İNMEMİŞ TESTİS ANATOMİK YERLEŞİMLERİ VE ETİYOLOJİDE ROL OYNAYAN FAKTÖRLER İlke Çelikkale, Erencan Gündoğdu, Kübra Köken, Özgün Özgenç, Eda Süzen Danışman: Yrd. Doç. Dr. Ayla Kürkçüoğlu ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı inmemiş testis olarak tanı konulan çocuklarda testis anatomik lokalizasyonunu belirlemek ve etiyolojide rol oynayan bazı faktörleri araştırmaktır. İnmemiş testis, erkek çocuklarda genitoüriner sistemin en sık görülen doğumsal patolojilerindendir ve abdomenden dış inguinal halkaya kadar herhangi bir noktada olan ya da iniş yolunun dışında farklı lokalizasyonlarda bulunan testisi tanımlar. Testis lokalizasyonun tam olarak bilinmesi, hastaya ek müdahale yapılıp yapılmaması gerektiğinin anlaşılması açısından önem taşımaktadır. Müdahale edilmeyen durumlarda atrofi gelişir ve spermatogenezis gerçekleşmez. Yöntem: Bu çalışmada, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Cerrahisi Polikliniği nde 2008 2011 yılları arasında inmemiş testis tanısı konulan 111 erkek hastanın fizik muayenesinde testis yerleşimleri belirlendi. Dört farklı tipleme yapılarak testis lokalizasyonu sınıflandırıldı. Risk oluşturabileceği düşünülen bazı faktörler belirlenmeye çalışıldı. Sonuç: Yaşları 0-184 ay arasında değişen 112 erkek hastanın gestasyon yaşı 28.4 ± 39.3 (ay) (hafta), doğum ağırlığı 3333.3 ± 871 (gram) olarak saptanmıştır. Hastaların %48 i normal, %52 si sezaryen yöntemiyle doğmuş ve %36 sında ek anomali saptanmıştır. Annede diyabet öyküsü olan hasta oranı %6, Rh uyumsuzluğu olan vaka oranı ise %2 kadardı. Testis anatomik lokalizasyonu değerlendirildiğinde testisin en yüksek oranda sağda (%35.1) ve solda (%27) inguinal kanalda yerleşim gösterdiği saptanmıştır. Yorum: İnmemiş testis tanısının doğru olarak konması, cerrahi girişimin planlanması aşamasında anatomik lokalizasyonun bilinmesi ve risk faktörlerinin hastalık ile ilişkisinin ortaya konmasının fertilite ve malignite gelişmesinin önlenmesi açısından önemli olduğunu düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: İnmemiş testis, Kriptorşizm, Retraktil testis, Canalis Inguinalis GİRİŞ Testis skrotum içinde bulunan, erkek üreme hücrelerinin yapımından sorumlu hareketli bir organdır. Funiculus spermaticus aracılığıyla skrotum içinde asılı durumda bulunur ve tunica albuginea ile sarılıdırlar (3,17,28). Karın arka duvarında gelişen testis, geç fötal hayatta lenf, kan damarları ve sinirlerini de beraberinde sürükleyerek canalis inguinalis ten geçerek skrotum içine iner (23). Canalis inguinalis, gubernaculum testis adı verilen fibröz bir yapıyla belirlenir. Gubernaculum, fötal hayatta testisten skrotumun iç yüzüne uzanır ve caudal ligamentin genişlemiş kısmıdır.
Ligamentum inguinale nin biraz üzerinde ve ona paralel olarak uzanır (12,32). Testis embriyolojik gelişimini iki fazda tamamlanmaktadır: 1. Transabdominal faz: 8-15. haftalar arası gerçekleşen bu dönemde, Leydig hücrelerinden salınan INSL-3 gubernaculum büyümesini stimüle eder. Ardından sertoli hücrelerinden sentez edilen AMH (Anti-müllerian hormon) bu büyümeyi devam ettirir. Androjenler ise cranial ligamentin gerilemesine neden olur (14,15). 2. İnguinoscrotal faz: 25-35. haftalar arası gerçekleşir. Gubernaculum inguina-abdominal duvarın dışında büyür, skrotum içine göç eder ve processus vaginalis skrotuma uzanan bir hatta genişler. Androjenler göçün yönünün kontrolünden sorumludur. Androjenlerin kontrolu ise n. genitofemoralis ve nörotransmitter salınımıyla gerçekleşir. Kalsitonin gen bağımlı peptit(cgrp) genitofemoral sinirin duyu dallarında bulunduğu saptanmış ve bu nörotransmitterin gubernaculum uç kısmının büyümesini ve gubernaculumun skrotuma göç yönünü kontrol ettiği bildirilmiştir (23,6,29). İnmemiş testis fizik muayene bulgularına göre; kriptorshizm, ektopik testis, retraktil testis, ascenden testis ve retansiyone testis gibi farklı terimler ile de ifade edilebilmektedir (21,32,19). İnmemiş testis erkek çocuklarda en sık görülen genitoüriner anomalidir. Scorer ın 1950 Londra sında 3000 den fazla bebeğe tanı koyulup takip etmiştir (4,5). Bu çalışmada termde doğanlarda %2.7, 2500 gramdan düşük doğum tartısı olanlarda ise %21 kriptorşidizm sıklığı bildirilmiş, üçüncü ay sonundaki sıklık ise %0.8 olarak ifade edilmiştir (3). 1970 ve 1980 yıllarında inmemiş testis sıklığının neredeyse iki kat artış gösterdiği belirtilmiştir. İngiltere de, 7400 çocuk üzerinde yapılan bir başka çalışmada, inmemiş testis sıklığı doğumda %4.9, üçüncü ayda %1.5 olarak bildirilmiştir(4). Benzer artışların farklı ülkelerde yapılan çalışmalarla da desteklendiği bu dönemde, bu artışın çevresel etkiler ve kimyasalların hormonlar üzerine etkileri sebebiyle olabileceği öne sürülmüştür (5,6). Son 60 yıl içerisinde inmemiş testis insidanstaki artış çalışma metodolojisindeki farklılıklardan, kimyasal bozuculardan(özellikle bahçecilik sektöründe kullanılan ilaçlar), genetik, hormonal, ırksal ve coğrafi faktörlerden kaynaklandığı düşünülmektedir(4,5,6). Ancak değişmeyen en önemli bulgu, inmemiş testisin preterm, düşük doğum ağırlığı(<2500 g) ve gestasyon yaşına göre küçük bebeklerde daha sık görülmesidir. Riski etkileyen anne ve babaya ait faktörler arasında; anne baba yaşı, annede diyabet öyküsü, annede sigara, alkol, kafein ve ağrı kesici alımı, hamilelik sırasında ve özellikle 2. trimestirde maruz kalınan çevresel kimyasallar, pestisitlere maruz kalma, gestasyonal diyabet sayılabilmektedir. Anne sütü alma zamanın da riski etkilediği bildirilmiştir. Babanın hikayesinde inmemiş testis görülmesinin de bebekteki riski arttırdığı ifade edilmektedir. (9,30)
Anne karnında dietilstilbestrol e maruz kalmış erkek bebeklerde yapılan çalışmalarda artmış kriptorşizm riski dikkati çekmektedir. Ancak DES e maruz kalma infertiliteye neden olmamaktadır (25). İnmemiş testis ile beraber başka genetik bozuklukların da sık görülmesi, bunların ortak bir etiyolojiye sahip olup olmadıkları sorusunu akla getirmektedir. Kriptorşidizim, hipospadies, düşük semen kalitesinin neden olduğu infertilite, testis kanserleri ve testiküler disgenesis sendromu (TDS) inmemiş testise en sık eşlik eden anomalilerdendir (5,7,12). Etiyolojik olarak en fazla testis disgenesis sendromuna rastlanır. İnmemiş testis cerrahi müdahale ile düzeltilebilir. Müdahele edilmeyen durumlarda atrofi gelişir ve spermatogenezis gerçekleşmez. Leydig hücrelerinin işlevlerini sürdürmesiyle testislerden testosteron sekresyonu normal şekilde devam eder ama sperm gelişimi olmaz. Bu durum kısırlıkla sonuçlanır. Bu kişilerde testis dokusunun multipotent hücre içermesi nedeniyle testis kanser gelişim riski fazladır (2,12). İnmemiş Testis Sınıflandırması Kriptorşizm için klinik çalışmalara uygun tek tip bir sınıflandırma yoktur. Fizik muayene bulgusu ve tetkiklere göre Kaplan ın yaptığı sınıflama ise hala geçerliliğini korumaktadır: (13,14,15,18) 1. Fizik muayenede palpasyona göre sınıflama a. Palpabl b. Nonpalpabl 2. Testis pozisyonuna göre sınıflama a. İntraabdominal b. İntrakanaliküler c. Ekstrakanaliküler i. Suprapubik ii. İnfrapubik d. Ektopik 3. Anorşi (vanishing testis) İnmemiş testis tanısı doğru bir fizik muayene ile rahatlıkla anlaşılabilmektedir. Testis muayenesi sıcak bir ortamda, öncelikle skrotumun görüntüsü incelenerek sonra mümkünse ayakta ve sırtüstü yatarken ve bacak bacak üstüne atılmış pozisyonlarda yapılır. Asimetrik skrotum ünilateral; hipoplastik skrotum ise bilateral kriptorşizmi düşündürür. Tek taraflı palpe edilemeyen testis ve genişlemiş kontralateral testis, özellikle puberteden sonra ise, testisin olmadığını veya küçüldüğünü gösterir (7). Doğumda ve doğum sonrası 3. ayda muayene yapılır. Prematüre doğanlarda ise muayene beklenen normal doğum zamanında yapılır. El ile muayene yanında birçok yardımcı yöntem kullanılarak da tanı konulabilmektedir. USG başta olmak üzere; BT, MRG, selektif testiküler arteriyografi ve tanısal laparoskopi gibi görüntüleme yöntemleri bunların başlıcalarıdır (16). Tanısal Laparoskopi NPT li olgularda, %100 e yakın tanısal değeri olan tek yöntemdir (24). İnvaziv bir yöntem olması
nedeniyle genel anestezi gerektirmesi ve özellikli aletler kullanılması zorunluluğu ise dezavantajlarıdır. (10) Genellikle non palpabl testis dışında ve tek taraflı inmemiş testislerde laboratuar testleri gerekli değildir. Ancak palpabl inmemiş testis ve proksimal hipospadies birlikte karyotip analizi yapmayı gerektirir. Bu amaçla HCG stimulasyon Testi yapılabilir. (27,8) Rekraktil testislerde tedavi uygulanmaz. Konjenital UDT lerin tüm formlarında 6-12 ay arası orşidopeksi yapılır. Edinilmiş UDTlerin tedavisi tartışmalıdır. Peripubertal periyotta spontan inişi beklemek, HCG destekli hormonal tedavi, orşidopeksi gibi yöntemler uygulanır (15,6,9). Bu çalışmanın amacı, inmemiş testis tanısı almış erkek çocukların testis yerleşimlerinin anatomik lokalizasyonlarını sınıflamak ve etiyolojide sorumlu olabilecek etkenleri ortaya koymaktır. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Pediatrik Cerrahi Bölümü nde 2008 2011 yılları arasında inmemiş testis tanısıyla muayene edilen ve ameliyatı yapılan yaşları 0 184 ay arasında değişen, 111 erkek çocuk üzerinde yapıldı. Çalışma yapılırken hem arşiv taramasıyla elde edilen retrospektif veriler, hem de çalışmanın başladığı tarihten itibaren gelen vakalardan elde edilen veriler kullanıldı. Çalışmanın prospektif kısmı etik kurul onayı alındıktan sonra başlatıldı. Verilerin değerlendirilmesi için bebeğin doğum ağırlığı, doğum boyu, gestasyonel yaşı, doğum şekli, ek anomalisi olup olmadığı (varsa ne olduğu), anne sütü alıp almadığı, ilk tanı yaşı, ameliyat yaşı, hastalığı ilk kimin fark ettiği, anne-baba yaşı, annede sigara kullanımı, annede diyabet öyküsü, anne-bebek Rh uyumsuzluğu olup olmadığı bilgilerini içeren bir bilgi formu hazırlandı. Ayrı bir formda testis yerleşim yeri ve boyutuna ait muayene ve ameliyat sonuçlarının bilgilerine de yer verildi. İnmemiş testis anatomik yerleşimini ifade eden dört farklı sınıflandırma yaptık(şekil 1). Tip I Tip II Tip III Tip IV Non-palpabl testis İnguinal kanalda yerleşmiş testis Anulus inguinalis superficialis ve civarında yerleşmiş testis Yüksek scrotal yerleşimli testis Şekil 1. İnmemiş testis anatomik lokalizasyonları ve sınıflandırma şeması(sourge: Nat Rev Urol.@2011 Nature Publishing)
Tüm sonuçlar SPSS programının 15.0 sürümüne aktarılarak değerlendirilmiştir. BULGULAR Bu çalışma 111 erkek çocuk üzerinde yapıldı. Hastaların ilk tanı yaşları belli olan toplam 103 hastanın yaş ortalamaları 28.4 ± 39.3 (ay) (ortanca değer: 16 ay) olarak saptandı. Ameliyat yaşları tespit edilebilen 106 hastanın ameliyat oldukları yaş ortalaması ise 45.2 ± 41.4 (ay) (ortanca değer: 30 ay) idi. Cerrahi girişim yapılan hastalardan 3 tanesi 14 yaştan büyüktü ve tanı zamanı ile ameliyat süresi arasında en fazla bir ay geçmişti. Hastaların anne yaşları ortalaması 30.1 ± 6.3, baba yaşları ortalaması 33.4 ± 6.2 olarak tespit edildi. Bebek gestasyon yaşı 25-42 hafta arasında değişmekteydi (ortalama: 37.4 ± 3.07). Toplam 42 hastanın gestasyon yaşları 25 42 hafta arasında değişmekteydi. Bu hastaların 35 inde gestasyon yaşı 39 hafta ve altındaydı. Bebek doğum ağırlığı 750 5100 gram arasında idi (ortalama: 3333.3 ± 871). 45 hastanın doğum ağırlıkları bilinmekteydi. Bu grup içerisinde doğum ağırlığı 2500 ve altında olan 9 hasta bulunmaktaydı. Bebeklerin doğum şekli araştırıldığında %48 normal vajinal doğum, %52 sezaryen yöntemiyle doğum olduğu tespit edildi. Bebeklerin %36 sında ilave anomali bulunmaktaydı. Bizim belirlediğimiz bu ek anomaliler Down/PDA, MMR, büyük arter transpozisyonu, mikrosefali, epilepsi, ön frontal açıklığı, makroglossi, pectus excavasion, pulmoner stenoz, hipoksik-iskemik ensefalopati, multikistik displazik böbrek, nonfonksiyonel sağ böbrek, damar tıkanıklığı, hipospadias, ventral septal defekt, atrial septal defekt, gonadal disgenezi, sağ/sol inguinal herni, Tip I DM, obezite, multiple hipofizer hormon eksikliği ve aganglionik megakolondu. Bebeklerin anne sütü alıp almadığı değerlendirildi. Net bilgisine ulaşılan 21 vakanın %67 si 0-6 ay, %19 u 7-12 ay, %10 u 13-18 ay anne sütü almıştı.net bilgisine ulaşılan 31 annenin hiçbiri gebelik süresince sigara kullanmamıştı. Annede diyabet öyküsü araştırıldığında bilgisine ulaşılan 34 annenin %6 sında diyabet olduğu görüldü. Toplam 44 vakanın 2 sinde Rh uyumsuzluğu tespit edildi. Testis anatomik lokalizasyonu muayene bulgularına göre değerlendirildiğinde; 111 sağ testis in 16 (%14.4) sı Tip I, 39 (%35.1) u Tip II, 20 (%18) si Tip III, 9 (%8.1) u Tip IV, 27 (%24.3) si normal yerleşimli olduğu tespit edildi. Toplam 111 sol testisin 14 (%12.6) ü Tip I, 30 (%27) u Tip II, 9 (%8.1) u Tip III, 17 (%15.3) si Tip IV, 41 (%36.9) i normal yerleşimliydi. Ayrıca bilateral inmemiş testis sayısını 41 olarak tespit ettik. (Grafik 1)
Grafik 1. Sağ ve sol testis muayene bulgularına göre anatomik lokalizasyonları İnmemiş testis lokalizasyonu ameliyat bulgularına göre değerlendirildiğinde; sağ testislerin (n=68) 1 (%1.5) i Tip I, 39 (%57.4) u Tip II, 26 (%38.2) sı Tip III, 2 (%2.9) si Tip IV olarak bulundu. Sol testislerin (n=57) 4 (%7) ü Tip I, 29 (%50.9) u Tip II, 16 (%28.1) sı Tip III, 8 (%14) i Tip IV olarak saptandı. (Grafik 2) Grafik 1. Sağ ve sol testis ameliyat bulgularına göre anatomik lokalizasyonları TARTIŞMA Kriptorşizm, yenidoğan erkek çocuklarda en sık görülen doğumsal anomalidir. Bunun yanı sıra doğumdan sonra inguinal kanala geri kaçması da kazanılmış kriptorşizme neden olmaktadır. Konjenital kriptorşizmin sıklıkla 3 ay içerisinde ama düşük oranlarda görüldüğü ifade edilmiş.
Ancak, bazı çalışmalar okul çağı çocuklarında kriptorşizm görülme oranın %75 gibi yüksek olmasına rağmen, bu inişin özellikle puberte çağına doğru spontan olarak gerçekleştiğini ifade etmektedir (32). Bu da bize asker grubunda yapılan prevalans çalışmalarındaki %1 lik sonuçların muhtemel nedenini açıklamaktadır (31). Kriptorşizm insidansını etkileyen birçok risk faktörü farkı araştırıcılar tarafından çalışılmıştır. Bu faktörler arasında düşük doğum ağırlığı, doğum şekli, gestasyon yaşının küçük olması ve preterm doğum gibi faktörler sayılmaktadır. Berkowitz ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada doğum ağırlığı 2500 gr dan daha düşük olan çocuklarda kriptorşizm görülme oranı %19.8 iken 2500 gr üzeri doğum kilosu olan çocuklarda bu oran %2.2 olarak bildirilmiştir(5). Preiksa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise, bu oranlar %95 %15,8 olarak ifade edilmiştir (26). Berkowitz ve arkadaşlarının bir başka çalışmasında 2500 gr altındaki çocuklarda kriptorşizm görülme sıklığı %95 iken, 2500 gr üzeri doğum ağırlığına sahip çocuklarda bu oran %1.12 4.70 arasında değiştiği bildirilmiştir (5). Bizim çalışmamızda 45 hastanın doğum ağırlıkları bilinmekteydi. Bu grup içerisinde doğum ağırlığı 2500 ve altında olan 9 hasta bulunmaktaydı. Preterm eylemin ve düşük gestasyon yaşının kriptorşizm için önemli bir risk faktörü olduğu ifade edilmektedir. Gestasyon yaşının düşmesinin kriptorşizm görülme oranını arttırdığı belirlenmiştir (26). Prematür bebeklerde bir yaş civarında kriptorşizm riskinin iki kat arttığı da bildirilmiştir (5). Ghirri ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada düşük gestasyon yaşında kriptorşizm görülme sıklığını %17,1 olarak ifade ederken, normal gestasyon yaşında doğan çocuklarda bu oranı %6.3 olarak belirlemişlerdir. Bizim çalışmamızda toplam 42 hastanın gestasyon yaşları 25 42 hafta arasında değişmekteydi. Bu hastaların 35 inde gestasyon yaşı 39 hafta ve altındaydı. Prematurite açısından değerlendirdiğimizde ise bu hastaların 10 tanesi 37 hafta ve öncesinde doğmuş olarak tespit edildi. Kriptorşizm in hypospadies vb genital anomaliler ile birlikte artmış oranda görüldüğünü gösterir çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalarda plasental anormallikler ve androjen üretimindeki artma sorumlu tutulmuştur (1,22). Preiksa ve arkadaşları inmemiş testis tanısı almış çocuklarda yaptıkları bir çalışmada %21.7 oranında ilave anomali tespit etmişlerdir. Ancak bu anomalilerin ne olduklarını belirtmemişlerdir (26). Bizim çalışmamızda 90 hastanın %36 sında ilave anomaliye rastlanmıştır. En sık belirlenen doğumsal anomaliler; Down Sendromu/PDA, büyük arter transpozisyonu, mikrosefali, ön frontal açıklığı, makroglossi, pectus excavasion, pulmoner stenoz, hipoksik-iskemik ensefalopati, multikistik displazik böbrek, nonfonksiyonel sağ böbrek, damar tıkanıklığı, hipospadias, ventral septal defekt, atrial septal defekt, gonadal disgenezi dir. Maternal diyabet, gestasyonel diyabet ve Rh uyumsuzluğu da inmemiş testis için suçlanan diğer risk faktörleri arasında yer almaktadır (32). Bu çalışmada toplam 34 anneden sadece iki tanesinde diyabet öyküsü bulunmaktaydı. Bu hastalardan birinde anne yaşının 23 diğerinde ise 40
olması dikkat çekmiştir. Rh uyumsuzluğu yönünden araştırılan 44 hastanın ise sadece 1 tanesinde bu bulguya rastlanmıştır. Bu hastanın doğum ağırlığının 1390 gr ve anne yaşının 24 olduğu belirlenmiştir. Bu sonuçlar bize anne yaşının 25 in altında veya 40 ve üzeri olmasının dolaylı olarak kriptorşizim riskini etkiliyor olabileceğini düşündürmüştür. Ancak hasta sayısının arttırılarak bu risklerin araştırılmasının daha doğru olacağı kanısındayız. İnmemiş testis anatomik lokalizasyonunu araştırmaya yönelik literatür bilgisi sınırlıdır. Marijin ve arkadaşları, yaptıkları 200 kişilik bir çalışmada 166 sının inguinal ya da yüksek scrotal, 14 ünün intra-abdominal, 9 unun ektopik yerleşimli ve toplam sayının 162 sinin de unilateral olduğunu ifade etmişlerdir (20). Bizim çalışmamızda inguinal yerleşim ile yüksek scrotal yerleşim ayrı olarak sınıflandırılmış olmakla beraber Brouvers ve arkadaşlarının yaptığı çalışmayla paralel olarak aynı yerleşimli testis sayıları yüksek olarak bulunmuştur. Giorgio ve Sigmund 150 hasta üzerinde yaptıkları bir başka çalışmada toplam retraktil testis sayısını 205 olarak belirtmişlerdir. İnmemiş testis tanısı alan bu hastaların %38.6 sında sağ tarafta, %24.7 sında sol tarafta ve %36.7 sinde de bilateral olarak gelişim gösterdiği ifade edilmiştir (11). Bizim yaptığımız çalışmada sağ tarafta en fazla oranda (%35.1) Tip II, sol tarafta ise (%36.9) Tip IV yerleşimli inmemiş testis bulunmuştur. Bu vakaların %37.2 si bilateral inmemiş testis tanısı almıştır. Bu oranın Giorgio ve Sigmund un bulduğu sayıdan daha yüksek olduğu dikkati çekmiştir. Sonuç Son yıllarda özellikle bazı ülkelerde kesin olarak bilinmeyen nedenlerden dolayı kriptorşizm sıklığı artmıştır. Tedavi edilse bile uzun dönemlerde bozuk sperm kalitesi ve testis kanser gelişimi gibi istenmeyen etkileri ortaya çıkabilmektedir. Etiyolojide rol oynayan faktörlerin bilinmesi ve alınabilen önlemlerin alınarak gebelik ve sonrasında dikkatli takibinin yapılması hastalığın insidansının azalması açısından önemlidir. Ayrıca testis anatomik lokalizasyonlarının tam olarak belirlenmesi hastanın takibi ve uygulanacak cerrahi girişimin planlanması açısından önemli olacağını düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Akre O, Lipworth L, Cnattingius S, et al. Risk Factor Patterns for Cryptorchidism and Hypospadias. Epidemiology. 1999; 10:364 369. 2. Akkın S. M., Arı İ., Bilge O., et al.: Sistematik Anatomi, 1. baskı, İzmir Güven Kitabevi, İzmir, Türkiye; 2003: 549-550. 3. Arıncı K., Elhan A.: Anatomi 1. Cilt, 3. baskı, Güneş Kitabevi, Ankara, Türkiye; 2001: 330-331.
4. Aslan A.R. İnmemiş Testisin Epidemiyolojisi ve Etiyolojisi, Türk Üroloji Seminerleri 2010, 1: 52-55. 5. Berkowitz GS, Lapinski RH, Godbold JH, et al. Maternal and Neonatal Risk Factors for Cryptorchidism. Epidemiology. 1995; 6: 127 131. 6. Bogatcheva NV, Truong A, et al. GREAT/LGR8 is the Only Receptor for Insulin-like 3 Peptide. Mol Endocrinol. 2003; 2639-2646. 7. Canavese F, Cortese MG, Gennari F, et al. Non-palpable Testes. Orchiopexy in Single Stage. Eur J Pediatr Surg. 1995 Apr; 5(2):104-105. 8. Cox MJ, Coplen DE, Austin PF. The Incidence of Disorders of Sexual Differentiation and Chromosomal Abnormalities of Cryptorchidism and Hypospadias Stratified by Meatal Location. J Urol. 2008 Dec; 180:2649-2652. 9. Damgaard I.N., Jensen T.K., The Nordic Cryptorchidism Study Group, Petersen J.H., et al. Risk Factors for Congenital Cryptorchidism in a Prospective Birth Cohort Study. PLoS ONE www.plosone.org. 2008 10. El-Anany F, Gad El-Moula M, Abdel Moneim A, et al. Laparoscopy for Impalpable Testis: Classification-Based Management. Surg Endosc. 2007; 21:449-454. 11. Giorgio CS, Sigmund HE. Retractile Testes: An Outcome Analysis on 150 Patients. Journal of Pediatric Surgery. 2004; 39:1014-1017. 12. Gövsa Gökmen F.; Sistematik Anatomi, 1. baskı, İzmir Güven Kitabevi, İzmir, Türkiye; 2003:171. 13. Hack W.W.M., Meijer R.W., Bos S.D., et al. A New Clinical Classification for Undescended Testis, Scand J Urol Nephrol. 2003; 37:43-47. 14. Hutson J. M., Hasthorpe S. Abnormalities of Testicular Descent. Cell Tissue Res. 2005; 322:155-158. 15. Hutson J. M., Hasthorpe S. Testicular Descent and Cryptorchidism: The State of the Art in 2004. Journal of Pediatric Surgery. 2005; 40: 297-302. 16. Kanemoto K, Hayashi Y, Kojima Y, et al. Accuracy of Ultrasonography and Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Nonpalpable Testis. Int J Urol. 2005; 12:668-672. 17. Kantz CP, Greene MH, Bratslavsky G, Shi J. A stratified genetic risk assessment for testicular cancer. Int J Androl. 2011 May 12. doi: 10.1111/j.1365-2605.2011.01156.x. [Epub ahead of print]
18. Kaplan GW. Nomenclature of Cryptorchidism. Eur J Pediatr. 1993; 152 Suppl 2:17-19. 19. Kefi A.-Mammadov E., İnmemiş Testiste Tanısal Yaklaşımlar, Türk Üroloji Seminerleri. 2010; 1:60-62 20. Marijn M. Brouwers, Leonie M. de Bruijne, Robert P.E. de Gier, et al. Risk Factors for Undescended Testis. Journal of Pediatric Urology. 2010:1-8. 21. Mathers MJ, Sperling H, et al. The Undescended Testis: Diagnosis, Treatment and Long-term Consequences. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106:527-532. 22. Møller H, Weidner IS. Epidemiology of Cryptorchidism and Hypospadias. Epidemiology. 1999; 10:352 354. 23. Moore K.M., Persaud T.V.N: İnsan Embriyolojisi, 6. İngilizce Baskıdan Çeviri, Yıldırım M., Okar İ., Dalçık H., 1.Türkçe baskı, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul, Türkiye; 2002:340-341. 24. Moore RG, Peters CA, Bauer SB, et al. Laparoscopic Evaluation of the Nonpalpable Testis: A Prospective Assessment of Accuracy. J Urol. 1994; 151:728-31. 25. Palmer JR, Herbst AL, Noller KL, et al. Urogenital Abnormalities in Men Exposed to Diethylstilbestrol in Utero: A Cohort Study. Environ Health. 2009 Aug; 18; 8:37. 26. Preiksa RT, Zilaitiene B, Matulevicius V, et al. Higher than Expected Prevalence of Congenital Cryptorchidism in Lithuania: A Study of 1204 boys at Birth and 1 Year Follow-Up. Hum Reprod. 2005; 20:1928 1932. 27. Rohatgi M, Menon PS, Verma IC, et al. The Presence of Intersexuality in Patients with Advanced Hypospadias and Undescended Gonads. J Urol. 1987; 137:263-267. 28. Sancak B., Cumhur M.: Fonksiyonel Anatomi Baş Boyun ve İç Organlar, 4. baskı, ODTÜ yayıncılık, Ankara, Türkiye; 2008: 291 29. Shenker NS, Huynh J, Farmer PJ, et al. A New Role for Androgen in Testicular Descent: Permitting Gubernacular Cell Proliferation in Response to the Neuropeptide, Calcitonin Gene-related Peptide. J Pediatr Surg. 2006 Feb; 41(2):407-412. 30. Thorup J, Cortes D, Petersen BL. The Incidence of Bilateral Cryptorchidism is Increased and the Fertility Potential is Reduced in Sons Born to Mothers Who Have Smoked During Pregnancy. J Urol. 2006 Aug; 176(2):734-737.
31. Villumsen AL, Zachau-Christiansen B. Spontaneous Alterations in Position of the Testes. Arch Dis Child 1966; 41:198 200. 32. Virtanen H.E., Toppari J. Epidemiology and Pathogenesis of Cryptorchidism. Human Reproduction Update. 2008; 14:48-58.