UNİLATERAL DİSTAL ÜRETER OBSTRÜKSİYONU YAPILAN SIÇANLARIN ÜRETEROPELVİK BİLEŞKELERİNDEKİ CAJAL HÜCRELERİNDE MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİKLER

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI UNİLATERAL DİSTAL ÜRETER OBSTRÜKSİYONU YAPILAN SIÇANLARIN ÜRETEROPELVİK BİLEŞKELERİNDEKİ CAJAL HÜCRELERİNDE MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİKLER Dr. BARIŞ KUZGUNBAY UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof Dr. NİHAT SATAR ADANA - 2005

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI UNİLATERAL DİSTAL ÜRETER OBSTRÜKSİYONU YAPILAN SIÇANLARIN ÜRETEROPELVİK BİLEŞKELERİNDEKİ CAJAL HÜCRELERİNDE MEYDANA GELEN DEĞİŞİKLİKLER Dr. BARIŞ KUZGUNBAY UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof Dr. NİHAT SATAR TF 2003 LTP16-Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Fonu ADANA - 2005

TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca ve tez çalışmam esnasında, yardım ve desteklerini esirgemeyen, sevgili eşim Ecz. Gamze Kuzgunbay a, yol gösterici tez danışmanım Prof. Dr. Nihat Satar a, akademik bilgilerini ve deneyimlerini paylaşarak beni bugünlere getiren ve beraber çalışmaktan onur duyduğum Prof. Dr. Sinan Zeren başkanlığında Üroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri olan Prof. Dr. Ruhi Türkyılmaz, Prof. Dr. Reha Özkeçeli, Prof Dr. Uğur Erken, Prof Dr. Şaban Doran, Prof. Dr. Zühtü Tansuğ, Prof. Dr. Bülent Soyupak, Doç Dr. Yıldırım Bayazıt ve Yrd. Doç. Dr. Atilla Arıdoğan a, tezime yardımlarından ve katkılarından dolayı Op. Dr. Tahsin Turunç a, Op. Dr. Erkan Demir e, özveri ile çalışan Üroloji Anabilim Dalı asistan, hemşire ve personellerine, tez çalışmamın patoloji ile ilgili kısımında bana yardımcı olan Prof. Dr. Figen Doran ve Patoloji Anabilim Dalı teknik personellerine, deneysel çalışmalarımı gerçekleştirdiğim TIBDAM deki tüm yönetici ve çalışanlarına teşekkür ederim. Bu çalışma, TF 2003 LTP16 proje numarası ile Çukurova Üniversitesi Bilimsl Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir.

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR i İÇİNDEKİLER ii TABLO DİZİNİ iv ŞEKİL DİZİNİ v KISALTMA LİSTESİ vi ÖZET - ANAHTAR SÖZCÜKLER vii ABSTRACT - KEYWORDS viii 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Üreter 2 2.1.1. Anatomi 2 2.1.2. Embriyoloji 2 2.1.3. Histoloji 3 2.1.4. Vaskülarizasyon 3 2.1.5. İnnervasyon 3 2.1.6. Fizyoloji 4 2.1.7. Fonksiyonları 4 2.1.8. Anomaliler 4 2.1.8.1-) Konjenital üreteral atrezi 4 2.1.8. 2-) Konjenital üreter duplikasyonu 5 2.1.8. 3-) Üreterosel 5 2.1.8. 4-) Ektopik üreter orifisi 5 2.1.8. 5-) Üreteropelvik bileşke obstrüksiyonları 6 2.1.8. 6-) Üreterin edinsel hastalıkları 6 2.2. Cajal Hücreleri 7 2.2.1. Tarihçesi 7

2.2.2. Yapısı 8 2.2.3. Embriyolojik orijini 9 2.2.4. Fonksiyonu 9 2.2.5. Ayırıcı tanısı 10 2.2.6. Saptama yöntemleri 11 2.2.6. 1-) Histolojik yöntemler 11 2.2.6. 2-) Histokimyasal yöntemler 11 2.2.6. 3-) İmmunolojik yöntemler 12 2.2.7. Cajal Hücrelerinin patolojik bulgular ile ilişkisi 13 2.2.7. 1-) Patolojik durumlarda Cajal hücrelerinin ultrayapısı 13 2.2.7. 2-) Gastrointestinal tümörler ile Cajal hücreleri arasında ilişki 13 2.2.8. Üriner sistemde Cajal hücreleri 14 3. GEREÇ VE YÖNTEM 16 4. BULGULAR 20 5. TARTIŞMA 30 6. SONUÇLAR 33 7. KAYNAKLAR 34 8. ÖZGEÇMİŞ 39

TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo 1. Çalışmaya alınan sıçanların gruplara göre dağılımı 17 Tablo 2. Gruplara göre 10 ayrı 200 büyütme alanında toplam Cajal 24 hücre sayılarının dağılımı Tablo 3. Gruplar için 10 ayrı 200 büyütme alanında toplam Cajal hücresi 25 sayılarına göre biyoistatiksel hesaplamalar Tablo 4. 10 ayrı 200 büyütme alanında toplam Cajal hücresi sayıları açısından 26 kontrol grubu ile çalışma gruplarının karşılaştırılması ve p değerleri Tablo 5. 10 ayrı 200 büyütme alanında toplam Cajal hücresi sayıları açısından 27 kontrol grubu ile sham gruplarının karşılaştırılması ve p değerleri

ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil 1. Üreter ligasyonunun uygulanması (in vivo) 16 Şekil 2. Üreter ligasyonu sonrası üreterohidronefroz (in vivo) 20 Şekil 3. Üreter ligasyonu sonrası üreterohidronefroz (in vitro) 21 Şekil 4. H&E X 100: Obstrüksiyon sonrası 14. gün üreter ve mononükleer 21 iltihap hücreleri Şekil 5. H&E X 100: Obstrüksiyon sonrası 30. gün böbrek parankim dokusu, 22 glomerüller arası mononükleer iltihap hücreleri Şekil 6. Anti c-kit x 100: Obstrüksiyon sonrası 1. günde üreter ve mononükleer 22 iltihap hücreleri Şekil 7. Anti c-kit x 200: Obstrüksiyon sonrası 7. günde üreterde 23 submukozal c-kit + Cajal hücreleri Şekil 8. Anti c-kit x 400: Obstrüksiyon sonrası 14. günde üreterde 23 submukozal c-kit + Cajal hücreleri Şekil 9. Cajal hücre sayısı gruplara göre dağılımı (ortanca) 27 Şekil 10. Anti c-kit x 200: Obstrüksiyon sonrası 30. günde üreterde 28 submukozal c-kit + Cajal hücreleri Şekil 11. Anti c-kit x 400: Obstrüksiyon sonrası 60. günde üreterde 28 submukozal c-kit + Cajal hücreleri Şekil 12. Anti c-kit x 100: Obstrüksiyon sonrası 90. günde üreterde 29 submukozal c-kit + Cajal hücreleri

KISALTMA LİSTESİ CIH: Cajal ın İnterstisyel Hücreleri GIS: Gastrointestinal Sistem MGP: Myenterik Ganglion Pleksusu AP: Auerbach Pleksusu SMP: Submuskuler Pleksus CM: Sirküler Muscle DMP: Derin Muskuler Pleksus TEM: Transmission Elektron Mikroskop µ: mikron ZnI 2 : Çinko İyodür NOS: Nitrik Oksit Sentaz GABA: Gama Amino Butirik Asit TIBDAM: Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma ve uygulama Merkezi K: Kontrol Grubu Ç: Çalışma Grubu S: Sham Grubu İP: İntraperitoneal PBS: Fosfat Tamponlu Tuzlu Su SPSS: Statistical Package for Social Sciences H&E: Hemotoksilen Eozin N: Number (sayı)

ÖZET Unilateral Distal Üreter Obstrüksiyonu Yapılan Sıçanların Üreteropelvik Bileşkelerindeki Cajal Hücrelerinde Meydana Gelen Değişiklikler Cajal hücreleri, ilk olarak gastrointestinal sistemde pacemaker hücreler olarak bulunduktan sonra, ürogenital sistemde de Cajal hücreleri ile ilgili çalışmalar başlamıştır. Ancak günümüzde, henüz ürogenital sistemde Cajal hücrelerinin rolü ve çeşitli patolojik durumlara verdikleri yanıtları açığa çıkaran yeterli çalışma yapılamamıştır. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada üreterde Cajal hücreleri tespit edilmiştir. Çalışmamızda, sıçan distal üreterinde oluşturulan deneysel obstrüksiyon sonrası üreteropelvik bölgedeki Cajal hücrelerinin, sayı ve morfolojilerinde meydana gelen değişikliklerin incelenmesi amaçlandı. Ortalama ağırlıkları 200 gram olan 175 Wistar türü sıçan kullanıldı. Kontrol grubunda 20, sham grubunda 35 ve çalışma gruplarında 120 adet sıçan vardı. Çalışma grubundaki sıçanların distal üreterleri operasyonla ligatüre edildi. Kontrol grubundaki sıçanlar çalışmanın başında, sham ve çalışma grubuna ait sıçanlar obstrüksiyondan 1, 7, 14, 30, 60 ve 90 gün sonra (çalışma grubu için sırasıyla Ç1, Ç2, Ç3, Ç4, Ç5 ve Ç6 alt grupları) sakrifiye edilerek üreter ve renal pelvisleri çıkartıldı. C-kit antikor ve toluidin mavisi ile boyanan preparatlar ışık mikroskopu altında incelenerek üreteropelvik bölge submukozal seviyede Cajal hücrelerinin sayı ve morfolojileri değerlendirildi. Kontrol grubunda Cajal hücre sayısı ortalaması 4.55±2.21, Ç1 de 12.47±4.92, Ç2 de 7.40±6.88, Ç3 te 21.16±19.03, Ç4 te 12.63±8.16, Ç5 te 10.40±5.09, Ç6 da 10.90±6.33, S1 de 5.67±2.65, S2 de 5.00±5.31, S3 de 4.28±1.38, S4 te 8.60±4.03 olarak bulundu. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, Ç2 hariç tüm çalışma gruplarında Cajal hücre ortalama sayısı açısından istatiksel olarak anlamlı artış saptandı (p<0.05). Ancak hücre morfolojisi açısından ışık mikroskopu ile değerlendirilebilen bir fark saptanmadı. Distal obstrüksiyon sonrası erken ve geç dönemlerde, üreteropelvik bölge submukozal Cajal hücre sayılarının artmış olarak bulunması bu hücrelerin üreter motilitesi ile yakından ilişkili olduğuna işaret etmektedir. Üreterde obstrüksiyon sonrası motiliteyi ve Cajal hücrelerinin morfolojik yapısını ve bu hücrelerin fonksiyonlarını daha iyi tanımlamak için elektron mikroskopik çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar sözcükler: Cajal hücreler, c-kit, obstrüksiyon, üreter

ABSTRACT The Changes On Cajal Cells At The Ureteropelvic Junction In Unilateral Distal Ureter Obstruction Of The Rats Firstly after the interstitial cells of Cajal was explored in gastrointestinal system as pacemaker cells, the studies about Cajal cells in urogenital system had started. However, nowadays, the studies are not enough to explore the functions and the response of the Cajal cells to the patologic processes in urogenital system, yet. Recently, Cajal cells was proved in ureter in one study. In this study, investigation of the changes in number and morphology of the Cajal cells at ureteropelvic junction after experimental distal ureter obstruction of the rats was aimed. One hundred and seventy five rats were used which were weight about 200 grams. There were 20 rats in control, 35 rats in sham and 120 rats in study groups. The ureters of the rats in study group were ligatureted by operation. In the study, firstly the rats in control group and then the rats in the sham and study group after the obstruction in 1, 7, 14, 30, 60 and 90 days (for study subgroups S1, S2, S3, S4, S5 and S6 consecutively) were sacrified and the ureters and renal pelvices were extracted. The preparation of the sections stained by c-kit anticore and toluidin blue were examined under light microscope and the number and morphology of the submucosal Cajal cells in ureteropelvic junction was studied. Mean value of the numbers of Cajal cells in control group was 4.55±2.21, while it was 12.47±4.92 in S1, 7.40±6.88 in S2, 21.16±19.03 in S3, 12.63±8.16 in S4, 10.40±5.09 in S5, 10.90±6.33 S6, 5.67±2.65 in sham group 1, 5.00±5.31 in sham group 2, 4.28±1.38 in sham group 3, 8.60±4.03 in sham group 4. When all the study groups were compared with the control group, there was statistically significant increase in mean value of the submucosal Cajal cells in all study groups, except S2 (p<0.05). However, there was no significant difference in the Cajal cell morphology that could be observed by light microscope. Evidence of increase of the number of submucosal Cajal cells in early and late distal postobstructive periods show that these cells are closely related with ureter motility. The studies that will examine the motility and the morphology of the Cajal cells by electrone microscope after the ureter obstruction, may help the identification of the functions of these cells better. Key words: Cajal cells, c-kit, obstruction, ureter

1. GİRİŞ VE AMAÇ Cajal ın interstisyel hücreleri (CIH); ilk olarak 1893 yılında Ramon Y. Cajal tarafından barsaklarda primitif nöronlar olarak tanımlandıktan sonra bu konu ile ilgili çalışmalar devam etmiş ve son zamanda Pubmed te Cajal isimi ile yapılan taramada yaklaşık 3275 çalışma saptanmıştır. 1 Cajal hücreleri nöral krestten, enterik sinir sisteminden ayrı köken almıştır. 2-4 Cajal hücreleri gastrointestinal sistem (GIS) de sinir ucu ile düz kas hücreleri arasında yer alan ve peristaltik hareket için gereken yavaş elektriksel dalga iletiminden sorumlu pacemaker 2, 5, 6 hücreler olarak gösterilmişlerdir. Peristaltik hareketlerin bozukluğu ile seyreden Hirschsprung s Hastalığı, İnfantil Hipertrofik Pilor Stenozu, Yavaş Geçişli Konstipasyon gibi GIS hastalıklarında c-kit immunoreaktivitesinde azalma ve Cajal hücre dağılımlarında 2, 7-9 farklılıklar görülmüştür. Yapılan son çalışmalarda üriner sistemde de Cajal hücrelerinin varlığı tespit edilmiş olup insan üreteropelvik birleşke örneklerinde bulunan CIH ler GIS taki CIH lere morfolojik olarak benzerlik göstermektedir. 10 Sıçan vaz deferensinin submukozal ve musküler tabakalarında, kobay prostattında düz kas stroması ile glandüler tabaka arasında, kobay mesanesinde düz kas demetleri ile sinir hücreleri arasında, tavşan üretrasında ve insan üreteropelvik bileşkesinde c-kit + boyanan Cajal hücreleri gösterilmiştir. 10-14 İdrar, üst üriner sistemde interkaliksiel alandan başlayan peristaltik hareketler ile pelvisten üretere ve buradan da mesaneye ulaştırılır. CIH ler üreteropelvik peristaltik hareketlerinin başlatılması, koordinasyon ve üretiminden sorumludur. 10 Biz çalışmamızda, 1-90 gün arasında değişen sürelerde Wistar türü sıçanlarda tek taraflı distal üreter obstrüksiyonu oluşturup aynı taraf üreteropelvik bölgede c-kit + hücrelerin sayı, morfoloji ve dağılımlarında meydana gelen değişiklikleri inceledik. Bu değişikliklerin, peristaltik bozukluklarla beraber seyreden konjenital ve akkiz üreter patolojilerinin mekanizmalarını açıklığa kavuşturacağını düşünmekteyiz.

2. GENEL BİLGİLER 2.1. ÜRETER 2.1.1. Anatomi Böbrek kaliksleri intrarenal yerleşimli olup böbrek parankimi ile yakın ilişkidedir. Minör kalikslerin sayısı 8 ile 12 arasında değişmektedir. Uç kısımları piramidlerin uzantılarıyla çentiklenmektedir. Minör kaliksler birleşerek böbrek pelvisine boşalan major kaliksleri oluşturmaktadır. Major kalikslerin sayısı 2 ile 3 arasında değişmektedir. Böbrek pelvisi tamamen intrarenal veya kısmen intrarenal kısmen de ekstrarenal olabilmektedir. Böbrek pelvisi alt iç yanda incelerek üreteri oluşturur. Yetişkin üreterinin boyu bireyin boyu ile doğrudan ilişkili olup ortalama 30 cm.dir. Oldukça düzgün bir S eğrisi çizerek mesaneye kadar uzanır. Üreter boyunca 3 adet rölatif darlık alanları mevcuttur. Bunlar; (1) Üreteropelvik bileşke (2) Üreterin iliak damarları çaprazladığı bölge (3) Üreterin mesane içine girdiği yerdir. Yukardan aşağıya doğru üreterler psoas kasının üstünden sakroiliak eklemlerin iç yanına geçer, dış yanda seyrederek iskiyal çıkıntıların yanından geçer. Daha sonra içyana dönerek mesane tabanından içeriye girer. Kadınlarda uterin arterler jukstavezikal üreter segmenti ile yakın komşuluk gösterirler. Üreterler posterior peritonla örtülüdür. Jukstavezikal kısımları ise retroperitoneal yağ dokusu içindedir. Vaz deferensler inguinal halkayı geçerken üreterlerin ön yüzündeki lateral pelvik duvarları üzerinden seyrederler. Seminal veziküllerle birleşmeden ve prostat tabanını delip ejakülatuvar kanalları oluşturmadan önce üreterlerin iç yanında lokalizedirler. 15 2.1.2. Embriyoloji Gebeliğin 4. haftasında distal mezonefrik kanaldan gelişen üreter tomurcuğu metanefrik blastem ile etkileşerek dallanır ve kaliksleri, pelvisi ve üreteri oluşturur. Üreter tomurcuğunun distalinde kalan mezonefrik kanal segmentine ana boşaltım kanalı denir. Bu kanal gelişmekte olan mesaneyle birleşerek trigonun bir parçasını oluşturur. Üreter tomurcuğunun başlama noktası üreter orifisidir. Ortak boşaltım kanalı mesaneyle birleştikten sonra üreter orifisleri mesane içinde kranial ve lateral yönde ilerler. 16

2.1.3. Histoloji Üreterlerin mukozası değişici (tranzisyonel) epitel ve bağ dokusundan oluşan lamina propriadan oluşmaktadır. Kas tabakaları heliks şeklinde düzenlenmiştir. Üreterler mesane duvarına idrarın geri akımını önleyen bir kapak oluşturacak biçimde oblik olarak girerler. Üreterin intravezikal kısımında yalnız longitüdinal kas lifleri bulunur. Üreterler dıştan adventisya membranı ile sarılmışlardır. 17 2.1.4. Vaskülarizasyon Böbrek kaliksleri, pelvis ve üreter proksimal bölümü renal arterden beslenir. Üreterin orta bölümleri internal spermatik-ovaryan arterden beslenir. Üreterin distal kısımı ise ana iliak, internal iliak (hipogastrik) ve vezikal arter dallarından beslenir. Venöz damarları arterlere eşlik ederler. Kalikslerin, pelvisin ve proksimal üreterin lenfatikleri lomber lenf nodlarına, üreter orta kısımının lenfatikleri internal iliak ve ana iliak lenf nodlarına, distal üreterin lenfatikleri ise vezikal ve hipogastrik lenf nodlarına drene olurlar. 15 2.1.5. İnnervasyon Üreterler preganglionik sempatik liflerini T10-L2 sinir köklerinden alır. Sempatik postganglionik lifleri ise aortikorenal, süperior ve inferior hipogastrik otonomik sinir pleksuslarından alır. Parasempatik inervasyon ise S2-S4 sinir köklerinden olur. Ancak otonomik inervasyonun üretere etkisi bilinmemektedir. Peristaltik hareketler için gerekli değildir. Çünkü peristaltik hareketler pelviste, interkaliksiel aralıklardaki bir merkezden pacemakerlar tarafından stimuluslarla başlar ve distal üretere kadar devam eder. Üreterin ağrı lifleri sempatik sinir lifleri ile seyreder. Gerginliğe hassas noziseptör aracılığı ile veya direk mukoza irritasyonu ile uyarılırlar. Ağrı somatik yayılım paterni gösterir. Sempatik sinir köklerine (T10-L2) uyan somatik alanlarda hissedilir. Ağrı ve refleks kas spazmı subkostal, iliohipogastrik, ilioinguinal ve genitofemoral sinirlerin inerve ettiği böğür, kasık ve skrotal (labial) bölgelerde hissedilir. 15

2.1.6. Fizyoloji İdrarın pelviste toplanmasıyla yükselen basınç, pelvisten başlayarak üreter boyunca aşağıya doğru yayılan bir peristaltik dalgayı başlatır. Peristaltik dalga her 2-3 dakikada bir 10 saniye süreyle oluşarak 3 cm/sn kadar hızla yayılır. Peristaltik dalga idrarı 50-100 mmhg lik bir dirence karşı hareket ettirebilir. Peristaltik dalganın oluşumunu üreter çeperindeki sinsisyum yapan düz kastan geçen aksiyon potansiyelinin yaratması olasıdır. Parasempatik uyarma dalgaların frekansını arttır, sempatik uyarma ise frekansı azaltır ve bu yolla kontraksiyon şiddetini de kontrol edebilir. Aşağı uçlarında üreterler oblik olarak trigona girerler. Mesane epiteli altında birkaç santimetre uzanan üreterler mesanedeki basınç altında bulunduklarından, idrarın çıkarılması sırasında bu basıncın yükselmesiyle idrarın geriye akışı önlenir. Üreterler ağrı liflerinden zengindir. Üreterde taş gibi sebeplerden dolayı obstrüksiyon olduğu zaman, şiddetli kasılmayla beraber ağrı da meydana gelir. Ağrı uyarıları gerideki böbreklerde de sempatik refleks yaratarak böbrek arteriyollerinin daralmasına ve böylece böbrekten idrar akışının da azalmasına yol açarlar ki bu etkiye üreterorenal refleks adı verilir. 18 2.1.7. Fonksiyonları Üreterlerin fonksiyonu; peristaltik aktivitesi sayesinde böbrek glomerüllerinden süzülen idrarı, böbrek pelvisinden mesaneye kadar taşımaktır. 2.1.8. Anomalileri 1-) Konjenital üreteral atrezi Üreter tamamen yoktur veya böbreğe giderken körleşmiş olabilir. Üreter tomurcuğunun mezonefrik kanaldan çıkışında bir defekt vardır veya metanefrik blasteme ulaşmadan gelişimi durmuştur. Böbrek agenezisi veya multikistik böbrek ile sonuçlanır. Çift taraflı ise yaşamla bağdaşması mümkün olmayan Potter Sendromu nu temsil eder. Tek taraflı olduğunda asemptomatik olabileceği gibi hipertansiyon, enfeksiyon veya tümör olaya eşlik edebilir. 19

2-) Konjenital üreter duplikasyonu Üreterin en sık rastlanan doğumsal malformasyonudur. Komplet veya inkomplet olabilir. Kadınlarda daha sık görülür. Sıklıkla bilateraldir. Kalıtımsal iletim otozomal dominant tiptedir. İnkomplet duplikasyon metanefrik blasteme varmadan önce üreter tomurcuğunun dallanması sonucu oluşur. Olguların çoğu asemptomatiktir. Birleşme yeri yakınında peristaltizm bozulabilir. Bu olgularda üreteroüreteral reflüye bağlı olarak bir segment tıkalı ve dilate olabilir. Komplet duplikasyonda, iki üreter tomurcuğunun bulunması tamamen ayrı iki üreter ve iki böbrek pelvisi oluşumuna yol açar. Üst segmente giden üreter mezonefrik kanalın daha yukarısından çıktığı için mezonefrik kanala daha uzun süre bağlı kalır ve bu nedenle daha uzağa göç eder ve alt segmenti drene eden üreterin iç yan ve aşağısında sonlanır (Weigert-Mayer kanunu). Bu yüzden üst segmenti drene eden üreter çok fazla kaudale göç edebilirken, alt segmenti drene eden üreter daha dışyanda sonlanır ve vezikoüreteral reflüye neden olur. Nadir görülen üreter triplikasyonunda da aynı ilkeler geçerlidir. 19 3-) Üreterosel Üreterin terminal kısmının keseleşmesidir. İntravezikal veya ektopik olabilir. Ektopik olanda bir bölümü mesane boynunda veya üretrada lokalizedir. Kız çocuklarda daha sık görülür. %10 bilateraldir. Doğum öncesi erken dönemde üreterin eksik veya gecikmiş kanalizasyonunun, üreter tomurcuğunun ürogenital sinüs içinde mesane ile birleşmeden önce obstrüksiyon ve genişlemesine yol açarak üreterosel oluşturduğu ileri sürülmektedir. Böbrek üst kutbunun displazisi eşlik edebilir. Displastik segment noduler renal blastem içerebilir ve neoplazi eğilimindedir. 19 4-) Ektopik üreter orifisi En çok üreterosel ve üreter duplikasyonları ile beraber görülür. Embriyolojik gelişme sürecinde üreter tomurcuğunun mezonefrik kanaldan ayrılmaması ve geç ayrılması sonucu meydana gelir. Erkeklerde üreter doğrudan vaz deferens veya seminal veziküle açılır ve bu olgular epididimit kliniği ortaya koyarlar. Kız çocuklarında orifis üretra, vagina veya perinede olabilir, inkontinans belirgindir. 19

5-) Üreteropelvik bileşke obstrüksiyonları Üreterin en sık görülen doğumsal anomalisidir. Erkeklerde daha sık görülür. % 10-15 bilateraldir. Gerçek stenoz nadirdir. Bu bölgede anormal peristaltizm ve sonuçta pelvisin drenajının bozulmasından sorumlu karekteristik histolojik ve ultrastrüktürel değişiklikler gözlenir. Hastaların spesmenlerinin çoğunda üreteropelvik bölge kaslarının düzenlenmesinde anormallik mevcuttur. Dar olan üreteropelvik segmentinde kollagen miktarında artma olduğu gösterilmiştir. 20, 21 Aberan damar basısı, yüksek girimli pelvis nadir görülen nedenlerdir. İnterstisiel obstrüksiyonlarda üreter duvarındaki sinir liflerinde tükenme ve buna bağlı olarak kas liflerinde disfonksiyon ve atrofi görülür. Kas tabasında interstisiel ve intersellüler olarak anormal kollajen birikimi görülür. Bu değişiklik üreteropelvik birleşke motilitesini ve üreter elastisitesini bozarak mekanik ve fonksiyonel obstrüksiyona neden olabilir. 22 Hematuri, kusma, üriner enfeksiyon, taş ve hipertansiyon görülebilir. Bazı çocuklar tamamen asemptomatiktir. Solari ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı çalışmada insan üreteropelvik bileşke obstrüksiyonlarında Cajal hücre sayılarının oldukça az veya hiç olmadığı tespit edilmiştir. 10 Genellikle üreteropelvik bileşke obstrüksiyonları ürogenital sistemin diğer konjenital anomalileriyle, kardiak anomalilerle 19, 23-25 ve Hirschsprung s hastalığı ile beraber görülür. 6-) Üreterin Edinsel Hastalıkları a- Üreter darlıkları b- Tranzisyonel hücreli tümörler c- Enflamatuar değişiklikler d- Üreter taşları e- Ekstransek üreter obstrüksiyonları f- Travmalar

2.2. CAJAL HÜCRELERİ 2.2.1. Tarihçesi İspanyol bilim adamı Ramon Y. Cajal, ilk olarak 1893 yılında Cajal ın interstisyel hücrelerini barsakta primitif nöron hücreleri olarak tanımlamış, daha sonra da bu hücrelerin sinirler ve barsak düz kas hücreleri ile ilişlili olduğunu bildirmiştir. 1, 26 İmaizumi ve Hama 1969 yılında kuşların taşlığında, Stach 1972 yılında sıçan kolonunda, Duchon ve arkadaşları 1973 yılında köpek ince barsağında, Yamamato 1977 yılında fare ve yarasaların ince barsağında ve Faussone-Pellegrini 1977 yılında insan midesinde ve distal özefagus sfinkterinde, Cajal hücrelerinin varlığını göstermişlerdir. 27-32 Roman ve arkadaşları 1975 yılında kedi özefagusunda sinir lifleri ile Cajal hücreleri arasında yakın ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir. 33 1982 yılında Thuneberg ve Rumessen sıçan ince barsaklarında, myenterik pleksusu alanında CIH göstermiş, ince barsak duvarındaki variköz sinir uçları ile Cajal hücreleri arasında bağlantılar tanımlamıştır. 34 Ohkawa 1983 yılında kobay prostatında spontan elektriksel aktivite olduğunu saptamış ve daha sonra 2002 yılında Exintaris ve arkadaşları kobay prostattında düz kas stroması ile glandüler tabaka arasında c-kit immünoreaktif hücrelerin olduğunu, bu hücrelerin prostat düz kası ve akson demetleriyle yakın ilişkide olduğunu, yavaş dalgalı spontan elektriksel aktivitenin tetikleyici pacemaker ı olabileceğini ve glandüler sekresyonun asiner hücrelerden prostatın major ve minor kanallarına ve buradan da üretraya transportundan sorumlu olabileceğini 12, 35 düşünmüşlerdir. Benzer gösterilmiştir. 14 tetikleyici pacemaker hücreler tavşan üretrasında da Mc. Closkey ve Gurney 2002 yılında kobay mesanesinde düz kas demetleri sınırında paralel olarak uzanan, sinir hücreleri ile yakın ilişkili, kolinerjik stimulasyona cevap olarak veya spontan olarak Ca +2 dalgalarını ateşleyerek sinyallerin sinir hücrelerinden düz kas hücrelerine iletiminde rol oynayan Cajal hücrelerinin varlığını saptamışlardır. 13 Turunç ve arkadaşlarının 2003 yılında sıçanlarda yaptığı çalışmada, obstrüksiyon sonrasında vaz deferensin submukozal ve musküler tabakalarındaki Cajal hücresi sayılarında üçüncü ayda azalma olduğunu saptamışlardır. 11 Solari ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı çalışmada, insan üreteropelvik bileşkesinde çok sayıda c-kit pozitif Cajal hücresi olduğu, bu hücrelerin üreter peristaltizmden sorumlu olduğu ve üreteropelvik bileşke obstrüksiyonlarında sayılarının oldukça az veya hiç olmadığı tespit edilmiştir. 10

Son yıllarda patolojik ve immünohistokimyasal tanı yöntemlerindeki gelişmeler ile birlikte üriner sistemde Cajal hücrelerinin lokalizasyonu, miktarı, fonksiyonu ve üriner sistem hastalıklarının patofizyolojisindeki yeri ile ilgili çalışmalar giderek artan sıklıkta yapılmaktadır. 2.2.2. Yapısı Laboratuvar memelilerinde ışık mikroskobu ile yapılan çalışmalar göstermiştir ki Cajal hücreleri ağsı yapıdadır ve yoğun bantları, belirgin flament bağları mevcuttur. 36 Cajal hücreleri barsağın farklı bölgelerinde ve farklı gelişme dönemlerinde fonksiyonel ve ultrastrüktürel olarak farklılık gösteren değişik alt gruplara ayrılmaktadır. Longitüdinal ve sirküler düz kas lifleri arasında yeralan ve myenterik ganglion pleksusu (Auerbach s) (CIH- MGP, CIH-AP) ve submuskuler pleksusla (CIH-SMP) ilişkili olan alt grupları yavaş dalga üretiminden sorumlu olup pacemaker fonksiyonu gösterirler. 1996 yılında Burns ve 1998 yılında Ward ın tariflediği midede sirküler kas tabakası içinde yer alan CIH-CM ve 1997 yılında Matini ve Faussone-Pellegrini nin tariflediği ince barsaklarda derin kas tabakaları arasında yer alan CIH-DMP (Derin musküler pleksus) alt grupları düz kasta inhibitör inervasyonun mediyatörlüğünü ve modülatörlüğünü yapmaktadır. 37-39 Transmission Elektron Mikroskopik (TEM) çalışmalar göstermiştir ki; tipik olarak CIH ler uzun gövdeye ve sayıları iki ile beş arasında değişen, uzunlukları yaklaşık 100 µ olan dar, yuvarlak ve yassı uzantılara sahip yıldızsı bipolar hücrelerdir. Primer uzantılardan sekonder ve tersiyer uzantılar çıkabilir. Bir veya birden fazla periferal yerleşimli çekirdekçik içerebilen, yoğun kromatine sahip oval şekilli çekirdekleri, perinükleer ince halka şeklinde sitoplazmaları, elastin ile yakın ilişkili inkomplet bazal laminaları mevcuttur. Mitokondriler uzundur ve sitoplazmanın her yerinde bulunur, ancak primer uzantılarının çıktığı yerler gibi geniş yerlerinde daha fazladır. Uzantıların, uzun eksenine parelel olarak filamanlar ve mikrotübüller uzanmaktadır. Granüllü endoplazmik retikulumun yuvarlak sisternaları ve serbest ribozomlar sayıca rölatif olarak azdır. Düz endoplazmik retikulum sisternadan zengindir. Golgi cisimcikleri ve lizozomlar sitoplazmada az sayıda bulunmaktadır. Sitoplazmada glikojen partikülleri genellikle görülmez. Oldukça çok miktarda lipid damlaları ve lipofusinik cisimcikler bulunmaktadır. Plazma membranları çok sayıda girintiler, invajinasyonlar ve az sayıda sitoplazmik

veziküller içermektedir. CIH ler birbirleriyle, sinir hücreleriyle, düz kas hücreleriyle ve makrofajlarla aralarındaki gap junction ve benzeri bağlanma noktaları yardımıyla sıkı ilişkiler içerisinde bulunmaktadırlar. 27 2.2.3. Embriyolojik orijini Son birkaç yıla kadar Cajal ın interstisiyel hücrelerinin, embriyolojik orijini netlik kazanmamış, nöral krest veya mezenkimden kaynaklanabileceği düşünülmüştür. Cajal hücrelerinin özelliklerinin bir kısmı nöral krest orijinli hücrelere, bir kısmı da mezenşim kaynaklı hücrelere benzemektedir. Ancak Lecoin ve arkadaşları tarafından 1996 yılında, yarasaların embriyonik barsak segmentlerinde yapılan çalışmada, Cajal hücrelerinin nöral krestten köken almadığı gösterilmiştir. 3 Son zamanlarda ise Cajal hücrelerinin ve düz kas hücrelerinin mezenkimal öncü hücrelerden kaynaklandığı görüşü ağırlık kazanmaktadır. Hem Cajal öncü hücrelerinde hem de düz kas öncü hücrelerinde, embriyolojik dönemin ortalarında tirozin kinaz reseptörü olan kit ekspresiyonu başlamakta; ancak daha sonra düz kasa dönüşecek hücrelerde kit ekspresiyonunda azalma, miyoflaman proteinlerinde artma görülürken, Cajal hücrelerine dönüşecek olanlarda kit ekspresyonunda artma meydana gelmektedir. Kenny ve arkadaşları tarafından 1999 yılında yapılan immünohistokimyasal çalışmada, insanda ovulasyondan sonra 12. haftada çekumda, ince barsağın distalinde ve antrumda c-kit + CIH hücrelerinin bulunduğu ve sefalokaudal bir gelişim gösterdiği ortaya koyulmuştur. 40 2.2.4. Fonksiyonu Yapılan çalışmalar sonucunda Cajal hücrelerinin gastrointestinal sistemde peristaltizmden sorumlu pacemaker hücreler oldukları, sinir hücreleri ve düz kas hücreleri arasında yer alarak nöromodülatör olarak görev yaptıkları bilinmektedir. 6, 41 Normal proksimal ince barsakta semilikid gastrik boşalmayı takiben yavaş dalga kontrollu peristaltizm meydana gelir, ancak Cajal hücresi olmayan W/W farelerde bu aktiviteye rastlanmaz. 2 Hirschsprung s hastalığında, İnfantil Pylorik Stenoz gibi peristaltik hareketlerin bozulduğu hastalıklarda gastrointestinal sistemden alınan spesmenlerde Cajal hücrelerinin sayıca azaldığı gösterilmiştir. 2, 8 Ayrıca yapılan çalışmalar sonucunda kobay prostatında düz kas stroması ile glandüler tabaka arasında bulunan Cajal hücrelerinin prostat düz kası ve akson demetleriyle yakın ilişkide olduğu, yavaş dalgalı spontan

elektriksel aktivitenin tetikleyici pacemakerı olabileceği ve glanduler sekresyonun asiner hücrelerden prostatın major ve minor kanallarına ve buradan da üretraya transportundan sorumlu olabileceği düşünülmüştür. 12 üretrasında da gösterilmiştir. 14 Benzer tetikleyici pacemaker hücreler tavşan Kobay mesanesinde düz kas demetleri sınırında paralel olarak uzanan Cajal hücrelerinin sinir hücreleri ile yakın ilişkili olduğu, kolinerjik stimulasyona cevap olarak veya spontan olarak Ca +2 dalgalarını ateşleyerek sinyallerin sinir hücrelerinden düz kas hücrelerine iletiminde rol oynadığı saptanmıştır. 13 İnsan üreteropelvik bileşkesinde çok sayıda bulunan Cajal hücrelerinin üreter peristaltizmden sorumlu olduğu ve üreteropelvik bileşke obstrüksiyonlarında sayılarının oldukça az veya hiç olmadığı tespit edilmiştir. 10 2.2.5. Ayırıcı tanısı Cajal hücreleri uzun yıllar boyunca kendisine yapısal olarak benzeyen düz kas hücreleri, nöronlar, makrofajlar, fibroblastlar ve glial hücrelerle karıştırılmış ancak son yıllarda TEM incelemelerle Cajal hücrelerine spesifik ultrayapısal özellikler keşfedilmiş ve ayırıcı tanısı yapılmıştır. İnkomplet bazal lamina, sitoplazmik boşluklar, membranla ilişkili yoğun bantlar ve sitoplazmik cisimcikler, düz endoplazmik retikulum ve mitokondrilerin bulunması Cajal hücrelerinin elektron mikroskobisinde diğer hücrelerden ayırımını sağlayan sitolojik özelliklerdir. Granüler endoplazmik retikulumun sisternalarının orta derecede dilate olması ve iyi gelişmiş sekretuvar aparatlarının bulunması fibroblastlarla karışmasına neden olan özelliklerdir, ancak oldukça ince, geniş ve şerit benzeri yapıya 27, 42, 43 sahip olan fibroblastlardan daha dar, yuvarlak ve yassı olmaları ile ayrılmaktadırlar. Cajal hücrelerinde bazal lamina inkomplet ve incedir, düz kas hücrelerinde ise bazal lamina tam ve kalındır, fibroblastlarda ise bazal lamina bulunmaz. 27 Ayrıca düz kas hücrelerinden farklı olarak Cajal hücrelerinde kontraktil flamanlar daha azdır ve desmin salgılamamaktadırlar. 44 Cajal hücrelerinin c-kit antikorları ile + boyanma özelliği immunohistokimyasal olarak diğer hücrelerden ayırdedilmesini sağlamaktadır. Benzer şekilde c-kit antikoru ile + boyanan mast hücrelerinden alcian mavisi, toluidin mavisi ve tryptase boyaları ile ayırdedilebilirler. 45