Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi Tanımlamalar ve Epidemiyoloji Akciğer tüberkülozu (TB) tanısı konulan hastalar, önceden en az 1 ay TB ilacı kullanmışlarsa eski olgu olarak tanımlanırlar. Tedavisi ve izlenmesi farklı özellikler içeren eski olgular dört alt grupta incelenmektedir (1,2,3). Nüks Olgusu Daha önce TB hastalığı tedavisi görerek, planlanmış olan tedavi süresini başarıyla tamamlamış olgularda, bir süre sonra yeniden yayma veya kültür pozitifliğinin saptanmasıdır. Önemli not: Nüks terimi akciğer dışı TB olguları için de geçerlidir. Tedavi Terkinden Dönen Olgu Daha önce en az 1 ay TB tedavisi gördükten sonra, tedaviye 2 aydan fazla ara verip dönen yayma veya kültür pozitif olgudur. Önemli not: Daha önceki TB tedavisi 1 aydan az veya ara verme süresi 2 aydan az sürmüş yahut dönüşte yayma negatifliği saptanmış olgular tedaviye ara verip dönen olgular adı altında bir alt grubu oluştururlar ve farklı tedavi yaklaşımlarıyla yönetilirler (4,5). Tedavi Başarısızlığı Olgusu Yeni akciğer TB olgusu olarak tedavi edilirken, tedavinin 5. veya 6. aylarında yayma pozitifliğinin saptanmasıdır. Önemli not: Sekiz aylık yeniden tedavi programına alınmış eski olguların tedavi seyrinde de 5. veya 8. ayda yayma pozitifliği saptanması durumunda tedavi başarısızlığı kararı alınır. 165

166 Kronik Olgu Dünya Sağlık Örgütü nün eski olgular için önerdiği 8 aylık yeniden tedavi programı sonunda da yayma pozitif kalan olgulardır. Bir olgunun kronik olabilmesi için en az 2 tedavi programını başarısız olarak bitirmesi gerekir. Bu olguların çoğu Çok İlaca Dirençli (ÇİD) TB niteliğini taşır. Eski olgularda yayma ve/veya kültür pozitifliği mutlaka aranır. Çünkü bu olguların, akciğer grafisinde sekel bırakacak iyileşmiş inaktif olgulardan ayırt edilmesi gerekmektedir. Ayrıca, radyolojik olarak aktif lezyonları bulunan, ancak yayma negatif olan bir olgu grubu da mevcut olup, bunlarda kültür sonucunu beklemeden tedavi programının uygulanması gerekebilir. Bu gibi durumlarda olguların uzmanlaşmış merkezlerde değerlendirilmesi uygundur. Hangi nedenle oluşmuş olursa olsun, eski olgular, TB tedavi programlarında bir başarısızlık simgesidir ve bu nedenle tüm TB olguları içindeki oranları önem taşır. Tedavi programlarının yeterli olduğu ülkelerde, eski olguların toplam olgu içindeki oranı da düşüktür. Dünyada standart kemoterapi döneminde (1950 1970) ve ülkemizde 1950 li ve 1970 li yıllarda toplam TB olgularının %20 25 ini eski olgular oluşturuyordu (6). Sonraki yıllarda kısa süreli tedaviler ve Doğrudan Gözetimli Tedavilerin etkisi ile bu oranlar düşmüştür. Örneğin, Hindistan ve Endonezya nın da içinde bulunduğu Güneydoğu Asya bölgesinde 2008 yılında, tüm olguların ancak %5 9 u eski olgular olarak bildirilmiştir (7). Ülkemizde ise, 2002 yılında 108 verem savaş dispanseri hastalarının %11 i, 2007 yılında ise Türkiye deki tüm verem savaş dispanserlerinin toplam hastalarının %10 unu eski olgular oluşturmaktadır (8,9). Ancak Doğu Anadolu daki verem savaş dispanserlerinin bazılarından da yüksek yüzdeler bildirilmektedir. Örneğin, Diyarbakır Verem Savaş Dispanseri nin 2004 te toplam hastalarının %18 i (10), Malatya Verem Savaş Dispanseri nin de 2006 yılındaki toplam olgularının %19,8 i eski olgudur (11). Buna karşılık Ş.Urfa Verem Savaş Dispanseri nin 2001 2006 yıllarında tedaviye aldığı 1103 olgunun ancak %10,2 si eski olgu olup, diğer Doğu illerinden daha düşüktür (12). Bir toplumda bir yıl içinde saptanan yeni ve eski TB olgularının toplamı, o yılın TB prevalansını gösterir. TB kontrol programı yeterli olan toplumlarda eski olguların toplam olgu içindeki oranı %10 15 i geçmemelidir. Tüberküloz Tedavisinde Uyulması Gereken Genel Kurallar Bir hastanın aylarca süren TB tedavisini başaramayıp, tekrar aylarca süren tedavi programlarına mahkûm olmasını istemiyorsak, bazı tedavi kurallarını iyi bilmemiz gerekmektedir (13).

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 167 Hastanın ilaçları içtiğinden emin olmalıyız. Bunun için, tüm hastaların Doğrudan Gözetimli Tedavi programına alınması gerekmektedir. Doğruluğu bilimsel verilerle kanıtlanmış ilaç rejimlerini, önerilen sürelerde kullanmalıyız. Tanıda ve takipte balgam muayenesi esastır, grafi yardımcıdır. TB kemoterapisinde ilaç direnci geri dönüşümsüzdür. Yani dirençli bir basil hassas hale gelmez. Sürmekte olan TB tedavisine herhangi bir nedenle 1 2 ilaç eklemek yanlıştır. Özellikle yayma pozitifliği devam ederken ilaç eklemek kontrendikedir. Başarısız bir tedaviye 3 4 ilaç eklenir mi? Veya bir olguya majör ve minörlerden oluşan 7 8 ilaç kombinasyonu verilebilir mi? Özellikle olası ÇİD TB hastaları için bu tip uygulamalar vardır (14,15). Ancak bu kadar çok ilaç kaotik ortam yaratır ve doğruluğu çalışmalarla kanıtlanmadığından hem tedavi süresi hem de idame fazı belli değildir. Ayrıca bu kadar çok ilaç toksisite sorunu nedeniyle tedaviye uyumu azaltır. Doğru yöntem, birinci sıra ilaçları hastalarda kullanmak, başarısız olunursa ÇİD TB tanısı ile ikinci sıra ilaçlara geçmektir. Güvenilir ilaç duyarlılık testine göre tedavi planlanabilir. Ancak tedavide bir-iki ay dolduktan sonra ilaç duyarlılık testine göre ilaçlarda değişiklik yapmak doğru değildir. Eski Tüberküloz Olgularının Tedavisinde Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar (Tedavi Yönetimi) Eski olguların tedavi yönetiminde disiplin şarttır. Bu hastaların kompliyansı (tedaviye uyum) yeni olgulara göre daha düşüktür. Bu nedenle Doğrudan Gözetimli Tedavi programı uygulanmalı ve mümkünse hastalar tedavinin ilk 2 3 ayında hastanede tedavi edilmelidir. Eski TB olgusu ile karşılaşan doktor şu soruların yanıtlarını araştırmalıdır: Hastanın önceki tedavileri ne zaman, nerede yapıldı? Hangi ilaçları kullandı? İlaçların dozları, kullanma süresi nasıldı? Tedavi gözetim altında mı yapılmıştı? Hastanın tedaviye uyumu nasıldı, ilaçlarını içmiş midir? Bu soruların yanıtlarını bulabilmek için: 1. Hastanın eski tedavi kayıtlarına ulaşılması gerekir. Bunun için eski dosya ve belgeler incelenip iade edilmek kaydı ile ilgili dispanser ve hastanelerden istenir. 2. Hasta ile yüz yüze konuşularak ilaçları nasıl kullandığı öğrenilir, gerekirse aile bireylerinin bilgisine başvurulur. (İlaç anamnezi)

168 3. Hastanın eski ilaç duyarlılık testleri varsa incelenerek dirençli ilaçlar belirlenir. 4. Hastanın eski tedavilerindeki başarısızlık nedenleri araştırılır. Her hastada farklı nedenler bulunmakla beraber genel olarak, a. Tedavi başarısızlığı olgularında gözden kaçmış ilaç direnci veya hastanın ilaçlarını düzensiz kullanmış olması; tedavi terkinden dönen olgularda hastanın tedaviye uyumsuz olması ve ilaç toksisitesi önemli nedenler olarak karşımıza çıkar ve yeniden tedavi programında da bir tehdit unsuru olarak varlıklarını sürdürürler. b. Nüks olgularında yeni olgu tedavisinin neden yeterli olmadığı veya tedavi başarısı sağlanmış bir olgunun neden nüks ettiği konusunda tam bir görüş birliği olmamakla beraber, şimdiki bilgilerimize göre birkaç neden gözden geçirilebilir: i. Doğruluğu bilimsel araştırmalarla kanıtlanmış tedavi rejimlerinin tedavi süreleri de bellidir. Bu tedavi rejimlerinden DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) ve İUATLD (Uluslararası Tüberküloz ve Akciğer Hastalıkları Derneği) tarafından onaylanmış en önemlileri Kutu 1 de gösterilmiş olup tedavi sürelerinin değiştirilmemesi gerekir. Belirli ilaçlarla belirli bir süre tedavi gerekir ve tedavi süresinin gerekenden kısa tutulması, hastanın tedavisini başarıyla tamamlayamamasına, basil sterilizasyonu sağlanmadığı için hastalığın bir süre sonra nüks etmesine yol açabilir. ii. İlaç duyarlılık testi yapılmadığı için veya yapıldığı halde gözden kaçmış ilaç direnci (saklı direnç) de nüks nedeni olabilir. Örneğin RİF primer direnci varsa (x rejiminde) 6 aylık tedavi yeterli olmayacaktır. Hasta belki tedavisini başarıyla tamamlayacak ancak basil sterilizasyonu sağlanamadığından (c grubu basiller yok edilmediğinden) bir süre sonra nüks görülecektir. Diğer sterilizan ilaç olan PZA da,toksisite nedeni ile verilemiyorsa ve klinisyen tedaviyi 9 aya uzatmazsa 6 aylık tedavi yeterli olmayacak ve nüks görülebilecektir (z rejimi). iii. Hasta dışarıdan yeni basil alarak hastalanmış olabilir (ekzojen reinfeksiyon ve reaktivasyon TB). Eskiden kür sağlanan hastalarda, yeniden TB hastalığının ortaya çıkışı, endojen reaktivasyon kuramı ile açıklanıyordu. Yani kimi hastalarda kür sağlanmasına rağmen, basiller tamamen yok edilemiyor ve bu basiller bir süre sonra çoğalarak hastalığın yeniden ortaya çıkmasına (nüks) neden oluyorlardı (16). Kutu 1: x:) 2 HRZE + 4 HR = 6 ay y:) 2 SHRZ + 6 HE = 8 ay z:) 2 SHRE + 7 HR = 9 ay k:) 2 SHE + 10 HE = 12 ay S: Streptomisin, H: İzoniazid, R: Rifampisin, E: Etambutol, Z: Pirazinamid

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 169 Bu nedenle nüks uzun yıllar, tedavilerin kontrol ölçütü olarak kullanılmıştır. Hatta BMRC nin (İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi) 1970 1986 yılları arasında Doğu Afrika, Hong Kong ve Singapur da 8200 hasta üzerinde gerçekleştirdiği 6 aylık kısa süreli tedavilerin temelini oluşturan araştırmalarda, nüks kavramı, uygulanan farklı rejimlerin başarı durumunun değerlendirilmesinde en önemli ölçüt olarak kullanılmıştı (17). Ancak yapılan son çalışmalar, nüksün bu işlevini tartışmaya açmıştır. Güney Afrika da yapılan bir çalışmada, yeni olguların basil DNA yapıları belirlenerek saklanmış, bu olgulardan kür olduktan sonra nüks edenlerde son basillerin DNA yapısı da belirlenerek ilk DNA profili ile karşılaştırılmış; nüks olgularının %75 inde basillerin farklı olduğu anlaşılmıştır. Yani hastaların %75 i kür sağlandıktan sonra toplumdan tekrar basil alarak infekte ve hasta olmaktadır (18). Bu konuda daha sonra yapılan çalışmalar ve alınan sonuçlar Tablo 1 de gösterilmektedir. Tablo 1 de görüldüğü gibi, tüberküloz insidansının düşük olduğu toplumlarda nüksler daha çok endojen reaktivasyonla, buna karşılık yüksek olduğu toplumlarda eksojen reinfeksiyonla oluşmaktadır. Ancak bu konuda geniş kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır (19 24). Tablo 1: Ülke Kanarya Adaları Eski Olgularda DNA Parmak İzi (RFLP) Çalışmaları TB Hasta RFLP Sonuç İnsidansı Sayısı Çalışması Farklı Basille Hastalananlar Sayısı 23 8 (Nüks) Endojen % Eksojen % 6 25 75 19 İspanya 10 2 80 20 19 (Nüks) G. Afrika* 1000 16 12 25 75 18 (Nüks) İtalya 14 32 5 84 16 21 (Nüks) Norveç 5-10 (Nüks) 87 13 24 Hollanda 5-10 183 (Nüks) 30 84 16 23 *Bu veriler ülkenin sadece 35.000 nüfuslu bir bölgesinden alınmıştır. Kaynak

170 Eski TB olgularında güvenilir ilaç duyarlılık testleri önemlidir. Klinik gidiş ve ilaç öyküsü ile örtüşen test sonuçları tedavilerin düzenlenmesine büyük katkı sağlar. İlaç duyarlılık testleri ya tedavi başlamadan önce veya tedavi başarısızlığı durumunda yapılırsa yarar sağlar. Bunların dışında tedavinin ilerleyen aylarında yapılan ilaç duyarlılık testlerinin bir faydası olmadığı gibi, bu test sonuçlarına göre uygulanmakta olan tedaviye ilaç eklemek veya çıkarmak da yanlış uygulamalardır. Hastalar balgam yayması ile izlenir. Balgam muayeneleri 1.,2.,3.,5.,7.,8. aylarda yapılır. Tedavi başarı veya başarısızlığı kararı 8. ayda verilir (25). Ancak eski olgularda da tedavi başarısızlığı kararını 5. ayda veren uygulamalar vardır. Eski olgu tedavisinde balgam negatifleşmesi sağlanmadan idame tedavisine geçilmemelidir (26). Bazı hastalarda yayma pozitifliği 2.,3. ve hatta 4. aylarda da devam edebilir. Bu durum klinisyeni telaşlandırmamalıdır. Bazı olgularda yayma pozitifliği devam ettiği halde birim mikroskopi sahasındaki basil sayısı azalmakta olabilir. Bu olgularda da tedavi başarısı sağlanabilir. Tedavi Başarısızlığı Olgularında Tedavi Tedavi başarısızlığı olgularının tedavisi, eski TB olguları içinde en tartışmalı bölümü oluşturmaktadır. Bu olgularda 8 aylık yeniden tedavi rejiminin uygulanması gerektiği DSÖ ve İUATLD nin 1996, 1997 ve 2002 kılavuz programları ile (1,4,21,25) önerildiği halde, bu öneri sürekli olarak tartışmaya açık kalmış ve ortak bir görüş sağlanamamıştır (3,15,22,26,27). Bu konuda sorun, DSÖ ve İUATLD nin yeni olgular için önerdikleri tedavi politikasından kaynaklanmaktadır. Bu iki kuruluşun yeni olgu tedavi politikaları şöyledir (3,15,27): Altı aylık tedavi programına alınmış yayma (+) akciğer tüberkülozu olgularında, SHRZ veya EHRZ uygulanırken, 2. ay sonunda yayma (+) ise dört ilaçlı başlangıç aşaması 1 ay daha uzatılmakta ve 3. ay sonunda da yayma (+) ise, HR ikilisine geçilerek tedaviye devam edilmektedir. Tedavinin 5. veya 6. ayının sonunda da yayma (+) ise, olgu tedavi başarısızlığı olgusu olarak kabul edilmekte ve hasta 8 aylık yeniden tedavi rejimine (2 SHRZE + 1 HRZE + 2 HRE = 8 ay) alınmaktadır. Bu tedavi politikasına itirazların özü de şu şekildedir (15,22,26,27): Yayma (+) yeni akciğer TB olgularında HRZE veya HRZS rejimi ile tedaviye başlandıktan sonra, tedavinin 3. ayında da yayma (+) sonucu alındığında, diğer iki ilacı atarak İNH + RİF ikilisi ile tedaviye devam etmek, İNH ve RİF i korumasız bırakmak anlamına gelmektedir. Eğer bu iki ilaçtan biri dirençli ise, 2 3 aylık birlikte kullanılmaları sonucunda diğerinin de dirençli hale gelme ve olgunun da ÇİD TB haline gelme riski bulunmaktadır.

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 171 Bu riske rağmen, tedavinin son 2 3 ayında İNH + RİF ikilisi ile devam edilip, tedavinin 5. veya 6. ayında tedavi başarısızlığı kararı alındıktan sonra; Hastanın 8 aylık yeniden tedavi programına (2 SHRZE + 1 HRZE + 5 HRE = 8 ay) alınması başka bir riski içermektedir. Bu risk başarısız olmuş İNH + RİF ikilisine 3 ilaç (SM + EMB + PZA) eklenmesi ile ilgilidir. Başarısız bir rejime ilaç eklemek başarısız bir uygulamadır. İNH ve RİF ikilisi dirençli ise (olguların yarısının bu şekilde olduğu kabul edilmiştir [ 3 ]), diğer ilaçlar da zamanla dirençli hale gelebileceklerdir. Başarısız İNH ve RİF ikilisine eklenen diğer 3 ilaç (SM + EMB + PZA) dirençli olmasalar veya dirençli hale gelmeseler bile, bu üç ilaçla 8 ayda kür sağlanması olasılığı zayıftır. Bazı ülkelerde tedavi başarısızlığı olgularına DSÖ ve İUATLD nin önerileri doğrultusunda yeniden tedavi rejimleri uygulanarak şu sonuçlar alınmıştır: Vietnam da 32 tedavi başarısızlığı ve 10 nüks olgusuna (toplam: 42) 8 aylık yeniden tedavi rejimi uygulanmış, hastaların ancak 12 sinde (%35) kür sağlanmıştır. Olguların hepsinde de İNH + RİF direnci vardır (27). Başka bir Vietnam çalışmasında, tedavi başarısızlığı saptanan 40 olgunun, 32 sinin (%80) ÇİD TB olduğu ve bunların yeniden tedavi programından olumlu sonuçlar alınamadığı rapor edilmiştir (22). Japonya ve Çin in de dahil olduğu Asya Pasifik Bölgesi ülkelerinde, tedavi başarısızlığı olgularının tedavisinde %62 başarı sağlanmıştır (31). Bu olguların ilaç direnç durumu bildirilmemiştir. Malavi de 43 tedavi başarısızlığı ve 21 nüks olgusuna (toplam: 64) uygulanan yeniden tedavi rejimi ile %75 olguda kür sağlanmıştır. İlaç duyarlılık testi yapılan 11 hastanın hiçbirinde RİF direnci yoktur (28). Brezilya da ise, tedavi başarısızlığı saptanmış 754 olgu, (3 ay SM + PZA + EMB+ ETH) + (9 ay EMB + ETH) rejimi ile 12 ay tedavi edilmiş ve %54 olguda kür sağlanmıştır (29). Hastaların ilaçlarını düzenli içtiği tedavi programlarında, tedavi başarısızlığı olgularının yeniden tedavisi ile elde edilen tedavi başarı oranları %46 47 civarındadır (DSÖ 2003) (3). Tedavi Başarısızlığı Kararı ve İzlenecek Yol Nasıl Belirlenebilir? Son Vietnam çalışması editoryal yazısında Espinal, ilaç duyarlılık testlerinin rutin olarak yapılmadığı ülkelerde 5. ve 6. aylarda tedavi başarısızlığı kararı alındığında, Peru örneğinde olduğu gibi majör/minör ilaçlardan oluşan kombinasyonla tedavinin yeniden düzenlenmesini önermektedir (15). İseman ise, ilaç duyarlılık testleri yapılan ülkelerde, 5. ve 6. aylarda tedavi başarısızlığı kararı alındığında, eğer olgu ÇİD TB ise, 18 24 aylık ÇİD TB tedavisini önermektedir. Eğer olguda ilaç direnci varsa ama ÇİD TB değilse majör/minör kombinasyonu ile 8 12 aylık tedavileri uygun bulmaktadır (30).

172 Türkiye deyse, Türkiye Tüberküloz Kontrol Programında DSÖ/İUATLD nin tedavi başarısızlığı olguları politikası kabul edilmemekte, ancak bir çözüm de getirilmemekte ve bu hastaların tedavisinin aşağıda belirtilmiş hastanelerin kontrolüne verilmesi gerektiği bildirilmektedir (26): Atatürk Göğüs Hast. ve Göğ. Cer. Eğ. Ar. Hast. (ANKARA) Süreyyapaşa Göğüs Hast. ve Göğ. Cer. Eğ. Ar. Hast. (İSTANBUL) Yedikule Göğüs Hast. ve Göğ. Cer. Eğ. Ar. Hast. (İSTANBUL) Dr. Suat Seren Göğüs Hast. ve Göğ. Cer. Eğ. Ar. Hast. (İZMİR) Tedavi Modelleri Bu açıklamalardan sonra, tedavi başarısızlığı olgularında halen uygulanmakta olan tedavi modelleri şöyle özetlenebilir: Gelişmiş Ülkelerde Her hastaya güvenilir ilaç duyarlılık testlerinin yapıldığı gelişmiş ülkelerde tedavi başarısızlığı kararı alındığında, DSÖ nün 8 aylık yeniden tedavi rejimi uygulanmamakta, ilaç duyarlılık testi sonuçlarına göre oluşturulan ilaç kombinasyonları ile tedavi yürütülmektedir (14,30). Gelişmekte Olan Ülkelerde (DSÖ/İUATLD Önerisi) Balgam kültür ve duyarlılık testlerinin rutin olarak yapılmadığı ülkelerde, yayma (+) yeni akciğer TB tedavisinin 5. veya 6. ayında tedavi başarısızlığı kararı alındığında, 8 aylık yeniden tedavi rejimi uygulanmaktadır. Bu olguların en az %50 sinin ÇİD TB olduğu ve yeniden tedavi rejimi uygulamasından da %47 48 oranında kür sağlandığı bildirilmektedir (1,3,4,25). Peru Modeli Yayma (+) yeni TB olguları DSÖ/İUATLD programları doğrultusunda tedavi edilir. Tedavinin 5. veya 6. ayında tedavi başarısızlığı kararı verildiğinde, minör ve majör ilaçlardan oluşan kombinasyonlarla optimal 12 aylık tedavi programı uygulanır. Yeni tedavi programında İNH ve RİF yoktur veya İNH 600 900 mg/günlük yüksek dozlarla rejime dahil edilir. Peru, Brezilya, Hindistan gibi ülkelerde uygulanmaktadır (15,29). Konvansiyonel Yaklaşım (Global Yaklaşım) Balgamda kültür ve ilaç duyarlılık testlerinin rutin olarak yapıldığı, ancak laboratuvarların uluslararası kontrol sisteminde olmadığı ve güvenilirliğinin tartışıldığı ortamda, yeni akciğer TB olgularda, duyarlılık test sonuçları nasıl olursa olsun, HRZE ile tedavi

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 173 başlanır, aylık yayma ve kültürle hasta izlenir, yayma pozitifliği devam ettiği sürece HRZE uygulaması da devam ettirilir. Tedavinin 5. veya 6. ayında tedavi başarısızlığı kararı verildiğinde, tedavi sonundaki ilaç duyarlılık test sonuçlarına göre hasta ÇİD TB veya yeniden tedavi programına alınabilir. Bu hastaların büyük kısmı ÇİD TB dir. İlaç duyarlılık test sonuçları ile desteklenmediği sürece ÇİD TB kararı verilmez. Nüks Olgularında Tedavi Planlanmış tedavi süresini başarıyla tamamlayan TB hastalarının yeniden hastalanmaları nüks olarak tanımlanır. Eğer nüks, uygulanmış rejimin yetersizliğine bağlıysa, tedavi bittikten sonraki 6 12 aylık periyotta ortaya çıkar. Bir Hindistan çalışmasında, yeni olgu tedavilerinden sonraki nükslerin %77 sinin ilk 6 ayda ortaya çıktığı görülmüştür. Nüks ayrıca sigara içenlerde ve primer ilaç direnci olanlarda daha fazla görülmektedir (32). Tüm nüks olgularında önceki tedaviyi yetersiz bulmak doğru değildir. Özellikle tüberküloz insidansı yüksek ülkelerde iyileşen hastalar, yeniden infekte ve hasta olabilirler ve bu olasılık anılan ülkelerde daha fazladır (18,19). Nüks olgularında genellikle DSÖ ve İUATLD tarafından önerilen 8 aylık yeniden tedavi rejimi uygulanmaktadır (1,4,25): 2 ay SM + İNH + RİF + EMB + PZA 1 ay İNH + RİF + EMB + PZA 5 ay İNH + RİF + EMB Toplam: 8 ay İlaç duyarlılık testlerinin yapılmadığı veya güvenilir olmadığı toplumlarda bu rejim, olası İNH veya RİF direncine karşı, diğer ilacı koruyucu özelliğe sahiptir. İlaç duyarlılık test sonuçları dikkate alınmaksızın nüks olgularında yeniden tedavi uygulanması ile ilgili yapılan çalışmalar ve sonuçları Kutu 2 de gösterilmiştir. Kutu 2: Çalışma Kür Oranı (%) Kaynak Quy (Vietnam) 82,5 22 Sodaniponi (Malavi) 65 28 Cao (Çin) 82,5 33 Bleumink (Endonezya) 98 34 Erer (İzmir Türkiye) 81,8 35 Sevim (İstanbul Türkiye) 64,9 36 Asya Pasifik Ülkeleri 81 31

174 Kutu 2 de de görüldüğü gibi nüks olgularında yeniden tedavi rejimi ile yüksek kür oranları elde edilmektedir. Kür oranları göreceli olarak düşük olan Malavi de hastaların %25 inin HİV + TB den öldüğü belirtilmekte, Sevim in Süreyyapaşa Hastanesi çalışmasında ise olgulardaki yüksek İNH + RİF ve tek RİF direncinin sonuçları olumsuz etkilediği bildirilmektedir (28,36). Türkiye Tüberküloz Kontrol Programında, nüks olgularının tedavisi için DSÖ/İUAT- LD nin önerdiği 8 aylık yeniden tedavi uygulaması aynı şekilde kabul edilmiştir (26). Türkiye de Verem Savaş Daire Başkanlığı 2007 yılında yayınladığı raporda, 2004 yılında Türkiye nin tüm verem savaş dispanserlerinde kayıtlı 5816 eski tüberküloz olgusunun tedavisi ile %85 tedavi başarısı elde edildiğini bildirmiştir (38). Bu raporda eski olgular alt gruplara ayrılmamıştır. Hindistan, Endonezya, Bangladeş gibi Asya ülkelerinde ise bu oran %70 80 arasında değişmektedir (31). Tedavi Terkinden Dönen Olgularda Tedavi TB tedavisi devam ederken, en az 1 ay tedavi gördükten sonra, herhangi bir aşamada tedaviyi terk edip, en az 2 ay sonra tekrar dönen olgular tedavi terkinden dönen olgular olarak kabul edilir. Bu olguların tedavisi için DSÖ, İUATLD ve Türkiye Kontrol Programı 8 aylık yeniden tedavi rejimini önermiştir (1,4,25,26). Tedavi terkinden dönen olgular üzerinde 8 aylık yeniden tedavi rejiminin uygulanması ile alınmış bazı sonuçlar Kutu 3 te gösterilmiştir. Erer in çalışmasındaki düşük kür oranı, bu tedaviyi de terk eden yüksek hasta oranından (%39,5) kaynaklanmaktadır. Tedaviyi terk eden olguların tedavi uyumu (kompliyans) düşüktür. ÇİD TB hastalarının çoğu bu havuzdan çıkmaktadır. Bu nedenle bu hastaların tedavisinde DGT şarttır. ABD de yapılan bir çalışmada, adres değişikliğinin ve göçlerin, en çok görülen tedavi terk nedenleri olduğu ortaya çıkmıştır. Göç edenlerde tedavi terki %32,1 iken göç etmeyenlerde %5,8 bulunmuştur (37). Tedavisini terk eden bazı hastaların durumu yukarıdaki tanımlamalara uymamaktadır. Örneğin, tedaviyi daha bir ay dolmadan terk eden veya tedaviyi terk edip 2 aydan önce dönen, yahut tedavi terkinden döndüğünde yayma negatif olan hastalar tedavi terkinden dönen tanımlamasına tam olarak uymadığından ve tedaviye ara verip dö- Kutu 3: Çalışma Kür Oranı (%) Kaynak Erer (İzmir Türkiye) 48,8 35 Sevim (İstanbul Türkiye) 85,0 36 DSÖ 64,0 31

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 175 nen adı ile de anılan bu alt grup hastalarında nasıl bir yol izleneceği, DSÖ ve ATS nin hazırladığı özel tablolarda belirtilmiştir (4,5) (Tablo 2, Şekil 1). Ayrıca Türkiye Tüberküloz Kontrol Programında da bu tip olgularda izlenecek yolla ilgili bir tablo bulunmaktadır (Tablo 3) (26). İlaç Dirençli Eski Akciğer Tüberküloz Olgularında Tedavi TB insidansının düşük ve bakteriyoloji laboratuvarlarının teknik yönden yeterli olduğu ülkelerdeki eski olguların tedavisinde, 8 aylık yeniden tedavi rejimi yerine, ilaç duyarlılık test sonuçları dikkate alınarak birinci ve ikinci sıra ilaçların kombinasyonundan oluşan rejimler kullanılmaktadır (14,30,39) (Kutu 4). Tablo 2: Tedaviye ara verilmesi durumunda izlenecek yol (WHO 1999) Tedavi süresi Ara verme süresi Bakteriyoloji Tedavi 2 haftadan az Tedaviye devam 2 8 hafta Tedaviye yeniden başla 1 aydan az 8 haftadan Fazla Yayma (+) Tedaviye yeniden başla 8 haftadan fazla Yayma ( ) Tedaviye yeniden başla 2 haftadan az Tedaviye devam 2 8 hafta Yayma (+) İnisiyal [başlangıç] faz 1 ay uzatılır 1 2 ay 2 8 hafta Yayma ( ) Tedaviye devam 8 haftadan fazla Yayma (+) Nüks gibi tedavi edilir 8 haftadan fazla Yayma ( ) Tedaviye devam 2 haftadan az Tedaviye devam 2 8 hafta Yayma (+) Nüks gibi tedavi edilir 2 aydan fazla 2 8 hafta Yayma ( ) Tedaviye devam 8 haftadan fazla Yayma (+) Nüks gibi tedavi edilir 8 haftadan fazla Yayma ( ) Tedaviye devam 1 Tedaviye 2 haftadan az ara verildiğinde, bakteriyoloji durumuna bakılmazsızın tedavi kaldığı yerden devam ettirilmeli. 2 Tedaviye devam, tedavinin kaldığı yerden devam ettirilmesi ve önceden belirlenmiş süreye tamamlanmasıdır. Toplam tedavi süresi aynı kalmaktadır.

176 Tedaviye ara verme Başlangıç fazında İdame fazında <14 gün 14 gün Bu fazın %80 i bitmişse Bu fazın %80 i bitmemişse Tedaviye devam Tedaviye yeniden başla DGT uygulanmışsa Ara verme süresi Başlangıçta yayma (-) ise tedavi verme Başlangıçta yayma (+) ise tedaviye kaldığı yerden devam et <3 ay 3 ay Tedaviye kaldığı yerden devam et ve 4 ay uzat Tedaviye yeniden başla Yayma (+) ise tedaviye yeniden başla Şekil 1: Tedavi kesintilerinde tedavi (ATS 2003) Kutu 4: Dirençli İlaçlar İNH+SM İNH+SM+EMB Uygulanan Rejim (8 12 Ay) RİF+PZA+EMB+AMİK (CAP) RİF+PZA+Florokinolon+AMİK (CAP)

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 177 Tablo 3: Tedavi süresi Tedavisini aksatan yeni ve tedaviyi terkten dönen olgulara yaklaşım (Türkiye 2003) Ara verme süresi Bakteriyoloji Önerilen tedavi DGT uygulamaya başla Süre önemsiz 2 haftadan az Tedaviye devam et, ara verme süresini tedaviye ekle 2 aydan az 2 8 hafta Tedaviye yeniden başla Yayma (+) Tedaviye yeniden başla 2 aydan fazla 2 8 hafta Tedaviye devam et, ara verme Yayma (+) süresini tedaviye ekle Süre önemsiz 8 haftadan fazla Tedaviyi terkten dönen olgu olarak yeniden kaydet ve 8 aylık yeniden tedavi rejimini uygula Bu uygulamanın en büyük riski, başarısızlık halinde ikinci sıra ilaçların da dirençli hale gelmesi ile sonraki tedavi şansının çok azalmasıdır. Bu nedenle TB insidansı yüksek, hasta sayısı fazla ve laboratuvarları ile TB kontrol programı yetersiz ülkelerde, birinci ve ikinci sıra ilaçlardan oluşmuş kombinasyonları denemek risklidir. Onun yerine bu ülkelerde de ilaç dirençli eski olgularda, önce birinci sıra ilaçların tümünün test edilmesi ve bu ilaçlar tamamen yetersiz hale geldiğinde, ÇİD TB kararı verilerek ikinci sıra ilaçların kullanılması daha uygundur. Nitekim Türkiye Tüberküloz Kontrol Programında da ilaç dirençli eski olguların tedavisi aynı bakış açısı ile ele alınmış ve bir tedavi rehberi oluşturulmuştur (26). Bu rehbere göre eski olgularda beş ilaçla (İNH + RİF + PZA + SM + EMB) tedaviye başlanılmakta, 2. ayın sonuna doğru ilaç direnç raporunun sonucuna göre devam yolu (idame fazında) değişiklikleri yapılmaktadır. Bu değişiklik Kutu 5 te gösterilmiştir. Kutu 5: Dirençli İlaçlar Yok EMB / SM İNH RİF İNH + SM veya EMB RİF + SM veya EMB İNH + RİF İdame Fazı HRE ile 8 aya tamamla HRE ile 8 aya tamamla HRE ile 12 aya tamamla HRZE ile 12 aya tamamla HRZE ile 12 aya tamamla HRZE ile 12 18 aya tamamla HRZE ile devam ve danış

178 Türkiye de eski olgularda ilaç direnci %30 40 arasında değişmekte olup, bazı merkezlerin verileri Kutu 6 da gösterilmiştir (38,40,41,42). Kutu 6 da da görüldüğü gibi, Türkiye de her 3 eski akciğer TB olgusundan 1 inde ilaç direnci vardır ve her 6 7 olgudan biri ÇİD TB dir. Bu nedenlerle eski TB olgularında ilaç direncinin bilinmesi ve tedavinin mutlaka gözetim altında yapılması önemlidir. Kutu 6: Kurum Çalışma yılı Eski Olgu İlaç Direnci (%) Ankara Atatürk Göğüs Hastalıkları Hastanesi İstanbul Verem Savaş Dispanseri İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Türkiye Verem Savaş Dispanserleri Sekonder ÇİD TB Kaynak 1995 39,5 40 1995 40,4 18 41 2005 34,3 13,5 42 2005 34,8 17,7 38 KAYNAKLAR 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National Programmes. WHO. Geneva. WHO/TB / 97.200.1-77. 2. Management of Tuberculosis. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Paris. 2000;36-7. 3. Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National Programmes. World Health Organization. Geneva 2003;313. 4. Managing tuberculosis at district level. World Health Organization. Geneva; 1996. 5. Blumberg HM, Burmen WS, Chocisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Diseas Control. Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:653-62. 6. Oger O, Karagoz T. Tüberküloz Epidemiyolojisi ve Ülkemizdeki Durum, Türkiye Verem Savaş Dernekleri Federasyonu Yayını/İstanbul 1992:19. 7. Tuberculosis in the South East Asia Region. The Regional Report 2008. WHO publıcation 2008. 8. Özkara Ş, Kılıçaslan Z, Öztürk F ve ark. Bölge Verileri ile Türkiye de Tüberküloz. Toraks, 2002: 3 (178-87) 9. Türkiye Verem Savaşı 2009 Raporu. Türkiye Verem Savaş Daire Başkanlığı Yayını. ANKARA, 2009. 10. Ateş G, Akyıldız L, Yıldız T. Akciğer Tüberkülozlu 117 Olgunun Tanısında Balgam Yaymasının Kullanımı. Dicle Tıp Der 2007;34:33-7. 11. Hacıevliyagil SS, Duran M, Mutlu MC, Günen H ve ark. Malatya Verem Savaş Dispanserlerinde İzlenen Akciğer Tüberkülozlu Hastaların Değerlendirilmesi. Solunum Hast 2006;17:177-85.

BÖLÜM 17 Eski Akciğer Tüberkülozu Olgularında Tedavi 179 12. Koçakoğlu Ş, Şimşek Z, Ceylan E. 2001 2006 Yılları Arasında Şanlıurfa Merkez Verem Savaş Dispanserinde Takip Edilen Tüberküloz Olgularının Epidemiyolojik Özellikleri. Tur Toraks Der 2009;10:9-14. 13. Crofton J, Home N, Miller F. Clinical Tuberculosis TALC and İUATLD publication. Glaskow, 1992; 178-81. 14. Davies PDO, Ormerold LP. Case Presentations in Clinical Tuberculosis. London, Oxford University Pres 1999:49-50. 15. Espinal MA. Time to Abondan the Standart Retreatment Regimen with First Line Drugs for Failures of Standart Treatment. Ind J Tuberc Lung Dis 2003;7:607-8. 16. Canetti G, Sutherland I, Swandova T. Endogenous Reactivation and Exogenovs Reinfection: Their relative importance with regard to the development of non primony tuberculosis. Bull Int Un Tuberc 1972:47:116-34. 17. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of Initial Drug Resistance on the Response to Shont Course Chemotherapy of Pulmonay Tuberculosis. Am Reu Respir Dis 1986:133:423-30. 18. Van Rie A,,Warren R, Richardson M et al. Exogenous Reinfekction as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment. N Eng J Med 1999:341;1174-9. 19. Caminero JA, Pera MJ, Campos-Herrero et al. Exogenous Reinfection with Tuberculosis an a Europan İsland with a Moderate İncidance of Dispanse. Am Resp Crit Care Med 2001;163:717-20. 20. Bates JH. Reinfection Tuberculosis. How important isn t it? Am Resp Crit Care Med 2001;163:600-1. 21. Banderx A, Gori A, Catozzil E et al. Molecular Epidemiyology study of exogenous Reinfection on Area with a low incidance of Tuberculosis. J Clin Microbi 2001;39:2213-8. 22. Quy HTW, Lan NTN, Borgdonge MW et al. Drug Resistance among Failure and Relapse Cases of Tuberculosis: Is the Standart Regimen adequate? Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:631-6. 23. De Boer AS, Borgdorge MW, Vynncky E et al. Exogenous re-infection as a cause of recurrent. Tuberculosis is in a low incidance area. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:145-52. 24. Heldalt E, Docker H, Caugant DA et al. Pulmonay Tuberculosis in Norweigian Patients The Role of Reactivation, re-infection and primay infection assesseol by previous mass- screening data and restriction fragment length polymorfizm analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:300-7. 25. İnterventions for Tuberculosis Control and Elimination İnternational Union Against Tuberculosis and Lung Disease (İUAT-LD) publicalion. Paris; 2002. 26. Türkiye de Tüberkülozun Kontrolu için Başvuru Kitabı T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı Yayını, Ankara; 2003. 27. Lan NTN, Lademanca MF, Bikrin NJ, et al. A case series initial outcome of persons with multidrug resistant tuberculosis. After Treatment with the WHO standart regimen in Ho Chi Minn City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:575-8. 28. Salaniponi FM, Nyirende TE, Kemp JR et al. Charcheristics, management and out come of patients with Recurrent Tuberculosis Under Routine Programme Conalitions in Malawi. Int J Tuberc Lung Dis 2003;10:1948-52. 29. Kritski AL, Jesus LSR, Andrada MK et al. Retreatment Tuberculosis Cases. Factors Associated with Drug Resistance and Adverse Outcomes in Brazil. Chest 1997;111:1162-7. 30. Iseman MD. A Clinician s guide to Tuberculosis. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins. 2002:335-7. 31. Tuberculosis Control in the western Pasific Region 2006 Report. WHO publication. 2006:9-10. 32. Thomas A, Gopi PG, Santha T et al. Predictors of relapse among pulmonay tuberculosis patients

180 treated in a DOTS programme in South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9:556-61. 33. Cao JP, Zhuj LY, Zhuj G et al. Two year follow-up of directly observed intermittent regimens for smear pozitive pulmonay tuberculosis in China. Int J Tuberc Lung Dis 1998;2:360-4. 34. Bleumenk MB, Djamaludains D, Loprang F et al. High cure rates in smear pozitive tuberculosis patients using ambulatory treatment with once weekly supervision during the intensive phase in Sulawesi. Republik of Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:1066-72. 35. Erer OF, Kömürcüoğlu A, Bilgi M ve ark: Nüks ve Tedaviye Ara Verip Dönen Akciğer Tüberkülozu Olgularında Yeniden Tedavi Rejimi Sonuçları. Toraks 2002;3:156-60. 36. Sevim T, Ataş G, Güngör G et al. Treatment Outcome of relapse and defaulter pulmonary Tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis 2002;4:320-5. 37. Cummung KC, Boetani JH, Royce SE et al. Movement of tuberculosis patients and the failure to complete antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med 1998:157. 38. Gümüşlü F, Özkara Ş, Özkan S ve ark: Türkiye de Verem Savaşı 2007 Raporu. Verem Savaş Daire Başkanlığı. Ankara; 2007. 39. British Thoracic Association. A controlled trial of six months chemotherapy in pulmonay tuberculosis second report result. During the 24 months after the end of chemotherapgy. Am Reu Respir Dis 1982;123;460-2. 40. Özkan Ş, Şipit T, Berktaş B. Tüberkülozda ilaç direncinin epidemik özellikleri. Solunum Hast 1995;6:223-33. 41. Kılıçaslan Z, Albal H, Kıyan E et al. Drug resistance in Pulmonay Tuberculosis in İstanbul. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:763-4. 42. Karagoz T, Pazarlı P, Moçin OY et al. Evaluation of drug resistance in pulmonay tuberculosis patient of Süreyyapaşa Chest Disases Hospital, İstanbul, Turkey. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12: 631-5.