OVER REZERVĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ DOÇ.DR. ERBĠL DOĞAN DOKUZ EYLÜL ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABĠLĠM DALI
OVER REZERVĠ OVERĠN FONKSĠYONEL KAPASĠTESĠNĠ VE OVERDE BULUNAN OOSĠTLERĠN SAYI VE KALĠTESĠNĠ ĠFADE ETMEK ĠÇĠN KULLANILAN BĠR TERĠMDĠR.
Ġdeal Over Rezerv Testi Basit, kısa, doğru ve kesin olmalı Tekrarlanabilir (inter-observer variability) Siklusdan bağımsız olmalı Tedavi ile veya tedavisiz canlı doğum Ģansının bulunduğunu / bulunmadığını öngörmelidir. Ovülasyon indüksiyonuna zayıf cevabı öngörmelidir (siklus iptali) Gonadotropin dozu için fikir vermelidir. IVF tedavisine çiftin alınıp alınmayacağı hakkında fikir vermelidir.
Over Rezerv Testleri Statik Testler YaĢ FSH E 2 inhibin-b Antimüllerian Hormon (AMH) Dinamik Klomifen sitrat testi (CCCT) GnRHa Stimülasyon testi (GAST) Eksojen FSH Stimülasyon Testi (EFORT) Ultrasonografi Over hacmi Antral folikül sayısı (AFC) Over sistolik akım hızı (Doppler) Over biyopsisi Stimulasyona over cevabı (Ġlk IVF Siklusu)
ORT ENDĠKASYONLARI Ġleri kadın yaģı (>35y) GeçirilmiĢ over cerrahisi, frozen pelvis Tek over Sigara kullanımı POF için aile öyküsü Otoimmun hastalık Kemoterapi, radyoterapi DM, HT, sistemik hastalıklar
Primordial Folikül Sayısı 20 hafta fetus 8 milyon Doğumda Puberte 1-2 milyon 250 400bin 37 yaģ 25 bin Menapoz <1000
YAġ Folikül sayısı Kötü kalite oosit
YAġ ART de canlı doğum oranı 40yaĢında %16 44 yaģında ~%1 CDC Report for ART in USA; 2006
YAġ CDC Report for ART in USA; 2006
YaĢ - Spontan Abortus YAġ ABORTUS <33yas %13 40 yaģ %27 >43 yaģ %64
Likelihood ratio: sensitivite 1-spesifisite (+)LHR: Poor response var Poor response yok (+)LHR >1: hastalık olasılığı artar (hastalığı öngörmede) (-)LHR <1: hastalık olasılığı azalır (hastalığı dıģlamada) +LHR>10 ve LHR <0.1: yüksek tanısal doğruluk +LHR>5 ve LHR<0,2 : orta tanısal doğruluk (Prevalans)
ROC EĞRĠSĠ AUC: 1 çok iyi test AUC: 0.5 çok kötü test
Prevalans - Tarama testi Öngörü iliģkisi
Bazal FSH FSH için eģik değeri: 10.8-25IU/l 2-5. gün arasında fark yok. ArtmıĢ FSH: siklus iptal oranlarında artma, daha az oosit, az embryo, düģük gebelik oranları Tek yüksek (>20) FSH ölçümü sonraki sikluslarda değer ne olursa olsun prognoz olumsuz (%5.6 gebelik/siklus)
Bazal FSH gebelik (IVF) 30 20 %24 %13.6 %10.7 10 0 <15 15-25 >25 Bazal FSH (3.gün) Gebelik Doğum Scott TR, 1989
Bazal FSH Poor response ve nonpregnancy için çok yüksek eģik değerleri gerekir
Bazal FSH Ovaryan YaĢlanma (artmıģ bazal FSH) kronolojik yaģtan bağımsız olarak oosit kalitesini ve fekunditeyi etkilemektedir. Akande et al Hum Rep. 2002; 2003-8
FSH<5 FSH5-10 FSH>10 <35 yaģ kadınlarda FSH artıģı gebelik oranını anlamlı azaltmaz FSH<5IU/I olanlarda yaģın artması gebelik ve canlı doğum oranlarını etkilemez FSH>10IU/I %23,6 gebelik %16.9 canlı doğum oranı YÜKSEK FSH + GENÇ KADIN VEYA DÜġÜK FSH + YAġLI KADIN KABUL EDĠLEBĠLĠR CANLI DOĞUM ORANLARI
YAġ FSH OOSĠT KALĠTESĠ OOSĠT SAYISI
AzalmıĢ over rezervi olan hastalarda prognoz kötüdür ve tekrarlayan FSH ölçümlerinin faydası yoktur
Bazal Estradiol 3. günü E2 değerinin ovarian cevabı belirlemede etkili olduğu ileri sürülmüģtür. 3. gün E2 düzeyi arttıkça gebelik ve oosit sayıları azalmaktadır. Farklı eģik değerleri kullanılmıģtır: >30pg/ml LHR:1.2 >75pg/ml gebelik oranı %0 >80pg/ml LHR:3.1 (PR) ve 3.9(CR)
Bazal Esradiol IVF öncesi poor response ve non-pregnancy için öngörü değeri düģük
Ġnhibin B TGF B ailesinden glicoprotein dimerik hormon FSH duyarlı antral folikül kohortu tarafından salgılanır. Hipofizden FSH salgısını inhibe eder (daha çok inhibin A) Cutt of 45pg/mL <45pg/mL siklus iptalleri 3 kat fazla YaĢla birlikte kademeli azalma görülmez Ovaryan rezervden çok ovaryan aktivitenin göstergesi
Ġnhibin B ölçümü 3. gün bazal Ġnhibin B düzeyi <45 IU/ml olanlarda OĠ daha kötü cevap verirler. LHR:3.5 Siklus iptallerini belirlemede yaģa göre daha iyi bir belirteçtir. Bazal FSH düzeyi yükselmeden önce azaldığı için daha erken bir belirteç olabilir.
Ġnhibin B LHR:4; post-testprobability:%55 LHR:4 posttest probability: %5 Zayıf cevap ve gebelik olmayacağını öngörmede ortad erecede bir testtir. Prognoz için değil, çiftlere danıģmanlık amacıyla kullanılabilir
AFC
AFC Kronolojik yaģ ile en iyi korelasyon gösteren test (Sheffer et al 2002; van Rooij et al. 2005) Down regülasyon öncesi veya sonrası bakılabilir. (Hansen et al. 2003; Yu et al. 2004; Jayaprakasan 2008) Ġkinci bir siklusda tekrarlamak testin performansını arttırmaz
AFC
AFC LHR:8 posttest probability:%70 LHR:5 posttest gebelik %5 Zayıf cevabı öngörmede iyi bir test, ancak gebelik olmayacağını öngörmede zayıf bir test
Ovaryan Volum Ölçümü Uzunluk X geniģlik X derinlik X π /6 3D USG 2D ye göre daha iyi
Ovaryan Volum Ölçümü
Ovaryan Volum Orta derecede öngörü Gebelik için öngörü değeri yok Ovaryan rezerv değerlendirilmesinde rutin bir test olarak uygun değil
17 çalıģma ; AFC: 2-12mm;
AFC AFC< 4 8.7kat non-pregnancy (95% CI:2,4-31,7) 37 kat siklus iptali (95% CI:13,68 100,45) Over volümü <3cm 3 Non pregnancy öngörü değeri %93 Siklus iptali öngörü oranı %92 Sens: %66,7 spe:%94,7
AMH Resting pool Active pool Ġnhibin B AMH 4-6mm antral foliküllerin granüloza hücrelerinden salgılanır Esas fizyolojik rolü erken evre folikül geliģimini inhibe etmektir
Doğumda AMH düzeyleri kanda tespit edilemez düzeydedir, 2-4 yaģında hafif artıģ olmaya baģlar. YetiĢkin hayatta sabit düzeydedir. Folikül rezervinin azalmasıyla seviyeleri düģmeye baģlar Menapozda tespit edilemez hale gelir Serum AMH nın Ġnter cycle ve intra cyle değiģkenliği yoktur. Menstrüasyonun herhangi bir günü ölçülebilir
AMH Gebelikte, GnRH agonist kullanırken veya kısa dönem OCP kullanımında değerlerinde değiģim olmaz. PCOS da AMH değerleri normal overlere göre 2 kat artmıģtır ve hastalığın Ģiddeti ile korelasyon gösterir. PCOS da tanısal bir marker olarak kullanılabilir (Sensitivite %92; spesifisite:%67)
KOH Cevabını Öngörmede AMH
Gonadotropinlere kötü cevabı öngörmede AMH
AMH Kötü cevabı öngörmede sensitivite ve spesifisite
AMH Normal Değerler Normal değerler: 2-6.8 ng/ml 14.28-48.55 pmol/l Interpretation High (often PCOS) Normal Low Normal Range Low Very Low AMH Blood Level > 3.0 ng/ml >1.0 ng/ml 0.7-0.9 ng/ml 0.3-0.6 ng/ml Less than 0.3 ng/ml Conversion factor 7.14 (ng to pmol)
Cut off değeri poor response 1.26ng/mL 4 oosit (sens:%97) 0.5ng/mL 2 oosit (sens:%88) AMH ovaryan rezerv taramasında faydalıdır ve 1.26 değerler zayıf cevap için iyi bir göstergedir.
Fertil Steril 2010;93:855 64
AFC:0.935 AMH:0.905 Poor response ı öngörmede AFC ve AMH benzer etkinliktedir AFC için sensitivite: 93% spesifisite: 88% AMH için sensitivite: 100% spesifisite: 73% AFC: cut off: <10 folikül AMH: cut off <0.99 ng/ml
Broekmans et al 2006
Ooferektomi yapılan 40 sağlıklı kadın (26-52 yaģ) Kronolojik yaģ ayarlandığında, AFC ve AMH ovaryan primordial folikül sayısıyla korelasyon gösterir
Klomifen Sitrat Testi (CCCT) Siklusun 3. günü FSH bakılır. Siklusun 5-9. günleri 100mg/gün CC verilir. Siklusun 10. günü FSH bakılır. 10. gün FSH yüksek çıkarsa test anormaldir. Normal cevap veren overlerde CC bağımlı FSH artıģı E2 ve Ġnhibin B tarafından suprese edilir. D3+D10 <26IU/L
Klomifen Sitrat Testi Genel infertil popülasyonunda YaĢ <30 %3 30-34 %7 anormal test sonucu 35-39 %10 >40 %26 Gebelik oranı: anormal test sonucu olanlarda %9 normal sonucu olanlarda %43 Bazal FSH ve AFC daha iyi öngörü değeri yoktur.
GAST Testi (GnRH Agonist Stimülasyon Testi) GnRH nın hipofizdeki flare-up etkisine bağlı olarak FSH ve LH artıģı ve buna bağlı olarak serum E2 düzeyindeki artıģa bakılır. D 2: 1mg GnRH agonisit (LA) D 2- D 3: günlük E2 değerleri ölçülür. E2 seviyesi bazale göre 2 kat artan ve artıģın devam ettiği hastada ovarian rezerv yeterlidir.
EFORT Testi (Eksojen FSH Ovaryan Rezerv Testi) IVF sikluslarında iyi ve kötü cevap veren hastaları taramak için geliģtirilmiģtir. D 3: FSH ve E2 ölçümü yapılır 300 IU FSH verilir. D 4: Serum E2 ölçülür. 24 saat içindeki E2 düzeyindeki artıģ >30pg/ml olanlarda IVF e cevap daha iyidir.
CCCT; GAST ve EFORT Testleri Testler standardize edilmemiģ Eldeki kanıtlara dayanarak bu testler tamamen terk edilmelidir
skor>14 azalmıģ ovaryan rezervi (>3 oosit) tanısında Sensitivite: %88, Spesifisite:%69 IR PR Skor>14 %6.7 %11.3 Skor<14 %22.4 %38,6
Gebelik için LHR Siklus iptali için LHR YaĢ (37) 4.8 D3 FSH 1.8-3,9 D 3 Ġnhibin B 0.9-3.5 D 3Estradiol 1.2-3.1 3.9 AFC 19.7 AMH CC Challange 6.2-14.5 EFORT 2.0 2.0 GAST 1.2-2.8 Over volümü 1.0-3.8 2.0-6.8
FSH, AFC, Ġnhibin B, CCT Basal FSH ve AFC spontan gebeliği öngörmede faydalı gibi gözükse de, klinik değeri sınırlıdır, hiçbir ORT ovulatuar çiftlerin subfertilite araģtırmasında spontan gebeliği öngörmede kullanılmamalıdır
ORT - SONUÇ Ġdeal ORT standart ovaryan stimülasyon protokolüne overlerin cevabı olmalıdır. Günümüzde kullanılan testler ovülasyon indüksiyonuna cevabı öngörmede orta yüksek derecede etkilidir. Gebeliği öngörme güçleri ise zayıftır. Kronolojik yaģ ORT de en etkili ilk basamaktır.
ORT - SONUÇ Çiftleri ART programına almak veya almamak için ORT kullanılmamalıdır. Antenatal takip ve pediatrik büyüme tablolarına benzer nomogramlar infertilite hastalarında da AMH ve AFC için oluģturulmalıdır.
TEġEKKÜRLER