Kronik Viral Hepatitler: Güncel Durum

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 Kronik Viral Hepatitler: Güncel Durum Hakan ŞENTÜRK İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, İSTANBUL Dünyada en az 500 milyon kişinin hepatit B virüsü (HBV; 350 milyon) veya hepatit C virüsü (HCV; 170 milyon) ile kronik olarak infekte olduğu tahmin edilmektedir (1,2). Ülkemizde kronik viral hepatit (KVH) in etyolojisinde, s kl k s ras na göre, HBV, HCV ve hepatit delta virüsü (HDV) bulunmaktad r ve hastal klar da ayn s rayla kronik hepatit B (KHB), kronik hepatit C (KHC) ve delta hepatiti olarak isimlendirilmektedir (3). KVH hem siroz gibi ciddi morbidite ve mortalite taş yan bir histolojik hasara yol açabilme potansiyeli hem de bulaş aç s ndan rezervuar oluşturmas nedeniyle önemli bir sağl k problemidir. Tedavideki global başar oran n n, en fazla %50 olmas, yüksek ilaç maliyeti, baz tedavilerdeki ciddi yan etkiler ve seyrek de olsa rastlanabilen karaciğer-d ş hastal klar KVH de karş karş ya olduğumuz diğer sorunlard r. Bu derlemede KVH, ağ rl kl olarak klinik yönden ele al nacakt r. TANI Yak nmalar ve Fizik Muayene Bulgular KVH lerin en az 3/4 ünde tan tesadüfen konulmaktad r (4,5). Semptomlarla tan konulanlar n önemli Chronic Viral Hepatitis: An Update Anahtar Kelimeler: Kronik viral hepatit, kronik hepatit B, kronik hepatit C, delta hepatiti, tanı, tedavi Key Words: Chronic viral hepatitis, chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, delta hepatitis, diagnosis, treatment bir k sm nda da KVH ile tetkike yol açan yak nmalar aras nda bariz bir ilişki yoktur. Olduğunda yak nmalar; halsizlik, yorgunluk, dispepsi, hepatomegali varl ğ nda sağ hipokondriumda dolgunluktur. Genel iyilik halini değerlendiren skalalarda KVH olan hastalar n skorlar n n, sağl kl kişilere k yasla düşük olduğu ve başar l tedavi ile viral klerens sağlananlarda, skorlar n yükseldiği gösterilmiştir (6). Gerçekten de KVH si olan hastalar n bir k sm tedavi ile viral klerens sağland ğ nda, kendilerini daha öncesine k yasla çok daha iyi hissettiklerini bildirmektedirler. KVH, siroza ilerlese dahi, çoğunlukla dekompansasyon oluncaya kadar yak nmalarda fazla bir farkl l k olmamaktad r. Karaciğer biyopsisinde siroz saptanan hastan n bile tamamen asemptomatik olmas sürpriz değildir. Dolay s yla, KVH nin tan s nda yak nmalar n fazla bir önemi olduğunu söylemek mümkün değildir. Fizik muayene bulgular aras nda en s k rastlanan hepatomegalidir, ancak hastalar n 1/3 ünde kronik hepatit bulunmas na rağmen hepatomegali yoktur. Hepatomegali, delta hepatiti ve hepatit C de hepatit B ye k yasla daha s kt r. Hepatit C ye ve delta infeksiyonuna bağl kompanse sirozlar n hemen tümünde hepatomegali varken, hepatit B ye bağl sirozlarda seyrek olarak da olsa bulunmayabilir. KVH si olup, sirozu bulunmayan hastalarda, splenomegali çok seyrektir. Spider angioma, palmar eritem, jinekomasti, ikter, assit ve kas atrofisi gibi bulgular ise ancak dekompanse siroz safhas nda karş m za ç kmaktad r. 161

Şentürk H Karaciğer Enzimleri KVH de hastalar n yar s na yak n nda tan tesadüfen saptanan bir karaciğer enzim yüksekliğinin araşt r lmas esnas nda konulmaktad r (4,5). Toplumumuzda tesadüfen saptanan ALT yüksekliklerinin yar s ndan fazlas nda saptanan neden karaciğer yağlanmas d r (7). Ancak yükseklik saptananlar n yaklaş k %5 inde nihai tan KVH dir (7). Serum ALT, AST ve GGT gibi karaciğer enzimleri yüksek bulunanlar n tetkikleri aras nda mutlaka HBsAg, anti-hbs, anti-hbc ve anti-hcv serolojik işaretleyicileri bulunmal d r. Unutulmamal d r ki KVH si bulunan hastalar n en az 1/3 ünde spot bir analizde karaciğer enzimleri normal s n rlar içerisinde de bulunabilir. Baz hastalarda enzim düzeyleri sürekli normal bulunurken, baz lar nda bu düzeyler dalgalanma göstermekte ve bazen normal s n rlar içerisine de inmektedir. Kad nlarda serum ALT ve GGT düzeylerinin üst s n rlar erkeklere göre düşüktür ve s ras yla 23 U/L ve 26 U/L olarak kabul edilmelidir. Oysa erkeklerde ayn s n rlar, 35 U/L ve 50 U/L dir (7). Serolojik Bulgular Hastalar n yar s na yak n nda KVH tan s na götüren bulgu tesadüfen saptanan bir serolojik bulgudur (4,5). Bu bulgu hepatit B için HBsAg, hepatit C için anti-hcv pozitifliğidir. HBsAg Pozitif Bulunan Kişi İlk yap lacak şey bu serolojik bulgunun testin tekrarlanmas ile doğrulanmas olmal d r. HBsAg testinin tekrar nda ilkiyle farkl sonuç ç kmas oldukça düşük bir olas l kt r. Ancak özellikle değerleri s n rda pozitif veya negatif olanlarda yorum yapmadan önce temkinli davran lmas gerekir. HBsAg pozitifliği doğrulanan kişide izlenecek diagnostik strateji, fizik muayene ve laboratuvar bulgular na bağl d r. Fizik muayenesi ve serum transaminaz düzeyleri tamamen normal s n rlar içerisinde olan bir şah s, büyük ihtimalle inaktif bir taş y c d r. Yine de ilk değerlendirme esnas nda, böyle bir hastada aşağ daki tetkiklerin de tamamlanmas gerekir: HBeAg, antidelta, anti- HIV, anti-hcv, HBV-DNA. Hepatomegalisi olmayan ve serum enzim düzeyleri normal s n rlar içerisinde olan kişide, HBeAg pozitif bulunma olas l ğ %10 un alt ndad r (burada şunu belirtmek gerekir ki bütün bu yorumlamalar erişkin bir hasta için geçerlidir ve pediatrik yaş grubu için ayn şeyleri söylemek mümkün değildir) (8). Geri kalan kişiler anti-hbe pozitiftir. HBeAg pozitif olmas na karş n serum enzim değerleri ve fizik muayenesi normal s n rlar içerisinde olan bir şahs n hepatit B nin immün tolerans faz nda olduğu söylenir. Bu şah slarda HBV-DNA titresi genellikle oldukça yüksektir. Bu koşullarda, asl nda, kesin bir karaciğer biyopsi endikasyonu yoktur. Ancak yap ld ğ nda genellikle düşük aktiviteli (< 4 HAI) kronik hepatit bulgular saptanmaktad r. Burada patogenetik olarak, HBV nin yüksek replikasyonunun, konak immün sisteminin kendisine karş immün yan t n paralize ettiği düşünülmektedir ve dolay s yla karaciğerde bariz bir inflamasyon da söz konusu değildir. Fizik muayene ve karaciğer enzimleri normal s n rlar içerisinde ve anti-hbe pozitif olan bir kişide ise serumda HBV-DNA düzeyi genellikle düşüktür (< 10 4 kopya), bu hastalar için de biyopsi endikasyonu yoktur, ancak yap ld - ğ nda ya normal karaciğer ya da minimal nonspesifik değişiklikler saptanmaktad r ve tabi ki bu bulgular, bugünkü bilgilerimize göre, tedavi endikasyonu teşkil etmemektedir. HBsAg pozitif bulunup serum transaminaz düzeyleri yüksek bulunan bir şah sta, statüyü serum HBV-DNA düzeyi belirlemektedir ve bunlar n çoğunluğunda serum HBV-DNA düzeyi 10 4 kopyan n üzerindedir. DNA düzeyi 10 4-10 5 kopya aras nda olanlarda serum enzim düzeyi yüksekliğine yol açabilecek karaciğer yağlanmas gibi bir başka hadise olup olmad - ğ na bak lmal d r. Örneğin; eğer yağlanma varsa kilo verme ile serum enzim düzeyleri normal s n rlar içerisine düşmektedir. Burada serum enzim düzeylerindeki art ş n derecesi de önemlidir. Örneğin; normalin üst s n r n n 1.5 kat n aşmayan yüksekliklerde serum HBV-DNA düzeyi de 10 5 kopyan n alt ndaysa, alt ayl k bir izleme periyodunda enzim düzeyleri normale inebilmektedir. Serum ALT düzeylerinde, normalin üst s n r n n iki kat n aşan yükseklikler ise daha stabildir. Ancak böyle stabil ALT yüksekliği olmas - na karş n, serum HBV-DNA düzeyi sürekli 10 5 kopyan n alt nda olan ve hibridizasyon ile kantite edilebilir DNA (0.5 pg/ml üzerinde) bulunmayan hastalara yap lan karaciğer biyopsilerinde, genellikle HAI skoru 4 ün alt nda bulunmaktad r. Dolay s yla potansiyel tedavi aday olabilecek KHB li hasta, serum ALT düzeyi normalin üst s n r n n 1.5 kat üzerinde olan ve HBV-DNA düzeyi de 10 5 kopyan n üzerinde bulunan hastad r. HBeAg pozitif olan hastalar n zaten hemen tümünde serum HBV-DNA düzeyi 10 5 kopyan n üzerindedir. Anti-HBe pozitif olan bir hastada serum enzim düzeyi yüksekse, tedavi için HBV-DNA limiti 10 4 kopyaya kadar inmektedir. Bu hastalar n en az 2/3 ünde hepatomegali de vard r ve biyopsi endikasyonu tart şmas zd r. Sirozu bulunan hastalarda ise tedavi için HBV-DNA limiti 10 3 kopyaya inmektedir, yani replikasyon çok zay f olsa bile sirozlu hastalar tedavi etme eğilimi vard r (9). Üzerinde durulmas 162

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 gereken önemli konulardan birisi, her HBsAg pozitif şah sta antidelta immünglobulin G (IgG) antikorlar - n n araşt r lmas d r. Klasik olarak, delta süperinfeksiyonu bulunan bir şah sta serum transaminaz düzeyleri yüksek olmas na karş l k HBV-DNA negatiftir. Bu nedenle özellikle HBsAg pozitif olup, kronik hepatit bulgular olan, ancak HBV-DNA negatif olanlarda delta süperinfeksiyonu akla gelmelidir. Anti-HCV Pozitif Bulunan Kişi Anti-HCV pozitifliğinin konfirme edilmesi HBsAg pozitifliğindekinden daha önemlidir, çünkü başlang çta pozitif bulunup, sonraki tetkiklerde bunun doğrulanamad ğ kişi say s az değildir. Sonuç doğruland ktan sonra, fizik muayene bulgular ve serum enzim düzeyleri değerlendirilmeli ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle serumda HCV-RNA araşt r lmal d r. Eğer serum enzim düzeyleri yüksek ve HCV-RNA pozitifse bu kişide KHC olduğu söylenebilir. Çoğunlukla hepatomegali mevcuttur ve karaciğer biyopsisi endikasyonu vard r. Eğer serum enzim düzeyleri yüksek ancak serumda HCV-RNA negatifse bu hastalarda hepatit C d ş bir enzim yüksekliği nedeni araşt r lmal d r. Her ne kadar bugüne kadar olan bilgilerimiz serumdaki HCV-RNA ile karaciğerdeki HCV-RNA aras nda çok iyi bir ilişki olduğunu düşündürmekte idiyse de, yak n zamanlardaki baz çal şmalar serum anti-hcv ve HCV-RNA n n negatif olup, karaciğerde HCV-RNA n n pozitif bulunduğu okült KHC infeksiyonundan söz etmektedir (10). Klasik bilgilerin d ş ndaki bu bulguya temkinli yaklaş lmas gerektiği görüşündeyim. Serumda anti- HCV negatif bulunmas halinde, klasik olarak, HCV- RNA tayini gerekmez. Ancak hemodiyaliz hastalar veya herhangi bir başka nedenle immünkompromize olan hastalarda anti-hcv negatifken, serum HCV- RNA pozitif bulunabilir ve enzim düzeylerinin de yüksek olmas halinde karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanabilir. Anti-HCV pozitif bulunmas na karş l k tekrarlanan tetkiklerde HCV-RNA sürekli negatif bulunan şah slarda hepatit C nin geçirildiği, immün klerensin spontan olarak sağland ğ ve şahs n iyileştiği karar na var l r. Anti-HCV ve serum HCV- RNA pozitif bulunmalar na karş l k serum ALT düzeyi normal olan şah slarda, ALT düzeyi iki-üç ayl k aral klarla iki-üç kez daha değerlendirilmelidir. Sürekli normal değerler bulunan ve hepatomegalisi bulunmayan kişilerin karaciğer biyopsisinde genellikle hafif hepatit bulunmakta ve fibroz da bulunmamaktad r, ancak seyrek olarak bu hastalar n bir k sm nda şiddetli aktivite ve orta derecede fibroz bulunmas söz konusu olabilir (11). Bunlardan yola ç k l rsa, anti-hcv ve HCV-RNA pozitif bulunan bir şah sta, serum enzim düzeyleri normal bile olsa karaciğer biyopsisinin gerekliliği ortaya ç kmaktad r. İzole Anti-HBc Pozitif Kişiler Serum anti-hbc pozitif bulunan kişilerin %95 inde ya HBsAg ya da anti-hbs pozitiftir. Ancak küçük bir az nl kta her ikisi de negatif bulunmaktad r. Bu duruma izole anti-hbc pozitifliği denilmektedir ve ilk etapta bu bulgu ikinci bir testle doğrulanmal d r. Doğrulanm ş izole anti-hbc pozitif bir şah sta eğer serum enzim düzeyleri normal s n rlar içerisindeyse, genellikle hepatit B ye karş bağ ş kl k bulunmas na rağmen, anti-hbs düzeyi saptanabilir limit alt ndad r. Bu şah slar n çoğunluğu anti-hbe pozitiftir ve hemen tümü HBV-DNA negatiftir. Tek doz hepatit B aş s yap ld ktan sonra anamnestik yan tla anti-hbs yüksek düzeylere ç kmaktad r (12). Ancak anti-hbc pozitifliği ile birlikte serum enzim düzeylerinde yükseklik saptanan ve anti-hcv negatif olup, karaciğer yağlanmas gibi enzim yüksekliğine yol açabilecek bir başka hadise olmayan kişilerin bir k sm nda serumda, bir k sm nda da karaciğer dokusunda HBV-DNA bulunabilmektedir. Yukar dakilerin tersine bu hastalarda serumda HBsAg nin saptanabilir düzeylerin alt nda olduğu veya zarf antijenindeki mutasyon nedeniyle saptanamaz durumda olduğu düşünülebilir. Bu nedenlerle bu ikinci statüde bulunan hastalarda karaciğer biyopsisi endikasyonu vard r. Yukar da hepatit C için bahsedildiği gibi, hepatit B için de okült infeksiyondan bahsedilmektedir ve bazen idiyopatik kronik hepatit ve kriptojenik siroz tan s al p hepatit B ile ilgili tüm serum markerleri negatif olanlarda, karaciğer dokusunda HBV-DNA n n saptanabildiğinden söz edilmektedir (13). Okült KHB, okült KHC ye göre üzerinde daha fazla çal ş lm ş ve gerçekliği daha iyi kan tlanm ş olan bir fenomendir. KRONİK VİRAL HEPATİTTE KARACİĞER BİYOPSİSİ Bu konu son y llarda yoğun bir tart şmaya aç lm şt r. Prosedürün invaziv olmas ve çok düşük de olsa mortalite riski taş mas nedeniyle hem hastalar hem de hekimler taraf ndan duyulan isteksizlik, ilaç firmalar n n hastalara süratle tedavi başlanmas arzusuyla birleşince, nas l olsa karaciğer biyopsisi tedavi karar m z etkilemiyor, yap lmasa da olur tarz nda tamamen yanl ş ve yan lt c bir tezin ortaya ç kmas na yol açm şt r. Eğer biyopsi için mutlak kontrendikasyonlar yoksa, histolojik inceleme yap lmadan KVH tedavisine girişmek çok hatal d r. Çünkü başlang çta biyopsi yap lmadan al nan tedavi karar doğru olsa bile tedavinin seyrinde ve eğer tedavi başar l sonuç vermemişse so- 163

Şentürk H nunda histolojinin elde bulunmamas n n yaratt ğ eksiklik mutlaka hissedilmektedir. Bunun yan nda histolojik inceleme olmadan, hastan n halihaz rdaki statüsü ve tedaviden beklentiler konusunda bilgilendirilmesi yetersiz kalmaktad r. Bu konuyu KHB ve KHC için iki ayr örnekle aç klayal m: HBsAg ve HBeAg pozitif olan ve serum ALT düzeyi 82 U/L (normalin üst s n r 35) bulunan 32 yaş ndaki bir hastay düşünelim. Bu hasta ilk bak şta tedavi için iyi bir aday gibi görünmektedir ve kendisine biyopsi yap lmadan lamivudin tedavisi başland ğ n varsayal m. İki y l tedavi edilmesine rağmen HBeAg nin kaybolmad ğ n ve bu arada da YMDD [tyrosine (Y), methionine (M), aspartate (D), aspartate (D)] mutasyonu geliştiğini ve serum ALT düzeyinin daha da yükseldiğini ve adefovir-dipivoksile geçildiğini, ancak üç y l sonunda hastan n hala HBeAg pozitif olduğunu düşünelim. Eğer bu hastada başlang çta biyopsi yap lm ş olsa belki HAI skoru 1-2 gibi çok düşük bulunacak ve hasta ya hiç tedavi edilmeyecek ya da tedaviden beklentinin çok düşük olduğu konusunda bilgilendirilerek hayal k r kl ğ na yol aç lmayacakt. Tabi olay n mali boyutlar da ayr bir konu. Şimdi anti-hcv ve HCV-RNA pozitif ve serum ALT düzeyi 76 U/L olan 23 yaş ndaki bir kad n hastay düşünelim. Biyopsi yap lmadan pegilated interferon ve ribavirin kombinasyonu başland ğ n ve ciddi yan etkiler ortaya ç kmas na rağmen, yak n bir takip ve destek ile hastan n tedavisinin tamamland ğ n ve başlang çta yan tl olan hastada tedavi bitiminden sekiz hafta sonra nüks olduğunu düşünelim ve başlang çta biyopsi yap lm ş olsa fibröz bulunmayacağ n varsayal m. Asl nda bu yaştaki bir hastada fibroz bulunmama olas l ğ hiç de düşük değildir ve böyle bir hastada siroza gidiş olas l ğ neredeyse yoktur. Şüphesiz, siroza gitmeyeceği bilinen bir hastan n da tedaviye ihtiyac olabilir. Ancak fibroz derecesi 2 olan bir hastada tedavide srarl olunmas anlaml yken, fibroz derecesi 0 olan bir hastada bu anlaml değildir. Karaciğer biyopsisi, tecrübeli kişilerce, ultrasonografi (USG) eşliğinde ve 1.2 veya 1.4 mm iğne kullan larak yap ld ğ nda, riski çok düşüktür. Burada hemodiyaliz hastalar bir istisnad r: Bu hastalarda hemoraji riski çok yüksektir ve çok s k önlemler al nmadan biyopsi yap lmas, fatal sonuçlara dahi yol açabilir. TEDAVİ Kronik Hepatit B (KHB) KHB tedavisinde ülkemizde kullan m onaylanm ş üç ilaç bulunmaktad r: İnterferon-alfa (IFN-α), lamivudin ve adefovir-dipivoksil. IFN-α halen ilk tedavi seçeneği olma özelliğini korumaktad r. Tedavi süresi 16-48 haftad r ve haftada üç kez 9-10 milyon U dozlar nda kullan lmaktad r. Tedavide tam yan t, HBeAg pozitif olan hastalarda, bunun kaybolmas ve anti-hbe nin pozitifleşmesi (serokonversiyon) ve tedavi kesildikten sonra da bu statünün değişmemesidir. Böyle bir hastada HBV-DNA da kaybolmakta ve serum ALT düzeyleri normale inmektedir. Tedavi kesildikten sonraki bir y l içinde nüks olmazsa, daha sonraki sürede nüks olas l ğ %5 tir ve nüks olmayanlar n %30 unda HBsAg de kaybolmakta ve bunlar n bir k s m nda da anti-hbs pozitifleşmektedir (14,15). HBeAg negatif ve anti-hbe pozitif olmas na rağmen serum HBV-DNA düzeyi 10 4 kopyan n üstünde olan ve serum ALT düzeyi yüksek olup karaciğer biyopsisinde kronik hepatit bulunan hastalarda mutant tip infeksiyon mevcuttur ve bunlardaki yan t kriterleri HBV-DNA n n kaybolmas ve serum ALT düzeylerinin normale inmesidir. Ancak burada yan t n kal c l ğ daha azd r ve bazen tedavi bittikten ve başar l sonuç al nd ktan y llar sonra nüks olabilmektedir. Ülkemizde IFN-α ile global olarak kal c tam yan t olas l ğ %25 civar nda bildirilmiştir (16). Lamivudin, IFN-α ya k yasla daha ucuz bir ilaç olmas, yan etkisinin de neredeyse bulunmamas ve tedavide yak n takip gerektirmemesi nedeniyle cazip bir alternatif gibi görünmektedir. Lamivudin, intraselüler hepatosit kinazlar taraf ndan fosforile edilerek aktif metaboliti olan trifosfat formuna dönüşmektedir. Bu form, HBV polimeraz n doğal substratlar olan nükleozid trifosfatlarla kompetisyona girerek polimeraz enziminin aktivitesini bloke etmekte ve sonuçta viral replikasyon durmaktad r. Ancak hepatosit nükleusunda bulunan stabil viral yap, Covalently Closed Circular (ccc) DNA, lamivudinden etkilenmemektedir. Sonuçta her ne kadar replikatif siklus taraf ndan beslenen ccc DNA zay flayacaksa da tamamen ortadan kalkmayacakt r. Ancak replikatif siklusun durmas yla birlikte (HBV plazma yar ömrü 24 saat), yüksek viral yükün bask s ndan süratle kurtulan hücresel immünite daha etkili hale gelerek infekte hepatositleri ortadan kald racağ ndan (apopitoz ve nekroz ile), uzun bir zaman içinde de olsa tedavi ile bu stabil yap lar n da ortadan kalkmas beklenebilir. Zaten infekte hepatositlerin belli bir zaman içinde spontan olarak yok olmalar (yar ömür 10-100 gün, günlük turnover %1-7) söz konusu olduğundan infekte olmam ş hepatositlerin infeksiyondan korunmas ile de teorik olarak viral eliminasyon sağlanmal d r. Tabii tek baş na sitoliz kal c bir viral klerens için yeterli değildir, etkili bir T helper 1(Th1) sitokin [interlökin 12 164

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 HBeAg Fagositoz - Th1: IFN-γ, TNF-α Th2: IL-4, IL-10 MHC 2 CD4+ T-helper B hücresi Dendritik hücre 2 (DC 2) IL-2, IFN-γ, TNF-α ER MHC 1 Replikasyon inhibisyonu Nötralizan Ab Dendritik hücre 1 (DC 1) CD8+ CTL CXCR16 MHC 1 Hepatosit CXCL16 (Bonzo reseptörü) Apopitoz Nekroz (perforin, granzim) Şekil 1. HBV immünpatogenezi: DC1, HBV komponentlerini endoplazmik retikulumda proçes ettikten sonra CD8+ hücrelere sunarken, DC2, HBV partiküllerini orjinal şekilleriyle CD4+ hücrelere sunmaktad r. HBeAg, viral klerensi sağlamada etkili olan Th1 kolunu bask layarak, immünolojik tolerans sağlar. HBV nin eliminasyonu için humoral ve hücresel immünite aktivasyonlar aras nda olduğu gibi, hücresel immünitenin değişik komponentlerinin aktivasyonlar aras nda da hassas bir dengenin bulunmas gerekir. (IL-12)] yan t da gerekmektedir. Lamivudin ile tedavideki temel sorun ilaç bask s yla HBV polimeraz geninin C bölgesindeki YMDD motifinde mutasyon gelişmesi ve lamivudinin bu mutant formun replikasyonunu engelleyememesidir. Polimeraz geninde mutasyon gelişen türün virülans, orjinal virüse k yasla daha düşüktür ve lamivudin d ş ndaki baz diğer nükleozid analoglar yla tedaviye duyarl d r. YMDD mutant virüs popülasyonu, hiç tedavi görmemiş inaktif HBV taş y c lar nda saptand ğ gibi, lamivudin tedavisinin ilk iki-dört haftas nda da ortaya ç kabilmektedir. Ancak problem bu quasispecies in dominan form haline gelmesidir (17). Lamivudin ile HBeAg serokonversiyonu gelişme olas l ğ bir, iki, üç, dört ve beş y l tedaviyle %17, %27, %40, %47 ve %50 olarak bulunmuştur (18). Tedavide başar y belirleyen faktörlerden belki de en önemlisi tedavi öncesi serum ALT düzeyidir: Bir y l süreyle lamivudin tedavisi alanlarda serokonversiyon oran, başlang ç serum ALT düzeyi normal, bir-iki kat yüksek, iki-beş kat yüksek ve beş kattan daha yüksek olanlarda s ras yla %2, %9, %21 ve %47 olarak bulunmuştur. Ayn oranlar plasebo uygulananlarda %0, %5, %9 ve %15 tir (18). Yaln zca başlang ç serum ALT düzeyi normalin üst s n r n n iki kat ndan yüksek olanlar al nd ğ nda; bir, iki, üç, dört ve beş y ldaki serokonversiyon oranlar s ras yla, %38, %42, %65, %73 ve %77 olarak bulunmuştur. Lamivudin tedavisi esnas nda YMDD mutasyonu gelişme oranlar, bir, iki, üç, dört ve beş y lda, s ras yla, %15, %38, %55, %67 ve %69 dur (18). Mutasyon geliştikten sonra da serokonversiyon mümkündür, ancak bu hastalarda histolojik düzelme oran düşüktür. Lamivudin tedavisi esnas nda serokonversiyon gerçekleşmemesine rağmen, tedavisi kesilenlerin %75 inde tedavi kesildikten sonraki bir y l içinde alevlenme olmaktad r (%70 ilk üç ay içinde). Serokonversiyon gerçekleştikten sonra dört-alt ay daha tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Serokonversiyondan sonraki üç ay içinde tedavisi kesilenlerin %40 nda HBeAg nin geri dönüşü, %14 ünde de HBeAg negatif, HBV-DNA pozitif tipin gelişmesi ile karakterize alevlenme olmaktad r. YMDD mutasyonu gelişenlerin ise %67 sinde tedaviye devam edilmesine rağmen hepatit alevlenmesi gelişmektedir, %14 oran nda serum bilirubin düzeyi 2 mg/dl nin üzerine ç kmaktad r (19). Bu hastalara YMDD-mu- 165

Şentürk H Asgpr S Pre-s2 Pre-s1 Kapsid Genom ccc DNA ER Golgi HBeAg LAMİVUDİN Revers transkriptaz HBV plazma yar ömrü: 24 saat, İnfekte hepatositlerin yar ömrü 10-100 gün, Günlük turnover: %1-7. pgrna Şekil 2. Hepatosit içine asialoglikoprotein reseptörüne bağlanarak giren HBV, hücre içinde komponentlerine ayr lmakta ve nükleusa giren HBV-DNA ccc (covalently-closed-circular) DNA denilen depo HBV-DNA yap s n oluşturmaktad r ve bu yap HBV klerensini sağlamakta karş m za ç kan en büyük engeldir. ccc DNA pregenomik-rna (pgrna) denilen genetik materyali sitozole aktararak, HBV replikasyonunu sağlar. Sitozolde oluşan HBV-DNA n n bir k sm nükleusa dönerek ccc DNA deposunu süregen hale getirir. Lamivudin replikasyonu inhibe eder. tant forma etkili olan adefovir-dipivoksil kullan m gündeme gelmektedir. Ancak bu ilaç ülkemizde çok pahal d r ve ne kadar süre kullan lmas gerektiği bile bilinmemektedir. Hepatit alevlenmesi, tan mlama olarak serum ALT düzeyinin normalin üst s n r n n 10 kat n n üzerine ç kmas ve bu değerin bazal değerin iki kat ndan fazla olmas n ifade etmektedir ve KHB infeksiyonunun doğal seyrinde de ortaya ç kmaktad r (20). Spontan alevlenme olan HBeAg pozitif hastalar n %25 inde serokonversiyon olmas na karş n, spontan serokonversiyon öncesi hepatit alevlenmesine hastalar n 2/3 ünde rastlanmaktad r. Spontan serokonversiyon olduğu gibi spontan reversiyon (anti-hbe den HBeAg ye) da olabilmektedir, ancak seyrektir ve s kl kla Güneydoğu Asya popülasyonlar nda görülmektedir. Asya çal şmas ve bir başka Bat Avrupa-Amerika çok merkezli lamivudin çal şmas nda (serokonversiyon oran %20), serokonversiyon gerçekleştikten sonra dört-alt ay süreyle tedavi devam edilip daha sonra kesilenlerin %73 ünde sonraki 52 hafta içinde yan t n kal c olduğu bulunmuştur (21). Ancak Kore çal şmalar ndaki sonuçlar farkl d r. Bu çal şmalar n birinde serokonversiyondan sonraki iki-dört ay daha tedavi devam edilip kesildiğinde takip eden üç ve alt ay içindeki nüks oran %41 ve %57 olarak bulunmuştur (22). Serokonversiyon sonras tedavi süresini 24 aya uzatan bir başkas nda ise alt ay, bir y l ve iki y l sonraki nüks oranlar %15, %21 ve %31 olarak bulunmuştur (23). Bir Tayvan çal şmas nda ise tedavi bitiminden sonraki 48 ve 72 hafta içindeki nüks oranlar, s ras yla %45 ve %56 olarak bulunmuştur (24). Kore ve Tayvan daki hepatit B infeksiyonlar içinde perinatal geçişe bağl olanlar n oran - n n yüksek olduğu ve bunun yaratt ğ immün yan ts zl ğ n, bu ülkelerdeki yüksek orandaki nüksün nedeni olduğu düşünülmektedir. Başlang ç serum ALT düzeyi düşük olanlarda prednizolon ön tedavisini takiben antiviral tedavi fazla rağbet görmemiştir. Lamivudinin anti-hbe ve HBV-DNA pozitif, yani mutant form KHB de kullan m ile ilgili veriler daha azd r, bir y l tedavi ile %15 kal c yan t bildirilmektedir (25). Ancak tedavisiz takip süresi bir y ld r ve mutant formda bu tedavisiz takip periyodunun, kal c yan t için yarg ya varmada yetersiz olduğu düşünülebilir. 166

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 % 80 70 60 50 40 30 20 10 Tüm hastalar ALT X 2 % 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 y l 2 y l 3 y l 4 y l 5 y l 1 y l Normal 1-2 kat 2-5 kat > 5 kat Tedavi öncesi ALT * Plasebo Lamivudin Şekil 3. HBeAg pozitif hastalarda lamivudin tedavisine yan t. Görüldüğü gibi başlang ç enzim düzeyi ne kadar yüksek ise tedaviye yan t o kadar iyidir. Tedavi süresinin uzamas da yan t artt rmakla birlikte, bu mutasyon art ş pahas nad r. Lamivudinin, belki de en yararl olduğu alan, KHB ye bağl dekompanse sirozdur. Burada IFN-α tedavisi kontrendikedir ve lamivudin tedavisinden çok başar l sonuçlar al nmaktad r. Lamivudinin devreye girmesiyle birlikte beklenen hasta yaşam süresinde + beş y l kazanç sağland ğ, global olarak hastal ğ n ilerleyişinde %10 azalma elde edildiği ve tek alternatifin IFN olduğu koşullarla k yasland ğ nda ekonomik tasarruf sağland ğ bildirilmiştir (26). Hepatit B tedavisinde henüz onaylanmam ş, ancak muhtemelen yak nda onaylanacak olan nükleozid analoğu entecavir oldukça potent bir ilaçt r ve kullan m esnas nda HBV-DNA süratle kaybolmaktad r. Mutasyon oran düşüktür, ancak tedavi kesildikten sonra nüks ve alevlenmeler s kt r. IFN-α ve lamivudin ile birlikte veya tek baş na hepatit B aş s kullan m yla da umut verici sonuçlar bildirilmiştir (27). % 70 60 50 40 30 20 10 0 1 y l 2 y l 3 y l 4 y l 5 y l Şekil 4. Lamivudin tedavisi uzad kça, mutasyon olas l ğ artmaktad r. Mutasyon geliştiğinde histolojik düzelme olas l ğ kalmamaktad r. 167

Şentürk H % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 %59 TY KTY KVY KTY e + KTY e - TY: Tam yan t, KTY: Kal c tam yan t, KVY: Kal c virolojik yan t. Şekil 5. IFN-α halen hepatit B de tüm konsensus toplant lar na göre ilk tercih edilmesi gereken tedavi metodudur ve ülkemizde 9-10 MU IFN-α n n alt ay uygulanmas yla elde edilen kal c yan t (tedavisiz takip iki y l) %40 n üzerindedir. Ancak son zamanlarda geç nükslerin az msanmayacak düzeylere ç kmas, kal c yan ta karar verilmesi için tedavisiz izlem süresinin ne uzunlukta olmas gerektiği sorusunu gündeme getirmiştir. Kronik Hepatit C Doğal seyir: Hepatit C infeksiyonunun doğal seyrinin net olarak ortaya konulmas hem hastalar n gelecekleri konusunda doğru olarak bilgilendirilmeleri hem de tedavi gerekip gerekmediği, gerekiyorsa tedavinin ne olmas konusunda karar verilmesi aç s ndan çok önemlidir. 100 %42 %57 15 iyileşme 85 kronik Şekil 6. Hepatit C de doğal seyir. %37 %20 63 stabil 17 siroz %47 %75 4 stabil 13 ÖLÜM KHC tan s yla kabul edilenlerin (hikaye ile virüse maruz kalma süresi 9-30 y l tahmin edilmiştir) %17-50 sinde siroz, %1-23 ünde hepatoselüler karsinom saptanm şt r. Bu hastalar n %4-15 inde karaciğer hastal ğ na bağl ölüm bulunmuştur (28). Transfüzyona bağl hepatit geçirenlerin 20-25 y l gibi çok uzun izleme süresi sonunda %7-16 siroz ve %1 hepatoselüler karsinom, %6-10 karaciğer hastal - ğ na bağl ölüm saptanm şt r (29-32). Hamilelik esnas nda kazayla HCV ile kontamine Rh immünglobulini alan kad nlar, ortalama 15 y l sonra incelendiklerinde ise prognoz çok iyi bulunmuştur. Bu kişilerin en az %25 inde HCV akut safhadan sonra spontan olarak elimine olmuştur. HCV-RNA pozitif bulunanlar n yar s nda serum ALT normal bulunmuştur. Ancak %8 hastada serum ALT 100 U/L nin üzerindedir. %50 sinde fibroz yoktur ve siroz ancak %2 oran nda saptanm şt r (33). Ancak burada virüse maruz kalanlar genç kad nlard r, izlem süresi çok uzun değildir ve tekrar incelendiklerinde de hala ileri yaşlarda değillerdir. Hepatit C nin seyrini etkileyen belki de en önemli faktör, ko-morbid hadiselerdir. Bunlar n baş nda alkol kullan m ve obezite ve buna bağl karaciğer yağlanmas gelmektedir (34). Alkol kullan m ve hepatit C nin biraraya gelmesi siroza gidiş riskini ciddi olarak artt rmaktad r. Karaciğer sirozu gelişme rölatif riski tek baş na alkole bağl karaciğer hastal ğ olanlarda 15 ve hepatit C ile infekte olup alkol almayanlarda 9 iken, alkol alan hepatit C hastalar nda 147 ye ç kmaktad r. Son zamanlardaki çal şmalar obezite ve buna bağl yağlanman n da, alkol kadar olmasa da, benzer etkiye sahip olabileceğini göstermektedir. İlginç olarak sigara içiminin de hepatit C de siroza gidişi olumsuz olarak etkileyebileceği gösterilmiştir. Hepatit C ye bağl sirozun prognozunu irdeleyen iki çal şma vard r (35,36). Bu çal şmalardaki toplam hasta say s 500 e yak nd r. İzlem süresi 40-61 haftad r. Bu süre içerisinde hastalar n %16-18 inde hepatik dekompansasyon gelişmiştir. Hepatoselüler karsinom gelişme oran %1.4-3.3/y l, karaciğer hastal ğ - na bağl ölüm oran %1.9-5.5/y ld r. Bu çal şmalar göstermektedir ki iki y ll k sağkal m %96, dört y ll k sağkal m %84 tür. Hepatit C ye bağl sirozda sağkal m istatistiki anlaml olarak olumsuz yönde etkileyen faktörler olarak şunlar saptanm şt r: Yaş n 54 ün üzerinde olmas, siroz tan s n n takip esnas nda konulmas, infeksiyon nedeninin transfüzyon olmas, karaciğer hastal ğ n n fizik muayene bulgular n n mevcut olmas, splenomegali, özefagus varisi, AST/ALT oran n n 1 in üzerinde olmas, serum bili- 168

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 Siroz HSK, %2-3/y l Alkol Yaş > 50 20 y l Steatoz: Obezite, diabetes mellitus Siroza ilerlemeyen kronik hepatit İlerlemeyen minimal hastal k Akut hepatit C İyileşme, HCV-RNA kayb : %20-40 Olumlu faktörler: Yaş < 40, kad n, inokülasyon yükü az, nonalkolik Şekil 7. Hepatit C de komorbid faktörlerin doğal seyre etkisi. rubin düzeyinin 1 mg/dl nin üzerinde olmas, serum albumin düzeyinin 3.5 g/dl nin alt nda olmas, trombosit say s n n 130.000/mm 3 ün alt nda olmas, protrombin zaman n n kontrolün %70 inin alt nda olmas. Hepatit C de siroz gelişmeden hepatoselüler karsinom gelişmesinin çok nadir olduğu bilinmektedir. Siroz gelişen hepatit C hastalar nda hepatoselüler karsinom gelişme riski konusundaki çal şmalarda %1-3/y l risk bildirilmektedir (37). Baz çal şmalarda hepatit C ye bağl hepatoselüler karsinom geliştiği düşünülen hastalar n yar s ndan fazlas nda hepatit B markerleri saptanm şt r. Bunlar n baz lar nda serumda baz lar nda da karaciğer dokusunda HBV-DNA pozitif bulunmuştur. Hepatit C ile birlikte alkol kullan m n n da hepatoselüler karsinom riskini artt rd ğ bilinmektedir. Son zamanlardaki baz çal şmalar, karaciğer yağlanmas n n da başl baş na hepatoselüler karsinom nedeni olabileceğini göstermektedir ve hepatit C hastalar n n önemli bir k sm nda karaciğer yağlanmas olduğu bilinmektedir. Genotip, quasispecies statüsü, HCV-RNA yükü gibi faktörlerin karaciğer hastal ğ n n ağ rl ğ ve hepatoselüler karsinom gelişmesi üzerinde etkileri olmad ğ ortaya ç km şt r. Erkek hastalarda olay n daha ağ r gittiğine dair kesin olmayan veriler vard r. Ancak yaş n çok önemli bir faktör olduğu kesindir. Belki paradoks gibi görünebilir ama, HCV ne kadar erken yaşta al nm şsa siroz gelişme riski o kadar azd r. Yani HCV nin organizmada kal ş süresinin uzun olmas hasar n da daha fazla olacağ anlam na gelmemektedir. K rk yaş ndan önce HCV ye maruz kalanlarda siroz gelişme riski %5 in alt ndayken, 55 yaş n üzerinde virüse maruz kalanlarda bu risk %15 in üzerine ç kabilmektedir. Hastal ğ n gidişi üzerinde etkili olan konakla ilgili faktörlerden birisi de sitokinlerle ilgili gen polimorfizmidir ve bu sitokinlerin baş nda tümör nekroz faktörü (TNF)-α gelmektedir (38). TNF-α ve benzeri sitokinlerin belli bir uyar sonucunda beklenenden daha az veya fazla salg lanmalar n n hemen her hastal ğ n patogenezinde önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Artm ş karaciğer demir yükü ve buna bağl oksidatif hasar da prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Hepatit C de tedavi: Daha önceki y llarda serum transaminaz düzeyleri normal bulunan ve karaciğer biyopsisinde fibroz bulunmayan hastalar standart koşullarda tedavi etmeme eğilimi vard. Ancak son y llarda tedavideki başar oran n n yükselmesiyle birlikte bu hastalar da tedavi etme eğilimi ortaya ç km şt r. Fibroz derecesi 1 olan hastalar n, eğer hastada tedaviye engel ciddi bir sorun yoksa, tedavi edil- 169

Şentürk H Baseline Yan ts z Tedavi HCV-RNA K smi yan t Breakthrough Nüks Saptama limiti HCV-RNA Kal c yan tl (kür) Zaman 6 ay Şekil 8. Kronik hepatit C de IFN tedavisi esnas nda yan t ve yan ts zl k. Serum düzeyi Yüksek doz IFN-α Zaman Optimal plazma düzeyi Pegilated IFN Standart IFN-α 1 hafta Şekil 9. Pegilated IFN, standart IFN deki dalgalanmalara karş l k, sabit bir serum düzeyi sağlayarak, virüs replikasyonunu daha etkili bir biçimde bask lar. melerinde yarar vard r. Fibroz derecesi 2 ve 3 ve hatta 4 (siroz) bulunan hastalar mutlaka tedavi edilmelidir. Ancak unutulmamal d r ki fibroz derecesi 3 (stage III) olduğunda tedaviye yan t olas l ğ azalmakta, siroz ortaya ç kt ğ nda ise yan t olas l ğ, olmayanlar n %50 sine, hatta bunun da alt na düşmektedir. Tedavide kullan labilecek ajanlar aras nda IFN-α türevi ilaçlar tek seçenektir. IFN-α, organizmada doğal olarak bulunan ve viral infeksiyonlara karş direnç sağlayan bir maddedir. Antiviral ve immün düzenleyici etkileri vard r. HBV ve HCV lerin hepatosit içine girmesini, yerleşmesini ve çoğalmas n bask lamaktad r. Ayr ca, viral komponentlerin infekte hücreler taraf ndan sunumunu artt rmakta ve bu yolla T- lenfositlerini virüse karş daha aktif hale getirmektedir. KVH lerdeki temel sorunun Th lenfositlerin aktivasyonlar n n büyük ölçüde Th2, yani humoral immünite yönüne kaymalar ve Th1 kolunun bask n olamamas olduğu ve bu dengenin, IFN ile Th1 yönüne kayd r labildiği iddia edilmektedir. Tedavi öncesi viral yük (serumda HCV-RNA miktar ) ve genotip tayini yap lmas, tedavi süresini belirleme aç - s ndan yararl d r. Kantitasyonda serumda HCV-RNA miktar IU/mL olarak bildirilmektedir ve alt s n r en s k kullan lan yöntemde 600 IU/mL dir. PCR yönteminde ise hassasiyet 100 IU/mL ye kadar düşmektedir. Genotip ülkemizdeki hastalar n %90 nda 1 ve çok büyük çoğunlukla da 1b dir. Genotip 1 de tedaviye yan t, diğer genotiplere göre daha düşüktür. IFN-α n n haftada üç kez kullan lan ve bir kez kullan lan formlar (pegilated interferon) vard r. IFN teda- 170

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Viral replikasyonun direkt süpresyonu? De-novo hepatosit infeksiyonunun önlenmesi? İnfekte hepatositlerin ölmesi Bazal 24 saat 2 hafta 3 ay 6 ay Şekil 10. Hepatit C tedavisinde IFN, viral replikasyonu bask layarak, 24 saat içinde serum virüs konsantrasyonunda etkili bir düşme sağlar. Bunu hücresel bağ ş kl k yan t n n da eklenmesiyle ikinci bir düşüş faz izler. Asl nda IFN tedavisine yan t olmayacağ n (negatif öngörü) ilk 48 saat içindeki verilerden dahi anlamak mümkündür. Ancak pozitif öngörü bu kadar kolay değildir. IFN-α 60 IFNR 50 Jak/Stat IFN-α - HCV ilişkisi 40 30 20 2-5 OAS PKR Mx HCV ISDR (NS5A) ISRE IL-8 10 0 IFN IFN- IFN + R IFN-I + R PEG + R indüksiyon 80, 80, 80 Standart Şekil 11. IFN hepatosit membran nda bulunan kendine özgü reseptöre bağlanarak, sinyal transdüksiyonu ile hücre içinde antiviral komponentlerin sentezlenmesini sağlar. Şekil 12. Öngörülen IFN ve ribavirin dozlar n n ve tedavi süresinin %80 inden fazlas n tamamlayan genotip 1 ile infekte KHC hastalar nda pegilated IFN ve ribavirin kombinasyonu ile kal c yan t %50 ye ulaşmaktad r. Ancak bunlar randomize kontrollü çal şmalar n sonuçlar d r ve hasta seçiminde kat kurallar bulunmaktad r. Kişisel pratikte al nan en iyi sonuç %40 kal c yan tt r. 171

Şentürk H visi ribavirin ile (1000-1200 mg/gün) kombine edilmektedir. Ribavirin nüksü azaltmaktad r (39). Tedavi süresi genotip 1 için 48 hafta, 1-d ş genotipler için 24 haftad r. Tedavi öncesi serum HCV-RNA düzeyinin 850.000 IU/mL veya 2.000.000 kopya/ml üzerinde olmas tedavi sonucu aç s ndan olumsuz bir faktör olarak kabul edilmektedir. Oniki haftal k tedavi sonunda serum HCV-RNA düzeyi, başlang c n %1 i (2 log) veya alt na düşmeyenlerde tedaviye kal c yan t al nmas ihtimali düşüktür. Hele alt ay sonunda hala RNA, PCR ile pozitifse yan t al nmas hemen hemen imkans zd r (40). Tedavi sonu yan t n anlam HCV-RNA n n negatifleşmesi ve serum ALT düzeyinin normale inmesidir. Bunlar tedavinin seyrinde ne kadar k sa süre içerisinde gerçekleşirse yan t al nmas ve bunun kal c olmas ihtimali de o kadar fazlad r. Tedaviye yan t verenlerin %5-15 inde tedavi esnas nda (breakthrough), %30-50 sinde de tedavi kesildikten sonra nüks ortaya ç kmaktad r. Pegilated IFN + ribavirin kombinasyonu ile genotip 1 için kal c yan t oran %50 ye ulaşm şt r (41). Pegilated IFN piyasaya ç kmadan önce, IFN-α n n tedavinin ilk iki ay nda her gün (3-5 MU) uygulanmas (indüksiyon) ve daha sonra haftada üç kez uygulamaya geçilmesi ve tüm tedavi süresince ribavirin kullan lmas ile %40 civar nda kal c yan t al nmas mümkün olmuştur (42). Kan mca, indüksiyon IFN-α + ribavirin tedavisi hepatit C için en az pegilated IFN + ribavirin kadar etkilidir ve yan etkiler ondan fazla değildir ve hatta belki tedavinin yan etkiler nedeniyle kesilmesi olas l ğ, indüksiyona k yasla, pegilated IFN de daha s kt r. Tedavi süresinde HCV-RNA negatif olup, tedavi kesildiğinde pozitif olanlarda IFN ile uzun süreli bask lama tedavisi konusunda çal şmalar vard r. Ancak maliyeti yüksek olan bu tedavinin ne ölçüde etkili olduğu halen net değildir. Tedavi esnas nda da RNA olmayanlarda ise böyle bir bask lama tedavisi anlams z görünmektedir. Tedaviye Anti-HCV pozitif HCV-RNA (PCR) pozitif HCV-RNA (PCR) negatif Karaciğer biyopsisi Kantitatif HCV-RNA Genotip ALT normal ALT yüksek 12 hafta tedavi İzlemeyi kes Hepatit C d ş etyoloji HCV-RNA da 2 log düşüş Var Yok ALT normal ve/veya fibroz yok Tedavi etme Kal c yan t Tedaviyi, 24 (genotip non-1), 48 (genotip 1) haftaya tamamla Kal c yan t yok ALT yüksek ve/veya Evre 1-2 fibroz var İleri fibroz (evre 3-4) Alternatif tedavi Antiviral bask lama tedavisi/ antifibrotik tedavi Şekil 13. Hepatit C de tan ve tedavi algoritmas. 172

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(4): 161-174 amantadin ve ursofalk gibi ilaçlar n eklenmesi ile kal c yan t oran artt r lmaya çal ş lm şsa da sonuçsuz kalm şt r. Çünkü bu ilaçlar tek başlar na kullan ld klar nda serum transaminaz düzeylerini düşürmekle birlikte HCV üzerinde antiviral etkileri yoktur (43,44). Son y llarda KHC ye bağl karaciğer hasar nda, siroza gidişte ve hatta hepatoselüler karsinom gelişiminde serbest radikallerin ve lipid peroksidasyonunun önemli rolü olduğu düşünülmekte ve serbest radikal hasar n önleme potansiyeli olan ajanlar tedavide tek başlar na veya diğer ilaçlarla kombine olarak denenmektedirler. Delta Hepatiti Delta hepatiti, KVH ler aras nda tedavisi en güç olan d r. Delta hepatiti olan hastalar n az nl ğ teşkil eden bir k sm nda serum ALT düzeyi normal veya normale yak n ve karaciğer histolojisi hafiftir. Bu hastalar tedavi edilmeseler dahi prognozlar iyidir. Ancak hastalar n çoğunluğunda, serum transaminaz düzeyleri normalin üst s n r n n iki kat n aşm şt r ve s kl kla 5-10 kata ulaşan değerler görülebilir. Karaciğer histolojisi ağ rd r ve tan esnas nda ileri fibroz veya siroz mevcuttur. Bu hastalar için tek tedavi seçeneği IFN-α d r. Tedavi esnas nda, hastalar n en az yar s nda transaminaz düzeylerinde düşme olmaktad r ve histolojik aktivite gerileyebilmektedir, ancak fibrozda gerileme çok seyrektir. Tedavi kesildiğinde, hastalar n neredeyse tümünde nüks ortaya ç kmaktad r. Son y llarda viral prenilasyon bölgesini bask layan ilaçlar ve bir nükleozid analoğu olan klevudinle yap lan çal şmalar vard r ancak kesin sonuçlar henüz al nmam şt r (45). KAYNAKLAR 1. Lee W. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733-45. 2. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology 2002; 36 (Suppl 1): 3-20. 3. Tabak F, Şentürk H, Mert A ve ark. Kronik hepatit polikliniği: 9 y ll k Cerrahpaşa deneyimi. 4. Ulusal Hepatoloji Kongresi Bildiri Özet Kitab, 2001: A158. 4. Tahan V, Tabak F, Özaras R ve ark. Kronik hepatit B havuzuna hangi yollarla hasta akmaktad r? 4. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Kongre Kitab, 1998: P29. 5. Tahan V, Tabak F, Özaras R ve ark. Kronik hepatit C havuzuna hangi yollarla hasta akmaktad r? 4. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Kongre Kitab, 1998: P71. 6. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S, et al. Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Gut 2003; 52: 425-32. 7. Hatemi I, Barut G, Balc H, et al. A population survey for screening chronic liver diseases in 4621 individuals from Turkey. J Hepatol 2003 (Suppl 2): P216, A751. 8. Mert A, Tabak F, Otağ F ve ark. Taramalarda HBsAg pozitifliği saptanan olgular n çeşitli yönlerden incelenmesi. Şentürk H (editör). 2. Ulusal Hepatoloji Kongresi Kongre Kitab, 1997: 13: A52. 9. Kefe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004; 2: 87-106. 10. Castillo I, Pardo M, Bartolome J, et al. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown. J Infect Dis 2004; 189: 7-14. 11. Özaras R, Mert A, Tahan V ve ark. Anti-HCV ve HCV-RNA pozitif, ALT normal olgularda karaciğer histolojisi. 4. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Kongre Kitab, 1998: P65. 12. Mert A, Tabak F, Şentürk H ve ark. Sağl kl kişilerde HBsAg -, anti-hbs - ve anti-hbc pozitifliği ne anlama gelmektedir? 4. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Kongre Kitab, 1998: P36. 13. Allain JP. Occult hepatitis B virus infection. Transfus Clin Biol 2004; 11: 18-25. 14. Korenman J, Baker B, Waggoner J, et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Ann Intern Med 1991; 114: 629-34. 15. Wong DKH, Cheung AM, O Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1993; 119: 312-23. 16. Senturk H, Mert A, Tabak F, et al. Treatment of chronic hepatitis B infection with IFN-alpha: Long-term results and influence of delta superinfection. Proceedings of the 10 th Mediterannean Congress of Chemotherapy. Berkarda B (ed). Monduzzi Editore 1996: 391-5. 17. Paptheodoridis GV, Dimou E, Papadimitropoulos V. Nucleoside analogues for chronic hepatitis B: Antiviral efficacy and viral resistance. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1618-28. 18. Leung N. Treatment of chronic hepatitis B: Case selection and duration of therapy. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 409-14. 19. Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: Implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 246-52. 20. Akdogan M, Senturk H, Mert A, et al. Acute exacerbation during interferon alfa treatment of chronic hepatitis B: Frequency and relation to serum beta-2 microglobulin levels. J Gastroenterol 2003; 38: 465-70. 173

Şentürk H 21. Dienstag JL, Cianciara J, Karayalc n S, et al. Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2003; 37: 748-55. 22. Lee CM, Ong GY, Lu SN, et al. Durability of lamivudine-induced HBeAg seroconversion for chronic hepatitis B patients with acute exacerbation. J Hepatol 2002; 37: 669-74. 23. Ryu SH, Chung YH, Choi MH, et al. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss: A prospective study. J Hepatol 2003; 39: 614-9. 24. Lee KM, Cho SW, Kim SW, et al. Effect of virological response on post-treatment durability of lamivudineinduced HBeAg seroconversion. J Viral Hepatitis 2002; 9: 208-12. 25. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen negative/hepatitis B virus DNA positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29: 889-96. 26. Crowley S, Tongarini D, Desmond P, et al. Introduction of lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B: Expected clinical and economic outcomes based on 4-year clinical trial data. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 153-64. 27. Senturk H, Tabak F, Akdogan M, et al. Therapeutic vaccination in chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 72-6. 28. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995; 332: 1463-6. 29. Di Bisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, et al. Long-term clinical and histo-pathological follow-up of chronic post-transfusion hepatitis. Hepatology 1991; 14: 969-74. 30. Tremolada F, Casarin C, Albert A, et al. Long-term follow-up of non-a, non-b (type C) post-transfusion hepatitis. J Hepatol 1992; 16: 273-81. 31. Koretz RL, Abbey H, Cloeman H, et al. Non-A, non- B post-transfusion hepatitis. Looking back in the second decade. Ann Intern 1993; 119: 110-5. 32. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, Wright EC, Bales ZB, the NHLBI Study Group. Long-term morbidity of transfusion-associated hepatitis (TAH) C. Hepatology 1998; 28: 407A. 33. Kenny-Walsh E for the Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis infection from contaminated antiglobulin. N Engl J Med 1999; 340: 1228-33. 34. Niederau C, Lange S, Heintges T, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: Results of a large, prospective cohort study. Hepatology 1998; 28: 1687-95. 35. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997; 112: 463-72. 36. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilleres O, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitits C virus-related cirrhosis. Hepatology 1998; 27: 1435-40. 37. Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E, et al. Interrelationship of blood transfusion, non-a, non-b hepatitis and hepatocellular carcinoma: Analysis by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology 1990; 12: 671-5. 38. Gao B, Hong V, Radeva S. Host factors and failure of interferon treatment in hepatitis C virus. Hepatology 2004; 39: 880-90. 39. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2004; 126: 703-14. 40. Pawlotsky JM. Mechanisms of antiviral treatment efficacy and failure in chronic hepatitis C. Antiviral Research 2003; 59: 1-11. 41. McHutchinson JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123: 1061-9. 42. Senturk H, Ersoz G, Ozaras R, et al. Interferon-alpha2b induction treatment with or without ribavirin in chronic hepatitis C: A multicenter randomized controlled trial. Dig Dis Sci 2003; 48: 1124-9. 43. Senturk H, Mert A, Akdogan M, et al. Amantadine monotherapy of chronic hepatitis C patients infected with genotype 1b. Scand J Infect Dis 2000; 32: 575-6. 44. Senturk H, Uzunalimoglu O, Batur Y, et al. Longterm efficacy of interferon-alpha and ursodeoxycholic acid treatment of chronic type C hepatitis. Dig Dis Sci 1997; 42: 1438-44. 45. Farci P. Delta hepatitis: An update. J Hepatol 2003; 39 (Suppl 1): 212-9. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Hakan ŞENTÜRK İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal İSTANBUL 174