T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef: Doç.Dr.Paşa Göktaş İSTANBUL DA FARKLI YAŞ GRUPLARINDA HEPATİT E SEROPREVALANSININ ARAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) Dr. BİROL TOK İSTANBUL-2006
ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimini aldığım Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Sayın Prof.Dr. Yusuf ÖZERTÜRK e, Uzmanlık eğitimi süresince, geniş bilgi ve tecrübesinden yararlandığım Klinik Şefimiz Sayın Doç.Dr. Paşa GÖKTAŞ a, Rotasyonlarım sırasında ilgili ve nazik yaklaşımlarıyla klinik tecrübelerini esirgemeyen, değişik bir bakış açısı kazanmamı sağlayan 3.Dahiliye Klinik Şefi Sayın Dr. Refik DEMİRTUNÇ a ve Çocuk Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Doç.Dr. Ömer CERAN a, Eğitimim süresince bilgi ve tecrübeleri ile bize yön veren Klinik Şef Yardımcıları Dr.Seyfi Çelik ÖZYÜREK ve Dr.Emin KARAGÜL e, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum kliniğimiz uzmanlarından Dr. Derya ÖZTÜRK ENGİN e ve diğer uzmanlara, asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve çalışanlarına, Çalışmalarım sırasında gösterdikleri yakın ilgi ve yardımlarından dolayı Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı çalışanlarına ve eşim Dr. Necla ÇİÇEKLER TOK a içtenlikle teşekkür ederim. Dr.B İROL TOK 2006
İÇİNDEKİLER Sayfa No: GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 Tarihçe 3 Viirusun Genel Özellikleri 4 Hepatit E Virusunun Genom Organizasyonu 5 Hepatit E Virusunun Replikasyon Stratejisi 8 Epidemiyoloji 9 Patogenez 17 Klinik Bulgular 19 Laboratuvar Tanı 20 Komplikasyonlar 23 İmmunite 23 Tedavi 23 Korunma 23 MATERYAL VE METOD 25 BULGULAR 28 TARTIŞMA 44 ÖZET 49 SUMMARY 50 KAYNAKLAR 51
GİRİŞ ve AMAÇ Viral hepatitler primer olarak karaciğeri etkileyen sistemik hastalıklardır. Hepatit E virusu (HEV), sıklıkla fekal-oral yolla bulaşan bir akut viral hepatit etkenidir. Hepatit E infeksiyonu birçok tropikal ve subtropikal ülkede çeşitli büyüklüklerde epidemiler şeklinde veya sporadik olarak görülür. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde görülen akut viral hepatitlerin önemli bir kısmını oluşturmaktadır (1,2,3). Kliniği, diğer akut viral hepatitlere benzer. Akut ikterik ve kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır. Çocukluk çağında asemptomatik geçirme oranı yüksek iken yaş ilerledikçe semptomatik seyir sıklaşır. Hastalık kronikleşmez ve sekel bırakmadan iyileşir. Daha çok genç erişkinleri etkiler ve hamileliğin üçüncü trimestirinde fulminan gidişli olabilir (1,2,3). Alt yapı ve hijyen koşullarının iyi olmadığı gelişmekte olan ülkelerde görülen non-a non-b viral hepatitlerinin etyolojisinde HEV önemli bir yer tutmaktadır. Hastalık gelişmekte olan ülkelerde sosyo-ekonomik farklılıklara bağlı olarak dağılım gösterir (4). 1990 yılında HEV genomunun başarı ile klonlanmasıyla rekombinan veya sentetik antijen kullanımına dayalı serolojik testler geliştirilebilmiştir. Böylece tüm dünyada yaygın olarak seroepidemiyolojik çalışmalar yapılabilmiştir. Türkiye de de özellikle 1994 yılından itibaren değişik bölgelerde, değişik gruplarda E hepatiti varlığı araştırılmıştır. Bu çalışmalarda bölgelere göre %3 ile %34 arasında değişen sonuçlar elde edilmiştir (5,6,7). 1
Biz bu çalışmada, İstanbul da hepatit E infeksiyonu prevalansını saptamayı, çeşitli sosyal ve ekonomik faktörlerle ilişkisini belirlemeyi amaçladık. 2
GENEL BİLGİLER TARİHÇE Gelişmekte olan ülkelerde, hepatitlerin %50 den fazlasını, non-a, non-b hepatitleri oluşturmaktadır. Enterik yoldan bulaşan non-a, non-b hepatitlerinin bugün bilinen tek etkeni Hepatit E virusu dur (8,9). HEV ile ilgili kayıtlara geçen ilk salgın, 1955-56 yıllarında Yeni Delhi şehrinde ortaya çıkan, yaklaşık 29.000 kişinin etkilendiği büyük viral hepatit epidemisidir (10). Salgından yaklaşık 25 yıl kadar sonra, etkilenen kişilerin serumları incelendiğinde A ve B Hepatitlerine ait markerlar tespit edilememiştir. Hemen hemen aynı dönemde Khroo ve arkadaşları 1979 yılında Kaşmir Vadisi nde ortaya çıkan viral hepatit epidemisinde de hepatit A ve B markerlarının negatif olduğunu belirlemiştir (11,12). 1983 yılında Balayan ve arkadaşları, non-a, non-b hepatitli hastaların dışkılarından elde ettikleri virus benzeri parçacıkları Cynomolgus macaques türü primatlara enjekte ederek deneysel olarak hastalığı oluşturmayı başarmışlardır (9,13,14). 1990 yılında genomun küçük bir parçası Reyes ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. Böylece teşhise yönelik testler geliştirebilmiş ve seroepidemiyolojik çalışmalar yapılmaya başlanmıştır ( 8,10). Bilinen ilk salgın 1955-56 yıllarında Yeni Delhi salgını olarak rapor edilmekle birlikte, hastalığın daha eski dönemlerde tüm dünyada yaygın olduğu görüşü mevcuttur. Hayat koşullarının gelişmesi ile yakın zamanlarda belli bölgelerde sınırlı kaldığı düşünülmektedir. 18 ve 19. yüzyıllarda Avrupa ordularını etkileyen, enterik yolla bulaşan, epidemiyolojik özellikleri E hepatitine benzeyen salgınların olması ve dünyadaki her bölgede sağlıklı yetişkinlerin küçük bir kısmında endemik bölgeye seyahat öyküsü olmadan anti HEV in tespit edilmesi bu görüşü desteklemektedir (10,15). 3
VİRUSUN GENEL ÖZELLİKLERİ HEV, küçük küre şeklinde ve zarfsız bir virusdur (2,15,16). Dışkı örnekleri, karaciğer biopsileri, hayvan çalışmaları gibi değişik kaynaklardan elde dilen virus partiküllerinin büyüklüğü 27-34 nm dir (2,17,18,19). Virion ikozahedral simetrili bir yapıya sahip olup, virus yüzeyinde elektron mikroskobu ile dikensi çıkıntılar ve çukurcuklar gözlenmektedir. HEV, bu yönüyle yine bir calisivirus olan norwalk virusu ile yakın benzerlik gösterir. Fakat moleküler klonlama çalışmaları sonucunda HEV nun genom organizasyonunun norwalk virusundan daha farklı olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber HEV nun yapısal olmayan proteinlerinden en az birisinin, calisiviruslardan daha çok alpha viruslara benzediği ve yine replikasyon stratejilerinin de alphavirus larla benzerlik gösterdiği tespit edilmiştir(20). HEV, morfolojik ve biyofiziksel özellikleri ile Calisiviridae içerisinde heparnavirus cins grubunun tek üyesi olarak belirlenmiştir (6). Resim 1 HEV in elektron mikroskobik görüntüsü (21). 4
Sıvı nitrojen içerisinde saklanması virusun kapsit yapısını korumaktadır. +4 ºC ve 20 C de saklanması sırasında virusun yapısı bozulur ve zamanla birlikte genom içermeyen virus parçacıkları oluşur. Bu virus parçacıkları +4 C de 14 gün içerisinde agrege olmaktadır. Bu agregasyonun safrada bulunan IgA ve IgM lere bağlı olarak gelişebileceği düşünülmektedir (22). HEV in epidemiyolojik açıdan önemli olabilecek bir özelliği dondurmaeritme, dializ, tuz solusyonları, sedimentasyon gibi rutin laboratuvar uygulamalarıyla bütünlüğü kolayca bozulabilirken, oldukça elverişsiz faktörlerin bulunduğu (güneş ışığı, yüksek sıcaklık, düşük osmotik basınç gibi) ortamlarda stabil kalmasıdır (6). Deneysel infekte primatlarda immun elektron mikroskobu ve immunfloresan mikroskobu ile karaciğer dokusundaki değişiklikler incelenmiş ve viral antijenler araştırılmıştır (19,23). Son zamanlarda maymunlardaki deneysel HEV infeksiyonundan sonra elde edilen infekte karaciğerin primer hücre kültüründe veya A 549 gibi epitelyal hücre kültüründe HEV üretilebilmiştir ve anti HEV antikorlarının nötralizan özellikte olduğu gösterilmiştir (24). HEV, tek bir serotip halindedir. Konvansiyonel serolojik testlerle HEV partikülleri ve HEV spesifik rekombinan antijenleri virus ya da serumların coğrafi orjininden bağımsız olarak konvelasan reaksiyon vermektedir. Bir yerde izole edilen HEV le infekte maymunlar başka yerdeki HEV izolatlarına karşı da direnç kazanmaktadır (10). HEPATİT E VİRUSUNUN GENOM ORGANİZASYONU Moleküler klonlama deneylerine göre HEV genomu tek sarmallı, pozitif polariteli, yaklaşık 7.5 kb büyüklüğnde, 3 ucu poliadenile RNA dır (Şekil 1). Değişik coğrafyalardan izole edilen suşlar arasında nükleotid dizilimi açısından %89-95 homoloji vardır. Ancak kıtalar arası karşılaştırmalarda coğrafik varyasyonlar saptanmıştır. Deneysel olarak ise hayvanlarda virusun pasajlanmasıyla varyantlar oluşabilmektedir (25). 5
Şekil 1 HEV in şematik görünümü (6). Genom üzerinde üç farklı okunma bölgesi bulunmaktadır ( ORF 1, ORF 2, ORF 3). Şekil 2 Hepatit E virusunun genomik haritası (26). 6
a) Open Reading Frame 1 (ORF-1) : HEV genomunun yapısal olmayan bölgesinin tamamını içerir. N-terminal 5 ucunda, 67-68 nükleotid uzunluğunda okunmayan bölgeden (untranslated region, UTR) sonra başlayıp 5079 nukleotid kadar devam eder. ORF-1 bölgesi yedi domain içerir (26,6). b) Open Reading Frame 2 (ORF-2) : Yapısal proteinlerin en uzunudur. HEV nun 3 ucunda lokalize olmuştur. ORF-1 in bitiminden itibaren 37 nukleotid geçtikten sonra başlar ve 1980 baz uzunluğundadır. ORF-2 nin amino ucu sinyal peptid (5-22 aa) içermektedir. Kapsit proteinine benzer 71-kDA luk bir protein kodlar. ORF-2 bölgesinin tamamen eksprese olması halinde kapsit proteinine ek olarak çözünür bir protein daha ortaya çıkar (27). 62 kda lık bu çözünebilir protein, insan serumunda anti-hev antikorlarının gösterilmesinde oldukça önemlidir. Bununla beraber bu antijenin immunizasyon çalışmalarında kullanılması için araştırmalar yapılmaktadır (6,27). c) Open Reading Frame 3 (ORF-3) : HEV cdna kütüphanesinin immunolojik özelliklerinin taranması sırasında bulunan ORF-3 123 aminoasit kodlayan 13.5 kda ağırlığında, fonksiyonu tam olarak bilinmeyen en küçük parçacıktır (6,26,28). ORF-1 in 3 ucunun sonundan bir nukleotid içeriden başlamakta ve ORF-2 ile ORF-1 arasında 37 bazlık boşluktan sonra ORF-2 içinde ilerlemektedir. ORF-3 ün amino ucunun son yarısı küçük bir hidrofilik segmentin ayırdığı iki hidrofobik peptitden oluşmuştur. İkinci hidrofobik bölge transmembrane peptid dir. Fonksiyonu tam bilinmemekle birlikte bu proteinin hücre membranı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (26). Yapılan çalışmalarda ORF-3 ün bir fosfoprotein kodladığı ve bu proteinin ORF-2 de olduğu gibi anti-hev pozitif serumlarla reaksiyon verdiği gösterilmiştir. Buna rağmen hasta serumundaki HEV antikorlarını saptamada ORF-2 ile kodlanan antijenik proteinler daha duyarlıdır (6). 7
HEPATİT E VİRUSUNUN REPLİKASYON STRATEJİSİ Hepatit E virusunun replikasyon özellikleri tam açıklığı ile bilinmemektedir. Bununla birlikte, öngörülen bir model mevcuttur. Nonstrüktürel bölge üzerinde yapılan ayrıntılı araştırmalar sonucunda HEV nun alphavirus cinsine benzer bir şekilde replike olduğu düşünülmektedir (7,29). Virus hücre içine girdikten sonra, viral RNA, poliribozomlara girerek yapısal olmayan proteinlerin (non-structural protein, NSP) sentezini (translasyon) başlatır. Translasyonla oluşturulan RNA polimeraz enzimi pozitif polariteli RNA yı kalıp olarak kullanarak komplementer negatif RNA sentez eder. Böylece çift iplikli bir RNA (replikatif aracı) oluşur. Negatif iplikçik kalıp olarak kullanılırak yeni pozitif iplikçikler oluşur. Bu kopyalardan bir kısmı mrna, diğerleri ise viral genom olarak fonksiyon görür. En uzun yapısal protein ORF-2 translasyonu sırasında endoplazmik retikulum içine N-terminal sinyal dizilimi taşınarak endopeptidaz enzimi etkisiyle de maturasyonu tamamlar. Glikozilasyon işleminden sonra ya polipeptid olarak veya kapsid ara ürün leri ile hücre periferine taşınır (26). 8
EPİDEMİYOLOJİ Hepatit E Virusunun Coğrafik Dağılımı Hepatit E sosyoekonomik ve hijyen koşulları kötü olan birçok tropikal ve subtropikal ülkede görülmektedir (10,12,30). Hepatit E nin endemik olduğu bölgeler Hindistan, Pakistan, Nepal, Myanmar (Burma), Çin, Doğu Afrika, Somali, Sudan ve Merkez Asya dır. Başka birçok bölgede de küçük salgınlar gözlenmiştir (10,21). HEV infeksiyonu, genellikle insan yoğunluğunun fazla olduğu bölgelerde oluşmaktadır. Bu nedenle ova ve vadiler dağlık bölgelerden daha fazla etkilenmektedir (10). Salgınlar tek kaynaktan infeksiyonun yayıldığı birkaç vakadan, daha uzun zaman periyodunda ortaya çıkan genellikle kontamine su kaynaklı birkaç bin vakaya kadar değişebilir (31,32,33). İlk defa 1955-1956 da Yeni Delhi de kontamine su kaynaklı HEV rapor edilmiştir (34,35). Benzer bir epidemi 1975-1976 tarihleri arasında Ahmedabat (Hindistan) da yine kontamine olmuş su kaynağı sebebi ile meydana gelmiştir. Hepatit A virusunun sebep olduğu düşünülen her iki salgında da, retrospektif olarak yapılan analizlerde HAV nün dışında farklı bir etyolojik ajanın olduğu fikri güçlenmiştir (6,36). Güneydoğu Asya dan Burma ve Nepal de, Orta Asya ve özellikle Yeni Delhi salgınıyla büyük benzerlik gösteren, epidemiler bildirilmiştir (37). Kırgızistan da da su kaynaklı epidemiler tespit edilmiştir. Kırgızistan da görülen epideminin Yeni Delhi salgınıyla benzer özelliklere sahip olduğu görülmüştür (17,27). Pakistan da 1987 yılında 133 vakalık HEV epidemisi görülmüş ayrıca ABD de yaşayıp bu ülkeyi ziyaret eden kişilerde HEV infeksiyonunun geliştiği gözlenmiştir (38,39). Afrika kıtasının çeşitli bölgelerinden, özellikle Kuzey Afrika ülkelerinden, Cezayir den ve Fildişi Sahilleri nden infekte gebelerde ölüm olgularının yüksek olduğu salgınlar bildirilmiştir (18). Son zamanlardaki büyük salgınlardan biri 1985-1986 da Doğu Sudan da kamp kurmuş olan Etyopya lı mültecilerde meydana gelmiştir. 2000 den fazla 9
kişinin etkilendiği bu salgına dışkı ile kontamine olmuş suyun neden olduğu belirlenmiştir (40). Kuzeydoğu Somali ve Etiyopya daki diğer mülteci kamplarından da salgınlar bildirilmiştir (18). Sudan, Somali ve Etiyopya da mülteci kamplarının dışında, infekte gebe ölümlerinin yüksek olduğu HEV salgınları da vardır (6,41,42). Kuzey Amerika da Borneo da ve Meksika nın güneyindeki Hutzilla ve Telixtac köylerinde kontamine içme suyu ile gelişen HEV salgınları rapor edilmiştir. Ayrıca bu ülkelrde sporadik vakalar da belirlenmiştir(12). En son bildirilen HEV salgınları, 1986-1988 yılları arasında Kuzeybatı Çin deki 119 280 vakalık ve 1991 yılında Hindistan Kanpur daki 79 000 vakalık salgınlardır (6,19). 10
Tablo 1 Dünyadaki Anti HEV Seropozitifliği (6). Bölge Tarih Vaka Sayısı Enfeksiyon Kaynağı Hindistan yarımadası Hindistan (Yeni Delhi) 1955-1956 29.000 Kontamine su Hindistan (Ahmedabad) 1975-1976 2.572 Kontamine su Hindistan (Kanpur) 1991 79.000 Kontamine su Nepal (Kathmandu Vad.) 1973-1974 10.000 Belirlenememiş Nepal (Kathmandu Vad.) 1981-1982 6.000 Belirlenememiş Nepal (Kathmandu Vad.) 1987 587 Kontamine su Pakistan (Karachi,Sargodha) 1985-1987 133 Belirlenememiş Güneydoğu Asya Burma (Mandalay) 1976-1977 20.000 Kontamine su Burma (Rangoon) 1982-1983 399 Kontamine su Endonezya (Borneo) 1987-1988 2.000 Kontamine su Orta Asya USSR (Kırgız Cum.) 1955-1956 10.810 Belirlenememiş USSR (Orta Asya ) 1982-1983 Belirlenememiş Çin (Kuzeybatı Bölgesi) 1986-1988 119.280 Kontamine su Uzakdoğu Yangon (Myanmar) 1989 600 Belirlenememiş Afrika Cezayir 1980-1981 788 Kontamine su Fildişi Sahili(Tortiya) 1983-1984 623 Belirlenememiş Çad 1983-1984 38 Kontamine su? Sudan (Doğu) 1985 2.012 Kontamine su Somali (Mülteci Kampı) 1985-1986 2.000 Kontamine su Mısır (Kahire,Benha) 1983-1987 36 Kırsal Kesim Etiyopya 1988-1989 423 Kontamine su Kuzey Amerika Meksika (Huitzilla) 1986 94 Kontamine su Meksika (Telixtac) 1986 129 Kontamine su 11
Tablo 2 Türkiye de Anti HEV Seropozitifliği (6). Yöre Araştırıcı Örnek (Sayı) Anti HEV (+) (%) Trabzon Aydın ve ark. 100 3.0 İstanbul Thomas ve ark. 1.350 5.9 İstanbul Badur ve ark. 1.580 5.3 Ankara Çetinkaya ve ark. 1.351 7.6 Adana Erdurak ve ark. 100 7.0 İzmir Özacar ve ark. 112 3.5 Bursa Mıstık ve ark. 66 9.0 Antalya Gültekin ve ark. 167 11.1 Malatya Sönmez ve ark. 150 9.3 Erzurum (Çocuk) Taşyaran ve ark. 180 6.1 Diyarbakır (Çocuk) Ayaz ve ark. 382 12.8 Adana Saltoğlu ve ark. 95 17.8 Diyarbakır Aydın ve ark. 100 29 Diyarbakır Ayaz ve ark. 157 34 Diyarbakır Yükselen ve ark. 34 23.5 Diyarbakır Hoşoğlu ve ark. 156 17.3 Diyarbakır Değertekin ve ark. 220 7.7 Van Yavuz ve ark. 91 4.3 12
Gelişmekte olan ülkelerde HEV infeksiyonu yaygın olmakla birlikte, gelişmiş ülkelerde yalnızca sporadik olarak rapor edilmiştir. Sosyo-ekenomik düzeyi yüksek altyapı tesisleri gelişmiş İngiltere, Hollanda, Almanya, Fransa, Norveç, Japonya, Amerika gibi ülkelerde sporadik vakalar şeklinde HEV infeksiyonları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda endemik bölgelere seyahat öyküsü saptanmıştır (10). Amerika da HEV salgını bildirilmemiş, yalnızca hastalığın endemik olduğu bölgeleri ziyaret eden veya oradan gelen göçmenler arasında hastalık tespit edilmiştir (43,44). Güney Amerika da yapılan seroepidemiyolojik çalışmalarda anti-hev seropozitifliğinin düşük düzeylerde olduğu gözlenmiştir (43,44). Bu ülkelerde indeks vakalardan çevreye yayılım gözlenmemektedir. Bunun nedeni olarak varolan hayat standartları ve hastane hijyen sistemi gösterilmektedir. 13
Tablo 3 Hepatit E nin endemik ve endemik olmayan bölgedeki özellikleri (10). Endemik Non-endemik Hepatit E nin insidansı Yüksek Düşük veya hiç yok HEV infeksiyonunun Çeşitli büyüklükteki Sadece sporadik epidemiyolojik görünümü salgınlar olgular Genel sağlık koşulları Yetersiz Yeterli Kontamine suların çevreye Sıklıkla Yok yayılması Kişisel temizlik alışkanlığı Bazı sosyal Popülasyonun gruplarda ço ğunluğunda iyi İnsan olmayan HEV Oldukça muhtenmel Eğer varsa rezervuarları önemli değil Hepatit E raporları Sık rapor edilmiş Şüpheli kayıtlar var İklim koşulları Sıcak iklim Ilımlı iklim 14
Bulaşma Yolu HEV infeksiyonunun çoğunlukla fekal-oral bulaştığı kabul edilmektedir. Bu geçiş yolu, HEV infeksiyonlu hastaların dışkı filtratları gönüllü kişilere ağız yolu ile verilerek kanıtlanmıştır (10). HEV infeksiyonunun hemen hemen bütün salgınları kontamine su kullanımı ile ortaya çıkmıştır. Büyük salgınlar genellikle sel sularının çekilmesi sonucu, içme suyu kaynaklarının kontamine olmasına neden olan yağmur ve selleri takip etmiştir. Bazı epidemiler nehirde azalan su akımının kontamine olmasıyla yaz aylarında meydana gelmiştir. Su temininin aralıklı olduğu yerlerde ise suyun alınmadığı zamanlardaki negatif basınçla içme sularının kontamine olması sonucu infeksiyonlar görülmüştür (11,45). Yiyecek kaynaklı salgınlar daha az görülmekte ve daha az sayıda insanı etkilemektedir. Büyük epidemiler sırasında veya sonrasında insandan insana bulaşma olabilmektedir. Fakat bu geçiş yolu diğer enterik geçişli viral infeksiyonlara göre daha düşük orandadır (46). Hepatit E nin vertikal geçişi ile ilgili bilgiler azdır. Ancak yapılan bir çalışmada 3. trimesterde HEV ile infekte anneden doğan 8 bebek incelenmiş, 6 infantta hepatit E infeksiyonu geliştiği bildirilmiştir. Hepatit E li gebe kadınlarda abortus ve intrauterin ölüm yaygındır (40). HEV in kan yoluyla geçişinin olduğuna dair veriler bulunmaktadır. Bazı yayınlar HEV-RNA nın 6-16 hafta kadar kanda saptanabildiğini göstermektedir (47). Bir çalışma, daha önceden kan transfüzyonu yapılmış kişilerde yapılmayanlara göre daha fazla anti-hev antikoru varlığını gösterirken (48), bir diğeri transfüzyon sonrası Akut Hepatit E gelişebileceğini göstermiştir (49). Başka bir çalışma da ise Hepatit B ve Hepatit C ye ait serolojik markerları pozitif olan kişilerde olmayanlara göre daha fazla oranda anti-hev antikoru saptanmıştır (12,50,51). Bu bulgular HEV in Hepatit B ve Hepatit C ile benzer yollar ile bulaşabileceğini göstermektedir. Ancak hemofili ve talasemi hastalığı olan kişilerde ve intravenöz ilaç bağımlılarında yapılan çalışmalarda anti-hev antikoru prevelansı genel popülasyona benzer bulunmuştur (45,52). Transfüzyon yolu ile bulaşın önemi asemptomatik infeksiyonlu kişilerin sıklığına bağlıdır (45). Güney Avrupa ülkekerinde kan donörlerinde HEV 15
antikor pozitifliği % 0.75 ile % 0.95 arasında bulunmuştur (53). HEV infeksiyonu kronikleşmediği için kan transfüzyonu ile geçiş önemli bir bulaş yolu değildir. Buna rağmen klinik semptomların başlangıcında geçici viremi dönemindeki gönüllü kan vericileri HEV i kan ile bulaştırabilir (21). HEV in seksüel yolla geçişi konusunda veri azdır. Homoseksüel erkekler arasında Anti HEV antikoru % 20.4 vakada pozitif bulunmuştur. Bu da homoseksüel erkeklerde infeksiyonun bulaşıcılığının kolaylaşabileceğini düşündürmektedir (53). Cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda ise Anti-HEV antikoru varlığı açısından genel popülasyondan farklılık saptanmamıştır (15). HEV in nozokomiyal salgınlar yapabileceği bildirilmiştir. Fulminan hepatik yetmezlikli bir hastayı takip eden 3 sağlık personelinde 6 hafta sonra viral hepatit gelişmiştir. Bunlardan birinde anti HEV IgG ve IgM pozitif bulunmuştur (54). Yaş ve Cinsiyet Dağılımı Hastalık daha çok genç ve orta yaş grubunda görülmekte, çocuk ve yaşlılarda daha nadir rastlanmaktadır (6). En fazla 15-40 yaş grubunu etkilemektedir (6,10,52). Semptomatik hastalık epidemiler sırasında çocuklarda sık görülmez. Bu göreceli azlığın nedeni infeksiyondan çocukların seçici korunması değil, bu yaş grubunda daha hafif bir karaciğer hasarının meydana gelmesidir (45). Semptomatik hastalık adolesan ve genç erişkinlerde aşikar olarak baskındır. HEV infeksiyonunun cinsler arasındaki dağılımı ile ilgili veriler, bu infeksiyonun belirli bir cinsiyette yoğunlaştığını kanıtlamaktan yoksundur (27). Bununla beraber bazı yayınlarda, erkeklerin iş ve sosyal yaşamda daha aktif olduklarından, bu infeksiyona kadınlardan daha fazla yakalandıklarından bahsedilmektedir (10). Bir araştırmada, erkek kadın oranı 1:1 ile 3:1 arasında olduğu rapor edilmiştir (30). 16
Mevsimsel Dağılım Endemik bölgelerde büyük su kaynaklı epidemiler çoğunlukla yağmurlu mevsimler sırasında veya hemen sonrasında gözlenmektedir (55,56). Ancak yıl boyunca her zaman ortaya çıkabilir. Daha ılıman iklimi olan bölgelerde HEV infeksiyonunda sonbahar ve erken kış mevsimlerinde önemli bir artış olmaktadır. Bu dönem Hepatit A nın mevsimsel pik yaptığı döneme rastlamaktadır. Bundan dolayı enterik yolla bulaşan bu iki viral hepatiti ayırt etmek daha fazla önem kazanmaktadır (10) Tablo 4 Hepatit E nin Epidemiyolojik Özellikleri (12) 1.Gelişmekte olan ülkelerde,özellikle Hindistan da onbinlerce vakayı kapsayan salgınlar olabilir. 2. Endemik bölgelerde yüzlerce vakalık küçük salgınlar ve sporadik vakalar görülebilir. 3. Batı ülkelerinde vakalar genellikle epidemik bölgelere seyahatle ilgilidir. 4. Hastalık genellikle dışkı ile kontamine su ve çevreden bulaşır. 5. Maruziyetten yaklaşık 6 hafta sonra salgınlar pik yapar. 6. Ev halkı arasında sekonder atak hızı düşüktür. 7. İnfekte gebelerde ölüm oranı yüksektir. 8. İnkübasyon periyodu 2-9 haftadır (ortalama 6 hafta) 9. Kronikleşmeyen, kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır. PATOGENEZ HEV infeksiyonunun patogenezi; primatlarda, gönüllü insan çalışmaları ve Hepatit E hastalarındaki çalışmalarda karakterize edilmeye çalışmıştır. Maymunlarda oluşturulan deneysel infeksiyonlarda, infeksiyon oluşturulduktan 3-4 hafta sonra karaciğerde histopatolojik değişikliklerle birlikte ALT seviyelerinde yükselme olduğu gösterilmiştir. Virus ALT artışından önce ve 17
yükselme döneminde kanda mevcuttur. Vireminin sona ermesinden sonra serokonversiyon meydana gelir (6). HEV, karaciğerden safra kesesine ve ardından barsaklara geçtikten sonra dışkı ile atılmaktadır. Virusun barsaklarda replike olup olmadığı bilinmemektedir. Etken, inkübasyon peryodunun ve akut hastal ık tablosunun erken döneminde dışkıda en yüksek yoğunluğa ulaşmaktadır. Dışkı ile atılım süresinin deneysel infeksiyonlarda 4-11 hafta arasında olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, etkenin dışkıyla atılım ve viremi süresi kesin olarak bilinmese de kısa süreli olduğu düşünülmektedir. Viremi süresi 1 hafta ile 4 ay arasında değişebilir. HEV için intestinal taşıyıcılık ve persistan viremi tanımlanmamıştır (57). Deneysel E hepatiti infeksiyonu iki dönemlidir. Birinci dönem infeksiyonun başlangıç dönemi olup, virus hepatositlerde replike olur. Bu dönemde, hafif bir klinik hepatit eşlik eder. Bunun nedeni, virusun doğrudan hepatositlere etkisi ya da immun kökenli bir hastalık olmasıdır. İkinci dönem, HEV infeksiyonuna karşı sıvısal immun yanıtın başladığı dönemdir. Bu dönemde virus immunolojik olarak temizlenir. Ancak karaciğerde patolojik değişiklikler artmıştır. Hayvanlarda ve insanlardaki gözlemlerde karaciğerdeki hasarın sadece replikasyon sonucu gelişen hücre lizisine bağlanamaması, HEV infeksiyonunun patogenezinde immunupatolojik mekanizmaların işe karıştığını düşündürmektedir (7). Virusun safra ve dışkıdan atılımı immun elektron mikroskobu ve PCR ile hepatitin başlamasından önce gösterilmiştir. Hepatit E nin bu özelliği HAV ile benzerlik göstermektedir (6). HEV infeksiyonunda histopatolojik olarak kolestatik tip hepatit ve klasik tip akut hepatit görülebilir. Primatlardaki çalışmalarda, virusun damar içi verilmesinden 10 gün sonra, 3 hafta süresince infekte hepatositlerin sitoplazmasında HEV Ag tespit edilmiştir. Delhi (1962-1963), Kaşmir (1978-1979) ve Gana (1962-1963) salgınlarında vakaların çoğunda parankim hücrelerinde gland benzeri oluşum ve kanaliküllerde safra stazıyla karakterize kolestatik tipte hepatit tespit edilmiştir (15). Karaciğer hücrelerinde dejeneratif 18
değişiklikler ve asidofilik cisimler tespit edilmiştir. Fokal nekroz daha seyrek görülmüştür (14,24,30). Birçok seri biyopsi materyalinde, karaciğer hücrelerinde glandüler değişiklikler gözlenmiştir ve karaciğer fonksiyon testleri normale döndükten sonra lobüler yapılanma tekrar oluşmuştur. Histolojik olarak mononukleer makrofajlar, aktive kuppfer hücreleri ve lenfositler tarafından oluşturulan intralobuler nekroz mevcuttur. Hepatositlerin balonlaşması, asidofilik dejenerasyonu ve asidofilik cisim oluşumu sıklıkla görülür. Buna ek olarak özellikle fatal seyreden vakalarda submasif ve masif hepatik nekrozla seyreden ciddi akut hepatit bulguları gözlenebilir. Akut hepatitden sonra biyopsilerle ve klinik olarak izlenen hastalarda, kronikleşme izlenmemiştir (15). KLİNİK BULGULAR Heptit E, 2-9 haftalık bir inkübasyon döneminin ardından, diğer akut hepatit tablolarından çok farklı bir klinik tablo göstermeyen, kendi kendini sınırlayan bir hastalık oluşturur (16,30). Hastalık, semptomatik veya asemptomatik seyredebilir. Pakistan ve Nepal deki büyük salgınlar sırasında bu oran 1:7 ve1:6 olarak hesaplanmıştır. İnfeksiyonun asemptomatik veya subklinik formu daha çok çocukluk yaş grubunda, semptomatik formu ise 15-40 yaş grubunda gözlenmektedir (7). Çocuklarda semptomatik seyretme oranı 4:5 olarak tespit edilmiştir (58). Gebe kadınlarda sarılık görülme sıklığı gebe olmayanlara göre dokuz kat fazladır (6). Erişkin yaşta, kolestatik hepatit en belirgin formdur (7). Hastalık semptomatik olduğunda, sarılık başlamadan 10 gün önce halsizlik, bulantı ve ateş şeklinde prodrom dönemi olabilir. Daha sonra sarılık, idrar renginde koyulaşma, karın ağrısı, ateş, hepatomegali ve kusma gelişir. Şikayetler birkaç haftada geriler. Bazı vakalarda hepatit uzamış bir kolestatik dönem gösterebilir (7,30). HEV, fulminan hepatit ve subakut hepatik yetmezliğe neden olabilir. Yeni Delhi de yapılan bir çalışmada sporadik fulminan hepatitli hastaların %62 sinde HEV gösterilmiştir (59). Mortalite oranı erkekler ve hamile olmayan kadınlarda 19
ortalama %1-3 iken gebe kadınlarda bu oran %12-42 arasındadır (24,34). Özellikle üçüncü trimesterde fulminan hepatit ve koagülopati sonucu ölüme neden olmaktadır. Hepatit E infeksiyonu yüksek oranda perinatal ölümlere yol açmaktadır (6). İnsanlarda taşıyıcılık gösterilememiştir. Kronik hepatit, siroz ya da hepatosellüler karsinom geliştiği de bildirilmemiştir (45). Tablo 5 Hepatit E nin Klinik Özellikleri (22) 1. İnkübasyon süresi 2-9 hafta 2. Klinik Formlar İkterik hepatit Fulminan hepatit Anikterik hepatit Asemptomatik hepatit 3. Diğer viral hepatitlerdekine benzer klinik tablo (gebe kadınlar hariç) 4. Çocuklarda orta dereceli bir infeksiyon 5. Gebe kadınlarda yüksek atak hızı, özellikle 2. ve3. trimesterde 6. Kronik hepatit, siroz veya hepatosellüler karsinom ile ilişki yok LABORATUVAR TANI Akut E hepatiti seyrinde ALT, aspartat aminotransfera (AST), bilirubin ve kolestatik formda alkalen fosfataz düzeyleri yükselir. Karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeylerindeki yükseklik ortalama 2-3 hafta, bazı olgularda daha uzun süre devam eder. Değerler ortalama 2 ay içinde normal düzeylere döner (7). Hepatit E virusunun özgül tanısı için birçok özgül test geliştirilmiştir. Bu testler ; immun elektronmikroskopi, floresan antikor blokan test, western blot, enzim immunassay (EIA) ve revers transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyon (PZR) yöntemidir (27). ORF-2 ve ORF-3 ün kodladığı antijenlerin kullanıldığı EIA, ile anti-hev IgM, IgA ve IgG saptanabilmektedir (27). 20
EIA yöntemi ile yapılan antikor belirleme çalışmalarında, viremi ve dışkı ile virus çıkartılarının saptanmasına rağmen antikorların gösterilemediği olgular vardır (47). Bunun nedeni olarak EIA yönteminin saptayamadığı varyant bir HEV suşu ile infeksiyona bağlı antikorların gelişmiş olabileceği ileri sürülmüştür. Nitekim Hindistan ve Nepal den EIA ile saptanamayan HEV suşları bildirilmiştir (56,60). HEV infeksiyonunda serumda spesifik IgG, IgA ve IgM tipi antikorlar oluşmaktadır. Anti HEV IgM, akut infeksiyonun başlangıcından 1-4 hafta sonra infeksiyonun %96 sından çoğunda tespit edilebilir. İlk 4 hafta IgM titresi pik yapmaktadır. Akut infeksiyonun başlangıcından 3 ay sonra bu oran %50 ye düşer. IgM antikorları ilk 6 ay içinde kaybolmakla birlikte, bir hastada anti HEV IgM pozitifliğinin 21 ay devam ettiği bildirilmektedir (21). Anti HEV IgG akut hastalığın başlangıcından 2-4 hafta sonra pik seviyeye ulaşır ve sonra hızla azalır (6). IgG antikorlarının kalış süresi kesinlik kazanmamıştır (27). Yüksek titrede anti HEV IgG yeni geçirilmiş infeksiyonu gösterir. IgG antikorları 20 aydan daha uzun bir süre devam edebilmektedir. Bazı vakalarda anti HEV IgG nin akut infeksiyondan 13-14 yıl sonra tespit edildiği bildirilmiştir (6). Şekil 3 Hepatit E infeksiyonunun serolojik seyri (22). 21
IgG ve IgM için ticari kitler mevcuttur. Bu ticari kitler, ELİSA, western blot teknolojisi, viral genomun ORF-2, ORF-3 veya her ikisinden eksprese edilen rekombinant antijenlerin veya sentetik peptidlerin kullanıldığı kitlerdir. EIA pratikte uygulanması kolay olan tanı yöntemidir (6). Tablo 6 HEV infeksiyonu tanısında kullanılabilecek testler (15). Metod Örnek Testte kullan ılan maddeler Anti-HEV İmmun elektron mikroskopi Serum HEV partikülleri Floresan blokan antikor test Serum Konvelasan serumda, Hepatositlerde HEV Ag Western blot assay Serum Rekombinant protein (ORF-2) Enzyme immunassay Serum Rekombinant protein, sentetik peptidler (ORF 2,3) HEV Ag İmmunhistokimya Karaciğer Kovelasan serum İmmun elektron mikroskopi Dışkı Konvelasan serum HEV RNA RT-PCR Serum,dışkı HEV na spesifik karaci ğer primerler 22
KOMPLİKASYONLAR Hepait E ile infekte olmuş gebelerde fulminan hepatit sık gelişir ve mortalite hızı yüksektir. Hepatit E li gebe kadınlarda intrauterin infeksiyon gelişebilmekte ve perinatal morbidite ve mortaliteye sebep olabilmektedir (6). Abortus sıklığı, ölü doğum ve neonatal ölüm oranı HEV ile infekte gebe kadınlar arasında yüksek bulunmuştur (22). İMMUNİTE Çocukluk yaş grubunda geçirilen infeksiyonda anti-hev in hızla kaybolduğu ve bunların ilerki yaşlarda reinfeksiyona duyarlı oldukları bildirilmektedir. Anti- HEV IgG pozitif olduğu sürece su kaynaklı epidemilerde klinik hepatite direnç olduğu gösterilmiştir. Hastalığın endemik bölgelerdeki yüksek prevelansına rağmen yetişkinler arasında büyük epidemilerin oluşması ya antikorun tam anlamıyla koruyucu olmadığını ya da antikor düzeyinin zamanla azaldığını göstermektedir (45). TEDAVİ Hepatit E nin diğer akut hepatitlerde olduğu gibi spesifik bir tedavisi yoktur. Enzimlerin yüksek olduğu dönemde aktivite kısıtlanabilir. Gebe hastalar, mortalite riski bakımından yakından takip edilmelidir (6). KORUNMA Hepatit E nin önlenmesi için su kaynaklarının ve besinlerin dışkı ile kontaminasyonu önlenmelidir. Bu ise uygun halk sağlığı önlemlerinin alınması ile sağlanabilir. Epidemik hastalıkta insandan insana yayılmanın fazla epidemiyolojik önemi olmadığından vakaların belirlenmesi ve izolasyonu halk sağlığı açısından pek önemli değildir (6). Suların kullanılmadan önce kaynatılması HEV in bulaşma riskini azaltmaktadır (24,45). Yapılan çalışmalarda, endemik bölgelerde temas öncesi ya da sonrası immunglobulin uygulananlarda hastalık oluşumunun azalmadığı gözlenmiştir (22). 23
Hepatit E nin endemik olduğu bölgelerdeki plazma havuzlarından elde edilse bile immunglobulin ile Hepait E yi önleme çalışmaları başarısız bulunmuştur (22). Ancak salgınlar sırasında, pasif immunuprofilaksi gebe kadınlar için yararlı olabilir (6). Hepatit E nin ticari olarak aşısı mevcut değildir. Hayvan modellerinde HEV kapsid proteinlerine uygun rekombinant proteinler kullanılarak yapılan aşı çalışmalarında vireminin önlendiği, fakat fekal eliminasyonun önlenemediği görülmüştür (22). 24
MATERYAL VE METOD Çalışma Aralık 2004-Şubat 2005 tarihleri arasında, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi polikliniklerine sarılık dışı nedenlerle başvuran 5-50 yaş arasındaki kişilerde yapıldı. Öncelikle çalışma için 400 adet anket ve onay formu hazırlandı. 18 yaşına kadar olan bireylerden, aile onayı alınarak, 18 yaş üzerindekilerden ise kendi onayları ile anket formu dolduruldu ve 3 cc kan alındı. Alınan kan örnekleri 2000 devirde santrifüje edilerek, serumları ayrıldı ve anti HEV IgG bakılması için çalışılıncaya dek -20 C de saklandı. Hastane bölgesinde yaşayan 5-50 yaş arası kişi sayısı tam olarak bilinmediğinden HEV infeksiyonu prevelansını gerçeğe yakın olarak saptayabilmek için örnek büyüklüğü n= (t1-a)² (pq)/s² formülü kullanılarak hesaplandı. Burada ; t(1-a) : Belirli güven düzeyinde t tablosundan sonsuzluk serbestlik derecesinde bulunacak değer. p: Önceki araştırmalarda elde edilen oran. q: İncelenen olayın meydana gelme oranı (1-p). s²: Araştırmada belirlenecek olan standart sapma. Daha önce çeşitli illlerde yapılan çalışmalar dikkate alındığında, çalışmamızda beklenen Anti HEV IgG pozitiflik oranı %10 olarak belirlendi. t(1-95)=1.96 p=0.10 n=(1.96)²(0.10*0.90)/(0.05)² q=0.90 n=138,2976 s=0.05 Bu sonuçla HEV infeksiyonu prevelansını saptayabilmek için alınması gereken en az örnek sayısı 139 olarak hesaplandı. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadıköy de bulunmasına rağmen İstanbul un değişik ilçelerinden gelen çok sayıda hastaya hizmet vermektedir. 25
Çalışmaya, daha önce sarılık geçirmediği bilinen ve sarılık dışı şikayetlerle hastanemize başvuran 5-50 yaş arası 400 kişi alındı. Anket formu doldurularak onayları alındı. Hastalar yaş gruplarına göre 4 e ayrıldı. Hastaların hiçbirinde sarılık geçirme öyküsü yoktu. Sosyoekonomik düzeyleri ev sahibi olma, kendi işini yapma ve elde edilen gelir düzeyine göre yeterli ve yetersiz olarak belirlendi. Anti HEV IgG tayini için mikroelisa yöntemi ( Orgenics Ltd., Fransa) kullanıldı Sonuçlar Excell programında tablolara aktarıldı ve istatistiksel analizler NCCS 2000 paket programı ile yapıldı. Nitel verilerin karşılaştırmalarında khikare testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 26
Anti-HEV IgG TARAMA VE BİLGİ FORMU Ad Soyad: Yaş/Cinsiyet: Anne iş: Baba iş: Meslek: Adres: Telefon: Evde toplam kişi sayısı: Kardeş sayısı: İçme suyu kaynağı: Evin durumu(oda sayısı): Ortak kullaılan malzemeler : Havlu: Diş fırçası: Tıraş malzemesi: Tuvalet durumu : Alafranga: Alaturka: Sarılık öyküsü: Ailede sarılık öyküsü: Anti HEV IgG sonucu: 27
BULGULAR Çalışmaya alınan 400 kişi değerlendirildiğinde ortalama yaş 26,04±12,60 (5-50 yaş arası) idi. Anti HEV IgG 63 (%15.8) kişide pozitif idi. Yaş gruplarına göre anti HEV IgG pozitifliği dağılımı değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,0001). 6-15 yaş arasında anti HEV IgG(+) %7, 16-25 yaş arasında anti HEV IgG(+) %10, 26-35 yaş arasında anti HEV IgG (+) %30 iken, 36-50 yaş arasında %16 bulundu. Tablo 7 : Yaş gruplarına göre anti HEV IgG pozitif kişi sayısı ve oranları Yaş Grubu Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) 6-15 Yaş 100 93 93% 7 7% 16-25 Yaş 100 90 90% 10 10% 26-35 Yaş 100 70 70% 30 30% χ²:23,56 36-50 Yaş 100 84 84% 16 16% p=0,0001 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 1 : Yaş gruplarına göre anti HEV IgG pozitiflik oranları 28
Olguların 239(%59.8) u kadın, 161(% 41.3) i erkek idi. Tablo 8 Cinsiyet : Tüm grupta cinsiyete göre anti HEV IgG pozitifliği Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Erkek 161 133 82,6% 28 17,4% χ²:0,54 Kadın 239 204 85,4% 35 14,6% p=0,460 Cinsiyet Erkek Kadın 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Grafik 2 : Tüm grupta cinsiyete göre anti HEV IgG pozitifliği 29
Yaş grubu ve cinsiyete göre seropozitiflik değerlendirildiğinde cinsler arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Tablo 9 : Yaş grubu ve cinsiyete göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Erkek 50 46 92% 4 8% χ²:0,154 Kadın 50 47 94% 3 6% p=0,695 Erkek 25 23 92% 2 8% χ²:0,148 Kadın 75 67 89,3% 8 10,7% p=0,700 Erkek 47 33 70,2% 14 29,8% χ²:0,02 Kadın 53 37 69,8% 16 30,2% p=0,965 Erkek 39 31 79,5% 8 20,5% χ²:0,969 Kadın 61 53 86,9% 8 13,1% p=0,325 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 3 : Yaş grubu ve cinsiyete göre anti HEV IgG pozitifliği 30
Yerleşim yeri ve seropozitiflik değerlendirildiğinde, bulgular sırasıyla Kadıköy de %11, Üsküdar da %17, Ümraniye de %16.8, diğer bölgelerden gelenlerde %17.4 olarak tespit edildi. Yerleşim yeri ile anti HEV IgG pozitifliği dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 10 : Yerleşim bölgesi ve anti HEV IgG pozitifliği Yaşanılan Alan Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Kadıköy 95 84 88,7% 11 11,6% Ümraniye 119 99 83,2% 20 16,8% Üsküdar 100 83 83% 17 17% χ²:1,64 Diğer 86 71 82,6% 15 17,4% p=0,648 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Yaşanılan Bölge Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Grafik 4 : Yerleşim bölgesi ve anti HEV IgG pozitifliği 31
Yerleşim yeri ve yaş grubu birlikte değerlendirildiğinde antihev IgG pozitifliği dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 11 : Yerleşim yeri ve yaş grubuna göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Kadıköy 26 24 92,3% 2 7,7% Ümraniye 40 37 92,5% 3 7,5% Üsküdar 24 22 91,7% 2 8,3% χ²:0,85 Diğer 10 10 100% 0 0,0% p=0,837 Kadıköy 28 25 89,3% 3 10,7% Ümraniye 19 16 84,2% 3 15,8% Üsküdar 25 24 96% 1 4% χ²:1,73 Diğer 28 25 89,3% 3 30,8% p=0,628 Kadıköy 21 17 81% 4 19% Ümraniye 25 15 60% 10 40% Üsküdar 28 20 71,4% 8 28,6% χ²:2,42 Diğer 26 18 69,2% 8 26,7% p=0,489 Kadıköy 20 18 90% 2 10% Ümraniye 35 31 88,6% 4 11,4% Üsküdar 23 17 73,9% 6 26,1% χ²:2,89 Diğer 22 18 81,8% 4 18,2% p=0,407 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 5 : Yerleşim yeri ve yaş grubuna göre anti HEV IgG pozitifliği 32
Hasta grubunda genel olarak kişilerin annelerinin ev hanımı veya çalışan olması sorgulandı. Önemli bir grup, ev hanımı (%90.75) olduğundan çalışan annelerin (%9.25) mesleklere göre gruplandırması yapılmadı. Seropozitiflik açısından anne iş durumu anlamlı farklılık göstermedi. Tablo 12 : Annelerin çalışma durumu ve anti HEV IgG pozitifliği Anne İşi Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Çalışan 37 34 91,9% 3 8,1% χ²:1,79 Ev Hanımı 363 303 83,5% 60 16,5% p=0,180 Annenin İşi Çalışan Ev Hanımı 100% 80% 60% 40% 20% 0% Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Grafik 6 : Annenin çalışma durumu ve anti HEV IgG pozitifliği 33
Yaş grupları ve annenin çalışma durumu değerlendirildiğinde seropozitiflikte anlamlı fark bulunmadı. Tablo13 : Yaş grupları ve anne çalışma durumuna göre anti HEV IgG pozitifliği Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) 6-15 Yaş Çalışan 12 11 91,7% 1 8,3% χ²:0,37 Ev Hanımı 88 82 93,2% 6 6,8% p=0,847 16-25 Yaş Çalışan 17 16 94,1% 1 5,9% χ²:0,38 Ev Hanımı 83 74 89,2% 9 10,8% p=0,534 26-35 Yaş Çalışan 8 7 87,5% 1 12,5% χ²:1,26 Ev Hanımı 92 63 68,5% 29 31,5% p=0,26 36-50 Yaş Ev Hanımı 100 84 84% 16 16% Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Çalışan Ev Hanımı Çalışan Ev Hanımı Çalışan Ev Hanımı Ev Hanımı 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 7 : Yaş grupları ve anne çalışma durumuna göre anti HEV IgG pozitifliği 34
Kişi başına düşen oda sayısı ile seropozitiflik değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Tablo 14 : Kişi başına düşen oda sayısı ve anti HEV IgG pozitifliği Oda Sayısı Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) <1 Oda 222 185 83,3% 37 16,7% 1 Oda 62 51 82,3% 11 17,7% 1-2 Oda 107 95 88,8% 12 11,2% χ²:4,08 >2 Oda 9 6 66,7% 3 33,3% p=0,253 Oda Sayısı Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <1 Oda 1 Oda 1-2 Oda >2 Oda Grafik 8 : Kişi başına düşen oda sayısı ve anti HEV IgG pozitifliği 35
Yaş grubuna göre kişi başına düşen oda sayısı değerlendirildiğinde anti HEV IgG pozitifliği dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 15 : Yaş grubu ve kişi başına düşen oda sayısına göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) <1 Oda 71 66 93% 5 7% χ²:0,01 1-2 Oda 29 27 93,1% 2 6,9% p=0,979 <1 Oda 64 56 87,5% 8 12,5% χ²:1,23 1-2 Oda 36 34 94,4% 2 5,6% p=0,267 <1 Oda 38 26 68,4% 12 31,6% 1 Oda 33 24 72,7% 9 27,3% 1-2 Oda 24 18 75% 6 25% χ²:2,59 2 Oda 5 2 40% 3 60% p=0,459 <1 Oda 49 37 75,5% 12 24,5% 1 Oda 29 27 93,1% 2 6,9% 1-2 Oda 18 16 88,9% 2 11,1% χ²:5,49 2 Oda 4 4 100% 0 0,0% p=0,139 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <1 Oda 1-2 Oda <1 Oda 1-2 Oda <1 Oda 1 Oda 1-2 Oda 2 Oda <1 Oda 1 Oda 1-2 Oda 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş 2 Oda Grafik 9 : Yaş grubu ve kişi başına düşen oda sayısına göre anti HEV IgG pozitifliği 36
Ekonomik duruma göre seropozitiflik değerlendirildiğinde, anti HEV IgG seroprevelansı ekonomik durumu yetersiz grupta %17.3, ekonomik durumu yeterli grupta %14.3 olarak bulundu. Ekonomik duruma göre anti HEV IgG pozitifliğinin dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Tablo 16 : Ekonomik durum ve anti HEV IgG pozitifliği Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Sosyal Yetersiz 197 163 82,7% 34 17,3% χ²:0,66 Durum İyi 203 174 85,7% 29 14,3% p=0,414 Sosyal Durum Yetersiz Iyi 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Grafik 10 : Ekonomik durum ve anti HEV IgG pozitifliği 37
Yaş gruplarına göre ekonomik durum değerlendirildiğinde, anti HEV IgG pozitifliği arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 17 : Yaş grupları ve ekonomik duruma göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Yetersiz 55 52 94,5% 3 5,5% χ²:0,44 İyi 45 41 91,1% 4 8,9% p=0,503 Yetersiz 45 39 86,7% 6 13,3% χ²:1,01 İyi 55 51 92,7% 4 7,3% p=0,315 Yetersiz 41 27 65,9% 14 34,1% χ²:0,56 İyi 59 43 72,9% 16 27,1% p=0,451 Yetersiz 56 45 80,4% 11 19,6% χ²:1,25 İyi 44 39 88,6% 5 11,4% p=0,262 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Yetersiz Iyi Yetersiz Iyi Yetersiz Iyi Yetersiz Iyi 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 11: Yaş grupları ve ekonomik duruma göre anti HEV IgG pozitifliği 38
İçme suyuna göre seropozitiflik değerlendirildiğinde anti HEV IgG pozitifliği içme suyu olarak hazır su kullananlarda %12.3, kaynak suyu kullananlarda %18.2, çeşme suyu kullananlarda %20.4 bulundu. İçme suyu ile anti HEV IgG pozitifliği arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 18 : İçme suyu kaynağına göre anti HEV IgG pozitifliği İçme suyu Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Çeşme 147 117 79,6% 30 20,4% Hazır 220 193 87,7% 27 12,3% χ²:4,55 Kaynak 33 27 81,8% 6 18,2% p=0,103 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% İçme Suyu Anti HEV IgG (-) Çeşme Hazır Kaynak Anti HEV IgG (+) Grafik 12 : İçme suyu kaynağına göre anti HEV IgG pozitifliği 39
Yaş grubu ve içme suyu kaynağı birlikte değerlendirildiğinde, seropozitiflikte anlamlı fark görülmedi. Tablo 19 : Yaş grubu ve içme suyu kaynağına göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Çeşme 35 31 88,60% 4 11,40% Hazır 58 55 94,80% 3 5,20% χ²:1,87 Kaynak 7 7 100,0% 0 0% p=0,391 Çeşme 43 38 88,40% 5 11,60% Hazır 53 49 92,50% 4 7,50% χ²:1,48 Kaynak 4 3 75,00% 1 25,00% p=0,477 Çeşme 32 21 65,60% 11 34,40% Hazır 57 41 71,90% 16 28,10% χ²:0,43 Kaynak 11 8 72,70% 3 27,30% p=0,806 Çeşme 37 27 73,00% 10 27,00% Hazır 52 48 92,30% 4 7,70% χ²:5,08 Kaynak 11 9 81,80% 2 18,20% p=0,105 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Çeşme Hazır Kaynak Çeşme Hazır Kaynak Çeşme Hazır Kaynak Çeşme Hazır Kaynak 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Grafik 13 : Yaş grubu ve içme suyu kaynağına göre anti HEV IgG pozitifliği 40
Kardeş sayısı arttıkça, anti HEV IgG pozitifliği anlamlı olarak artmaktadır. Bu özellik 2 ve üzerindeki kardeş sayısı olan grupta istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05). Tablo 20 : Kardeş sayısı ve anti HEV IgG pozitifliği Kardeş Sayısı Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Kardeş Yok 25 23 92,00% 2 8,00% 1 Kardeş 84 79 94,00% 5 6,00% 2 Kardeş 81 70 86,40% 11 13,60% χ²:12,59 >2 Kardeş 210 165 78,60% 45 21,40% p=0,006 Kardeş Sayısı 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) Kardeş Yok 1 Kardeş 2 Kardeş >2 Kardeş Grafik 14 : Kardeş sayısı ve anti HEV IgG pozitifliği 41
Yaş grubu ve kardeş sayısı birlikte değerlendirildiğinde anti HEV IgG pozitifliği dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tablo 21 : Yaş grubu ve kardeş sayısına göre anti HEV IgG pozitifliği 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş Anti HEV Anti HEV Toplam IgG (-) IgG (+) Kardeş Yok 13 11 84,60% 2 15,40% 1 Kardeş 43 41 95,30% 2 4,70% 2 Kardeş 26 26 100,00% 0 0% χ²:6,3 >2 Kardeş 18 15 83,30% 3 16,70% p=0,09 Kardeş Yok 7 7 100,00% 0 0% 1 Kardeş 26 24 92,30% 2 7,70% 2 Kardeş 28 24 85,70% 4 14,30% χ²:1,5 >2 Kardeş 39 35 89,70% 4 10,30% p=0,681 Kardeş Yok 3 3 100,00% 0 0% 1 Kardeş 11 11 100,00% 0 0% 2 Kardeş 16 11 68,80% 5 31,30% χ²:7,1 >2 Kardeş 70 45 64,30% 25 35,70% p=0,07 Kardeş Yok 2 2 100,00% 0 0% 1 Kardeş 4 3 75,00% 1 25,00% 2 Kardeş 11 9 81,80% 2 18,20% χ²:0,66 >2 Kardeş 83 70 84,30% 13 15,70% p=0,881 Anti HEV IgG (-) Anti HEV IgG (+) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Kardeş 1 2 >2 Kardeş 1 2 >2 Kardeş 1 2 >2 Kardeş 1 2 6-15 Yaş 16-25 Yaş 26-35 Yaş 36-50 Yaş >2 Grafik 15 : Yaş grubu ve kardeş sayısına göre anti HEV IgG pozitifliği 42
Tüm hasta grubunda tuvaletin konumu ve tipi sorgulandı, tuvaletlerin evin içinde olduğu belirlendi. Ayrıca hiçbir hasta grubunda geçirilmiş sarılık öyküsü yoktu. 43
TARTIŞMA HEV ile oluşan viral hepatitler tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Hastalığın prevelansı sosyoekonomik düzeye ve coğrafi bölgelere göre farklılık göstermektedir (61). Gelişmekte olan ülkelerde, akut viral hepatit vakalarının % 50 den fazlası Non-A ve Non-B virusleri ile oluşmakta, bu vakaların çoğuna da HEV sebep olmaktadır (62). Çevresel sanitasyonun yetersiz olduğu ülkeler başta olmak üzere, dünyanın birçok bölgesinde epidemik salgınlara neden olurken, önemli bir oranda da sporadik hepatit E vakaları oluşmaktadır (22). Hepatit E ye ait ilk yayınlar Hindistan ve Hindistan yarım adası ülkelerinden bildirilmiştir. Hastalık Hindistan, Nepal, Çin, Burma, Pakistan, Meksika ve bazı Afrika ülkelerinde endemik olarak bulunmaktadır (7,63). Gelişmekte olan ülkelerde HEV seroprevelansı Mısır da %17.2, Suudi Arabistan da %8.4, Yemen de %33, Tayland da 15.7, Hindistan da %50, Nepal de %16-31, Somali de %78 saptanmıştır (64,65). Gelişmiş ülkelerde HEV seroprevelansı daha düşüktür. Amerika Birleşik Devletleri nde % 2.1, Avusturalya da %0.4, İngiltere de %3.9, İspanya da %5.5, Yunanistan da %2.2 olarak bulunmuştur (7,45). Thomas ve ark.nın 1992 yılında yaptıkları çalışmada, Türkiye nin beş ayrı bölgesinden serum toplamışlar, buldukları %5.9 oranındaki anti-hev sıklığı ile Türkiye yi Hepatit E nin endemik olarak görüldüğü bölgeler arasında değerlendirmişlerdir (50). Ülkemizde de çeşitli bölgeleri kapsayan çalışmalar yapılmıştır. %3 ile %34 arasında değişen oranlar bildirilmektedir (6). Ortalama prevelansı Karslıgil ve arkadaşlarının(61) yaptıkları çalışmada %20, Bozkurt ve arkadaşlarının (66) yaptıkları çalışmada %7.5, Ceylan ve ark.(67) %34, Kaleli ve ark.(68) yaptıkları çalışmalarda %11.34 olarak bulmuşlardır. İstanbul da yapılan çalışmalarda Badur ve ark.(69) %5.3, Thomas ve ark.1992 de %3, Aldeniz ve ark.(70) 1996 de % 4.8, Aydın ve ark.(71) 2000 de % 4 olarak bulmuşlardır. 44
Çalışmamızda HEV ortalama prevelansını %15.8 olarak saptadık. Orandaki bu artışın nedeni, İstanbul un göç alan bir şehir konumunda olmasıyla ilgili olabilir. Türkiye ve diğer ülkelerde yapılmış olan tüm çalışmalar değerlendirildiğinde Asya ve Avrupa kıtalarının birleştiği bir noktada bulunan ülkemizde anti HEV seropozitifliği farklılık göstermektedir (66). Güneydoğu Anadolu Bölgesi nde HEV in endemik olarak bulunduğu ve salgınlar şeklinde ortaya çıktığı görülmektedir. Bu farklılığı yetersiz hijyen şartları ve düşük sosyoekenomik duruma bağlamak mümkündür (61). Ceylan ve ark(67) Diyarbakır da 2003 yılında yaptıkları çalışmada anti HEV pozitifliğini %34, Karslıgil ve ark(61) Gaziantep te 2000 yılında yaptıkları çalışmada ise %20 olarak belirlemişlerdir. Bu oran, İzat ve arkadaşlarının(63) Ankara da 1999 yılında yaptıkları çalışmada %5.3, Aldeniz ve arkadaşlarının İstanbul da yaptıkları çalışmada ise %4.8 olarak saptanmıştır. HEV seroprevalansının yaşa göre dağılımı irdelendiğinde, Suudi Arabistan da yapılan bir çalışmada bu oran 13-20 yaşta %6, 30-40 yaşta %13, 40-50 yaşta %20, 50 yaş üzerinde %27 olarak bildirilmiştir. Karslıgil ve arkadaşlarının (61) 2000 yılında yaptıkları çalışmada 5-9 yaşta %14.3, 10-14 yaşta %16.6, 15-24 yaşta %24, 25-44 yaşta %26.8, 45-59 yaşta %15.5 bulmuşlardır. İzat ve ark(63) 1999 yılında Ankara da yaptıkları çalışmada ise 0-14 yaşta %2.3, 15-29 yaşta %4, 30-44 yaşta %4.8 olarak belirlemişlerdir. Çalışmamızda, HEV seroprevelansının yaşa göre dağılımı, 6-15 yaşta %7, 16-25 yaşta %10, 26-35 yaşta %30, 36-50 yaşta %16 olarak saptandı. HEV seroprevalansının 26-35 yaş arasında pik yaptığı belirlendi. Yaptığımız çalışma sonucu Karslıgil ve ark.nın çalışmasında olduğu gibi genç-orta yaşta pik yapmakta idi. Diğer iki çalışmada ise ileri yaşlarda Anti HEV seropozitifliği artmaktaydı. Dünyada ve ülkemizde yapılan çalışmalar, HEV seroprevelansının cinsiyetler arasında benzer olduğunu göstermektedir. Khuroo ve ark(34) Hindistan da erkek/kadın oranını 1.4/1 olarak bulmuşlardır. Wong ve arkakaşlarının(74) Hong Kong da yaptıkları çalışmada seropozitiflik erkeklerde %18.4, kadınlarda %19.1 olarak saptanmıştır. Türkiye de ; Aldeniz ve 45