T Ü KAL TE S STEM BELGEL K - Q TSE-ISO-EN 9000 R R K YE DE LK LABORATU V A ANTENATAL DOWN SENDROMU TARAMA TESTLER 21. kromozomda görülen tam veya k smi trisomi durumunun sorumlu oldu u Down Sendromu, do umda karfl lafl lan en s k ciddi anomali olup, 700 canl do umun birinde görülür. Down Sendromu olan bebeklerin ço unlu unda düflük IQ düzeyleri (<50) ve önemli yap sal malformasyonlar bulunmaktad r. Do umdaki gestasyonal yafl ve bebe in genel sa l k durumuna ba l olarak bebek ölüm oran 24 kat fazla görülebilmektedir. Down sendromunun tan s invaziv testler ile konur. Birinci trimester de koryonik villus örneklemesi, ikinci trimester de amniyosentez veya kordosentez yap l r. nvaziv testlerin %0.5-%1 oran nda gebeli in sonlanmas riski tafl malar nedeniyle invaziv olmayan tarama testleri öncelikle tercih edilmektedir. Günümüzdeki yaklafl m, biyokimyasal belirteçler ile anne yafl n n kombinasyonu fleklindedir. Ortaya ç kan de iflkenin trizomi insidans ile güçlü bir iliflki içinde oldu u gösterilmifltir. Down Sendromunda Önemli Hormon Belirteçleri AFP: Vitellüs kesesi ve fetal gastrointestinal sistem taraf ndan üretilen bir glikoproteindir. AFP, nöral tüp kusurlar aç s ndan iyi bir tarama testidir. Yüksek maternal serum AFP düzeyleri aç k spina bifida ve anensefali ile anlaml derecede iliflkilidir. Maternal serum AFP düzeyleri gebeli in 32. haftas na kadar sürekli art fl gösterirken, fetal AFP 10.-13. gebelik haftalar aras nda pik yapar, sonraki dönemde ise do uma kadar giderek azal r. Amniyotik s v daki AFP fetal üriner at l m yans t r ve gebeli in 12.-14. haftalar aras nda pik yapar. Down sendromlu gebeliklerde maternal serum AFP düzeyleri 15.-20. gebelik haftalar aras nda normal de erlerin alt nda seyreder. Down sendromlu gebelik aç s ndan anne yafl ile iliflkili olas bir risk hesaplan r ve maternal serum AFP düzeyleri gestasyonel yafl ile normalize edilerek kontrol grubuyla karfl laflt r l r.
Estriol: Estriol ün kayna plasenta olmas na ra men, bu hormon fetal steroidogenezi yans t r. Fetal adrenal bezlerin üretti i dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S), fetal karaci er taraf ndan 16-αhidroksi-DHEA-S a hidroksillenir. Daha sonra plasenta ya tafl narak, burada steroid sülfataz taraf ndan desülfate edilerek estriol e aromatize olur. Gebeli in erken döneminde fetal adrenal DHEA-S üretimi fetal ACTH dan ba ms z iken, ikinci trimester de adrenal fonksiyon için ACTH a gereksinim vard r. Bundan dolay DHEA-S kaynakl estriol üretiminin %90 fetal adrenal bezler taraf ndan sentezlenir. Hatta ankonjuge estriol, tamam na yak n fetal plasental birim taraf ndan üretildi i için fetus sa l n n total estriol den daha duyarl bir indikatörüdür. Down sendromlu gebeliklerde maternal serum ankonjuge estriol düzeyleri anlaml derecede düflük olup, MoM de erleri 0.65-0.79 aras nda de iflir. Amniyotik s v ve plasental doku ankonjuge estriol düzeyleri de anlaml derecede azalm flt r. Ankonjuge estriol anne yafl ndan ba ms z bir de iflken olup, Down sendromunun göreceli riskinin hesaplanmas nda anne yafl ile birlikte kombine edilebilir ya da tek bafl na kullan labilir. Rutin bir tarama program nda tek bafl na kullan ld takdirde maternal serum ankonjuge estriolün öngörü gücü oldukça zay ft r; oysa ki anne yafl ve AFP ile birlikte de erlendirildi inde ankonjuge estriol ün öngörü gücü artmaktad r. hcg: α ve β olmak üzere iki alt birimden oluflan bir glikoprotein olup, plasentan n sitotrofoblast hücreleri taraf ndan sentezlenir. Maternal serum hcg düzeyleri 8.-10. haftalar aras nda pik yapar. Daha sonra azalarak gestasyonun 18.-20. haftalar aras nda bir platoya ulafl r. Maternal serumda befl adet hcg ile iliflkili molekül bulunmaktad r: aktif hormon olan hcg, çentikli hcg (nicked-hcg), serbest α alt birimi, serbest β alt birimi ve çentikli serbest β alt birimi. Serbest β alt birimi ya do rudan trofoblast hücrelerinin üretiminden veya hcg nin serbest α ve serbest β alt birimlerine ayr flmas ndan ya da makrofaj veya nötrofil enzimleri taraf ndan çentiklenmesi sonucu (nicked hcg) ortaya ç kmaktad r. Maternal serumdaki serbest β-hcg, total hcg nin %0.3-%4 nü oluflturur. 1987 y l nda Bogart ve arkadafllar n n Down sendromlu gebeliklerde maternal serum hcg düzeylerinde art fl oldu unu saptamalar ndan sonra bu hormon pek çok tarama program na dahil edilmifltir. Gerçekten de ikinci trimester maternal serum hcg düzeyleri sa l kl gebeliklerle karfl laflt r ld nda Down sendromlularda anlaml derecede yüksek bulunmufltur. Ayr ca serbest β-hcg düzeyleri de Down sendromlu gebeliklerde yüksektir. Maternal serumdaki yüksek hcg düzeylerinin bir nedeninin plasenta taraf ndan hcg üretimi ve sekresyonunun olabilece i öne sürülmektedir. Plasentan n göreceli olarak tam olgunlaflmamas bu öngörüleri desteklemektedir. Nitekim plasenta birinci trimester de oldu u gibi afl r miktarda hcg sal n m na devam etmektedir. kinci trimester den itibaren maternal serum hcg ve serbest β-hcg tek bafl na Down Sendromu taramas nda en duyarl analitlerdir. ntakt molekül yerine serbest β-hcg nin kullan lmas n n avantaj hâlâ tart flmal d r. Birinci trimester de maternal serum serbest β-hcg düzeylerinin Down sendromlu gebeliklerde anlaml derecede artmas ndan
dolay tarama testinin uygulanma zaman ikinci trimester den birinci trimester e do ru kaym flt r. Etkili bir tarama en erken 9.-15. gebelik haftalar aras nda yap labilir. Her iki parametre de yüksek korelasyon göstermesine ra men total hcg ile karfl laflt r ld nda, serbest β-hcg birinci trimester tarama testinin performans n daha çok art rmaktad r. nhibin A: nhibinler glikoprotein yap s nda olup, ilk kez ovaryum foliküler s v s ndan izole edilmifllerdir. Hipofizden FSH salg lanmas n inhibe ettiklerinden dolay bu flekilde isimlendirilmifllerdir. nhibin A ve B ler birbirlerine disülfid ba ile ba l bir α alt birimi ile bir βa veya βb alt birimlerinden oluflmaktad rlar. nhibin, membranlar da dahil olmak üzere desidua katman nda ve fetusda üretilmesine ra men bafll ca yap m yeri plasentad r. nhibin A konsantrasyonu gebelik dönemi boyunca gitgide artarak en son trimester de en üst düzeylere eriflir. 1992 y l nda inhibin A tayini için özgül bir yöntem gelifltirilmesiyle birlikte bu parametre Down Sendromu tarama testleri aras nda yer almaya bafllam flt r. Bu yöntemle ikinci trimester de anlaml yükseklikteki inhibin A düzeyleri maternal serumda tespit edilebilmifltir. Gerçekten de birçok çal flmada 1.53-2.60 MoM de erleri aras nda de iflen inhibin A düzeyleri rapor edilmifltir. nhibin pro-α C de inhibin α alt biriminin prekürsörü olup, Down sendromlu gebeliklerde maternal serumda yüksek düzeylerde tespit edilmektedir. Buna karfl l k ilginç bir flekilde, Down sendromlu gebeliklerde amniyotik s v inhibin A düzeyleri anlaml olarak azalmaktad r. Bu da büyük olas l kla amniyotik boflluktan inhibin klirensinin azalmas na ba l d r. nhibin A anne yafl ile kombine edildi inde, %5 lik yalanc pozitiflik oran ile birlikte Down sendromunu tespit etme oran yaklafl k %42 dir. Bu nedenle inhibin A n n tek bafl na Down Sendromu için bir belirteç olarak kullan lmas yetersizdir. Bununla birlikte Down Sendromu tarama testlerinde inhibin A etkin bir belirteç olarak di er parametrelerle birlikte yer almaktad r. PAPP-A: Özellikle trofobastlar taraf ndan üretilen 750kDa a rl nda bir glikoproteindir. Sadece gebelerde bulunur. Gebe olmayan kad nlarda veya erkeklerde plazmada PAPP-A ya rastlanmaz. Maternal serum PAPP-A düzeyleri en erken gebeli in 8. haftas nda tespit edilebilir ve gebelik boyunca yükselir. lk defa 1991 y l nda Brambati ve arkadafllar taraf ndan gebeli in 8.-13. haftalar aras nda ölçülen serum PAPP-A düzeylerinin Down sendromlu gebeliklerde anlaml düzeyde düfltü ü gözlenmifltir. lginç bir flekilde, serum PAPP-A de erleri gebeli in 17.-19. haftalar aras nda normal düzeylere dönmektedir. PAPP-A Down sendromlu gebeliklerde oldukça güçlü bir tarama parametresidir. En erken birinci trimester de sonuç al nabilmesi nedeniyle PAPP-A avantajl bir testtir. Di er belirteçler ile karfl laflt r ld nda, tek bafl na PAPP-A erken dönemde Down Sendromu taramas nda en yüksek tespit oran na sahiptir. Tarama Testleri Günümüzde Down Sendromu tarama stratejileri ikinci trimester serum biyokimya testlerini, birinci trimester testlerini (sonografik belirteçler ile serum biyokimyas n n kombinasyonu) ve birinci ile ikinci trimester belirteçlerinin entegrasyonunu içerir (Tablo 1).
Tablo 1. Down Sendromu tarama testlerinin tan mlar (SURUSS, 2005). Tarama Tesleri Üçlü Test Dörtlü Test Kombine Test Entegre Test Serum Entegre Testi Tan m Erken dönem (14.-20. haftalar tamamlam fl) ikinci trimester testi olup, α-fetoprotein, ankonjuge estriol (ue3), human koryonik gonadotropin (hcg) (serbest β hcg veya total hcg) ölçümleri ile birlikte anne yafl de erlendirilir. Erken dönem (14.-20. haftalar tamamlam fl) ikinci trimester testi olup, α-fetoprotein, ue3, serbest β hcg (veya total hcg) ve inhibin A ölçümleri ile birlikte anne yafl de erlendirilir. Geç dönem birinci trimester (11.-14. haftalar tamamlam fl) testi olup, ense kal nl ölçümü ile serbest β hcg (veya total hcg), PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) ve anne yafl birlikte de erlendirilir. Gebeli in farkl evrelerinde ölçülen çeflitli tarama belirteçlerinin tek bir test sonucu fleklinde entegrasyonudur. Birinci trimester deki ense kal nl ve PAPP-A ölçümünün ikinci trimester deki dörtlü test ile entegrasyonudur. Entegre testin sadece serum belirteçlerini (birinci trimester de PAPP- A ve ikinci trimester de dörtlü test) kullanan farkl bir fleklidir. Tarama testlerinin mutlaka üç bilefleni içermesi gerekir: Belirli bir hastal a karfl çok yüksek risk tafl yan bireyleri belirlemelidir. Tan koydurucu test öncesi ilk basama oluflturmal d r. Hastal n belirti ve bulgular n göstermeyen kiflilerde taramaya yön vermesi amac yla önerilmelidir. Taranan bireylere yararl olmal d r. Tüm tarama testlerinde bulunmas gereken bu üç bileflen Down Sendromu için de geçerlidir. Down sendromunda tarama düzenli olarak tüm gebelere önerilir. Yüksek risk tafl yan gebeler ayr larak, invaziv tan sal testler (koryon villus örneklemesi-cvs, amniyosentez) uygulan r. Down Sendromu tarama testlerinin verimlili i incelenirken her testin tespit etme oran (DR-pozitif sonuçlar olan etkilenmifl gebelerin oran ), yanl fl pozitiflik oran (FPR-etkilenmemifl fakat pozitif
Tablo 2. kinci trimester tarama testlerinin her birinin DR5, FPR85 ve OAPR de erleri (anne yafl ile kombine edilmifl) (Rodeck CH ve Weisz B den al nm flt r) Test DR5 FPR85 OAPR Üçlü Test - SURUSS 77 9 1:49 Üçlü Test - FASTER 69 14 NA Dörtlü Test - SURUSS 83 6 1:32 Dörtlü Test - FASTER 81 7 1:37 DR5, %5 lik yalanc pozitiflikte tespit etme oran ; FASTER, First and Second Trimester Evaluation of Risks Trial; FPR85, %85 lik tespit etme oran için yanl fl pozitiflik oran ; NA, uygulanamaz; OAPR, etkilenmifl gebelerin etkilenmemifl pozitif sonuç veren gebelere oran ; SURUSS, Serum, Urine and Ultrasound Screening Study. sonuçlar olan gebelerin oran ) ve pozitif sonuç veren etkilenme olas l (OAPRetkilenmifl gebelerin etkilenmemifl pozitif sonuç verenlere oran ) de erlendirilir. OAPR, pozitif öngörü de eri ne (positive predictive value) eflde erdir. yi bir tarama testinin DR ve OAPR si yüksek, FPR si düflük olmal d r. ki büyük çok merkezli çal flmada farkl birinci ve ikinci trimester tarama flekilleri karfl laflt r lm flt r. Bunlardan biri; SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) di eri ise FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risks Trial) çal flmalar d r (Tablo 2). Tarama testlerinin birbirleriyle karfl laflt r lmas sadece tek bafl na DR ya da FPR de erlendirilerek yap lamaz. Her test için DR yükseldi inde FPR nin de artmas kaç n lmazd r. Bu nedenle testlerin DR leri karfl laflt r l rken, FPR leri de kontrol edilmelidir. Testlerin DR lerinin karfl laflt r lmas nda en s k kullan lan DR5 dir. Bu, %5 lik yalanc pozitiflik oran kabul edilerek Down sendromunu tespit etme oran d r (Tablo 3). kinci Trimester Tarama Testleri Düflük serum AFP düzeyi ile Down Sendromu da dahil olmak üzere fetal kromozomal anomaliler aras nda iliflki oldu u saptand ktan sonra, AFP tek bafl na bir belirteç olarak anne yafl ile birlikte tarama testi amaçl kullan lmaya bafllanm flt r. Daha sonra artm fl serum hcg düzeyi ile Down Sendromu aras ndaki iliflki ikili testi (AFP ve hcg) oluflturmufltur. Down Sendromu için üçüncü bir belirteç ankonjuge estriol (ue3) olup, etkilenen gebelerde düflük düzeylerde saptanm flt r. Bu da hâlâ çok yayg n olarak kullan lan üçlü testin gelifltirilmesine yol açm flt r. kinci trimester belirteçlerine en son ilave olan parametre inhibin A d r. Bu belirteç, Down sendromlu gebelerde yüksek bulunmufltur.
Tablo 3. Tarama testlerinin Down Sendromu tespit etme oranlar (DR) (% 5 yalanc pozitiflik oran kabul edilerek) Tarama Testi Tespit Etme Oran (%) 87 69 81 95 Öneren Kurulufllar ACOG, ACMG, NICE, NSC ACOG, ACMG, NICE ACOG, ACMG, NICE, NSC ACOG, ACMG 96 ACOG, ACMG, NSC Günümüzde en popüler ikinci trimester tarama testi AFP, hcg, ue3 ve inhibin A n n kombinasyonu olan dörtlü tarama testi dir. Birinci Trimester Tarama Testleri 1990 lar n bafl nda Down Sendromu ile düflük düzeylerde PAPP-A ve yüksek düzeylerde hcg aras ndaki iliflkinin gösterilmesi bu üç parametrenin birinci trimester tarama testi olarak kullan lmas na yol açm flt r. Birinci trimester de NT ölçümünün (11+0 dan 13+6 c haftaya kadar) bu iki biyokimyasal belirteç ile birlefltirilmesi sonucu kombine test gelifltirilmifltir. Bu iki serum belirtecinin NT ölçümü ile birlefltirilmesi sonucu %85 lik DR de FPR 3.3-4.6 kat azalmaktad r. Kombine test yüksek DR ve göreceli düflük FPR ile etkin bir tarama testidir. Kombine testin avantaj birinci trimester in geç döneminde sonuçlar n elde edilebilmesi ve CVS ile karyotiplemenin yap l p, endikasyon halinde gebeli in erken dönemde cerrahi olarak sonland r lmas na olanak tan mas d r. kinci trimester tarama test sonuçlar n n SURUSS taraf ndan yorumlanmas dörtlü testin DR5 de erini sadece 1.07 kat art rmas nedeniyle üçlü teste göre daha üstün oldu unu göstermifltir. Bununla birlikte elde edilen daha önemli bir sonuç ise benzer DR si olmas na ra men dörtlü tarama testinin invaziv test gereksinimini %35 oran nda azaltmas d r. Pozitif tarama
test sonucu olan her gebeye amniyosentez yap ld düflünülür ise, dörtlü tarama testi uygulanan gebelerde üçlü tarama testine göre amniyosentez gereksinimi %35 daha düflük olacakt r. FASTER çal flmas nda üçlü ile dörtlü tarama testleri aras ndaki DR ve FPR farklar daha fazlad r (Tablo 2). Birinci ve kinci Trimester Tarama Testleri 1990 lar n sonuna do ru birinci ve ikinci trimester tarama belirteçlerinin tek bir risk faktörü rapor edebilmesi üzerine entegrasyonu gündeme gelmifltir. Entegre test, birinci trimester NT ölçümü ve serum PAPP-A düzeyleri ile ikinci trimester AFP, β hcg, ue3 ve inhibin A n n (dörtlü test) kombinasyonudur. lk elde edilen sonuçlara göre entegre testin ortalama DR5 i %94 olarak rapor edilmifltir. Daha sonraki SURUSS ve FASTER Trial çal flmalar nda da bu sonuçlara benzer de erler bulunmufltur (s ras yla %93 ve %95). Bu testin en büyük avantaj OAPR nin düflük olmas d r (SURUSS da 1:6). Bu da, düflü e neden olma riski tafl yan invaziv testin daha az say da gebeye uygulanmas ve daha az say da gebenin kendi gebeli i ile ilgili endifle yaflamas anlam na gelir. FASTER Trial çal flmas n n ortaya att tarama plan ise ad m ad m ard fl k tarama uygulamas d r. Birinci trimester kombine testi pozitif olanlara karyotipleme (CVS) önerilmekte, düflük risk sonucu ç kanlara 15. gebelik haftas nda dörtlü test uygulanmakta ve son olarak da birinci ile ikinci trimester de iflkenleri birlefltirilerek yeni bir risk hesaplanmaktad r. Bu yaklafl m ile DR %95, FPR ise %5 olmaktad r (Entegre testte ise DR yine %95, FPR ise %4 dür). NT nin ölçülemedi i olgularda serum entegre testi uygulanabilir (birinci trimester de PAPP-A ve ikinci trimester de dörtlü test). Entegre testler için di er bir önemli nokta ise, alt n standart olarak kabul edilen amniyosentez gibi testler ile ba lant l olmas d r. Sonuç olarak; Birinci trimester de baflvuran gebeler için entegre test en etkili ve güvenli test olarak öne sürülmektedir. kinci s rada serum entegre test yer almaktad r. lk defa ikinci trimester de klini e baflvuran hastalarda dörtlü test en iyi test olarak kabul edilmektedir. Down Sendromu aç s ndan antenatal taramada tek bafl na üçlü (α-fetoprotein, ue3 ve hcg) testin uygulanmas ya da tek bafl na ense kal nl na (anne yafl ile birlikte ya da tek bafl na) bak lmas desteklenmemektedir.
Kaynaklar 1. Skotko BG. With new prenatal testing, will babies with Down syndrome slowly disappear? Arch Dis Child, 2009; 94: 823-826. 2. Gekas J, Gagne G, Bujold E, et al. Comparison of different strategies in prenatal screening for Down s syndrome: cost effectiveness analysis of computer simulation. BMJ, 2009; 338. 3. Weisz B, Rodeck CH. An update on antenatal screening for Down s syndrome and specific implications for assisted reproduction pregnancies. Hum Reprod Update, 2006; 12(5): 513-518. 4. Wald N, Rodeck C, Hackshaw A, Rudnicka A. SURUSS in perspective. Seminars in perinatology, 2005; 29 (4): 225-235. 5. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al. First-Trimester or Second- Trimester Screening, or Both, for Doen s syndrome. N Engl J Med 2005; 353(19): 2001-2009. 6. Reis FM, D antona D, Petraglia F. Predictive value of hormone measurements in maternal and fetal complications of pregnancy. Endoc Rev, 2002; 23(2): 230-257. MEC D YEKÖY KADIKÖY BAKIRKÖY Büyükdere Cad. Gökfiliz fl Merkezi No: 11 Kat: 3 34387 Mecidiyeköy - stanbul Tel. : (212) 217 41 41 Faks : (212) 217 41 10 Cemil Topuzlu Cad. Fazilet Sitesi No: 44 Kat: 2 34726 Çiftehavuzlar - Kad köy - stanbul Tel. : (216) 369 17 67 Faks : (216) 369 01 61 ncirli Cad. Santral Ç kmaz Toprak Bloklar A-Blok 1-2 34147 Bak rköy - stanbul Tel. : (212) 570 88 60 Faks : (212) 570 93 00 ET LER N fiantafii ULUS Tepecik Yolu No: 28/A 34337 Etiler - stanbul Tel. : (212) 358 51 00 Faks : (212) 358 50 56 Valikona Cad. Çam Apt. No: 161 Kat: 1 34363 Niflantafl - stanbul Tel. : (212) 233 22 95 Faks : (212) 233 38 42 Etiler Adnan Saygun Cad. Uydu Sok. Gündefl Apt. No: 2/B Kat: 1 34340 Ulus - stanbul Tel. : (212) 287 43 00 Faks : (212) 287 33 83 ERENKÖY FINDIKZADE ACIBADEM fiemsettin Günaltay Cad. No: 184/B 34738 Erenköy - stanbul Tel. : (216) 411 31 66 Faks : (216) 411 20 61 Millet Cad. Emir Han No: 55 Kat: 2 34096 F nd kzade - stanbul Tel. : (212) 633 41 42 Faks : (212) 633 49 05 Ac badem Cad. Ayd n Apt. No: 109 Kat: 2 34718 Ac badem - stanbul Tel. : (216) 545 72 72 Faks : (216) 545 74 77 YEfi LKÖY ÇEKMEKÖY KEMERBURGAZ stasyon Cad. No: 21 Kat: 1 34149 Yeflilköy - stanbul Tel. : (212) 662 99 77 Faks : (212) 662 68 00 Ayd n Menderes Cad. Carpe-Diem fl Merkezi Kat: 1 34782 Çekmeköy - stanbul Tel. : (216) 642 43 00 Faks : (216) 642 54 84 stanbul Cad. Artell Forum Çarfl No: 38/14 34075 Göktürk - Kemerburgaz - stanbul Tel. : (212) 322 68 22 Faks : (212) 322 68 28 KAREKS 0212 629 03 77