Farmasötik Toksikoloji 2016-2017 I Prof.Dr.Buket Alpertunga Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı 1 İçerik Toksikolojiye giriş: Toksikolojinin tarihçesi ve temel kavramlar Toksikolojide risk değerlendirmesi Ksenobiyotiklerin absorpsiyon, dağılım, biyotransformasyon ve atılımları (Toksikokinetik) Toksisite mekanizmaları (Toksikoldinamik) Kimyasal karsinojenezis, genetik ve gelişimsel toksikoloji Hedef organ toksisitesi İlaç Toksisitesi Toksik ajanlar (Pestisitler, Organik çözücüler, Metalik zehirler, Kimyasal silahlar, Mikotoksinler.) Klinik toksikoloji 2 1
Kaynaklar Toksikoloji Ders Kitabı, Prof.Dr.Nevin Vural, A.Ü. Yayınları Farmasötik Toksikoloji, Mulder GJ, Dencker L, Nobel Tıp Kitabevleri; 2014 Toksikolojinin Temelleri -Casarett and Doull s, Ankara Nobel Tıp Kitabevi, 2017 Principles of Biochemical Toxicology, Timbrell J, Taylor and Francis; 2000 3 TOKSİKOLOJİ Kimyasalların çevre ve insan sağlığı üzerindeki istenmeyen etkilerini konu alan bilim dalı Amacı; kimyasalların canlı sistemler üzerindeki istenmeyen etkilerin (advers etkilerinin) mekanizmalarını aydınlatmak advers etkilerin ortaya çıkma olasılıklarını belirlemek kimyasallarla ilgili risk değerlendirmesi yapmak kimyasalların zararsızlık limitlerini belirlemek Zehirlenmelere ilişkin tedavi yaklaşımları geliştirmek ilaçların güvenilirlik değerlendirmesini yaparak insan sağlığına yönelik tehlikeleri ve riskleri öngörmek 4 2
Toksikoloji multidisipliner bir bilim dalı; farklı bilim dallarına ait bilgi ve yöntemleri uygular. 5 TARİHÇE Ebers papirüsü ( ~M.Ö. 1500), en eski yazılı kaynak Hippocrates (~M.Ö. 400), zehir, endüstriyel hijyen, klinik toksikoloji prensipleri Socrates (M.Ö. 470-399), baldıranla ölüm cezası Theophrastus (~M.Ö. 300), «De Historia Plantarum», zehirli bitkiler Mithridates IV(~M.Ö. 150) «Mithridates Antidotes» Dioscorides (M.S. 40-80) «De Materia Medica», zehirlerin sınıflandırılması. İbn-i Sina (M.S. 980-1037) «Kitap al Kanun Fıt Tıbb», zehir-antidot 6 3
Tarihçe (2) Borgia Ailesi,zehirlerin politik amaçla kullanılması Catherine de Medici yoksullarda toksik karışımları denemiş Rönesans dönemi; Paracelsus (1493-1541) doz kavramı Bütün maddeler zehirdir, zehir olmayan hiçbir madde yoktur. Zehir ile ilacı birbirinden ayıran dozdur Georgius Agricola (1556), «On the Nature of Metals» metaller ile ilgili çığır açan kitap, Bernardino Ramazzini (1700),, «Diseases of Workers» Percivall Pott (1775), baca temizleyicilerinde skrotum kanseri Orfila (1787-1853), modern toksikolojinin babası I.Dünya Savaşı (1914-18), kimyasal silah kullanımı (klor gazı, fosgen,..) 1930, ilk dergi, «Archiv für Toxikologie» Gerhard Schrader, tabun, sarin, soman 1953, ilk zehir danışma merkezi 1953'de Watson & Crick tarafından DNA'nın yapısının keşfi 7 Tarihçe (3) 2. Dünya savaşı ve takip eden yıllarda kimya ve farmasötik endüstrisindeki büyük atılım, kimyasal kullanımındaki hızlı artış, bunun sonucunda toplumsal kemofobinin gelişmesi 1960 talidomid faciası 1962 yılında yayımlanan Sessiz Bahar (Silent Spring) (Rachel Carson) isimli kitap toplumsal kemofobinin oluşmasındaki önemli etkenlerden biri olarak kabul edilmekte «insan nesli dünya tarihinde bugüne kadar görülmemiş bir şekilde döllenmedenölüme kadar olan süreçte her an zararlı kimyasalların tehdidi altındadır» Çeşitli kazalar, felaketler ( TCDD, Minimata, Itai-itai, Kimyasal silahlar, Çernobil) 8 4
9 Small Dose of Toxicology 5
11 12 6
Toksikolojinin farklı alanları: Klinik toksikoloji; Zehirlenme tanı ve tedavisi Çevre toksikolojisi; Çevresel kirleticilerin insanda etkisi Endüstri toksikolojisi; İşyerine özel kimyasalların işçi sağlığına etkisi Adli Toksikoloji; Adli zehirlenmelerde etkenin belirlenmesi Analitik toksikoloji; Vücut sıvı ve dokularında; çeşitli örneklerde analizler, yeni yöntemlerin geliştirilmesi Ekotoksikoloji; Çevresel kirleticilerin diğer canlılar üzerine etkisi Besin Toksikolojisi; Besinlerde bulunabilecek toksik maddelerin biyolojik sistemlerdeki etkileri Düzenleyici Toksikoloji; kimyasallar için izin verilen miktarların, standartların belirlenmesi Mekanistik Toksikoloji; kimyasalların canlı organizmalar üzerinde oluşturdukları toksik etkilerin hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmalarının araştırılması. 13 Kimyasal maddeler ile ilgili yasal düzenlemeleri yapan, kontrolünü ve uygulamanın devamlılığını sağlayan çeşitli kuruluşlar: Food and Drug Administration (FDA): Piyasada satılan ilaç, kozmetik ve gıda katkı maddelerinden sorumludur. Environmental Protection Agency (EPA) : Çevredeki insektisit, fungusit, rodentisit ve diğer kimyasallardan sorumludur. Occupational Safety and Health Administration of the Department of Labor (OSHA): İş yerlerinde güvenli ve sağlıklı şartların olmasını sağlar. Çok sayıda bilimsel kuruluş da toksikolojik sorunlarla ilgilenmekte; Uluslararası Toksikoloji Birliği (IUTOX) Avrupa Toksikoloji Dernekleri Birliği (EUROTOX) Türk Toksikoloji Derneği (TTD) (1987) 14 7
Toksikolojik araştırmalar, ilaç endüstrisinde yeni ilaçların geliştirilmesi sürecinin önemli bir kısmını oluşturur, çünkü güvenilirlik ve etkinlik arasındaki dengenin mutlaka kurulması gerekir. Farklı yan etkiler ve etkileşmeler de dahil, ilaç toksisitesi ile ilişkili bilgiler, ilaç kullananlar kadar, eczacılar, insan sağlığı ile uğraşanlar, kural koyucu idari kurumlar için büyük önem taşımaktadır. 15 Terminoloji ve sınıflandırma: TOKSİKOLOJİNİN TEMEL PRENSİPLERİ Toksikan/ toksik madde/ ksenobiyotik: Biyolojik sisteme zarar veren özellikte anorganik veya organik madde veya madde karışımları Toksin: Biyolojik sistemler tarafından oluşturulan toksik maddeler (aflatoksin, okratoksin,..) Hedef organa göre sınıflandırma: Karaciğer zehirleri, böbrek zehirleri... kanserojenler, genotoksik maddeler, teratojenler... Kaynaklarına göre sınıflandırma: Hayvansal, bitkisel... 16 8
Toksisite kavramı Bir ksenobiyotiğin canlı organizmada hasar oluşturma yeteneği yaşamsal bir işlevin değişikliği, azalması veya kaybedilmesi ile ilgili advers etki Ancak diğer etmenlerle (örn. çevresel) oluşturulan baskı ile baş etme yeteneğinin bozulması da bu tanım içinde yer alır. Örn; 1984 yılındaki Bhopal felaketinden kurtulanların akciğer işlevlerindeki azalma, onların enfeksiyonlara karşı çok daha duyarlı olmalarına yol açmıştır. 17 Toksik etki spektrumu Akut Gecikmiş- Kronik - Lokal - Sistemik Geri dönüşümlü - Geri dönüşümsüz (Hedef organ toksisitesi) Mutajenik, Karsinojenik, Hepatotoksik, Teratojenik Nefrotoksik, Allerjik reaksiyonlar İdiyosenkratik reaksiyonlar 18 9
Toksisite örnekleri (1): Maruziyet Bölge Etki Kimyasal madde Akut Lokal Akciğer ödemi Klor gazı Sistemik Siyanoz Siyanür Kronik Lokal Nazal karsinom Formaldehit Sistemik Böbrek hasarı Kadmiyum 19 Toksisite örnekleri (2): Aynı kimyasalın akut toksisitesi ile kronik toksisitesi hedef organlar bakımından farklı olabilir; Akut toksisite Kronik toksisite Etilalkol SSS depresanı Karaciğer sirozu Arsenik Gastrointestinal etki Deri/karaciğer kanseri Benzen SSS depresanı Kemik iliği hasarı Kurşun Gastrointestinal etki Hem sentezi 20 10
Toksisite örnekleri (3): Hedef organ toksisitesi Benzen.. Parakuat Kadmiyum Heksan.. Aflatoksin B 1 Kemik iliği Akciğer Böbrek Sinir sistemi Karaciğer 21 Toksisite örnekleri (4): Mekanizma Toksik cevap Örnek Geri dönüşümsüz AChE inhibisyonu nörotoksisite Organofosfatlar DNA ya kovalan bağl. kanser Dimetilnitrosamin Geri dönüşümlü Hb ne bağlanma dokularda O 2 eksikliği Karbon monoksit AChE inhibisyonu nörotoksisite Karbamatlar 22 11
Karaciğerdeki hasarların çoğu geri dönüşümlüdür. SSS hasarlarının çoğu geri dönüşümsüzdür. Karsinojenik ve teratojenik etkiler genellikle geri dönüşümsüz etkilerdir. Enzim sistemleriyle etkileşimler de reversibl ve irreversibl olabilir. 23 Allerjik reaksiyonlar: İmmünolojik kökenli advers reaksiyonlar, kimyasal bir maddeye veya benzerine karşı gelişmiş bir hassasiyetin neticesinde ortaya çıkarlar. İdiyosenkratik reaksiyonlar: Bir kimyasala karşı ortaya çıkan ve genetik kökenli olan anormal reaksiyonlar. 24 12
Toksisite Bir kimyasal maddenin toksisitesi değerlendirilirken; kimyasal madde kimyasal maddeye maruziyet Kimyasal maddeye ilişkin doz-cevap ilişkisi kimyasal maddenin biyolojik sistemdeki davranışı (ADME) kimyasal maddenin toksik etki mekanizması maruz kalan biyolojik sistem ile ilgili özelliklerin bilinmesi gereklidir. 25 Kimyasal madde ile ilgili özellikler Kimyasal yapı, formül,molekül ağırlığı,aktivitesi Fizikokimyasal özellikleri (çözünürlük, pka Proteinlere bağlanma oranı, Etkileşim: aditif etki sinerjik etki değeri,..) potensiyalizasyon antagonist etki (fizyolojik, kimyasal, farmakolojik, dispozisyonel) 26 13
Kimyasal madde ile ilgili özellikler; Etkileşim: Aditif etki ( 2+3=5! ) Örn: Alkol ve barbitüratların etkileşimi sonucu SSS deki aşırı depresyonu Sinerjik etki ( 2+2=20! ) Örn: Her ikisi de hepatotoksik olan karbon tetraklorür ile etanolün, birlikte çok daha ağır karaciğer hasarı meydana getirmesi Potensiyalizasyon ( 0+2=10! ) İsopropanol hepatotoksik değil, karbon tetraklorür ile birlikte uygulandığında, karbon tetraklorürün hepatotoksik etkisini şiddetlendirir. Antagonist etki Kimyasal; iki kimyasal madde arasındaki kimyasal bir reaksiyon sonucu daha az toksik bir ürünün oluşması Örn: Metal antidotu kelat yapıcı maddeler Dispozisyonel; kimyasal maddenin emilim, dağılım, biyotransformasyon ve atılımının değişmesi sonucu hedef organ veya dokudaki konsantrasyonunun veya kalım süresinin azalması Örn: Aktif kömür ile zehirin emiliminin azaltılması 27 Kimyasal maddeye maruziyet Toksik bir etkinin ortaya çıkabilmesi için kimyasal maddenin veya metabolizması sonucu ortaya çıkan parçalanma ürününün vücutta uygun bölgeye toksik etki oluşturmaya yetecek miktar ve sürede ulaşması gerekir. Maruziyet yolu Maruziyet süresi ve sıklığı toksik etkinin ortaya çıkış süresini ve şiddetini belirleyen önemli faktörlerdir. 28 14
Maruziyet yolu Oral (ilaç, gıda zinciri ile çevresel toksikanlar) Solunum (gaz, partikül, aerosol) Deri (endüstriyel ve çevresel toksikanlar) Diğer (İV, SC, İP, İM) intravenöz > inhalasyon > subkutan > oral > dermal İNHALASYON DERİ ORAL 29 Maruziyet süresi ve sıklığı Deney hayvanlarında maruziyet 4 ayrı kategoride uygulanır; Akut maruziyet: 24 h içerisinde tek veya birkaç kez uygulama Tekrarlanan maruziyetler: Subakut maruziyet: 1 ay veya daha az Subkronik toksisite: 1 ay 3 ay İlaçlar, çevresel ajanlar ( kurşuna maruziyet), pestisitler Kronik: 3 aydan fazla 30 15
Maruziyet süresi ve sıklığı İnsanlarda maruziyet: Akut maruziyet: 24 h içerisinde tek veya birkaç kez Tekrarlanan maruziyet Subkronik toksisite: Birkaç hafta veya birkaç ay boyunca tekrarlanan maruziyet (ilaçlar, kurşun, pestisitler) Kronik: Aylar veya yıllar süren tekrarlanan maruziyet (Alkoliklerde yıllar sonra siroz gelişmesi, sigaraya bağlı kronik bronşit, kömür işçilerinde akciğerlerde fibrozis, asbeste bağlı akciğer kanseri) 31 Maruziyet sıklığı: Kronik maruziyette maruziyet sıklığı toksisiteyi belirleyen en önemli faktör Kimyasal maddenin maruziyet sıklığı ve eliminasyon oranına bağlı olarak hedef organda eriştiği konsantrasyonu 32 16
Birikme özelliğinde olan zehirler kronik toksisite gelişimine neden olurlar. Kronik toksisite gelişimi üç ana mekanizma ile açıklanabilir; Kimyasalın organizmaya alınan miktarı atılım hızını aşabilir (birikme) Örn; Kadmiyum (nefrotoksisite ) Etkilerin çoğu geri dönüşümsüzdür ( irreversibl) Tekrarlanan dozlar arasındaki süre hedef organın veya dokunun kendisini yenilemesi için yeterli değildir. 33 17