Dicle Tıp Dergisi, 2007 Cilt: 34, Sayı: 4, (311-315) Apiterapi Ilker Kelle ÖZET Apiterapinin kelime anlamı, bal arısı zehirinin tedavi amaçlı kullanılmasıdır. Eski zamanlardan günümüze arı zehiri multipl skleroz, enflamatuar süreçler, ağrı yakınması, kanser ve deri hastalıkları gibi pek çok hastalığın tedavisinde kullanılagelmiştir. Arı zehiri sayılan durumlardaki terapötik etkinliğini bileşiminde yer alan melittin, mast hücresi degranülasyon (MCD) peptidi, fosfolipaz A 2, histamin türevleri, kardiyopeptin ve adolapin gibi maddelere borçludur. Bu maddelerden melittin, fosfolipaz A 2, MCD peptidi ve histamin türevlerinin son olarak iyonizan radyasyon hasarına karşı da radyoprotektif etkili olduğu gösterilmiştir. Arı zehiri bileşenleri terapötik amaçlı kullanımlarında çok hafif yan etkiler oluşturur ve tolerans gelişimine yol açmaz. Bu bakımdan sayılan bileşenler ayrı ayrı ya da tüm zehir halinde, sayılan hastalıkların tedavisinde ya da iyonizan radyasyon hasarına karşı profilaktik tedavide günümüzdeki uygulamaların yerini alabilir. Anahtar Kelimeler: Apiterapi, Arı Zehiri Bileşenleri, Radyoprotektif Etki, Profilaktik Tedavi. Apitherapy - - - - - SUMMARY The usage of honey bee venom for therapeutic goals is known as apitherapy. Since ancient times up to now, bee venom has been used for treatment of multiple sclerosis, chronic inflammatory processes, infectious diseases, cancer, skin diseases and pain conditions. The therapeutic activity of bee venom on these conditions can be attributed to the substances such as melittin, mast cell degranulation (MCD) peptid, phospholipase A 2, histamine derivatives, cardiopeptin and adolapine that are found in the composition of bee venom. Recently it has been shown that melittine, phospholipase A 2, histamine derivatives and MCD peptid also have a radioprotective activity against ionizan radiation damage. Bee venom components have mild side effects and they are non-addictive in therapeutic applications. In this regard, either whole bee venom or the components individually, can be concluded in place of current strategies in treatment of diseases considered as above or in prophylactic therapy against ionizan radiation. Key Words: Apitherapy, Bee Venom Components, Radioprotective Activity, Prophylactic Therapy GİRİŞ Apiterapi ve Arı Zehiri bileşenleri Kelime anlamı, arı zehirinin tıbbi amaçlarla kullanılması olan Apiterapi nin geçmişi Hipokrat ve Galen in dönemine dek uzanmaktadır. Arı zehirinin tedavi amaçlı kullanımına Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji A.D. / Diyarbakır 311.. dair ilk yayınlar 1864 te yapılmıştır. Günümüzde ise dünya literatüründe 1500 den fazla çalışmada arı zehirinin, klinikte sıkça rastlanılan otoimmün bozukluklar, epilepsi,
İ. Kelle Dicle Tıp Dergisi 2007 migren, hipertansiyon ve artrit gibi pek çok hastalığa karşı oluşturduğu güçlü terapötik etkinlikten sözedilmektedir. Arı zehiri tedavisi Amerika, Bulgaristan, Rusya, Çin, Kore ve çeşitli Avrupa ülkelerinde apiterapi cemiyetlerinin kontrolünde olmak üzere uzun süredir kullanılmaktadır (1, 2). Arı zehiri sayılan çok çeşitli endikasyonlardaki üstün başarısını şüphesiz bileşimindeki sıradışı maddelere borçludur. Arı zehirinin bileşiminde 18 farklı biyoaktif molekül yer alır. Bunların büyük kısmını bilinen en güçlü antienflamatuar ajanlardan olan melittin oluşturmaktadır (Tablo 1) (3). Tablo 1. Arı zehiri bileşimindeki maddeler (2, 3, 4) Arı zehiri enzimler, proteinler ve aminoasidlerden oluşan kompleks bir karışımdır. Renksiz berrak bir sıvıdır, hafif tatlıdır. Suda çözünebilir özelliktedir. Hava ile temas ettiğinde opak ya da gri-beyaz kristaller şeklinde çökelir. Kuruduktan sonra beyaz renkli bir toz halini alır. Solüsyonları renksizdir (5). Arı zehirinin elde edilmesinde kullanılan yöntemler arasında arıya elektrik şoku uygulanması ilk sırayı alır. Bu yöntemin geçmişi 1950 li yıllara dek uzanmaktadır. Günümüzde modernize edilen bu yöntem için kurulan düzenek, kovana yerleştirilen bir tel ızgara, bunun alt kısmına tespit edilen geçirgen bir yüzey (tercihen steril bir bez parçası) ile zehirin toplanacağı hazneden oluşur. Kovana aralıklı şekilde verilen elektrik akımını bir dış tehdit olarak algılayan bal arıları, tel ızgara ile temas ettiklerinde geçirgen yüzeye iğnelerini 312 batırmak suretiyle zehirlerini zerk ederler. Elektrik şoku uygulaması 30 dakikalık seanslar şeklinde gerçekleştirilir. Bu yolla yapılan sağım işlemi arılara ciddi bir zarar vermez ve kovan başına yitirilen arı sayısı 10 taneyle sınırlı kalır (5). Sağım işlemini takiben geçirgen yüzey ve haznede biriken zehir kurutulur. Başlangıçta berrak görünümlü zehir bu işlemin sonunda yüzeylerde beyaz renkli toz şeklinde çöker. Her bir arıdan elde edilen zehir miktarı 0.1 mg kuru ağırlığa eşdeğerdir. Kovanlarda 10 bin arı bulunduğu varsayıldığında 30 dakikalık bir sağım seansının sonunda biriken zehir miktarı 1g kadardır. Daha sonra 1g toz formundaki zehir, 1 L serum fizyolojik içinde çözdürülerek tedavi amaçlı kullanımlara uygun hale getirilir (5). Arı zehiri tarif edilen sağım yönteminin yanısıra tüm arının kurutulması ile de elde edilebilir. Yalnız bu kez polen, feçes, toz, nektar ve bal ile kontamine olmuş durumdadır. Rengi bileşimindeki maddelerin oksidayonuna bağlı olarak sarı ile kahverengi arasında değişebilir. Çözeltilerinde tekrar berrak görünüm alır. Çoğunlukla krem, merhem ve solüsyon içerisinde kullanılır, aynı zamanda tablet formunda da hazırlanabilir. Rutubet ve nemden uzak tutulması halinde 5 yıl süreyle bozulmadan kalabilir. Arı zehirini muhafaza etmede en uygun yöntem derin dondurucuda saklamaktır (5). Venom solüsyonu hazırlamak için ısıtılmış steril izotonik solüsyon içerisinde zehirin çözdürülmesi yeterlidir. Ancak bu durumda da zehir bileşimindeki aktif maddeler ısıya bağlı olarak kısmen bozulabilir. Unutulmaması gereken bir diğer husus da zehir bileşimindeki uçucu maddelerin henüz sağım aşamasında uğrayacağı kayıplardır. Bu nedenle hiçbir farmasötik şekil bizzat arının sokması ile elde edilen kadar güçlü terapötik etkinlik gösteremez. Son dönemde geliştirilen bazı teknikler sayesinde zehir artık soğuk izotonik solüsyon içerisinde de hazırlanabilmekte ve en azından bileşimindeki bazı maddelerin ısıya bağlı kaybının önüne geçilebilmektedir (5). Romanya da merhem ve solüsyon formundaki arı zehiri, Apireven adıyla romatoid artrit olgularının tedavisinde kullanılmaktadır (Tablo 2).
Cilt: 34, Sayı: 4, (311-315) Tablo 2. Arı zehiri günümüzde 500 kadar hastalığın tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Bu tabloda arı zehiri bileşenlerinin terapötik etkinlik gösterdiği hastalıklardan sadece bazılarına yer verilmiştir (4). Haricen yapılan arı zehiri uygulamalarının tablet formundaki oral preparatlar ile desteklenmesi tedavinin başarısı açısından önemli kabul edilmektedir. Bu tarz bir uygulama özellikle steroide gereksinim duyan romatoid artritli hastalarda büyük rahatlama sağlamaktadır (3). Apiterapi, 4-5 günlük seanslar şeklinde uygulanır. Her bir seansı 2-3 günlük dinlenme dönemi izler. Bu döngünün birkaç kez tekrarlanması hem hastanın şikayetlerinin giderilmesi hem de herhangi bir yan etkiye yol açmaması bakımından en geçerli yöntem olarak kabul edilmektedir (3, 5). Günümüzde farmasötik preparat olarak 24 ürünün arı zehiri içerdiği ifade edilmektedir. Bu ürünler reçeteli veya reçetesiz temin edilebilirler. Her ne kadar farmakopelerde arı zehirinin tablet formu ile ilgili bilgiler sınırlı olsa da, Avrupa daki eczanelerde homeopatik kategoride düzinelerce Apis mellifica ve Apis virus zehiri içeren preparat bulunmaktadır. Bu kategoride yer alan yılan ve arı zehirinin kombine preparatları, kanserli olgularda alternatif ajanlar olarak kullanılmaktadır (5). Arı zehiri tedavi amaçlı olarak haricen uygulanabileceği gibi İM ya da intralezyonel olarak da enjekte edilebilir. Haricen uygulamalar için bir diğer alternatif, lezyonlu bölgenin üzerindeki cilt yüzeyine sürülen arı zehiri içerikli merhem ya da solüsyonun elektrik akımı veya ultrasonik akım yardımı ile emiliminin arttırılması yöntemidir. Bu yöntem bilhassa Çin tıbbında, bronşiyal astım ve artrit olgularının tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır (Tablo 2) (5). Arı zehiri akupunktur uzmanlarınca da tercih edilmektedir. Bu tip uygulamada öncelikle akupunktur iğnesinin seansın başında arı zehiri solüsyonu içerisine batırılması ya da cilt yüzeyine sürülen solüsyonun içinden geçirilmesi suretiyle zehir bileşenleri ile temas etmesi sağlanır. Takiben insan vücudundaki belirli bölgelere akupunktur iğnesi ile veya yine aynı bölgelere canlı arının iğnesi ile yapılan uygulamaların epilepsi ve empotans gibi bozukluklarda faydalı olabileceği ifade edilmektedir (Tablo 2) (5). Arı zehirinin enjeksiyon şeklinde tatbiki invazif bir girişim olduğundan ağrı yakınmasına yol açabilir. Bu tarz bir uygulamanın tolere edilebilmesinde kuşkusuz bireyin ağrı eşiği belirleyici olacaktır. Zehirin lidokain ile karıştırılması kısmen rahatlama sağlayabilir. Hastanın enjeksiyona tahammül gösterememesi halinde bir diğer uygulama şekli olan elektroforez ya da ultrasonoforez yöntemi denenebilir. Ancak arı zehiri hangi yolla uygulanırsa uygulansın, işlem öncesinde cilt dezenfeksiyonu amaçlı alkol ya da iyot içerikli ajanların kullanılması apiterapinin başarısını düşürebileceğinden dezenfektan olarak fenolik eterin tercih edilmesi veya su ve sabun ile cilt temizliği yapılması tavsiye edilmektedir (5). Apiterapiye bağlı terapötik etkinlik, homeopatik tedavi prensibine göre gerçekleşir. Homeopatik tedavi prensibi, bir maddenin belirli bir hastalıkta çok küçük dozlarda verilmesi halinde, o hastalığa ait semptomların aynısına yol açmak suretiyle oluşturduğu terapötik etkinlik şeklinde tanımlanabilir. Örneğin, romatoid artritli yada artraljili hastaların kliniğinde ağrı, şişlik, ısı artışı gibi enflamasyonun karakteristik özellikleri izlenir. Arı zehiri de aynı semptomlara yol açar. Ancak zehir bileşenleri aynı zamanda, immün sistemi 313
İ. Kelle Dicle Tıp Dergisi 2007 de uyarmak suretiyle hastanın şikayetlerinin zamanla gerilemesini sağlar (2). Arı zehirinin sayılan hastalıkların yanında dermatolojik sorunlara karşı da etkili olabildiği gösterilmiştir. Cildinde iyileşmeyen ülsere lezyonlar bulunan 59 hastada yapılan bir çalışmada, apiterapinin yaraların iyileşmesini sağlayabildiği gibi sekonder enfeksiyon gelişimini de önlediği görülmüştür (Tablo 2) (6). Apis mellifera zehiri aynı zamanda, radyoprotektif etki de gösterebilir. Her bir arı zehiri bileşeninin radyoprotektif etkilerinin incelendiği çalışmalarda, ışınlamadan 24 saat önce 60mg/kg dozunda subkutan yolla verilen melittinin deney hayvanlarını 30 gün süreyle yaşatabildiği görülmüştür. Aynı zamanda 5 mg/kg dozundaki melittin ile de tatminkar sağkalım oranları elde edilmiştir. Buna göre melittinin doza bağlı koruyucu etkileri muhtemelen farmakolojik süreçler üzerinden gelişmektedir (7). Melittin gibi zehir bileşenlerinden olan histaminin de radyoprotektif etkili olduğu gösterilmiştir. Arı zehirinde 2 tane histaminterminal peptid yapılı molekül bulunmaktadır ve bu bileşikler in vivo yavaş bir şekilde hidrolize olmak suretiyle histamin serbestleştirerek hematopoetik sistemi uyarırlar ve radyoprotektif etkinlik gösterirler. Apis mellifera zehiri aynı zamanda, deney hayvanlarında Adaptasyon sendromu adı verilen bir stres hali oluşturarak iyonizan radyasyona karşı organizmayı dirençli kılabilmektedir (7). Zehir bileşenleri sergiledikleri antibakteriyel özellikler ve interlökin benzeri hemopoetik sistemi uyarıcı yöndeki etkileri ile radyasyon enteriti gibi iyonizan radyasyona bağlı komplikasyonların gelişimini de önleyebilirler (7). Melittin ile klasik radyoprotektif ajanlar arasında 2 önemli farklılık bulunmaktadır. Bunlardan ilki, klasik ajanlar görece daha basit yapılıdır ve canlıda yapısal protein olarak işlev görmezler. İkincisi ise, klasik ajanların radyoprotektif etki gösterebilmeleri için, melittinden farklı olarak ışınlamadan 30 dk önce kullanılmaları zorunluluğudur. Melittin için böyle bir kısıtlama söz konusu değildir, aksine ajanın ışınlamadan 24 saat önce 314 verilmesi halinde en yüksek verim elde edilmektedir (7). Sıçanlarda gama ışınlamasından 24 saat önce intraperitoneal yolla verilen tüm arı zehirinin, kemik iliği hücrelerinde kromozomal anomali sıklığını belirgin şekilde düşürdüğü görülmüştür. Sadece radyasyon alan grupta kromozomal anomali sayısı 234 iken, tüm arı zehiri + radyasyon alan grupta bu rakam 68 olarak belirlenmiştir. Araştırmacılar, tüm arı zehirinin radyasyon hasarına karşı %70 oranındaki koruyucu etkinliğinin melittin ve fosfolipaz A 2 ye bağlı geliştiğini ifade etmektedir (Tablo 3) (7). Tablo 3. Arı zehiri bileşimindeki maddelerin özellikleri (3, 4) Arı zehirinin kullanımını sınırlayan durumlar atopik bünye, kontrolsüz hipertansiyon ve yine kontrolsüz diabetes mellitus olarak sayılabilir (5). Arı zehirinin bileşenleri ve terapötik potansiyellerine ilişkin bilimsel anlamda nitelikli bir kaynak bulunmayışından dolayı apiterapi, bazı olgularda etkisiz kalabildiği gibi yan etkilere de yol açabilmektedir. Bunun olası nedenleri hastanın tedavi protokolüne riayet
Cilt: 34, Sayı: 4, (311-315) etmemesi, kötü kalitede veya uygunsuz şekilde hazırlanan solüsyonların kullanılması, uygulama tekniğinin yetersiz olması, malnütrisyon, atopik bünye, arı zehirinin birlikte alınan NSAİİ lar gibi başka ajanlarla etkileşime girmesi ve yetersiz hasta uyuncu olarak sayılabilir. Bununla birlikte şu ana kadar arı zehiri kaynaklı ciddi bir yan etkiye veya ölüm olgusuna rastlanmadığı ifade edilmektedir (5). Arı zehiri, Batı toplumlarında alternatif tedavi yöntemleri arasında sıkça başvurulan bir ajan durumundadır. Öyle ki, sadece Amerika da son 10 yıllık periyodda çok sayıda multipl skleroz ve romatoid artrit hastasının klasik antienflamatuar ve immünosupresif ajanlar yerine tedavide özellikle arı zehirini ya da bileşenlerini tercih ettikleri ifade edilmektedir. Sayılan hasta grubunu arı zehirine dolayısıyla da apiterapiye yönlendiren nedenler, günümüzün tedavi yöntemlerinin mevcut semptomları gidermede yetersiz kalması ve aynı zamanda da yaşam kalitesini ciddi ölçüde düşüren yan etkilere yol açıyor olmasıdır. İnsan sağlığı açısından yeni ilaçlara duyulan ihtiyacı gidermede arı zehirine, zengin bileşimi ve çok çeşitli farmakolojik özellikleriyle son derece etkili bir alternatif gözüyle bakılabilir. KAYNAKLAR 1. http://healthgate.partners.org/browsing/b rowsecontent.asp 2. http://www.honeybeetherapy.com/bee_hi story.htm 3. http://internethealthlibrary.com/therapie s/bee-venom-therapy.htm 4. http://www.apitherapy.com/products_ve nom_composition.php 5. http://www.ibiblio.org/pub/academic/agr iculture/entomology/beekeeping/general/veno m_ therapy/bevenfaq.html 6. http://www.internethealthlibrary.com/th erapies/bee-venom-research-ulcers.htm 7. Varanda EA, Tavares DC: Radioprotection: mechanisms and radioprotective agents including honeybee venom. J. Venom. Anim. Toxins 1998; 4: 5-21 8. Yang S, Liu JE, Zhang AZ, Jiang MH. Biphasic manner of melittin on isolated guinea pig atria. Acta Pharmacol Sin 2000; 21: 221-224. 9. Hussein AA, Nabil ZI, Zalat SM, Rakha MK. Comparative study of the venoms from three species of bees: effects on heart activity and blood. J Nat Toxins 2001; 10: 343-357. 10. Alexandrova NM, Bevova MR, Govorun VM. Cytotoxic Activity of Mellitin Expressed by Recombinant Vectors in Cells of Acholeplasma laidlawii and Mycoplasma hominis. 2001; 37: 39-46 Yazışma Adresi İlker KELLE Dicle Üniv. Tıp Fak. Tıbbi Farmakoloji A.D. E-mail: ikel@dicle.edu.tr 315