YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERASYONUNA BAĞLI KOROİD NEOVASKÜLER MEMBRANLARINDA İNTRAVİTREAL BEVACİZUMAB, VE FOTODİNAMİK TEDAVİ YÖNTEMLERİNİN GÜVENİLİRLİĞİ

T.C S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz Hastalıkları Kliniği Şef: Prof. Dr. Hasan H. Erbil YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERASYONUNA BAĞLI KOROİD NEOVASKÜLER MEMBRANLARINDA İNTRAVİTREAL BEVACİZUMAB, VE FOTODİNAMİK TEDAVİ YÖNTEMLERİNİN GÜVENİLİRLİĞİ VE ETKİNLİĞİ Tıpta Uzmanlık Tezi Dr. SENEM SALAR İstanbul, 2009

İÇİNDEKİLER Sayfa TEŞEKKÜR... ii KISALTMALAR... iii TABLO LİSTESİ... v ŞEKİL LİSTESİ... vi RESİMLİSTESİ... vii ÖZET... ix ABSTRACT... x GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSINDA PATOFİZYOLOJİ VE EPİDEMİOLOJİ... 3 YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSINDA KLİNİK... 7 YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSININ KLİNİK DEĞERLENDİRİLMESİNDE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ... 16 YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSINDA TEDAVİ... 18 GEREÇ VE YÖNTEM... 33 BULGULAR... 37 TARTIŞMA... 47 SONUÇ... 53 KAYNAKLAR... 54 i

TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, Türk Oftalmolojisine büyük katkıları bulunan çok değerli hocam Prof. Dr. Hasan H. Erbil ile hastanemizin başhekimi sayın Prof. Dr. Hamit Okur a teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarını esirgemeyen tez danışmanım Op. Dr. Sevil Arı Yaylalı ya, eğitimime sağladıkları katkılardan ve desteklerinden dolayı tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma ve bana her zaman destek olan aileme ve çok candan arkadaşlarıma sonsuz teşekkürler. Senem Salar, Göztepe, 2009 ii

KISALTMALAR AMDRT : Age related macular degeneration trial ANCHOR : Anti VEGF Antibody For The Treatment Of Predominantly Classic CNV İn AMD AREDS : Age-Related Eye Disease Study Research Group BSA : Vücut kitle indeksi CATT : Comparison of ARMD Treatments Trials EİDGK : En iyi düzeltilmiş görme keskinliği FA : Floresein anjiografi FAZ : Foveal avasküler zon FDT : Fotodinamik tedavi FF : Fundus fotoğrafı FGF2 : fibroblast büyüme faktörü 2 GK : Görme keskinliği İSYA : indosiyanin yeşili anjiografisi İVB : İntravitreal bevacizumab JAT : Japanese Age-Related Macular Degeneration Trial KNV : Koroid neovaskülarizasyonu KNVM : Koroid neovasküler membran LSÇ : Laser spot çapı MARINA : Minimally Classic/ Occult Trial Of Antibody Ranibizumab İn The Treatment Of Age Related Macular Degeneration MPS : Macular Photocoagulation Study OKT : Optik koherens tomografi PED : Pigment epitel dekolmanı PEDF : Pigment epitel kaynaklı faktör PKV : Polipoidal koroidal vaskülaopati PTAMD : Prophylactic Treatment of AMD RAP : Retinal anjiomatöz proliferasyon iii

RH RPE SRK TGF-beta TTT VALIO VAM VEGF VER vfdt VIM VIO VIP YBMD : Retina hacmi : Retina pigment epiteli : Santral retina kalınlığı : Transforme edici büyüme faktörü-beta : Transpupiller Termoterapi : Visudyne with Altered (Delayed) Light in Occult with no Classic Choroidal Neovascularization : Visudyne in AMD : Vasküler endotelyal büyüme faktörü : Visudyne in Early Retreatment Trial : Verteporfin ile yapılan fotodinamik tedavi : Visudyne in Minimally Classic Choroidal Neovascularization : Visudyne in Occult with no Classic Choroidal Neovascularization : Verteporfin in Photodynamic Therapy : Yaşa bağlı makula dejeneresansı iv

TABLO LİSTESİ Tablo 1: Fotodinamik tedavinin klinik çalışmaları... 23 Tablo 2: Hastaların demografik ve klinik özellikleri... 38 Tablo 3: Parametrelere ait düzelme farkları... 42 Tablo 4 : İVB-vFDT grubuna ait özellikler... 43 Tablo 5 : İVB grubuna ait özellikler... 43 Tablo 6 : vfdt grubuna ait özellikler... 44 v

ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: Verteprofin ile FDT uygulaması... 22 Şekil 2: 24 aylık dönemde ortalama GK değişim oranları... 24 Şekil 3: Ortalama kontrast sensitivite değişim oranları... 24 Şekil 4: FA deki değişim oranları... 24 Şekil 5: Lezyonlara göre seçilecek tedavi algoritması... 32 Şekil 6: EİDGK ortalama değerleri... 39 Şekil 7: SRK ortalama değerleri... 40 Şekil 8: 3,45 mm RH ortalama değerleri... 41 Şekil 9: 6 mm RH ortalama değerleri... 41 vi

RESİM LİSTESİ Resim 1 : Tip 1 KNVM; Tip 2 KNVM... 7 Resim 2 : sert druzen (FF görüntüsü)... 8 Resim 3 : sert druzen (FA görüntüsü)... 8 Resim 4 : Yumuşak druzen (FF görüntüsü)... 8 Resim 5 : Yüksek riskli yumuşak druzen, konfluen, RPE hiperpigmentasyonu (FF görüntüsü)... 8 Resim 6 : Jeografik atrofi (FF görüntüsü)... 9 Resim 7: YBMD ve seröz PED (FF)... 9 Resim 8 : Gri subretinal membran (FA görüntüsü), subretinal hemoraji, hiperpigmente lezyon (FF)... 10 Resim 9 : Subfoveal KNV; RPE alterayonu... 10 Resim 10 : KNV; sert eksudalar, subretinal hemoraji (FF)... 10 Resim 11 : Subfoveal PED, KNV... 11 Resim 12 : PED ve KNV (FF )... 11 Resim 13 : RPE rüptürü... 12 Resim 14 : Klasik KNVM ait FF, FA görüntüleri... 13 Resim 15 : Okült KNVM ait FF, FA görüntüleri... 13 Resim 16 : Diskiform skar... 14 Resim 17 : Besleyici damar, ISYA görüntüsü... 14 Resim 18 : Retinal Anjiomatöz Proliferasyon.... 15 Resim 19 : Okült KNV.... 17 Resim 20 : KNV ve kistoid makula ödemi (OKT görüntüsü)... 18 Resim 21: Druzenoid RPE dekolman sahaları (OKT görüntüsü)... 18 Resim 22: RPE rüptür sahası (OKT görüntüsü)... 18 Resim 23: İVB-vFDT alan minimal klasik membranlı olguya ait tedavi öncesi (a) ve sonrası (b) OKT görüntüleri... 45 Resim 24: Okült membranlı olguya ait tedavi öncesi (a) ve sonrası (b) FF ve FA görüntüleri... 45 vii

Resim 25: İVB-vFDT alan klasik membranlı olguya ait tedavi öncesi (a) ve sonrası (b) OKT görüntüleri... 45 Resim 26: İVB alan okült membranlı olguya ait tedavi öncesi (a) ve sonrası (b) OKT görüntüleri... 46 Resim 27: İVB alan klasik membranlı olguya ait tedavi öncesi FF ve FA görüntüleri... 46 Resim 28: Resim 28'daki olgunun İVB tedavisi sonrası FF ve FA görüntüleri... 46 viii

ÖZET Amaç: Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) ile ilişkili koroid neovaskülarizasyonlu (KNV) seçilmiş olgularda kombine intravitreal Bevacizumab (İVB) ve verteporfirinli fotodinamik tedavinin güvenilirliği ve etkinliğini incelemek. Gereç ve Yöntem: Kliniğimiz medikal retina departmanı tarafından Haziran 2005 ve Haziran 2009 tarihleri arasında takip edilen YBMD ile ilişkili KNVleri mevcut, intravitreal Bevacizumab ve vfdt ayrı ayrı monoterapi şeklinde ve kombine olarak uygulanan 57 seçilmiş olgunun 57 gözü retrospektif olarak incelendi. Olgular primer tedavi olarak intravitreal bevacizumab (İVB) tedavisi uygulanan, intravitreal bevacizumab ile beraber vfdt (İVB-vFDT) ve sadece vfdt uygulananlar olmak üzere üç gruba ayrıldı. Değerlendirme parametresi olarak ETDRS eşeli ile ölçülmüş en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinin logmar eşdeğeri ile OKT ile ölçülmüş santral retina kalınlığı (SRK) ve 3,45 mm ve 6 mm retina hacmi esas alındı. Başlangıç ve nükse kadar ya da takip sonundaki değerler incelendi. Bulgular: 28 i bayan, 29 u erkek olan 57 hastada ortalama yaş sırası ile İVB, İVB-vFDT ve vfdt gruplarında 73,67±8,66; 68,8±8,11 ve 74±12,63 dir. Olguların logmar eşdeğeri olarak ortalama EİDGK seviyelerinde tedavi öncesinde ve sonrasındaki değişim sırası ile 0,06±0,32; 0,18±0,29 ve 0,09±0,26 olarak saptandı. Ortalama takip süresi 9,75±6,4; 8,59±3,74 ve 18,48±9,79 aydır. Tedavi öncesi ve sonrası ortalama santral retina kalınlığı, değişimi ise 64,13±146,46; 75,19±101,52 ve 73,52±94,34 dir. Sonuç: Her üç grupta da tedavi öncesi ve sonrası ortalama EİDGK de anlamlı düzeyde düzelme izlenmiştir, OKT ile ölçülmüş SRK ları ile 3,45 mm ve 6 mm RH anlamlı düzeyde düşmüştür. 3 grup arasında EİDGK, SRK, 3,45 ve 6 mm RH değişim farklarında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmemiştir (p=0,841; 0,518; 0,671; 0,542). Kombine tedavinin monoterapilere göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlüğü saptanmamıştır. Anahtar kelimeler: Fotodinamik tedavi, verteporfin, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu, intravitreal bevacizumab, VEGF. ix

ABSTRACT Purpose: To investigate the efficiency and safety of combined intravitreal bevacizumab and photodynamic therapy with verteporfirin for management of choroidal neovascular membranes (CNVM) secondary to age-related macular degeneration. Materials and Methods: We conducted a retrospective study of 57 eyes of 57 patients with CNV secondary to AMD who were treated with either combined PDT with verteporfin and intravitreal bevacizumab (1.25mg) or either of them seperately between June 2005 and June 2009 at our clinic. LogMAR equivalents of best corrected visual acuities (BCVA) examined with ETDRS charts; central retinal thickness, retinal volume at 3,45 mm and 6 mm measured were the main outcome measures. Measurements at baseline and at the end of follow up visit till relapse were evaluated. Results: 57 eyes of 57 patients (28 females, 29 males) were included in the study. Mean age of İVB, İVB-vFDT and vfdt groups were 73,67±8,66; 68,8±8,11 and 74±12,63 respectively. Change in logmar equivalents of BCVA were 0,06±0,32; 0,18±0,29 ve 0,09±0,26 respectively. Mean follow up time was 9,75±6,4; 8,59±3,74 and 18,48±9,79 months. Change in central retinal thickness (CRT) measured by OCT were 64,13±146,46; 75,19±101,52 and 73,52±94,34. Conclusions: Statistically significant difference was observed in change of logmar equivalents of BCVA in all of the 3 groups. Decrease in OCT measured CRT and 3,45 mm and 6 mm retinal volumes were statistically significantly. There were no statistically significant difference at changes of BCVA, CRT, 3,45 and 6 mm retinal volumes between 3 groups (p=0,841; 0,518; 0,671; 0,542). Combined PDT and intravitreal bevacizumab was not found to be superior than monotherapies. Key words: Photodynamic therapy, verteporfin, age-related macular degeneration, bevacizumab, Choroid. x

GİRİŞ Yaşa bağlı makula dejeneresansı (YBMD), retina pigment epiteli (RPE), Bruch membranı ve koryokapillarisin ilerleyici ve dejeneratif bir hastalığıdır (1). Gelişmiş ülkelerde yasal körlüklerin en sık sebebini oluşturmaktadır (2-5). Topluma dayalı yapılan çeşitli çalışmalarda prevalansı % 1.2 - % 1.7 arasında bildirilmiştir (2-6). 75 yaş üzeri hastalarda sıklık % 7.8 e kadar çıkabilmektedir. Neovasküler (yaş, eksudatif tip) ve nonneovasküler (kuru, atrofik) olmak üzere iki tipi mevcuttur. Neovasküler tip, atrofik tipe göre daha nadir görülür ancak YBMD a bağlı görme kayıplarının en sık sebebini oluşturur (1,6). Atrofik tip YBMD, nispeten yavaş bir seyir gösterdiği için yaş tip kadar ciddi sorunlar yaratmamaktadır. Bu tipe yönelik etkin bir tedavi yöntemi halen bulunmamaktadır. Neovasküler tip YBMD ise hastaların işe yarar görmelerini çok kısa sürede kaybetmelerine neden olabildiğinden, bu tipin tedavisine yönelik birçok çalışma yapılmıştır ve halen de araştırmalar sürmektedir. Koroid neovaskülarizasyonu (KNV), çeşitli hastalıklara bağlı olarak, koroidden kaynaklanan yeni damarların Bruch membranını geçip retina altına ve iç katmanlara doğru büyümesi sonucu oluşur. Yeni damarlar koroid ve retina pigment epiteli (RPE) arasında veya RPE ile duyusal retina arasında yer alırlar. YBMD en sık olmakla beraber, RPE ile Bruch membranı ve koryokapillaris kompleksini etkileyen pek çok hastalık KNV gelişimine neden olabilir (1,7). Patolojik miyopi KNV oluşmasında en sık rastlanan ikinci etiyolojik etkendir (8). Etyoloji farklı olsa da, teşhis için kullanılan teknikler ve tedavi yöntemleri birçok olguda aynıdır. Termal lazer fotokoagulasyon, sistemik ilaçlar, çeşitli cerrahi yöntemler, verteporfin ile 1

yapılan fotodinamik tedavi (FDT) ve intravitreal ilaç uygulamaları şimdiye kadar uygulanmış ve halen uygulanmakta olan tedavi yöntemleridir. Verteporfin kullanılarak yapılan fotodinamik tedavi (FDT) ve intravitreal olarak uygulanan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibitörleri ile tedavi; neovasküler tip YBMD de etkinlikleri çok merkezli kontrollü çalışmalarla kanıtlanmış en önemli tedavi seçenekleridir. Bu tez çalışmasında, yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile ilişkili koroid neovaskülarizasyonlu seçilmiş olgularda verteporfin kullanılarak yapılan fotodinamik tedavi ve intravitreal bevacizumab ilaç uygulamalarının sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık. 2

GENEL BİLGİLER YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSINDA PATOFİZYOLOJİ VE EPİDEMİOLOJİ YBMD, ilk kez 1905' de Oeller tarafından tanımlanmıştır (9). Hastalık; Gass ın 1967 de, makulanın dissiform dekolmanı ile sonlanan koriokapillerdeki eksudatif reaksiyona, koroide ait dejeneratif, iltihabı ve neoplastik hastalıkların sebep olabileceğini ifade etmesi ile "senil makula koroid dejeneresansı" adıyla anılmaya başlanmıştır (10). Hastalığın ortaya çıkışında pek çok patofizyolojik mekanizma rol oynamaktadır (11). İlerleyen yaş, makülada klinik olarak tespit edilemeyen bazı değişikliklere sebep olur. Bu değişiklikler temelde RPE, Bruch membranı ve koroidi ilgilendirir. RPE de melanin granüllerinde kayıp, lipofuksin birikimi ve fotoreseptör dış segmentlerinin fagositozu sonucu oluşan atık birikiminde artış görülür. Antioksidan olarak görev yapan melanozomların kaybolması ile peroksidasyona uğrayan lipidlerden açığa çıkan lipofuksin RPE hücrelerinde birikir. Biriken lipofuksin RPE hücrelerinin metabolizmasını bozar. Fotoreseptör dış segment fagositozunda ortaya çıkan aksama bir takım fotokimyasal olaylarla serbest radikal oluşumunun tetiklenmesine neden olur (1,11). İlerleyen yaş ile beraber fotoreseptör hücre sayılarında azalma meydana gelir. Bu azalma, özellikle rod sayısında belirgindir (1). Nitekim YBMD da perifoveal rod miktarındaki azalma dikkat çekicidir. 3

Yaşla birlikte Bruch membranı, kalsifikasyon ve lipid birikimi ile kalınlaşır ve düzensizleşir. RPE ve bazal membran arasında geniş bantlı kollajen birikiminden oluşan bazal laminer depozitler ve Bruch membranının iki laminası arasında da bazal lineer depozitler oluşur (1). Koroidde ise yaşın ilerlemesine bağlı olarak koroid damar direncinde artış, kan akımında azalma ve dolayısı ile koroid perfüzyonunda bozulma meydana gelir. Tüm bu değişimler RPE nin metabolizmasında bozulmaya, fotoreseptörlerde ilerleyici apoptozise yol açar, Bruch membranının kalınlaşması zaten metabolik olarak zayıflamış olan RPE yi daha da olumsuz etkileyerek metabolik ürünlerin uzaklaştırılmasını daha da zorlaştırır. YBMD da RPE-Bruch membranı-koryokapillaris kompleksinde yaşlanmaya bağlı değişikliklere ek olarak bazı patolojik değişiklikler de meydana gelir (12). (ί) RPE hasarına yol açan oksidatif stress; (ίί) RPE hasarına ikincil gelişen Bruch membranının enflamatuar cevabı; (ίίί) Hasarlanmış RPE ve koroidin ürettiği anormal hücre dışı matriks; (ίύ) Sonuç olarak RPE-Bruch membranı homeostazında bozulma ve bunun yol açtığı RPE koryokapillaris atrofisi veya KNV gelişimi. YBMD; Risk faktörleri : YBMD için topluma dayalı çeşitli çalışmalarla kesinleştirilmiş risk faktörleri yaş, etnik köken, heredite ve sigaradır. İlerleyen yaş YBMD için en kesin risk fktörüdür. Yapılan tüm çalışmalarda YBMD nin yaşla birlikte artış gösterdiği gösterilmiştir (3,4). Özelikle 90 yaş üzeri tüm bireylerde YBMD bulguları izlenmektedir (13). Çeşitli klinik çalışmalarda neovasküler YBMD nun beyaz ırkta zencilere oranla daha sık görüldüğü sonucuna varılmış. Bu durum, zencilerdeki melanin pigmentinin, serbest radikalleri temizleme etkisi veya pigment epitelini, Bruch membranını, koroidi ve dış retinayı predispozan faktörlere karşı koruyucu etkisi ile açıklanmaktadır (14-16). Sigara kullanımı YBMD nin herhangi bir formu için tartışmasız bir risk faktörüdür (4,17). YBMD ile sigara arasında içilen paket yıla bağımlı olan bir ilişki mevcuttur. Sigara içiminin bırakılması ile risk giderek azalır. Sigaranın etki mekanizması tam anlaşılmamıştır; ancak 2 hipotez öne sürülmektedir. Sigaranın serum antioksidan seviyesinde azalmaya yol açarak oksidatif stres yaratması ve 4

vazokonstrüktör etkisiyle koroid kan akımında azalma, trombosit agregasyonunda artma meydana getirmesidir (18). Ailesel yatkınlık YBMD gelişiminde bir diğer kesin risk faktörüdür. Özellikle ikiz kardeşler üzerinde yapılan çalışmalarda YBMD de genetik predispozisyonun olduğu gösterilmiştir (19). Bazı çalışmalarda cinsiyetin de risk faktörü olabileceği gösterilmiştir. Özellikle 75 yaş üzeri kadınlarda YBMD nin erkeklere oranla daha sık görüldüğü bildirilmiştir (4,17,20). Menapoz sonrasında kadınlarda östrojen hormonunun koruyucu etkisinin ortadan kalkmasının YBMD gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir. YBMD gelişiminde muhtemel risk faktörleri ise şöyle sıralanabilir. Cinsiyet, sosyoekonomik durum, iris rengi, maküladaki pigment yoğunluğu, katarakt ve cerrahisi, rekraktif kusur, kup disk oranı, kardiovasküler hastalıklar, hipertansiyon, serum lipidleri ve diyetteki yağ miktarı, vücut kitle indeksi, bel çevresi uzunluğu, antioksidan enzimler, güneş ışığı maruziyeti, diyette balık tüketimi, dermal elastik dejenerasyon, alkol tüketimi ve reproduktif faktörlerdir (12). Bruch membranının iç kısmının kalınlaşması sonucu oluşan, klinik olarak arka polde dış retina katlarına yerleşmiş sarı-yuvarlak lezyonlar olarak görülen druzen YBMD için kesin bir risk oluşturmaz. Ancak büyük (> 125 mikron) ve yumuşak druzenli (amorföz, belirsiz sınırlı) hastalar özellikle KNV gelişimi ve jeografik atrofi açısından artmış risk taşırlar (11). YBMD; Koroid Neovaskülerizasyonu (KNV) KNV, YBMD hastalarında ve daha genç bireylerde RPE-Bruch membranıkoroid kompleksini etkileyen hastalıklarda ciddi görme kaybının sebebidir. KNVnin moleküler patogenezinin daha da aydınlatılması ile spesifik olarak oluşumda rol oyanayan moleküllerin hedeflendiği yeni tedaviler gündeme gelmektedir. Neovaskülerizasyon embriyonik dönemde ve yara iyileşmesinde kritik rol oynayan bir olaydır. Çoğu doku tarafından iyi tolere edilir, ancak gözün normal fonksiyonu, kan oküler bariyerin sağlam kalmasına bağlı olduğundan gözde tehlike teşkil eden bir durumdur. Birçok hastalıkta ortak nokta, Vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) nın neovaskülerizasyonda ana rol oynadığıdır. VEGF; lokalize hipoksi, transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-beta), fibroblast büyüme 5

faktörü 2 (FGF2), inflamatuar sitokinler ve glikozilasyon son ürünlerinin uyarısı sonucunda RPE' nin endotele komşu olan bazal kenarından salgılanır. RPE' nin koroid üzerindeki trofik rolü VEGF düzeyi ile ilişkilidir. YBMD' li hastalardan cerrahi olarak eksize edilen membranlarda VEGF seviyesinin yüksek olduğu gösterilmiştir (21). RPE tarafından üretilen pigment epitel kaynaklı faktörün (PEDF) ise nöron koruyucu ve anjiyogenezi baskılayıcı etkileri vardır. Hipoksi VEGF düzeyini arttırmakla beraber, PEDF sekresyonunda azalmaya neden olmaktadır. YBMD nedeniyle KNV membranı gelişen hastaların vitreusunda PEDF seviyesi düşük bulunmuştur (22). Yapılan çalışmalar, VEGF ve PEDF miktarlarındaki değişikliklerin KNV gelişimine yol açtığını göstermiştir (22). KNV gelişimine neden olan bir başka faktör de RPE ve Bruch membranı arasında anormal depozitlerin özellikle lipidlerin birikimidir. Biriken depozitlerin koriokapillaristen RPE tabakasına doğru olan oksijen ve besin maddesi geçişini kesintiye uğrattığı düşünülmektedir (23). Sonuçta oluşan lokalize hipoksi başta VEGF olmak üzere, anjiyojenik maddelerin ve inflamatuar sitokinlerin salınımını arttırmakta ve Bruch membranında lenfosit, fibroblast ve makrofaj birikimine neden olmaktadır. Bruch membranındaki lokalize çatlak ve yırtıklar KNV oluşum mekanizmasında önemlidir. RPE, koroid kökenli endotel hücreleri ve makrofajlardan salınan doku metalloproteinazları Bruch membranının proteolizine ve incelmesine neden olur ve membran üzerinde çatlakların oluşmasına yol açar. Anjiyojenik faktörlerin uyardığı koroid endotel hücreleri de bu çatlaklardan geçerek RPE altı alana yerleşir. Yeni damarlarda, endotel bariyer fonksiyonu bozuk olduğundan; bunlardan retina içi tabakalara sıvı, protein ve lipidler sızar ve yine aynı sebeple bunların kanama eğilimleri fazladır. Oluşan kanamanın organize olması sonucu fibröz doku gelişimi tetiklenir. Fibrovasküler skar dokusu oluşumu ve üzerindeki duyusal retina tabakasının ölümü neticesinde sonuç ağır görme kaybıdır. Neovaskülarizasyon RPE altında ya da duyusal retina altında gelişebilir. RPE altı alanda sınırlı kaldığında Tip 1 KNV, RPE yi penetre edip retina altı alana girdiğinde Tip 2 KNV olarak sınıflandırılır (24). 6

Resim 1: Tip 1 KNVM Tip 2 KNVM (42) YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERESANSINDA KLİNİK Non eksudatif YBMD Non eksudatif YBMD da ana klinik noktalar; yumuşak druzen, RPE değişiklikleri ve görme keskinliğinde hafif düşmedir (25). Non eksudatif YBMD nin daha ileri formu olan jeografik atrofi ise dış retina ve RPE atrofisi ve koryokapiller kaybı ile tanımlanmıştır. Subretinal sıvı, hemoraji, RPE dekolmanı, bir subretinal yeşilimsi gri membranın varlığı, veya sert eksudalar KNV, ve eksudatif YBMD gelişimini gösterir. Erken dönem YBMD; tek başına yumuşak druzen ( 63µm), tek başına RPE depigmentasyonu, veya sınırları belli ya da belirsiz pigment düzensizlikleri olarak tanımlanır. Geç evre YBMD ise santral veya nonsantral saf jeografik atrofi, eksudatif maküla dejenerasyonu veya ikisinin birlikteliği olarak tanımlanır (12). Druzen : İlk defa 1854 de Donders tarafından tanımlanmıştır (26). YBMD nın erken bulgusu olarak kabul edilir. Çok sayıda, sarı renkli, hafif kabarık, değişik büyüklükteki birikintilerdir. Bu birikintiler ya Bruch membranının iç kollajenöz tabakası ile RPE bazal membranı arasında (bazal laminar druzen) ya da RPE ile RPE bazal membranı arasında (bazal lineer druzen) yerleşen hücre dışı materyalden oluşurlar (27). Retinada farklı tipte druzen saptanır. Sert druzen; RPE bazal membranı ile Bruch memranının iç kollajenöz tabakası arasında yer alan sub RPE hyalin, keskin sınırlı, sarı-beyaz birikintilerdir. Çapları 50 mikrondan küçüktür. Bunlara genç bireylerde sıklıkla rastlanır ve maküla dejenerasyonuna sebep olmazlar (28). Beaver Dam çalışma grubunda popülasyonun % 94 ünde makülaya lokalize küçük, sert druzene rastlanmıştır (4). 7

Resim 2; sert druzen (FF görüntüsü) (12) Resim 3; sert druzen (FA görüntüsü) (12) Yumuşak druzen; klinik olarak açık sarı renkli, sınırları belirsiz olarak görünür. Gitgide büyüyüp birleşme ve kümeler oluşturma eğilimindedirler, birleşip birden çok lokalize RPE dekolmanı sahalarına neden olabilirler. Histopatolojik olarak diffüz bazal laminer veya bazal lineer depozitlerle birlikte RPE-Bruch membranı kompleksinde yaygın fonksiyon bozukluğunu temsil eder. Küçük ( 63 µm), orta büyüklükte (63-128 µm) veya büyük ( 128 µm) olabilirler. Noneksudatif tipten eksudatif tip YBMD dönüşme riski yumuşak druzenin büyüklüğü ve total alanı arttıkça artar (29). Bruch membranında kalınlaşma, RPE atrofisi ve eşlik eden fotoreseptör kaybına neden olurlar. Resim 4 :Yumuşak druzen (FF görüntüsü) (12) Resim 5 :Yüksek riskli yumuşak druzen, konfluen, RPE hiperpigmentasyonu (FF görüntüsü) (12) Jeografik atrofi RPE atrofisi YBMD nin bir diğer temel bulgusudur. Druzen RPE hücrelerinin atrofisine neden olabilir. Geniş bir bölgeyi kaplayan atrofi sahaları jeografik atrofi olarak adlandırılan klinik tabloyu oluşturur. Jeografik atrofi alanı altında koroid damarları görünür hale gelir, bu bölgedeki retina incelir. FA de RPE kaybı nedeniyle pencere defekti oluşur ve bu alan hiperfloresan olarak seçilir. RPE atrofisi alanları devamlılık göstermediğinde ise benekli bir alan oluşur ve bu durum nonjeografik atrofi olarak anılır. RPE atrofisi alanındaki fotoreseptörlerde de kayıp mevcuttur. Bu nedenle atrofi sahası foveayı tuttuğunda görme keskinliği düşer. Tüm 8

druzen atrofi oluşturmamakla beraber, artan yaşla beraber jeografik atrofi riski de artmaktadır. Resim 6 : Jeografik atrofi (FF görüntüsü) (12) Jeografik atrofi non neovasküler YBMD nun en ileri aşamasıdır ve sıklıkla ilerleyici santral görme kaybı ile birliktelik gösterir. Jeografik atrofi sahalarına denk düşen yoğun skotomlar gösterilmiştir (30). Bunlar hastalığın başlangıç evresinde parafoveal ve perifoveal retinayı tutar, fovea merkezi ise ancak ileri evrelerde tutulur (31). Sonuç olarak YBMD bağlı görme kayıplarının % 20 sinden, jeografik atrofi sorumludur (32). Eksudatif (Neovasküler) YBMD Aktif eksudatif YBMD da ana klinik bulgular, subretinal sıvı, subretinal kanama, sub-rpe sıvı, sub-rpe kanama, RPE değişiklikleri ve sert eksudalardır. Kronik eksudatif YBMD ise aktif eksudasyona ait bulgular varlığında ya da yokluğunda subretinal fibrozis ile belirlenir (12). Bu özellikler klinik olarak şu bulguların birisi veya birkaçının birlikteliği şeklinde görülür; (ί) seröz veya hemorajik pigment epitel dekolmanı (PED), (ίί) gri subretinal membran, (ίίί) subretinal sıvı, (ίύ) RPE alterasyon sahası, (ύ) subretinal hemoraji, (ύί) sert eksudalar. Eksudatif YBMD nun geç bulgusu diskiform skar veya jeografik atrofidir (12). Resim 7: YBMD ve seröz PED (FF) (12) 9

Resim 8: Gri subretinal membran (FA görüntüsü) (b), subretinal hemoraji, hiperpigmente lezyon (FF) (12) Resim 9: Subfoveal KNV; RPE alterayonu (12) Resim 10: KNV; sert eksudalar, subretinal hemoraji (Fundus fotoğrafı görüntüsü) (A) (B) vertikal ve (C) horizontal optik koherens tomografi kesitleri. Sert eksudalar, intraretinal kistler,subretinal mayii seçiliyor (12). Pigment epitel dekolmanı (PED): RPE dekolmanı olarak da tanımlanır. PED, pigment epiteli altındaki materyalin özelliğine göre hemorajik, seröz ya da fibrovasküler olmak üzere farklılık gösterir. Seröz PED ler, oftalmoskopik olarak sarı renkli, yuvarlak, oval ya da fasulye tanesi şeklinde düzgün konveks yüzeyli olarak görülürler. FA da uniform bir hiperfloresans mevcuttur ve sınırları belirgindir. 10

Yaşlı hastalarda görülen druzenli seröz PED lerde gizli KNV olasılığı fazladır. PED de girintinin varlığı veya dekolman içine floresein doluşunun yavaş olması gizli KNV a işaret eder. Bazen dekolman üzerindeki gerilmiş RPE yırtılır ve bu yırtıktan alttaki damar yapısı görülebilir. Açığa çıkmış koriokapillaris erken floresans verir, geç fazda ise koroid ve sklera boyanır. Kenardaki kıvrılmış epitel floresansı bloke eder. Bazı seröz PED ler KNV içermez ve bunlar kendiliğinden rezorbe olarak jeografik atrofi alanları oluştururlar (33). Fibrovasküler PED lerde FA daki floresans hafiftir, orta fazda lekeli bir floresans mevcuttur, geç fazda subretinal alanda boyanma veya sızıntı izlenir. Drusenoid PED FA da hafif bir floresans verir. Lekeli bir görünümü yoktur ve geç fazda floresansı artmaz. Üzerindeki retiküler pigment birikintileri, hipofloresan dallar şeklindedir. İndosiyanin yeşili anjiografisi (İSYA), PED deki gizli KNV yi ortaya çıkarabilir. İSYA da dekolman hipofloresandır. Erken fazda damar ağı, geç fazda hiperfloresan fokal odak veya plak görülebilir. Drusenoid PED de KNV oluşumu yoktur, ancak fibrovasküler PED sıklıkla gizli KNV ile birliktelik gösterir. Seröz PED de de KNV gelişimi izlenebilir. Elman ve ark. çalışmalarında seröz PEDlerin % 32 sinin ortalama 19.6 ay içerisinde KNV geliştirdiğini saptamışlardır (34). PED ile birlikte KNV mevcut ise, gizli KNV sıklıkla subretinal sıvı, hemoraji ve sert eksudalar ile birliktelik gösterir. Resim 11: Subfoveal PED, KNV. (OKT görüntüsü) (12). Resim 12: PED ve KNV (FF ), geç fazda KNVye denk gelen bölgede floresein sızıntısı görülüyor. KNVyi içermeyen sahalarda PED keskin sınırlı olarak görülüyor (12). 11

PED ler kendiliğinden düzleşseler bile sonuç görme düşüktür (34, 35, 36). Ne yazık ki birçok klinik çalışma PED varlığındaki KNV leri dahil etmemiştir, dolayısı ile bunlar için faydalı bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Anti VEGF ajanlar denenmiştir, ancak bu durumda karşılaşılan RPE rüptürü ciddi problem teşkil eder. RPE rüptürü dekole ve yatışık RPE birleşim yerinde oluşur. Bruch membranına ait hipopigmente bölgenin yanında retrakte olmuş RPE flebi olarak görülür. Resim 13: RPE rüptürü (12). Koroid neovaskülerizasyonu : MPS (macular Photocoagulatıon study) çalışma grubu KNVnin farklı tiplerini ve elemanlarını tanımladı (37). KNV lezyonu olarak tanımlanan KNVnin kendisi, hemoraji, neovasküler sınırları belirsizleştiren pigment veya skar dokusuna bağlı artmış floresans blokajı ve RPE nin herhangibir seröz dekolmanıdır. KNV nin klasik klinik tanımı kirli gri membrandır. Buna subretinal mayii eşlik eder, hemoraji veya lipid mevcut olabilir. Floresein anjiografisi (FA), KNV hastalarında ana testtir. Erken dönemde koroid hiperfloresansı izlenir. MPS çalışma grubu klasik KNVM yi anjiogramın erken fazından itibaren düzgün sınırlı, çevresinde koyu sınır olan, parlak floresans veren lezyon olarak belirlemiştir. Dantel şeklinde boyanma paterni, besleyici damar, retina lezyon anastomozu izlenebilir. Sızıntıda giderek artma ile sınırlarda bulanıklaşma görülür. KNVM içindeki fibröz dokunun boyanması ile geç dönemde hiperfloresans izlenir. Geç evrelerde boya retina altı aralıkta veya kistoid maküla ödemi mevcudiyetinde kistik boşlularda göllenebilir. Fotodinamik tedavinin gündeme girmesi ile klasik membranlar; ağırlıklı klasik, minimal klasik ve saf okült (gizli) olarak sınıflandırılmaya başlandı. Buna göre, klasik membran lezyonun % 50 ve daha fazlasını oluşturuyor ise ağırlıklı klasik; klasik membran lezyonun % 50 sinden azı ise minimal klasik ve lezyonda klasik komponent miktarı % 0 ise saf okült denildi. 12

Resim 14: Klasik KNVM ait FF, FA görüntüleri FA da olguların %15 i klasikken, %85 i gizlidir. MPS çalışma grubu okült yani gizli KNVyi FA daki görünüme göre fibrovasküler PED ve kaynağı belirsiz geç faz hiperfloresans olarak sınıflamıştır. Fibrovasküler PED, RPE nin düzensiz elevasyonu ile birlikte erken fazlarda hiperfloresans gösterir. Bu sızıntı sahaları klasik KNVdeki kadar parlak ve sınırları belirgin değildir. 10. dakikada boyanma ve sızıntı nerosensöryel dekolman sahasında halen izlenir. Kaynağı belirsiz geç faz sızıntı anjiogramın geç evrelerinde ortaya çıkar, kaynağı belli olmayan ve klasik membran kadar parlak olmayan bir hiperfloresans verir. Benekli, iğne ucu hiperfloresans ve yaygın sızıntı vardır. Lezyon sınırları hiçbir zaman tam olarak belirlenemez. İSY (indosiyanin yeşili) anjiografi kullanılarak okült KNVler fokal, sıcak spotlar; plaklar, bu iki tipin kombinasyonu, retinal-koroidal anastamoz, polipoidal tip olarak ayrılırlar. Resim 15: Okült KNVM ait FF, FA görüntüleri KNV lezyonları fovea merkezine uzaklıklarına göre de sınıflandırılırlar. ; FAZ merkezine 200µm dan uzak olan lezyon extrafoveal, 1-199 µm uzakta ki juxtafoveal, FAZ merkezinin altında bulunan ise subfoveal lezyondur. 13