ÖZET. SUMMARY Ebola Virus Disease

flora DERLEME/REVIEW Ebola Virüsü Hastalığı Ebola Virus Disease Necla TÜLEK 1, Şebnem ERDİNÇ 1 1 Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye ÖZET Ebola virüsü hastalığı, insan ve insan dışı primatlarda ciddi, fatalite hızı yüksek, zoonotik bir akut viral sendromdur. Hastalıktan Filoviridae ailesinin bir üyesi olan ve Ebolavirus cinsine ait bir virüs sorumludur. Hayvanlardan insanlara geçişi rezervuar türlerin avlanması, çiğ tüketilmesi ya da infekte insan dışı primatlarla yakın temas sonucu olmakta sonra insan popülasyonu arasında yayılmaktadır. İnsanlardan insanlara geçişi başlıca infekte kişilerin kan veya vücut sekresyonları ile yakın temas sonucu olur. İlk kez 1976 yılında keşfedildikten sonra Orta Afrika dan aralıklı salgınlar bildirilmiştir. Halen devam eden salgın 2013 yılı sonunda Batı Afrika da Gine de başlamış, sonra Liberya ve Sierra Leone ye yayılmış ve pek çok ülkeyi de etkilemiştir. Mevcut salgın, insan olguları sayısı, ölümler ve etkilenen alan açısından en büyük salgındır. Halen insanlarda onaylanmış bir aşısı ya da özel bir tedavisi yoktur. Bu derlemede Ebola virüsü hastalığının çeşitli özelliklerinin gözden geçirilmesi hedeflenmiştir. Anahtar Kelimeler: Ebola virüsü; Ebola virüsü hastalığı; Filoviridae SUMMARY Ebola Virus Disease Necla TÜLEK 1, Şebnem ERDİNÇ 1 1 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ankara Training and Research Hospital, Ankara, Turkey Ebola virus disease is a severe, acute zoonotic viral syndrome with a high fatality rate in human and nonhuman primates. A virus belonging to genus Ebolavirus, a member of Filoviridae family is responsible for the disease. Animal to human transmission may occur through hunting and raw consumption of the reservoir species or close contact with infected non-human primates, and then, the virus spreads in between human population. Human to human transmission occurs mainly via direct contact with the blood or bodily secretions of the infected people. Since its first discovery in 1976, outbreaks have been intermittantly reported from Central Africa. The ongoing epidemic has begun in the western part of Africa in Guinea at the end of 2013, and then, spread to Liberia and Sierra Leone and affected many countries. The current epidemic is the largest outbreak with regards to the number of human cases and fatalities and affected areas. Currently, there is no vaccine or special treatment approved for human use. The present review aimed to overview the various aspects of Ebola virus disease. Key Words: Ebola virus; Ebola virus disease; Filovirida Geliş Tarihi/Received: 06/07/2015 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 09/07/2015 53

Ebola Virüsü Hastalığı Ebola virüsü hastalığı (EVH); insan, maymun, şempanze, goril gibi primatlarda hastalığa yol açan, ölüm hızı yüksek olan bir viral zoonotik hastalıktır. İnsandan insana bulaşması, yüksek ölüm hızı, henüz etkin, onaylanmış bir aşı ve tedavisinin olmaması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından biyogüvenlik düzeyi 4 gerektiren kategori A biyolojik tehdit ajanları arasında tanımlanmaktadır. Geçmişte hastalarda koagülasyon bozuklukları, kanamalar ve şokla giden klinik tablosu nedeniyle viral kanamalı ateşler arasında yer almıştır. Halen devam eden Batı Afrika salgınında olgularda kanamalar daha az görülmüş, bu nedenle hastalık Ebola kanamalı ateşi yerine Ebola virüsü hastalığı olarak adlandırılmaya başlanmıştır [1]. TARİHÇE Ebola virüsü hastalığı, ilk kez Orta Afrika da 1976 yılında Zaire (günümüzdeki adı Demokratik Kongo Cumhuriyeti) Yambuku da ve Güney Sudan da Nzara da ölüm hızı yüksek bir salgın nedeni olarak tespit edilmiştir [2,3]. Hastalığın adı da salgın bölgesindeki Kongo nehrinin bir kolunun Fransızca Ebola olarak adlandırılmasından gelmektedir. Hastalık insanlarda yakın temas ve hastanelerde kontamine iğnelerin kullanılması ile yayılmıştır. Sonraları bu iki salgındaki etken virüslerin farklı alt tür olduğu öğrenilmiştir [4]. O günden günümüze kadar Afrika da özellikle Orta ve Doğu Afrika da bazı bölgelerde aralıklı yirmiden fazla salgına yol açmıştır, 2000 yılından sonra ise hemen hemen her yıl büyüklükleri farklı salgınlar görülmüştür (Tablo 1) [5]. Bunların dışında İngiltere de 1976 da bir laboratuvar çalışanında iğne batması hastalık infeksiyon gelişmiştir [6]. Rusya da 1996 ve 2004 te laboratuvar bulaşı ile iki olgu saptanmıştır [5]. İnsanlardaki salgınlar dışında Afrika da maymunlar arasında da çok sayıda ölüme ve popülasyonlarında azalmaya yol açmıştır. ETKEN Ebola virüsü hastalığı etkeni, tek iplikçikli, zarflı, segmentsiz bir RNA virüsü olup Marburgvirus ve Cuevavirus ile birlikte Mononegavirales takımında, Filoviridae ailesinde, Ebola cinsinde yer alır. Filoviridae ailesi ismini filamentöz yapılarından alır. Virüs, genomik organizasyonu ve replikasyon mekanizması ile paramiksovirüsler ve rhabdo virüslere benzer. Filovirüsler 80 nm çapında, 800 nm (Marburg)-1μM (Ebola) uzunluğundadır, yaklaşık 19-kb noninfeksiyöz bir genomu vardır. Bu genom yedi yapısal protein kodlar; nükleoprotein (NP), virion protein 35 (VP35), VP40, glikoprotein (GP), VP30, VP24, RNA-bağımlı RNA polimeraz L protein. Bu protenlerin dördü (NP, VP30, VP35 ve L protein) ribonükleoprotein kompleksi içinde yer alır, viral genomik RNA ile ilişkilidir, viral replikasyon ve transaktivasyondan sorumludur. Virion protein40 matriks proteinidir, viral partiküllerin tomurcuklanması ve dağıtımında yer alır, konak immün yanıtı ile interfere olur. Diğer bir yapısal protein VP24, minör matriks proteinidir, nükleokapsid formasyonunda görev alır, membranla ilişkilidir. Virion protein35 interferon antagonisti olarak hareket eder, VP40 ve VP24 interferon sinyal mekanizması ile interfere olur. Glikoprotein yüzey proteinidir (GP1 ve GP2), virion üzerindeki çıkıntıları oluşturur, reseptöre bağlanmada ve membran füzyonunda rol oynar. Glikoproteinin yapısal olmayan solubl formu sgp, GP geninin bir ürünüdür ve infekte hücrelerden salınır. Viral replikasyon aşamaları; GP ler ile tutunma, penetrasyon, kabuğundan sıyrılma, replikasyon, ekspresyon, maturasyon ve virüsün salınımı olarak sıralanabilir. Marburg ve Ebola virüsleri arasında nükleotid ve aminoasitler arasında %55 civarında fark vardır, birbirleri ile çapraz reaksiyon vermezler. Ebola virüsünün patojenitesi, antijenitesi ve genomik yapısı farklı beş alt türü bulunmaktadır [7] : 1. Ebola virüsü: Daha önce Zaire ebolavirus olarak adlandırılmıştır, günümüzde doğrudan Ebola virüsü olarak adlandırılmaktadır. Geçmişte ölüm hızı %55-88 e kadar değişen birçok salgına neden olmuştur [2]. 2. Sudan virüsü: Sudan ebolavirus, ölüm hızı %50 civarında olan en az dört epidemiye neden olmuştur [3,5]. 3. Bundibugyo virüsü: Uganda salgınında 2007 de tanımlanmıştır. Ölüm hızı Sudan ve Zaire virüslerine göre daha düşük olup %30 civarındadır [8]. 4. Tai Forest virüsü: Daha önce Cote d Ivoire Ebolavirus olarak adlandırılmıştır. 1994 te bir şempanzeye otopsi yaptıktan sonra hastalanan bir bilim adamında tespit edilmiştir. Aynı böl- 54

Tülek N, Erdinç Ş. Tablo 1. Geçmişteki Ebola kanamalı ateşi salgınları [5] Yıl Ülke Etken virüs Olgu sayısı Ölüm hızı 1976 Kongo DC Zaire (Ebola) 313 %88 1976 Sudan Sudan 284 %53 1979 Sudan Sudan 34 %65 1990 ABD Reston 4 (asemptomatik) %0 1994 Gabon Zaire (Ebola) 52 %60 1994 Fildişi Sahili Taï Forest 1 %0 1995 Kongo DC Zaire (Ebola) 315 %81 1996-1997 Gabon Zaire (Ebola) 97 %74 1996 Güney Afrika Zaire (Ebola) 2 %50 2000-2001 Uganda Sudan 423 %53 2001-2002 Gabon Zaire (Ebola) 65 %82 2001 (Ekim)-2002 (Mart) Kongo DC Zaire (Ebola) 57 %75 2002 (Aralık)-2003 (Nisan) Kongo DC Zaire (Ebola) 143 %89 2003 (Kasım-Aralık) Kongo DC Zaire (Ebola) 35 %83 2004 Sudan Sudan 17 %41 2007 Kongo Zaire (Ebola) 264 %71 2007-2008 Uganda Bundibugyo 149 %25 2008-2009 Kongo DC Zaire (Ebola) 32 %47 2008 Filipinler Reston 6 (asemptomatik) %0 2011 (Mayıs) Uganda Sudan 1 %100 2012 (Haziran-Ekim) Uganda Sudan 11 %36 2012 (Haziran-Kasım) Kongo DC Bundibugyo 36 %36 2012 (Kasım)-2013 (Ocak) Uganda Sudan 6 %50 gede maymun popülasyonunda önemli azalma olmuştur [9]. 5. Reston virüsü: Diğer virüslerden farklı olarak Afrika da değil, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve İtalya da Filipinler den ithal edilen maymunlarda hastalık etkeni olarak saptanmıştır. Filipinler de domuzlarda da Reston virüsü tespit edilmiştir [10,11]. İnsanlarda sadece çok hafif veya asemptomatik infeksiyonlara neden olmuştur. Ebola virüslerinin nükleotid ve aminoasit sekansları arasında %37-41 arasında farklılık vardır, birbirleriyle çapraz reaksiyon verebilirler. Virüslerin olgu-fatalite hızı da farklıdır. En ölümcül seyredeni Zaire Ebola virüsü olup fatalite hızı %60-90 arasındadır. Son salgındaki virüsün, her ne kadar olgu fatalite hızı ve infeksiyöz periyodu benzese de geçmişteki Zaire Ebola virüsünden genetik olarak farklı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte olan mutasyonlar beklenen hızda bulunmuştur [12,13]. Virüsün yüksek mutasyon hızı nedeni ile aşı ve tedavi çalışmaları için mutasyonların izlenmesi gerekmektedir. Ebola virüsü ultraviyole, gama ışınları ve eter, perasetik asit, sodyum hipoklorit, formaldehite du- 55

Ebola Virüsü Hastalığı yarlıdır. Isıya orta derecede dirençli olup, > 60 C de en az bir saat sonrasında inaktive olur. Düşük ısıda haftalarca canlı kalabilir [7]. BATI AFRİKA EBOLA SALGINI Halen devam eden EVH salgını şimdiye kadar olanların içinde en büyüğü ve en uzun süreli olanıdır. Daha önceki salgınlar Orta Afrika da yağmur ormanlarının olduğu bölgelerde görülmüşken, bu salgında Afrika nın farklı bir bölgesinde; Batı Afrika da yaşanmaktadır. İlk olgular Aralık ayının sonunda Gine de görülmüştür. İndeks olgunun 18 aylık bir erkek çocuğu olduğu tahmin edilmektedir, kaynağı bulunamamıştır. O bölgede ormanların %80 inin yok olduğu, bu nedenle vahşi hayvanlarla ve yarasalarla temasın çok olduğu, bunun da ilk olgunun ortaya çıkışında rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ocak ayında aynı ailede başka olgular tespit edilmiştir. Ardından görülen olguların bulantı-kusma, ishal nedeniyle kolera olabileceği düşünülmüştür [14]. Mart ayında Gine nin güneyinde olgularda kümelenme saptanmış ve Lassa ateşi olabileceği yorumu yapılmıştır [15]. Mevcut hastalığa 22 Mart ta Fransa Pasteur Enstitüsünde Ebola tanısı konulmuş, etkenin, Ebola virüslerinin içinde virülansı daha yüksek olan Zaire virüsü olduğu tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü 23 Mart ta (2014) ilk açıklamasını yapmış ve 49 olgu (29 ölüm) olduğunu duyurmuştur [16]. Hastalık hızla komşu ülkelere yayılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü 8 Ağustos 2014 te hastalığın uluslarası tehdit haline geldiğini belirtmiş ve tüm ülkeleri uyarmıştır. Komşu ülkeler, risk altındaki ülkeler ve diğer ülkeler için hastalığa karşı acil alınması gereken önlemler belirlenmiş, tüm ülkelerden, salgın bölgelerine gidenlerin uyarılması-bilgilendirilmesi, aktif sürveyans yapılması ve hazırlıklı olmaları istenmiştir [1]. Eylül-Ekim 2014 te salgın büyümeye devam etmiş ve mevcut durumdan çok daha fazla olgu olacağı ve artacağı öngörülmüş ve tüm dünyada büyük bir panik oluşmuştur [17]. Binlerce sağlık personeli bölgeye yardım için gitmiştir. Bugüne kadar (28 Haziran 2015 tarihi itibarı ile) toplam 27.550 olgu saptanmış, 14.922 si laboratuvar olarak doğrulanmış, 11.235 kişi yaşamını kaybetmiştir. En çok etkilenen ülkeler Gine (3729 olgu; 2482 ölüm), Sierra Leone (13.119 olgu; 3932 ölüm) ve Liberya (10.666 olgu; 4806 ölüm) olmuştur. Bu ülkeler dışında ilk kez birçok ülkede importe olgular görülüp, EVH yeni infeksiyon kümelerine yol açmıştır. Seyahat ilişkili infeksiyonlar da olmuştur; Nijerya (20 olgu; 8 ölüm), Senegal (1 olgu), İspanya (1 olgu), Mali (8 olgu; 6 ölüm), ABD (4 olgu; 1 ölüm), İngiltere de (4 olgu; 1 ölüm), son olarak İtalya da (1 olgu) olgular saptanmıştır [1,13]. ABD de bir kişi Liberya dan Dallas a asemptomatik olarak gelmiş, ardından semptomlar başlamış, EVH tanısı konmuş ve hayatını kaybetmiştir. Bakım verenler arasından iki hemşire de hastalanmış, sonra iyileşmişlerdir [18]. Ardından Gine den gelen bir doktorda hastalık saptanmıştır [1]. Salgının en trajedik yönlerinden biri de sağlık çalışanları arasında yaşanmıştır, 10 Mayıs 2015 itibari ile 874 sağlık personeli hastalanmış, 509 u yaşamını kaybetmiştir [1]. Bölgeye yardım için giden sağlık personeli arasından da hastalananlar ve ölenler olmuştur. Sağlık personeli yaptıkları işe bağlı olarak topluma göre 21-32 kat daha fazla hastalanmıştır [19]. Gine de sağlık çalışanlarının %1-5 i, Sierra Leone de %21 i ve Liberya da %15 i EVH nedeni ile ölmüştür. Bunların birçoğu ülkelerinde sağlık eğitiminde görev alanlardır, bu nedenle yeni kuşak sağlık çalışanlarının yetiştirilmesi açısından da kayıp olmuştur. Okullar ve kurumların kapatılması nedeni ile 2015 yılında doktor ve hemşire mezun edilememiştir. Bölgeye kişisel koruyucu donanım dahil birçok yardımın yapılması, Ebola hastaneleri ve bakım merkezlerinin açılması, hastanelerde ve cenaze işlemlerinde infeksiyon kontrol önlemlerinin alınması, başta Sınır Tanımayan Doktorlar Örgütü (MSF) ve DSÖ olmak üzere birçok ülke, kuruluşun yoğun çabaları ve katkısı sonucunda salgının hızı son haftalarda belirgin şekilde azalmaya başlamıştır [20,21]. Liberya da son altı hafta içinde olgu tespit edilmemesi üzerine DSÖ, Liberya yı Ebola dan arınmış olarak ilan etmiştir. Ne yazık ki Liberya da son olgudan üç ay sonra tekrar 29 Haziran da seyahat öyküsü olmayan yeni bir olgu saptanmıştır [1]. Batı Afrika salgını devam ederken Kongo Demokratik Cumhuriyeti nde de EVH saptanmış, Kasım 2014 te toplam 66 olgu (49 ölüm) bildirilmiştir. Yapılan viral çalışmalarda virüsün Batı Afrika salgın etkeninden farklı olduğu ve 1995 te Kikwit teki salgın etkeni ile benzer olduğu gösterilmiştir [22]. 56

Tülek N, Erdinç Ş. Salgının bu kadar büyümesinde birçok faktör rol oynamıştır. Orta Afrika da yıllarca EVH görüldüğü için o bölgeler daha deneyimlidir, önceki salgınlar genelde üç hafta-üç ay arasında kontrole alınmıştır. Afrika nın batı bölgesi daha önce Ebola salgını ile karşılaşmamıştı ve hazırlıklı değildi. Her üç ülke de iç savaş yaşamış, alt yapının ve sağlık sisteminin hasarlı olduğu ülkelerdir. Liberya da 100.000 kişiye bir, Sierra Leone de 50.000 kişiye bir, Gine de 10.000 kişiye bir (ABD de bu oran 400 de bir) doktor düşmektedir [23]. Her şeyden önce olgulara geç tanı konabilmiş ve bu arada yayılma olmuştur. Daha önceki salgınlardan farklı olarak şehirlerde olgular görülmüştür, yerel cenaze işlemleri ve geleneksel tıp yöntemlerine başvurulması yayılımı arttırmıştır. Afrika nın bu bölgesinde sınırlar arası hareketin fazla olması, ekonomik sorunlar, infeksiyon kontrol önlemlerine uyul(a)maması, sağlık personeli arasında kayıplar, sağlık kuruluşlarına güvensizlik, geç başvuru gibi pek çok neden de yayılımda rol almıştır [18,24]. Olgu sayıları bölgesel kapasitenin çok üstüne çıkmıştır. Salgının kontrol altına alınabilmesi için askeri tedbirler uygulanmış, okullar kapatılmış, toplumsal olaylar, eğlence merkezleri durdurulmuş, sınırlar kapatılmıştır. Birçok havayolu şirketi bölgeye uçuşu iptal etmiş ve bölgeden gidenlere kontrol yanında kısıtlama da uygulanmıştır. Bölge izole olmuştur. Bölge ekonomisi, sağlık sistemi ve günlük yaşam etkilenmiştir. Gıda-su güvenliği ortaya çıkmıştır. Halk Ebola hastalığına yakalanacağı korkusu ile sağlık kuruluşlarına başvurmamakta, aşılar yapılamamamaktadır. Aşılanma oranları düşmüştür, kızamık başta olmak üzere aşı ile önlenebilir hastalıklarda artış risk oluşturmaktadır. Bu bölgeler HIV/AIDS, sıtma ve tüberkülozun da yaygın olduğu bölgeler olup, kontrol programları kesintiye uğramış, tedavi klinikleri hizmet verememiştir. Uluslararası yardımın gecikmesi ile ilgili tartışmalar ise devam etmektedir. EPİDEMİYOLOJİ ve BULAŞMA YOLLARI Ebola virüsü zoonotik bir patojendir. Afrika da tropikal yağmur ormanları birçok virüs için genel bir ekosistem oluşturmaktadır. Geçmiş salgınlara bakıldığında EVH başlıca ekvatorun 10 C kuzey ve güneyi arasındaki kuşakta görülmüştür. Bu bölgedeki ısı virüsün yıl boyunca yaşamasını sağlayacak özelliktedir. Şimdiye dek olan salgınlarda herhangi bir hayvan kaynak olarak bulunamamıştır. Virüs, insanlar, maymun, şempanze, goril, orman antilopu ve oklu kirpilerde hastalık yapmaktadır ama bunların hiçbiri rezervuar olarak tanımlanmamıştır, birçok salgında bu hayvanlar arasında da ölümler olmuştur [25]. Virüsün doğal odağının Afrika daki meyve yarasaları olduğu düşünülmekle birlikte kanıtlanamamıştır. Marburg virüsü Uganda da yarasalardan izole edilmiştir. Orta Afrika da yarasalardan toplanan örneklerde Ebola virüs sekansları saptanmış ama infeksiyöz virüs saptanmamıştır [26]. Batı Afrika salgınında da yarasalardan geçiş ya da yarasaların salgın başlangıcındaki rolü ile ilgili bir kanıt bulunamamıştır [27]. Virüs bir şekilde rezervuarlarında asemptomatik ya da subklinik infeksiyonlara neden olmakta, henüz anlaşılmayan bir stimulusla aktive olmakta ve diğer hayvanlar ve insanlara geçmektedir. İnsanlara geçiş ya doğrudan rezervuar ile temas ya da rezervuardan hastalığı almış bir hayvanın kan ve vücut sekresyonlarıyla temas ve çiğ, iyi pişirilmemiş vahşi hayvan etleri aracılığıyla olmaktadır. Genellikle ilk olgular bu şekilde infekte olmakta daha sonra insanlar arasında hastalık yayılmaktadır. İnsandan İnsana Geçiş 1. Hastaların kan, vücut sekresyonları, sıvıları ve organlarıyla doğrudan mukoza ve hasarlı deri teması, 2. Parenteral temas (iğne ve kesici alet yaralanmaları) 3. Vücut sıvılarıyla infekte çevre ve objelere hasarlı deri ve mukoza teması ile olur. Vücut sıvılarından kan, kusmuk materyali ve dışkının bulaştırıcılığı daha yüksektir. İnfeksiyöz virüs idrar, semen, tükrük ve anne sütünde tespit edilmiştir. Gözyaşı ve terde de revers transkriptaz (RT)-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile viral RNA tespit edilmiştir. Bu nedenle tüm vücut sıvılarının infeksiyöz olduğu düşünülmektedir [28]. Aerosol oluşturan işlemler de risk oluşturur. Bu şekilde geçiş daha çok cenaze işlemleri sırasında, hastaya doğrudan bakım veren kişiler veya sağlık personeli arasında olmuştur [7,29,30]. Anneden bebeğe geçiş olabilir, emzirme ile geçiş hakkında yeterli veri olmasa da iki bebek, infekte annelerinden anne sütü ile infekte olup ölmüştür [31,32]. İyileşen hastalarda viremi bir süre devam edebilir. İdrardan semptomlar başladıktan 26 gün sonra virüs izole edilmiştir. Göz sıvısında semptomlar başladıktan 14. haftaya kadar virüs bulunabilmek- 57

Ebola Virüsü Hastalığı tedir [33]. PCR ile deride altı gün, terde sekiz gün, anne sütünde 15 gün, kanda 21 gün, vajinal, rektal sürüntülerde 33 gün, semende 199 güne kadar pozitiflik saptanmıştır [28,30]. İyileşen hastalarda vajinal sekresyonlardan virüs izole edilmezken, semende 82 güne kadar virüs izole edilmiştir. Cinsel yolla erkekten geçiş olasılığı yüksektir ama tam olarak kanıtlanmamıştır. Son salgında iki kadının, başka geçiş yolu bulunamadığı için bu şekilde infekte olduğu düşünülmüştür. Teorik olarak zayıf olası olsa da, kadından da geçebilir [34,35]. Ebola virüsü hastanın derisi ile temas sonrası da geçebilmektedir, deri yüzeyinde virüsün bulunması dermal ve epidermal yapılarda çoğalması ve/veya kan ve diğer vücut sıvıları ile bulaşı sonrası olabilir ama bu şekilde geçiş olasılığı vücut sıvılarına göre daha düşüktür [28,30]. Virüs, ölümden sonra bir haftaya kadar tespit edilebilmektedir. Geçmiş salgınlarda olduğu gibi son salgında da Ebola virüs hastalığından ölenlerin cenaze işlemleri sırasında, özellikle de yıkama sırasında çok fazla geçiş olmuştur [36]. Virüsün geçiş riski viral yük ile orantılıdır. Başlangıçta viral yük düşüktür ama hastalık ilerledikçe artar. Bu nedenle de hastalığı ilerlemiş kişilere evde bakım verenler ve cenaze işlemleri ile uğraşanlarda geçiş riski yüksektir [7,28,30,36]. Virüs dış ortamda plastik yüzeylerde uzun süre kalabilmektedir. Ebola tedavi ünitesinde yapılan bir çalışmada, virüsün uzun süre yüzeylerde bulunabildiği, koruyucu giysilerin ön yüzeyinde üç gün, kurumuş kan içinde altı gün, sıvı kanda 14 güne kadar canlı kalabildiği gösterilmiştir. Bu süre ısı ve neme göre değişmektedir. Uygun çevre temizliği ile bu risk azaltılabilir. Atık sularda virüs 3-6 gün kadar canlı kalabilmektedir [37]. Bu da tedavi ünitelerinde atık suların güvenli olmasını gerektirmektedir. Ebola virüsü, normal su, normal gıda ve hava yoluyla bulaşmaz. İnsandan insana solunum yolu ile bulaşabileceği hipotezi kurulmuş, şimdiye kadar olgu örneği bildirilmemiştir. Geçmişteki salgınlarda doğrudan yakın temas sonucu bulaş saptanmıştır. Akciğerde virüs daha düşük konsantrasyonda bulunmaktadır. Buna karşın ağır olgularda tükürükte bulunması nedeni ile damlacık yolu ile bulaş olabilir. İnsan olmayan primatlarda ve kemiricilerde hava yoluyla geçtiğine dair veriler bulunmaktadır [38]. Virüs, semptomları olmayan kişilerden ya da hastaların semptomlar başlamadan önceki döneminde bulaşmaz. Hastalığın başlangıcındaki R0 oranı, bölgelere göre değişerek 1.5-2.5 arasında hesaplanmıştır (kızamık için bu oran 16-18). Virüsün sekonder atak hızı toplumda 1.3, hastanelerde iğne batması sonucu 3.2 olarak hesaplanmıştır [39,40]. Nozokomiyal Geçiş Ebola virüsünün yayılmasında nozokomiyal infeksiyonlar önemli rol oynamıştır. Sudan ve Zaire de 1976 yılında olan ilk salgının nedeni kontamine iğnelerin tekrar kullanımı olmuştur [2,3]. Sağlık çalışanları tıbbi işlemler, hasta ve çıkartıları ile yoğun temas nedeni ile risk altındadır. Son salgında pek çok sağlık personeli hastalanmış ve kaybedilmiştir. Örneğin Sierra Leone de sağlık çalışanlarında başlangıçta doğrulanmış olgu oranı toplumdan 100 kat yüksek bulunmuştur [41]. Hastalığın Ebola virüsü hastalığı olduğunun bilinmemesi, yanlış triyaj, kişisel koruyucu donanım olmaması ya da uygun şekilde kullanılmaması, laboratuvar tanılarının gecikmesi, el yıkama gibi olanakların bulunmayışı, atık güvenliğinin olmayışı, deneyimli, eğitimli personel yokluğu, sayıca azlık gibi pek çok faktör bunda etkin olmuştur [19]. Hayvanlardan Geçiş İnsanlarda EVH infekte vahşi hayvanlarla temas sonucu gelişebilir (avlama, hayvanın etini işleme, kesme gibi). Gabon da ormanda bulunan ölü bir şempanze kesilmiş ve eti yenmiş, sonucunda 19 kişi hastalanmıştır. Daha sonraları da infekte şempanze, gorilleri ve yarasaları avlama sonrası benzer epizotlar olmuştur [42]. Domuzlarda Ebola Reston virüsünün tespit edilmesi hayvan spektrumunun geniş olabileceğini düşündürmektedir [5]. Bu nedenle vahşi hayvan temasından kaçınmak, etlerin iyi pişirilmesi ve basit hijyen kurallarına uymak gereklidir. Köpeklerde antikor tespit edilmiştir ama şimdiye kadar kedi ve köpeklerin hastalandığı ya da insana geçişte rol oynadığına ait bir veri yoktur [1,43]. Kuşlar, sürüngenler ve balıklardan geçiş riski yoktur. Kişiden kişiye sivrisinek ya da artropodlarla bulaşı ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır [1]. Diğer olası geçiş yolları, laboratuvardan geçiş ve biyolojik silah olarak kullanımı olabilir. Virüsün geçişi için doğrudan hasta veya vücut sıvıları ile temas gerektiği için uçak seyahati esnasında geçiş riski oldukça düşüktür. Ebola virüsü hastalığı herkesi etkileyebilir. En çok 21-60 yaşları arasında görülmekle birlikte, bu 58

Tülek N, Erdinç Ş. yaş grubunun etkilenmesinin fiziksel olarak daha aktif olmalarına (avlanma, toplum teması gibi) dolayısı ile temas riskinin artmasına bağlanmaktadır. Genetik yatkınlık olabileceği düşünülmekle birlikte henüz yeterli veri yoktur. PATOGENEZ Ebola virüsü hastalığının patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Salgın koşullarında ve salgının görüldüğü ülkelerde klinik çalışmaları yapmak mümkün olmadığı için patogenezle ilgili veriler fare, kobay ve insan dışı primatlarla yapılan çalışmalardan gelmektedir. Ebola ve Marburg virüslerinin başlıca özelliği, antiviral doğal immün yanıtın hızla baskılanması (özellikle interferon yanıtının azalması), lenfosit apopitozu sonucunda viral replikasyon ve sitokin fırtınası gelişmesi, ardından damar geçirgenliğinde artış ve koagülasyonun bozulmasıdır. Bunların sonucunda yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir, çoklu organ yetmezliği, şok ve ölümle sonuçlanır [44]. Virüs, mukoz membranlar, bütünlüğü bozulmuş deriden veya parenteral olarak vücuda girdikten sonra monositler, makrofajlar, dendritik hücreler, endotel hücreleri, epitel hücreleri, fibroblastlar, hepatositler, adrenal kortikal hücreler olmak üzere birçok hücreyi infekte eder. Monosit, makrofaj ve dendritik hücreler muhtemelen en önce infekte olanlardandır. Bu hücrelerde hızla replike olur, buradan bölgesel lenf nodlarına, ardından kan yolu ile dendritik hücreler ve diğer lenfoid dokulardaki makrofajlara ve lenfoid dokulara yayılır. Virüsle indüklenen tip 1 interferon yanıtının baskılanması yayılımı kolaylaştırır. Filovirüslerin mononükleer fagositlerdeki infeksiyonu, proinflamatuar sitokinleri, kemokinleri, serbest oksijen radikalleri ve prokoagülan protein doku faktörlerinin üretim ve salınımını tetiklemektedir. Bu zincirleme olayların tetiklenmesinin patogenezde, konak hücrelerinde veya dokularında virüsün bizzat çoğalmasından daha kritik önem taşıdığı düşünülmektedir [45,46]. İnfekte makrofajlar tümör nekroz faktör (TNF)-α, interlökin (IL)-1β, IL-6, makrofaj kemotaktik protein ve nitrik oksit üretir. Nekrotik hücrelerin yıkım ürünleri de bu mediyatörlerin salınımını arttırır. Hastalığın gidişini belirlemede konak inflamatuar yanıtı önemlidir. Proinflamatuar sitokinlerin tetiklenmesi endotel aktivasyonuna, damar bütünlüğünün bozulmasına yol açar. Ebola virüs infeksiyonunun başlıca bulgusu olan endotel hasarı oluşur. Lenfoid hücrelerin primer tutulan hücreler olmasına rağmen inflamatuar yanıt azdır; Ebola virüsün glikoproteininin sekrete edilmiş formu nötrofil Fc reseptörünü tutar, hücre aktivasyonunu inhibe eder. Transmembran formu ise endotel hücreleri ile etkileşir, eş zamanlı olarak nötrofil bağımlı erken inflamatuar yanıtı inhibe eder [47,48]. Koagülasyon Bozuklukları Koagülasyon bozuklukları filovirus infeksiyonlarının başlıca özelliklerinden biridir. Mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır. Konak inflamatuar yanıtının bir sonucu olarak oluştuğu düşünülmektedir. Virüsle infekte makrofajlar hücre yüzeyi doku faktörünü sentezler, ekstrinsik koagülasyon yolağını indükler; proinflamatuar sitokinler de makrofajlardan doku faktörü salınımını indükler. Her iki farklı uyaran yolu da Ebola virüs infeksiyonunda gelişen hızlı ve şiddetli koagülopatiyi açıklayabilir. Ek faktörler de rol alabilir; aktive protein C nin azalması, hastalık ilerledikçe oluşan karaciğer hasarı nedeni ile bazı koagülasyon faktörlerinin plazma düzeyinin azalması gibi. Trombositlerin ilerleyen günlerde azalması da, organ hasarı sonucu kayıba veya endotele adhere olması ile ilişkili olabilir [49]. Akut hepatik bozukluk ile birlikte olan yaygın damar içi pıhtılaşması kanama komplikasyonlarına yol açar. Şok gelişme mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Bakterilerin barsaktan translokasyonu sonucu gelişen bakteriyel sepsis, virüsün doğrudan etkisi, yaygın damar içi pıhtılaşma ve kanama hepsi de şok gelişmesinde rol oynayabilir [50]. Ebola virüsü hastalığında çok fazla gastrointestinal disfonksiyon görülmektedir. Bunun viral infeksiyonun gastrointestinal tutulumu mu yoksa sitokinlerin indüklenmesi sonucu mu geliştiği henüz belli değildir. İmmün Yanıtın Bozulması Ebola virüsü infeksiyonlarında yüksek fatalite oranları immün sistemin viral replikasyonu kontrol etmekte yetersiz kaldığını göstermektedir. Ölen hastalarda etkin bir immün yanıt yok iken, yaşayanlarda immün yanıtın sürdüğü hatta immün stimülasyonun devam ettiği görülmektedir [51]. Ebola virüsünün VP35 ve VP24 proteinleri virüsün tip 1 interferon yanıtından kaçmasına ve infekte hücrelerin tip 1 interferon yanıtının inhibe edilmesinde rol oynarlar [52]. Virüsün sekretuar glikoproteini de nötrofillerden kaçmasını sağlar ve nötrofillerin 59

Ebola Virüsü Hastalığı erken aktivasyonunu engeller [53]. Fatal infeksiyonlarda karaciğer, dalak timüs ve lenf nodu gibi organlarda ve dokularda lenfosit tüketimi ve multifokal nekroz vardır. İnflamatuar mediyatörler apopitozu tetikler. Büyük oranda lenfosit apopitozu vardır, ilerleyen lenfopeniyi açıklar. Hepatositlerde de apopitoz olmaktadır. Dendritik hücre fonksiyon bozukluğu (sitokin yanıtı ve T hücre aktivasyonunun bozulması) ve lenfosit apopitozu nedeni ile kazanılmış immün yanıtın bozulması hastalığın ağır seyrini açıklamaktadır. Dendritik hücreler kazanılmış immün yanıtın başlamasında başlıca rol oynayan hücrelerdir ve filovirüs replikasyonunun majör replikasyonunun olduğu hücrelerin başında gelirler. Ebola virüs doğrudan ya da dolaylı olarak antijene spesifik immün yanıtı bozar. İnfekte hücreler olgunlaşma sürecine gidemez, naif lenfositlere antijeni sunamaz [53-55]. Bu da Ebola virüs hastalığından ölen hastaların niçin virüse karşı antikor geliştiremediğini açıklar. Ayrıca virüsün sekretuar glikoproteini nötralizan antikorlara bağlanarak etkisiz hale getirir. Ebola virüsüne karşı normalde spesifik IgM yanıtı en erken semptomlar başladıktan iki gün sonra tespit edilir, genellikle 10-19 gün içinde görülür, IgG yanıtı ise en erken altıncı günde başlar, genellikle semptomlar başladıktan 19 gün sonra ortaya çıkar. Fatal olgularda serolojik yanıt yoktur ya da azalmıştır [56]. Özetle interferon yanıtının bozulması, T hücre apopitozu, lenfopeni ve ölen olgularda serolojik yanıtın olmaması Ebola virüsünün immünosupresif olduğunu göstermektedir. KLİNİK BULGULAR İnkübasyon periyodu 2-21 gün arasında değişmekte olup, genellikle 4-12 gün arasında hastalık belirtileri ortaya çıkmaktadır [1,7,15]. İnkübasyon süresinin bazı hastalarda uzayabileceği ile ilgili kaygılar da bulunmaktadır [57]. Hastalar inkübasyon döneminde bulaştırıcı değildir. Hastalığın tipik olarak üç evresi vardır. Başlangıç bulguları birçok infeksiyon hastalığının başlangıcında olan belirti ve bulgulara çok benzer. Çoğu olgularda hastalık ani yükselen ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik, kas ağrıları ile başlar, bu nedenle de sıtma ve deng ile çok karışır. Yüksek ateşle birlikte tifoda olduğu gibi bradikardi olabilir. Bazı hastalarda ateş olmayabilir ya da daha düşük olabilir. Ardından genellikle ilk günlerde (3-5 günde) gastrointestinal bulgular; bulantı, kusma, sulu ishal, karın ağrısı ve dehidratasyon gelişir. Boğaz ağrısı, yutma güçlüğü, burun akıntısı, öksürük, kesik solunum, göğüs ağrısı, konjunktival hiperemi, postural hipotansiyon, döküntü, ödem, baş ağrısı, konfüzyon olabilir. Diffüz, eritematöz, kaşıntısız makulopapüler döküntü hastalığın 5-7. günleri arasında ortaya çıkar ve yüz, boyun, kollara yayılır, deskuamasyon olabilir [7]. Yumuşak damakta koyu kırmızı renk değişimi olabilir. İkinci haftada ya hastalarda iyileşme başlar ya da üçüncü evreye geçer. Bilinçte değişme, ense sertliği, nöbetler gibi meningoensefaliti düşündüren nörolojik bulgular gelişebilir. Hıçkırık olabilir. Genelde bu bulgular hastalığın daha ileri aşamasında 10. günden sonra ortaya çıkar [7,13]. Son salgında ishal ve kusma daha önce salgınlardan daha fazla görülmüş ve ağır sıvı kaybı, dehidratasyon, hipotansiyon ve şoka yol açmıştır. Batı Afrika salgınında en sık tespit edilen belirti ve bulgular; ani başlayan ateş (%84-89), halsizlik (%65-76.4), iştahsızlık (%43-64.5), ishal (%51-%70), kusma (%57-67.6), baş ağrısı (%53-80), mide-karın ağrısı (%44-45), kas ve eklem ağrıları (%39.4) olmuştur. Döküntü daha az rapor (%5) edilmiştir. Hastalık genç-orta yaşlarda (25-42 yaş) daha fazla saptanmış, olguların salgının başlangıcında hastaneye başvuru süresi semptomlar başladıktan ortalama beş gün sonra olmuştur. Geleneksel olarak Ebola kanamalı ateşi olarak adlandırıldığı daha önceki salgınlarda kanama bulguları %30-60 oranında iken bu son salgında kanama hastaların %18-20 sinde görülmüştür. Kanama bulguları olarak en sık dışkıda kan, peteşi, ekimoz, girişim yapılan yerlerden sızıntı tarzı kanama, mukozal kanamalar bildirilmiştir. Majör kanamalar daha çok hastalığın terminal evresinde görülmektedir. Hastalarda akut böbrek yetmezliği, hepatit (ikter nadirdir) ve pankreatit, adrenal yetmezlik gelişebilmektedir [58-61]. Fizik muayenede; ateş, başlangıçta bradikardi, sonra taşıkardi, hipotansiyon, solunum sayısında artma, döküntüler, kanama bulguları, hepatomegali, lenfadenopati ve nörolojik bulgular saptanabilir. Ebola virüsü hastalığı beş yaş altı çocuklar, ileri yaş ve gebelerde daha ağır seyretmektedir. Gebelerde abortusa yol açabilir [62,63]. Fatalite hızı virüse ve bakım koşullarına bağlı olarak %25 ten %90 a kadar ulaşabilmektedir. Son salgında fatali- 60

Tülek N, Erdinç Ş. te hızı başlangıçta %71 olarak bildirilmiştir. Çoğu olguda ölüm hastalığın 7-12. günleri arasında gelişmektedir. Fatal seyreden olgularda genellikle erken dönemde klinik belirti ve bulgulara daha şiddetlidir. İntravasküler volüm açığı, metabolik bozuklukların bulunması ve oksijenizasyon bozukluğu olanlar; klinik olarak anüri, koma, deliriyum, şok ve takipne ile gelenlerde prognoz daha kötü olmaktadır. Yaş prognozda önemli bir faktördür. Yirmi bir yaştan küçüklerde fatalite hızı %57 iken, 45 yaşın üstünde %94 e kadar ulaşabilmektedir. Yüksek viral yük 10 milyon kopya/ ml de ölüm oranı %94 iken, < 100.000 kopya/ml de ölüm oranı %33 bulunmuştur. Diyare varlığı da olumsuz bir faktördür [1,58-61,64]. Bazı biyobelirteçler, genetik faktörler de prognozla ilgili bir öngörü sağlayabilir. Örneğin proinflamatuar sitokinlerin yüksekliği, HLA-B allelleri gibi. Henüz rutin kullanıma önerecek kadar yeterli veri yoktur [65,66]. Hastalık veya tedaviye bağlı olarak bakteriyel sepsis, sıvı yüklenmesine bağlı solunum yetmezliği, akciğer, böbrek hasarı gibi sekonder komplikasyonlar gelişebilir [64]. İyileşen hastalarda ikinci haftada genellikle 10. günden sonra düzelme başlar. Nekahet dönemi uzun sürmekte ve sekeller olabilmektedir. Sıklıkla bitkinlik, güçsüzlük, kilo kaybı, saç dökülmesi, deride soyulma (infekte ter bezlerinde ve diğer dermal yapılarda nekroza bağlı olabilir) görülür [7,58-61]. Antijen-antikor kompleksi akut artralji, üveit, miyelit, orşit, pankreatit, hepatit gibi semptomlara yol açabilir, ayrıca işitme kaybı, tinnitus, psikoz gelişebilir [67]. Konvalesen döneminde viral RNA ve infeksiyöz virüsün vücut sıvılarında (vajen salgısı, semen) kalabildiği unutulmamalıdır. Geçmişte çocuklar salgından daha az etkilenmiştir. Bu daha çok salgının dinamikleri ile ilgilidir. Bununla birlikte beş yaş altı çocuklarda ölüm oranı daha yüksek olmaktadır. Birlikte olabilecek diğer koşullar, immün sistemin yeterince gelişmemesi gibi faktörler fatalite hızında rol oynayabilir. İyileşen pediatrik hastalarda, ölenlere göre normal T hücre belirteçleri, daha düşük seviyede plazminojen aktivatör inhibitor 1, solubl intraselüler adezyon molekülü ve solubl vasküler adezyon molekülleri bulunmuştur. Çocuklardaki belirti ve bulgular erişkinlere benzemekle birlikte daha fazla solunum (öksürük, dispne) ve gastrointestinal sistem bulguları, daha az kanama ve nörolojik bulgular görülmektedir. Çocuklar tedavi rejimlerine daha iyi yanıt verebilirler. Çocuklarda farklı tedavi yaklaşımları olması gerektiği, özellikle de endotel aktivasyonunun etkileyecek ilaçların kullanılabileceği düşünülmektedir [63]. Çoğunlukla ağır hastalar ve fatalite üzerinde durulmaktadır. Oysaki hastalık spektrumu asemptomatik ya da daha hafif infeksiyonlardan ağır hastalığa kadar değişebilir. Gabon da 2000 yılındaki salgında hastaların bakım veren aile üyelerinde asemptomatik infeksiyonlar ve laboratuvar bulgularında da inflamatuar yanıt tespit edilmiştir. Seropozitif olan hastaların %71 inde hastalık gelişmediği, yakın temaslıların da %45 inde seropozitiflik olduğu gösterilmiştir [68]. Asemptomatik olguların bulaştırıcı olmadığı bilinmektedir ama epidemiyolojik olarak önem kazanmaktadır. Asemptomatik infeksiyon sonrası koruyucu immünite gelişip gelişmediği ile ilgili henüz yeterli veri yoktur. Semptomatik infeksiyon sonrası yaşayanlarda aynı Ebola virüsüne karşı yaşam boyu koruyucu immünitenin geliştiği var sayılmaktadır, en az 10 yıl antikor pozitifliği saptanmaktadır [69]. Son salgındaki verilerin yayınlaması ile bu konuda daha açıklık sağlanacaktır. LABORATUVAR BULGULARI En sık rastlanan bulgular lökopeni (lenfopeni), trombositopeni, karaciğer transaminazları aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme, koagülasyon bozuklukları, fibrin yıkım ürünlerinde artıştır. Serum albümininde azalma ve amilazda yükselme olabilir. Ağır elektrolit bozuklukları, asidoz tespit edilebilir [7,70]. Lökopeni: Lenfopeni olarak görülür, kan yaymasında immatür granülosit, atipik lenfositler, plazmatosoid hücreler görülebilir. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde iyileşmekte olan hastalarda nötrofilik lökositoz olabilir, bir süre devam edebilir. Trombositopeni: Trombosit sayısı genellikle 50000-100000/μL arasındadır. Trombositopeni 6-8. günler arasında derinleşir [70]. Transaminaz yüksekliği: Ebola virüsü multifokal hepatik nekroza yol açabilir, genellikle transaminaz düzeyleri (ALT daha yüksek) yüksektir. Sierra Leone de olgularda AST düzeyleri ortalama 793 U/L ve ALT düzeyleri ortalama 257 U/L olarak bildirilmiştir [58,59]. Prognozu kötü olanlarda 61

Ebola Virüsü Hastalığı ALT/AST oranının 6-8. günlerde 15/1, iyileşenlerde 5/1 olduğu yayınlanmıştır [70]. Bilirubin, γ-glutamil transferaz ve alkalen fosfataz hafif yükselir. Yüksek ALT ve şiddetli sarılıkta viral hepatitler gibi alternatif başka bir tanıyı düşünmek gerekir. Amilaz yüksekliği pankreatit varlığını gösterir ve kötü prognoz bulgularındandır. Koagülasyon bozuklukları: Protrombin (PT) ve parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) uzayabilir. Fibrin yıkım ürünleri, D-dimer, dissemine intravasküler koagülasyonla birlikte artar. Bu bulgular daha çok ağır olgularda görülür. Renal bozukluklar: Sıklıkla proteinüri saptanır. Hematüri olabilir. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte kan üre nitrojeni ve kreatininde yükselme ile birlikte renal yetmezlik gelişir. Başlangıç üre ve kreatininde yükselme ise genellikle bulantı ve kusma sonucu gelişen ağır dehidratasyona bağlıdır. Elektrolit bozuklukları: Hastalığın gastrointestinal bulgularına bağlı olarak ciddi elektrolit bozuklukları; hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi (daha çok fatal infeksiyonlarda) gelişebilir [7,58,59,70]. Arteriyel kan gazları: Arteriyel veya venöz kan laktat, ph ve bikarbonat sistemik hipoperfüzyon derecesini göstermede yardımcıdır. Laktat yüksekliği doku hipoperfüzyonunu gösterir ve şok indikatörlerinden biridir [71]. Akciğer grafisi: Solunum yolu semptomları olan hastalarda yararlı olabilir. Pulmoner infitrasyon beklenen bulgu değildir, olması komorbid bir koşulu ya da başka bir tanıyı düşündürmelidir. Tüm bu testlerin çalışılmasında personel koruyucu donanım kullanılması ve güvenlik önlemlerine uyulması gerekmektedir. Mümkünse testler hasta başında yapılmalı, yapılacak testlere hastanın klinik bulgularına göre karar vermeli ve gereksiz test işleminden kaçınılmalıdır. AYIRICI TANI Ebola virüs hastalığının başlangıçtaki belirti ve bulgular, birçok infeksiyon hastalığında sık görülen belirti ve bulgulardır. Örneğin son salgında hastalarda kusma ishal ve dehidratasyonun fazla olması nedeni ile başlangıçta kolera ile de karıştırılmıştır. En çok karıştığı hastalıkların başında da sıtma gelir. Ebola salgınının olduğu bölgelerde sıtma da çok yaygın olduğundan tüm hastaların önce sıtma yönünden taranmasını önerilmektedir [1]. Ayırıcı tanıda bölgesel infeksiyonların ve seyahat edilen ülkedeki infeksiyonların dağılımı önemlidir. Bölgelere göre değişmekle birlikte sıklıkla karıştırılabilecek hastalıklar: Sıtma, grip, Kırım-Kongo kanamalı ateşi ve diğer viral kanamalı ateşler (Lassa ateşi, Marburg hastalığı, sarı humma), deng ateşi, mevsimsel grip, çikungunya, leptospiroz, riketsiyozlar, bruselloz, sepsis, menenjit-ensefalit, tifo, kızamık, akut viral hepatitler, kolera, şigelloz, olarak sıralanabilir. İyi bir öykü alınması, aşılanma, profilaksi, seyahat, temas öyküsü çok önemlidir [1,7]. EBOLA VİRÜSÜ HASTALIĞININ TANISI Ebola virüs hastalığının birçok hastalıkla karışması nedeni ile tanının hastalığa özel laboratuvar testleri ile konulması gerekir. Laboratuvar testleriyle virüs ve antijenleri ya da virüse karşı gelişen antikorlar saptanarak tanı konulur. Erken dönemde tanıda kullanılabilecek testler: Antijen yakalama enzim aracılı immunosorbent testler (ELISA), IgM ELISA, (PCR), kantitatif PCR, serum nötralizasyon testi, elektron mikroskopi ve virüs kültürüdür [1,7]. Bu testlerin, başlangıçta tanıda en yararlı olanları PCR ve antijen yakalama testleridir. Viral kültür: Vero hücrelerinde yapılır. Çok yüksek biyogüvenlik düzeyi gerektirdiği ve zaman alıcı olduğu için tercih edilmez. Polimeraz zincir reaksiyonu testleri: En çok kullanılan ve tanıda en doğru sonuç veren test RT-PCR dir. Viral RNA genellikle semptomların başlamasından sonraki üç gün içinde, 6-17. günlere dek tespit edilebilmektedir. Hastalığın başlangıcında negatif çıkan testin tekrarlanması gerekebilir. Üçüncü günden sonra negatif olan RT-PCR, tanıyı dışlar [1,72,73]. Batı Afrika epidemisinde Ebola virüsünde gösterilen genetik farklılık ve sekans değişimleri nedeni ile testin duyarlılığının sürekliliğinin değerlendirilmesi gerekir. Antijen yakalama testi: Viral antijenlerin ELI- SA ile tespiti de sık kullanılan testler arasındadır. Duyarlılığı yüksektir ama test zor bulunmaktadır. Hastalığın 3-6. günleri arasında pozitiflik vermeye başlar, 7-16. günlere dek pozitiflik saptanabilir [1,7,67]. Antikor testleri: Geç dönem ya da iyileşen olgularda ELISA ya da immunofloresan testlerle IgM ve IgG antikorlar saptanabilir. Ebola virüsüne karşı IgM antikorları en erken ikinci günde tespit 62

Tülek N, Erdinç Ş. edilebilir, genellikle ilk dokuz gün içinde tespit edilir, semptom başlangıcından altı aya dek pozitiflik olabilir. IgG antikorlar yıllarca pozitif kalabilir. Konvalesan dönemde ELISA ile IgG ve IgM antikorlarına bakılabilir [1,7,67]. Postmortem doku örneklerinden kültür ya da PCR çalışılabilir. Geçmişte deri ve örneklerinden immunohistokimyasal çalışmalar da tanıda kullanılmıştır [74]. Tüm doğrudan virüs çalışmaları biyogüvenlik düzeyi 4 olan laboratuvarlarda yapılmalı, her türlü laboratuvar çalışmalarında laboratuvar güvenliğine uyulmalıdır [75]. Testler viral hemorajik ateşler için DSÖ tarafından tanınmayan ulusal bir referans laboratuvarda yapılmışsa ilk 25 pozitif ve 50 negatif örnek doğrulama için DSÖ laboratuvarına gönderilmeli, sadece DSÖ tarafından tanınan laboratuvarlar kendi sonuçlarını vermelidir [1]. Salgın bölgesinde testlerin çoğunun yapılamaması (elektrik, donanım, biyogüvenlik düzeyi yüksek laboratuvar, eğitilmiş personel gerekliliği) gerçek olgu sayısı ve hastaları tespitte sorun oluşturmaktadır. Bu nedenle DSÖ hızlı, kolay, kaynakların sınırlı olduğu yerlerde kullanılabilecek hasta başı testler için de teşvik etmiştir. On beş dakika-bir saat içinde sonuç verebilecek testlerin alan çalışması da başlamıştır. Testlerin duyarlılıkları (%91) ve özgüllükleri (%84.6) oldukça iyi olmalarına rağmen PCR ye göre daha düşüktür. Oral sürüntülerde düşük konsantrasyonda virüsü tespit sorun olmuştur. Bu testler için de biyogüvenlik gerekmektedir. PCR testinin kullanılabildiği yerlerde henüz önerilmemektedir. Pozitif ve negatif testlerin PCR ile doğrulanması gerekmektedir. Salgınlarda hastaların erken izolasyonunda önem kazanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü bu testleri, Ebola hastalarının hastaneden taburcu edilme kararının verilmesinde, bir bölgenin Ebola dan arınmış olarak kabul edilmesinde, kan transfüzyonu öncesi, hava alanı taraması, bireysel tedavi kararı gibi koşullarda kullanımını önermemektedir [13,76]. EBOLA KUŞKULU HASTAYA YAKLAŞIM Ebola virüsü hastalığı kuşkusu varsa erken tedavi yaklaşımı ve infeksiyon kontrol önlemlerinin alınabilmesi için hızla tanıyı oluşturmak gerekir. Ebola virüsü hastalığını düşünmek için öncelikle epidemiyolojik öyküsü olmalıdır. Öncelikle iyi bir öykü alınması gereklidir. Endemik ülkelerde ormanlık bölgede bulunma, yarasa veya diğer kemirgen veya maymun, şempanze gibi primatları avlama, yeme, doğrudan temas etme, mağaralarda bulunma, hasta kişi ile yakın temas, cenaze yıkama gibi işlemlere katılma, endemik olmayan bölgelerde ise, son 21 gün içinde EVH salgınının yaşadığı ülkelere seyahat öyküsü ve/veya semptomların başlangıcından önceki 21 gün içinde olası EVH olan kişi ile temas öyküsü sorulmalı, risk durumu belirlenmelidir (Tablo 2). Temas riskinin belirlenmesi semptomatik ve asemptomatik kişilerin değerlendirilmesi ve olgu yönetimi açısından önemlidir. Semptom başlangıcından önceki 21 gün içindeki teması olan bireyler risk altındadır. Risk yüksek, orta, düşük olabilir ya da olmayabilir. Sağlık çalışanları için risk çalışma koşulları, kişisel koruyucu donanım kullanımı ve bölgedeki epidemiye bağlı olarak değişir [77]. Uyumlu klinik bulgularının olup olmadığı (ateş ve/veya baş ağrısı, kas ağrısı, bulantı, kusma, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, karın ağrısı, ishal veya açıklanamayan kanama, hıçkırık gibi) gözden geçirilmelidir. Ebola virüs hastalığı kuşkusu olan tüm semptomatik kişilerde tanı konuluncaya veya dışlanıncaya kadar infeksiyon kontrol önlemleri uygulanması gerekmektedir. Olası EVH düşünülen kişilerde uygulanacak spesifik triyaj sistemi ve kişisel koruyucu donanım kullanımı, bulunan kuruluş (acil servis, ayaktan klinik gibi), hastanın semptomları ve toplumda geçiş riskine göre değişebilmektedir. Tüm kuruluşlarda hastayla sadece kişisel koruyucu donanım kullanımı konusunda eğitim almış kişiler ilgilenmelidir. Ebola virüs hastalığı doğrulanan ya da yüksek olası olgular belirlenmiş merkezlere ambulanslar dahil infeksiyon kontrol önlemleri alınarak ve ulusal sağlık otoritesi ile eşgüdüm içinde gönderilmelidir. ABD de bazı hastaneler tanı doğrulanıncaya ya da dışlanıncaya kadar hastalara bakım verme, değerlendirme için Ebola değerlendirme hastaneleri olarak belirlenmiştir. Ebola virüsü hastalığı tanısı konulanlar Ebola tedavi merkezlerine gönderilmektedir [78]. Ülkemizde de bu konuda düzenlemeler yapılmış olup, ayrıntılı bilgilere http:// www.thsk.gov.tr/dosya/birimler/zoonotik_hastaliklar_db/dokumanlar/ebola/evh_vaka_yonetim_rehberi_guncelleme_01_haziran_2015.pdf sayfasından ulaşılabilir [79]. 63

Ebola Virüsü Hastalığı Tablo 2. Ebola kuşkulu hastaya yaklaşımda risk belirleme [77] Risk tanımı Yüksek riskli temas Temas tipleri Ebola virüs hastalığı olan bir kişinin kan veya ter, semen( iyileştikten sonra da), idrar, kusmuk materyali, dışkı, tükürük dahil vücut sıvılarıyla mukozal ya da perkütan temas (iğne batması gibi), Kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığı olan kişiyle, ya da kan ya da vücut sıvılarıyla temas, Kişisel koruyucu donanım veya laboratuvar güvenliği olmadan semptomatik Ebola virüs hastalığı olanların vücut sıvılarıyla çalışıma, Kişisel koruyucu donanım olmadan endemik bölgede doğrudan cenaze ile temas, cenaze işlemlerine aktif katılma, Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı evde yaşama veya doğrudan bakım verme, Salgın bölgesinde ölü veya hasta hayvan teması. Orta riskli temas Düşük riskli temas Ebola virüs hastalığının geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların saptanan ama kontrol önlemlerinin olmadığı yerlerde; kişisel koruyucu donanım kullanırken semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi veya vücut sıvıları ile doğrudan temas, Ebola virüs hastalığına bakım veren bir merkezde hasta tedavi alanında bulunma, Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile evde, sağlık bakım tesislerinde veya toplumda yakın temas, Ebola virüs hastalığından iyileşmiş kişilerle korunmasız cinsel temas, Batı Afrika salgını dışında Afrika nın diğer endemik bölgelerinde yarasa, kemirici ve insan dışı primatlarla temas. Hastalığı geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların olup kontrol önlemlerinin olmadığı şehirlerde veya daha önce hastalık geçişinin yaygın olup önlemlerin alındığı bölgelerde son 21 gün içinde bulunma, Uygun kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığının erken döneminde olan biri ile tokalaşma gibi kısa doğrudan temas, Kısa bir süre semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi ile aynı odada bulunmak gibi temas, Hastalık geçişinin yaygın olmadığı bölgelerde uygun kişisel koruyucu donanım olmasına rağmen Ebola virüs hastalığı olan hasta ya da vücut sıvıları ile temas (laboratuvar teması da dahil), Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı uçakta seyahat etmek (yüksek risk teması dışında). Risk tanımlanmamış Ebola virüsü ile biyogüvenlik düzeyi 4 laboratuvarda kurallara uygun çalışmak, Ebola virüs hastalığı olan biri ile temas etmiş asemptomatik kişi ile temas, Ebola virüs hastalığı saptanan biri ile semptomlar ortaya çıkmadan önce temas, Ebola virüs hastalığının yaygın olduğu ülkelerde 21 günden daha önceden bulunmak ya da 21 günden önceki herhangi bir temas, İyileşmiş ve bulaştırıcı olmadığı doğrulanmış bir kişi ile temas. * Yakın temas uygun kişisel koruyucu donanım olmadan infekte bir hasta ile bir süre bir metreden daha yakın temas olarak tanımlanmaktadır. Hastalar izole edilmeli, tek kişilik, tuvalet-banyosu içinde olan ve kapısı kapanabilir bir odaya alınmalıdır. Negatif basınçlı odada izlem zorunluluğu yoktur. Ancak aerosol oluşturabilecek işlemlerin yapılması gerekiyorsa ve ünitede varsa negatif basınçlı oda kullanılabilir. Hasta ile ilgilenen tüm sağlık çalışanları standart, temas ve damlacık önlemlerine uymalıdır. Bu amaçla su geçirmez giysi- 64

Tülek N, Erdinç Ş. ler (önlük, tulum), su geçirmez ayakkabı veya ayak koruyucu, maske (FFP3 veya N95 ya da üzeri respiratör), koruyucu gözlük, yüz siperi ve eldiven (nitril, çift eldiven), alkol bazlı el dezenfektanı kullanılmalıdır. Hastaya kullanılan tıbbi eşyalar sadece orada kullanılmalı ve hastaya özel olmalıdır. Hasta odasına giriş sınırlandırmalı, bakım veren personel sayısı da kısıtlanmalı ve kayıt altına alınmalıdır. Hasta ile ilgili olarak infeksiyon kontrol komitesi ile iletişime geçmeli ayrıca sağlık otoritesine bildirim yapılmalıdır. Ebola virüs hastalığı ile uyumlu semptomları olan ve epidemiyolojik öyküsü olan kişilere EVH için testler (özellikle RT-PCR testi) yapılmalıdır. Bunun yanında seyahat ettiği ülkede ve bulunduğu ülkede olası infeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir. Özellikle sıtma yönünden test edilmelidir. Semptomlar başladıktan sonra ilk 72 saat içinde virüs miktarı Ebola için RT-PCR testin pozitif çıkmasına yeterli olacak düzeyde olmayabilir. Bu nedenle ilk 72 saat içinde negatif gelen test sonuçları, EVH olasılığı devam ediyorsa tekrarlanmalıdır. Semptomlar başladıktan 72 saatten sonra yapılan test sonuçları için tekrara gerek yoktur. Asemptomatik kişilere test yapılmaz ancak semptomlar ortaya çıkınca önerilir [80-82]. Asemptomatik kişilere yaklaşım: Olası Ebola riskli teması olan asemptomatik kişiler, Ebola virüs hastalığı semptomları yönünden monitörize edilmelidir (bkz. Korunma bölümü). Asemptomatik kişilere test önerilmemektedir. TEDAVİ Ebola virüsü hastalığının halen özgül bir tedavisi bulunmamaktadır. Destek tedavisi önemlidir. Ayrıca deneysel temelde bazı tedavi seçenekleri de denenmektedir. Hastaların tedavisinin belirlenmiş merkezlerde ve bu konuda eğitilmiş personel tarafından yapılması gerekmektedir. Tedavi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tedavinin her aşamasında infeksiyon kontrol önlemlerine uyulması ve kişisel koruyucu donanım kullanılması gereklidir. Genel kural olarak bulaşı önlemek amacı ile gereksiz invaziv işlemler ve laboratuvar tetkiklerinden kaçınmak gerekir. Destek Tedavisi Uygun destekleyici tedavi ile mortalite oranları azalmaktadır [18,21]. Destekleyici tedavinin en önemli basamakları hastaların sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, oksijen saturasyonlarının ve kan basıncının düzenlenmesi gerekirse diğer infeksiyonların tedavisidir. Hastalığın erken döneminde oral olarak bazı hastalarda sıvı alımı ve dehidratasyonun düzenlenmesi sağlanabilmektedir. Antiemetikler ve motiliteyi azaltıcı ajanlar, sıvı-elektrolit kaybını azaltmak amacı ile kullanılabilir. Hastalar kusma ve ishal ile çok fazla miktarda sıvı ve elektrolit kaybetmekte ve litrelerce sıvı tedavi replasmanına gerek duyulabilmektedir. Sıklıkla hiponatremi, hipomagnesemi, hipopotasemi, hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları olabilir ve çok derinleşebilir. Dengeli kristalloid solüsyonların verilmesi, elektrolit açığının kapatılması gerekmektedir. Gerekirse kan ve kan ürünleri verilir. Bakteriyel infeksiyonlara yönelik antimikrobiyal tedavi gerekebilir. Antimikrobiyal tedavi gram-negatif ajanları kapsamalıdır. Antipiretikler (tercihen parasetamol) verilebilir, nonsteroid antiinflamatuar ajanlar böbrek yetmezliği ve kanama riski nedeni ile önerilmemektedir. Semptoma göre antiasit, omeprazol, benzodiazepin gibi ajanlar kullanılabilir. Hemodinamik monitörizasyon ve yoğun bakım koşullarında izlem gerekebilir. Hızla ilerleyen solunum sıkıntısı olan hastalarda invaziv mekanik ventilasyon gerekebilir. Noninvaziv ventilasyon ve sürekli yüksek akımlı oksijen tedavisi aerosol oluşturma riski nedeni ile önerilmemektedir. Akut böbrek yetmezliği gelişmişse renal replasman tedavisi gerekir. Hemodiyaliz gereken hastalarda işlemlerin koruyucu önlemler alınarak güvenli bir şekilde yapılması gerekir [6,7,71,82,83]. Deneysel Tedaviler Geçmişte doğal ya da laboratuvardan kazanılmış filovirus infeksiyonlarında interferonlar, heparin, ribavirin, konvalesen serum, active protein C, doku faktör inhibitörleri, östrojen reseptör modülatörleri, anti-zebov IgG gibi pek çok seçenek denenmiş, kısmen yanıt alınmış ya da başarılı olmamıştır [7]. Son salgında hastalığın hızla yayılması ve yüksek ölüm hızı nedeni ile deneysel tedaviler tekrar gündeme gelmiştir. Kasım 2014 te DSÖ tarafından EVH ye karşı deneysel tedaviler için Bilimsel ve Teknik Öneri Grubu oluşturulmuştur, Ebola ve Marburg virüs infeksiyonlarında kullanılabilecek olası aday molekül ve yaklaşımlar değerlendirilmiş, deneysel tedavilerin değerlendirilmesi de hızlandırılmıştır. Ebola epidemisi süresince çok önemli destek veren Medecins Sans Frontieres 65

Ebola Virüsü Hastalığı (MSF) de ilaç şirketleri ve diğer organizasyonlarla aday tedavilerin test edilmesi konusunda işbirliği yapabileceklerini duyurmuştur. Etik açıdan plasebo kontrollü olmayacak ve destek tedavileri ile birlikte kullanılacak ve etkinliği daha önceki ölüm hızları karşılaştırılarak yapılacak şekilde çalışmalar başlamıştır [13,84]. Deneysel tedaviler antiviral ajanlar, monoklonal antikorlar, konvalesen kan veya plazma kullanımı ve diğerleri olarak sınıflandırılabilir. Antiviral Tedaviler Henüz Ebola virüs hastalığının tedavisi veya temas sonrası profilaksi için onaylanmış ajan bulunmamaktadır. Batı Afrika epidemisinin hızla yayılması nedeni ile başka hastalıklar için onay almış ya da hayvan deneylerinde güvenli bulunmuş bazı antivirallere odaklanılmıştır. Favipiravir (T-705, Avigan): Bir nükleozid analoğu olup, birçok RNA virüsünün replikasyonunu, viral RNA bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek engeller. Japonya da influenza tedavisi için onaylanmıştır ve influenza için faz 3 çalışmaları ABD ve birçok ülkede devam etmektedir [85]. Halen Ebola ile infekte makaklarda denenmektedir ama henüz sonuçları yayınlanmamıştır. Fransa da Ebola hastalarının tedavisinde kullanılmıştır. Favipiravir çalışması MSF ile birlikte Gine de Aralık ayında başlamıştır. Henüz rutin tedavi önerisine geçilebilecek kadar yeterli etkinlik verisi yoktur. Faz II çalışmasından ilk veriler erken dönemde verilirse etkili olabileceğini göstermektedir [84]. Brincidofovir (CMX001): Sidofovirin bir lipidle konjuge analoğudur, DNA polimerazı inhibe eder. Poksvirüs, sitomegalovirüs, adenovirüs ve diğer DNA virüslerinin tedavisi için geliştirilen bir ajandır. İn vitro olarak mekanizması anlaşılmasa da Ebola virüsüne de etken olduğu bildirilmiştir. ABD de Ebola hastalarının tedavisinde kullanılmıştır [86]. Etkinliği tam olarak kanıtlanmış değildir, MSF yle planlanan klinik çalışması iptal edilmiştir, DSÖ tarafından öncelikli ilaçlar arasından çıkarılmıştır [84]. Geliştirme aşamasında olan ve Ebola virüsüne spesifik antiviral ajanlar, kısa interfere olan RNA molekülü (sirna) olan TKM-Ebola, bir tip antisense oligonükleotid phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMO) ve BCX4430 (bir nükleozid analoğu) dur. TKM-Ebola-Üç adet küçük interfere olan RNA (sirna) molekülleri lipid nanopartiküller şeklinde hazırlanmıştır ve viral mrna nın spesifik dizinlerine bağlanır. Ebola virüsü genlerinden membran ilişkili protein VP24, polimeraz kompleks protein VP35 ve polimerazın translasyonu ile interfere olur. Laboratuvar çalışmalarında kemirici ve insan olmayan primatlarda Ebola virüs infeksiyonunu bloklamıştır. İnsan olmayan primatlarda Ebola virüsü ile karşılaşma sonrası bir saat içinde verildiğinde %86 sı yaşamıştır. Faz 1 çalışması Ocak 2014 te başlamış ama ateş yan etkisi nedeni ile durdurulmuş, daha sonra ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından bazı hastalarda bir protokol çerçevesinde kullanımına izin verilmiştir. Oxford Üniversitesi tarafından yapılan faz 2 çalışmalar kapatılmış olup sonuçları değerlendirilecektir [84,86,87]. Antisense oligonükleotitler: Kimyasal olarak modifiye edilmiş bazı nükleik asit analogları (phosphorodiamidate morpholino oligomers) (PMOs) filovirüs infeksiyonları da dahil bazı koşulların tedavisi için geliştirilmiştir. Bunlar da mrna daki spesifik dizinleri hedefler ve viral gen ekspresyonunu (VP24, VP35 gibi) bloklamak için kullanılabilir. Faz 1 çalışmalarında güvenli oldukları rapor edilmiştir [88]. BCX4430-Geniş spektrumlu bir nükleozid analoğudur, viral RNA polimeraz fonksiyonunu inhibe eder. Makaklarda çalışmaları devam etmektedir. Hayvan deneylerinde ilk 48 saatte verilince koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir [89]. İnsanlarda kullanımı faz 1 çalışma aşamasındadır [89]. Monoklonal Antikorlar ZMapp: Virüsün yüzey glikoproteinlerine karşı bitkilerde (tütün bitkisi) üretilen üç ayrı monoklonal antikor (Mab) karışımından oluşmaktadır. Ebola ile infekte makaklarda klinik bulgular geliştikten sonra dahi ölümü engellediği, ilk beş günde kullanılınca daha etkin olduğu gösterilmiştir [90]. Tütün bitkilerinde fazla miktarda üretilebilmesi için tasarlanmışsa da çok az üretilebilmiştir. Şimdiye dek yedi hastaya uygulanmıştır. Batı Afrika da hastalanan bir Amerikalı doktor ve bir hemşire yaşamış ama kullanılan iki diğer sağlık personeli yaşamını kaybetmiştir. Diğer tedavilerle de bu sonuç alınabildiğinden sağkalıma etkisi tam olarak belirlenememiştir [86,91]. Faz 2 çalışmaları devam etmektedir [84]. 66

Tülek N, Erdinç Ş. Konvalesan Kan veya Plazma Kullanımı Ebola virüse karşı antikorları içeren tam kan ve plazma kullanımı geçmişte kullanılan tedavi yöntemlerindedir, etkinliği açıklık kazanmamıştır [92]. İyileşmiş hastalardan tam kan kullanımı ile ilgili ciddi çekinceler bulunmaktadır. Herşeyden önce donör kulanımı kısıtlı kalmaktadır, kan grubu uyumu gerekmektedir, lökosit antijenlerine karşı alloimmünizasyon, febril transfüzyon reaksiyonları olabilir. En önemli sorun da birçok virüsün inaktive edilememesidir. Her ne kadar tarama programları kullanılsa bile bölgede HIV pozitifliği yüksektir ve diğer virüsler de bu şekilde geçebilir. İnaktive edilmiş plazmanın kullanımı, tam kana göre daha iyi bir seçenek olarak görünmektedir. İnsan dışı primatlarda hiperimmün at serumu sadece ölümde gecikmeye etkisi olmuştur. Makak çalışmalarından yola çıkarak da insanlarda da kullanılabileceği düşünülmüştür [93]. Hastalıktan iyileşen kişilerde antikor tiresi farklı olmaktadır ve hangi antikor titresinin hastalarda koruyucu ya da tedavi edici olduğu henüz bilinmemektedir. Son salgında ölüm hızının yüksek olması ve başka seçeneğin olmaması nedeni ile pek çok hastada iyileşmiş hastalardan alınan kan veya plazma kullanılmıştır [94]. Dünya Sağlık Örgütü, konvalesan plazma kullanımında etik bir sorun olmadığı yönünde görüş bildirmiş ve Ebola virüs hastalığından iyileşen ve tanısı doğrulanmış kişilerden en az 28 gün sonra alınabilecek kan ürünleri kullanımı ile ilgili bir rehber yayınlamıştır [1]. Etkinliğini değerlendirmek için Aralık ayında Gine, Liberya ve Sierra Leone de çalışmalar başlamıştır ve Faz 2/3 aşamasındadır [84]. Diğer İlaçlar Tip 1 interferon ve seçici östrojen reseptör modülatörleri (toramifene) de hayvan çalışmalarında etkili olabileceği gösterilmiş potansiyel kullanılabilecek ajanlar arasında sayılmaktadır [95,96]. İnterferon çalışması için Gine de hazırlık yapılmaktadır. Bir sıtma ilacı olan amodiaquine bazı gruplarda kullanılmış ve DSÖ tarafından insan dışı primatlarda profilaksideki etkinliğini denemek için uygun bulunmuştur [84]. Amiadaron (kardiyak aritmilerde kullanılmaktadır), atorvastatinli bileşikler, FX06 (vasküler kaçak için) de az sayıda hastada kullanılmıştır. Son salgında çoğunluğu sağlık personeli olan 14 hastaya Fransa (Saint-Mande), Almanya (Frankfurt, Hamburg, Leipzig), Liberya (Monrovia), Norveç (Oslo), İspanya (Madrid), İsviçre (Geneva) ve İngiltere de (Londra) destekleyici tedavinin yanında deneysel tedaviler kullanılmıştır. Dört hastaya ZMapp, bir hastaya ZMapp ile birlikte konvalesen serumu, bir hastaya konvalesen serumu ile birlikte favipiravir, iki hastaya sirna + favipiravir + ZMab, iki hastaya sadece favipiravir, bir hastaya favipiravir + brincidofovir, bir hastaya da sadece favipiravir + ZMab verilmiştir. Ek olarak hastaların çoğuna intravenöz sıvı, antibiyotik ve antipiretik verilmiştir. Fatalite hızı %28 olarak bulunmuştur ki bu oran son salgındaki oranından daha düşüktür [84]. Tedavilerin etkinliği konusunda salgın bölgelerinde yapılacak çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. AŞI ÇALIŞMALARI Ebola virüsü hastalığına karşı halen onaylanmış bir aşı yoktur. İnsan dışı primatlarda yapılan laboratuvar çalışmalarında birçok deneysel aşının EVH ye karşı koruma sağladığı gösterilmiştir; DNA, subünit ve rekombinan adenovirüs (Ad) tip 5 gibi viral vektör aşıları. Ebola virüs hastalığının geçmişte bazı bölgelerle sınırlı olması, kısa sürede kontrol altına alınması nedeni ile yeterli çalışmalar yapılmamış ve son salgına dek faz aşamalarının bazılarını geçmiş bir aşı olmamıştır. Son salgının boyutları büyüyünce Ağustos 2014 te hızla aşı çalışmalarına başlanmıştır. Birçok ülkede (Kuzey Amerika, Avrupa, Rusya, Çin, Avustralya) en az 15 aşı geliştirilmiştir. En ümit verici görünen aşılar, virüs benzeri partiküllerin plazmid transinfeksiyonuyla üretilip, viral vektörlerde çoğaltıldığı rekombinant aşılardır. Bu aşılarda vektör olarak kullanılan virüsler; şempanze adenovirus tip 3 (ChAd3) ve veziküler stomatit virüsler (VSV), adenovirüs26 ve modifiye Vaccinia virüs Ankara (MVA) olup, genetik materyallerinin bir kısmı yerine Ebola virüsü yüzey protein genleri yerleştirilmektedir, oluşan rekombinant virus Ebola yüzey glikoproteinlerini kodlamaktadırlar [97]. Bu aşıların primatlardaki sonuçları umut vericidir ve DSÖ tarafından da çalışma yapılması uygun bulunmuştur. VSV-EBOV ve ChAd3-ZEBOV aşıları faz 3 klinik araştırma aşamasına gelmiştir. Aşı çalışmalarında ABD, Kanada, Norveç, İsviçre, İngiltere deki üniversiteler, DSÖ, MSF ve salgın 67

Ebola Virüsü Hastalığı bölgesindeki ülke yönetimleri gibi pek çok kurum rol almaktadır. Aşılar güvenli ve immunojenik bulunmuşlardır. Yan etkileri ateş, artrit, geçici laboratuvar bozuklukları (hiperbilirubinemi, uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı gibi) olarak yayınlanmıştır [98-100]. VSV aşısı makaklarda virüsle karşılaşmadan hemen sonra verilince koruyucu bulunmuştur. Son salgında iki sağlık çalışanına iğne batması sonucu, temas sonrası profilaksi için verilmiştir. Her ikisinde de aşıdan 12 saat sonra ateş gelişmiş, birinde lökopeni, trombositopeni olmuş ama daha sonra Ebola virüs RT-PCR ile hastalık belirtisi saptanmamıştır [101]. Farklı aşılarla doz uygulama da bir strateji olarak görülmektedir. Bu uygulama için aday aşılar Ad26-EBOV ve MVA-EBOV aşılarıdır. Gine, 2014 Ebola virüsü ile başka bir aşı çalışması da Avustralya da faz 1 aşamasını tamamlamak üzeredir. Rusya da geliştirilen rekombinant influenza Ebola aşısının 2015 yılı içinde faz 1 çalışmasına başlanması beklenmektedir. Çin de başka bir aşının insanlarda erken dönem çalışması tamamlanmıştır [84]. Diğer yandan aşı çalışmalarının hızla yapılması nedeni ile diğer aşılarda uygulanan süreçten geçmemiş olması, kimlere uygulanacağı ve nasıl saklanacağı konusunda tartışmalar da sürmektedir [102]. KORUNMA ve KONTROL Ebola virüs hastalığından korunmak için birey, toplum bazında pek çok strateji, sektörler, ülkeler arası işbirliği, her şeyden önce iyi bir sağlık alt yapısı ve eğitim gerekmektedir. Hastalığın geçişini önlemek için önlemler alınmalı, salgının yayılması engellenmeye çalışılmalıdır. Vahşi Yaşamdan İnsanlara Geçişin Azaltılması Meyve yarasaları ve insan dışı primatlarla korunmasız temastan kaçınılması, temas sonrası el yıkama, çiğ et yenmemesi ve diğer hayvansal ürünlerin pişirilerek tüketilmesi gerekir. Ebola virus hastalığı ve evcil hayvanlar: Bu konudaki veriler oldukça kısıtlıdır. Afrika da köpeklerin potansiyel olarak infekte hayvanları yiyebileceği ve ayrıca hasta kişilerle de temas edebileceği daha önce bildirilmiştir. Salgın bölgelerinde bazı köpeklerde antikor saptanmıştır. Önceki salgınlarda ve mevcut salgında köpeklerde semptomatik bir hastalık tespit edilmemiştir ve insanlara hastalığı geçirdiğine dair bir veri de henüz bulunmamaktadır. Köpeğin riskli teması varsa 21 gün veteriner tarafından karantinaya alınması ve monitörize edilmesi önerilmektedir. Ayrıca Afrika da salgın bölgelerinde infekte hayvanların leşini taşıyabilirler ve insanlara kontamine eşyayı getirebilirler. Bu nedenle tüm leş ve benzeri kontamine olabilecek nesnelerin güvenli bir şekilde kaldırılması, yakılması gerekir [1,43]. İnsandan İnsana Geçişin Önlenmesi Ebola virüs hastalığı semptomları olan kişilerle ve vücut sıvıları ile doğrudan ve yakın temastan kaçınılması, bakım vermek gerekirse kişisel koruyucu donanım kullanılması gerekir. El hijyeni çok önemlidir. Hastanın kan ve vücut sıvıları ile temas etmiş tüm nesnelere (giysi, kullanılan tıbbi malzeme, cihaz, yatak örtüleri gibi) doğrudan dokunulmamalı, temas edilmemelidir. Ebola hastalığından iyileşmiş kişilerin olası cinsel yolla geçişi önlemek için koruyucu önlemleri alması gerekmektedir. Emzirme ve bebek bakımı: Ebola virüs hastalığı infekte anneden bebeğine yakın temas nedeni ile geçebilir. Hastalanan kişilerde semptomlar başladıktan 7-14 güne kadar anne sütünde virüs tespit edilmiştir [31]. Bu nedenle annede hastalık saptanırsa veya kuşkusu varsa, bebeğin yeterli bakım alabileceği koşullarda, emzirmeme ve bebek bakımı vermemeyi önermektedir [103]. Kısıtlı kaynaklı ülkelerde ise malnütrisyon riski gibi faktörlere bağlı olarak karar verilmelidir. Cinsel yolla geçiş: Dünya Sağlık Örgütü ve Amerika Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), konvalesan hastalardaki virüs persistansı ile ilgili yeterli veri sağlanıncaya kadar; iyileşen kişilere hastalığın başlangıcından üç aydan sonra iki kez semende PCR negatif gelinceye kadar cinsel ilişkiden kaçınmalarını ya da güvenli cinsel ilişki, test yapılamıyorsa en az 6 ay kondom kullanılmasını önermektedir [104]. Sağlık çalışanlarına geçişi önlemede temel kurallar: Hasta ile ilk karşılaşmadan itibaren ambulans, acil servis ve tüm sağlık hizmetlerinde hastaların izolasyonu, katı infeksiyon kontrol önlemlerinin uygulanması, hastaya bakım veren kişilerin sınırlandırılması, zorunlu olmadıkça hastanın sağlık merkezi içinde hareketinin sınırlandırılması ve hasta bakımının her aşamasında (laboratuvarlar, tıbbi atık, temizlik işlemleri dahil) kişisel koruyucu donanımın doğru kullanılmasıdır. Kişisel koruyucu donanım kullanımı, giyme ve çıkarma işlemleri oldukça önemlidir. 68

Tülek N, Erdinç Ş. Olmazsa olmaz koşullar: 1. Kişisel koruyucu kullanım konusunda eğitim almalı ve bu eğitimler tekrarlanmalıdır. 2. Kişisel koruyucu donanım tüm vücudu kaplamalı, açıkta deri ve mukoza olmamalı ve sıvı geçirmemelidir. Kişisel koruyucu donanım; nitril eldivenler, bot veya ayakkabı kılıfları, sıvı geçirmez giysi, disposable başlık, tek kullanımlık yüz siperi, en az N95 respiratörler, koruyucu gözlük ve suya dayanıklı apron önlüğü kapsar. Yapılan işe ve hastanın semptomuna göre de kullanım değişir. 3. Giyme ve çıkarma işlemleri birinin gözetiminde ve bir kontrol listesi kullanarak yapılmalıdır. 4. Her aşamada el hijyeni çok önemlidir. Eldivenli ellerin de sık sık alkol bazlı el dezenfektanıyla dezenfekte edilmesi gerekir. Ebola hastasına bakım verirken kişisel koruyucu donanımın uzun süre kullanımı ısı rahatsızlıklarına dolayısıyla kullanımda uyumun azalmasına yol açabilmektedir. Bu nedenle hidrasyon, kısa süreli şiftler halinde çalışma, dinlenme önerilir. ABD de ek olarak hava pürifiye eden respiratörler gibi uzun süreli çalışmayı sağlayan ve yüz siperindeki nemlenmeyi önleyici donanım kullanılmıştır [105]. Salgın Kontrolü İyi bir olgu yönetimi (izolasyon, tedavi), sürveyans sistemi önemlidir. Ek olarak Ebola virüsüne maruz kalan kişilerin monitörize edilmesi gerekir. İyi, güvenli laboratuvar hizmeti, cenazelerin güvenli şekilde gömülmesi, sosyal hareketliliğin kontrolü gerekmektedir. Toplumun farkındalığını artırmak, eğitim, çevre temizliği en önemli basamaklardan biridir. Çevre kontrolü: Kontamine yüzeyler aracılığı ile hastalığın geçişine engel olmak gerekir. Çevre temizliği ve güvenli atık yönetimi çok önemlidir. Hasta sekresyonlarıyla bulaşmış tüm yüzeylerin temizliği yukarıda tarif edilmiş olan kişisel koruyucu donanım giyilerek yapılmalıdır. Kan, vücut sıvıları, sekresyon ve çıkartılarıyla kontamine olan çevresel yüzeyler ve nesneler standart hastane deterjan/ dezenfektanları (%0.5 klor solüsyonu veya 5000 ppm lik serbest klor solüsyonu) kullanılarak en kısa zamanda temizlenmeli ve dezenfekte edilmelidir. Tüm işlemler hastane infeksiyon kontrol talimatlarına uygun olarak yapılır ve infeksiyon kontrol komitesi tarafından takibi yapılır. Tıbbi atıklar yeterli dezenfeksiyon sağlandıktan sonra atık sistemine verilmelidir ya da yakılmalı veya otoklave edilmelidir. Sıvı atıklar doğrudan kanalizasyona verilmemeli, özel tanklarda ya da geçirimsiz kontaynerlarda toplanmalı ve güvenli hale getirildikten sonra atılmalıdır [1,79,105]. Diğer su sistemleri ile arada en az 1.5 m derinlik farkı ve 30 m uzaklık olmalıdır [106]. Cenaze işlemleri: Ebola virüs hastalığı sebebiyle ölen kişilerin vücut yüzeylerinde bir haftaya kadar canlı virüs tespit edilebilmesi ve haftalarca PCR pozitifliği saptanması nedeni ile cenazeyle temas ve cenaze işlemleri yüksek risk taşır [20,29]. Cenaze işlemleri ile en az sayıda kişi ilgilenmelidir. Cenazenin her aşamasında infeksiyon kontrol önlemlerine uyulmalıdır. Dünya Sağlık Örgütü ve CDC infeksiyon kontrol önlemleri ve uyulması gereken kurallar ile ilgili ayrıntılı rehber yayınlamışlardır [1,105]. Ülkemizde de bu konuda Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Zoonotik ve Vektörel Hastalıklar Daire Başkanlığı tarafından yapılması gerekenler ile ilgili rehber yayınlanmıştır [79]. Temaslı izlemi: Tüm riskli teması olanlar, son temastan 21 güne kadar monitörize edilir. Temasın tipine göre gerekirse kısıtlamalar yapılabilir (toplu taşıt kullanmama, toplu yaşam yerlerinden kısıtlanma, işe gitmeme, karantina gibi). Eğer dışarı çıkılacaksa kişilere bir metreden daha yakın yaklaşmaması önerilir. Yukarıda belirtilen yüksek, orta risk grubundan asemptomatik olan bireylerde son temastan 21 gün sonraya kadar aktif izlem, toplu taşım kullanımının ve toplu yaşam yerlerine katılımının engellenmesi önerilir (Tablo 2). Düşük risk grubu aktif ya da pasif olarak izlenir. Seyahat, iş, toplu yaşam yerlerine giriş gibi sosyal kısıtlamalar ya da izin verme ulusal sağlık otoritesi ile birlikte belirlenir. Ebola virüs hastalığı ile uyumlu bulgular gelişirse yine belirlenen yaklaşım yapılır [77,79,105]. Salgın Sona Ererken Bu salgından alınması gereken dersler vardır. Ebola virüsü hastalığı, alt yapı yetersizliği ve infeksiyon hastalıkları için duyarlılığın azalmasının nasıl tehditlere yol açabileceği ve ülkesel sınırları aşıp küresel bir tehdit altına gelebileceğini göstermiştir. Ayrıca bu salgın tüm dünyanın yeni epidemilere hazır olması gerektiğini, sağlık sistemlerinin, sürveyans, erken uyarı sistemlerinin güçlendirilmesi, uluslararası yardım ve işbirliğinin, veri paylaşımının 69

Ebola Virüsü Hastalığı gerekliliğini bir kez daha öğretmiştir. Salgın yaklaşımında ve eğitimde kültürel, geleneksel farklılıkların dikkate alınması gerektiği görülmüştür. Diğer yandan aşı ve yeni ilaç geliştirmenin sadece pazara bırakılmaması gerektiği, gözardı edilen hastalıkların nasıl sorun oluşturabileceği ortaya çıkmıştır [106,107]. KAYNAKLAR 1. World Health Organization Ebola. Erişim tarihi: 10 Mayıs 2015. Available from: http://apps.who.int/ebola/. 2. Ebola haemorrhagic fever in Zaire, 1976. Report of an International Convention. Bull World Health Organ 1978; 56:271-93. 3. Ebola haemorrhagic fever in Sudan, 1976. Report of a WHO/International Study Team. Bull World Health Organ 1978; 56:247-70. 4. Johnson KM, Lange JV, Webb PA, Murphy FA. Isolation and partial characterisation of a new virus causing haemorrhagic fever in Zambia. Lancet 1977; 309:569-71. 5. Outbreaks Chronology: Ebola Virus Disease. Erişim tarihi: 10 Mart 2015. Available from: http://www.cdc.gov/vhf/ ebola/outbreaks/history/chronology.html. 6. Emond RT, Evans B, Bowen ET, Lloyd G. A case of Ebola virus infection. Br Med J 1977; 2: 541-4. 7. Feldman H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011;377:849-62. 8. Towner JS, Sealy TK, Khristova ML, Albarino CG, Conlan S, Reeder SA, et al. Newly discovered ebola virus associated with hemorrhagic fever outbreak in Uganda. PLoS Pathog 2008; 4:e1000212. 9. Formenty P, Hatz C, Le Guenno B, Stoll A, Rogenmoser P, Widmer A. Human infection due to Ebola virus, subtype Côte d Ivoire: clinical and biologic presentation. J Infect Dis 1999;179(Suppl 1):S48-S53. 10. Jahrling PB, Geisbert TW, Dalgard DW, Johnson ED, Ksiazek TG, Hall WC, et al. Preliminary report: isolation of Ebola virus from monkeys imported to USA. Lancet 1990;335:502-5. 11. Barrette RW, Metwally SA, Rowland JM, Xu L, Zaki SR, Nichol ST, et al. Discovery of swine as a host for the Reston ebolavirus. Science 2009; 325:204-6. 12. Hoenen T, Safronetz D, Groseth A, Wollenberg KR, Koita OA, Diarra B, et al. Mutation rate and genotype variation of Ebola virus from Mali case sequences. Science 2015;34:117-9. 13. One year into the Ebola epidemic: a deadly, tenacious and unforgiving virus. Erişim tarihi: 10 Mart 2015. Available from: http://www.who.int/csr/disease/ebola/one-yearreport/ebola-report-1-year.pdf?ua=1. 14. Baize S, Pannetier D, Oestereich L, Rieger T, Koivogui L, Magassouba N, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea. N Engl J Med 2014;371:1418-25. 15. Del Rio C, Mehta AK, LyonI M, Guarner J. Ebola hemorrhagic fever in 2014: the tale of an evolving epidemic. Ann Intern Med 2014;161:746-8. 16. Dixon MG, Schafer IJ; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ebola viral disease outbreak--west Africa, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63:548-51. 17. WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa--the first 9 months of the epidemic and forward projections. N Engl J Med 2014; 371:1481-95. 18. Centers for Disease Control and Prevention. First imported case of Ebola diagnosed in the United States. Erişim tarihi: 15 Ekim 2014. Available from: http://www.cdc.gov/ vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/united-statesimported-case.html. 19. Health worker Ebola infections in Guinea, Liberia and Sierra Leone. A Preliminary report 21 May 2015. WHO/ EVD/SDS/REPORT/2015. 20. Faye O, Boëlle PY, Heleze E, Faye O, Loucoubar C, Magassouba N, et al. Chains of transmission and control of Ebola virus disease in Conakry, Guinea, in 2014: an observational study. Lancet Infect Dis 2015;15:320-6. 21. Washington ML, Meltzer ML, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Effectiveness of Ebola treatment units and community care centers - Liberia, September 23-October 31, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64:67-9. 22. Maganga GD, Kapetshi J, Berthet N, Kebela Ilunga B, Kabange F, Mbala Kingebeni P, et al. Ebola virus disease in the Democratic Republic of Congo. N Engl J Med 2014; 371:2083-91. 23. The World Bank. Open data: physicians (per 1000 people). Erişim tarihi: 26 Ocak 2015. Available from: http://data. worldbank.org/indicator/sh.med.phys.zs 24. Tomori O. Ebola in an unprepared Africa. BMJ 2014;349:g5597. 25. Lahm SA, Kombila M, Swanepoel R, Barnes RF. Morbidity and mortality of wild animals in relation to outbreaks of Ebola haemorrhagic fever in Gabon, 1994-2003. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101:64-78. 26. Leroy EM, Kumulungui B, Pourrut X, Rouquet P, Hassanin A, Yaba P, et al. Fruit bats as reservoirs of Ebola virus. Nature 2005;438:575-6. 27. Saéz AM, Weiss S, Nowak K, Lapeyre V, Zimmermann F, Düx A, et al. Investigating the zoonotic origin of the West African Ebola epidemic. EMBO Mol Med 2014;7:17-23. 28. Bausch DG, Towner JS, Dowell SF, Kaducu F, Lukwiya M, Sanchez A, et al. Assessment of the risk of Ebola virus transmission from bodily fluids and fomites. J Infect Dis 2007;196(Suppl 2):S142-S7. 29. Dowell SF, Mukunu R, Ksiazek TG, Khan AS, Rollin PE, Peters CJ. Transmission of Ebola hemorrhagic fever: a study of risk factors in family members, Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995. Commission de Lutte contre les Epidémies à Kikwit. J Infect Dis 1999;179 (Suppl 1): S87-S91. 70

Tülek N, Erdinç Ş. 30. Centers for Disease Control and Prevention. Review of human-to-human transmission of Ebola virus. Erişim tarihi: 5 Mayıs 2015. Available from: http://www.cdc. gov/vhf/ebola/transmission/human-transmission.html. 31. Moreau M, Spencer C, Gozalbes JG, Colebunders R, Lefevre A, Gryseels S, et al. Lactating mothers infected with Ebola virus: EBOV RT-PCR of blood only may be insufficient. Euro Surveill 2015;20:pii:21017. 32. Sonnenberg P, Field N. Sexual and mother-to-child transmission of Ebola virus in the postconvalescent period. Clin Infect Dis 2015; 60:974-5. 33. Varkey JB, Shantha JG, Crozier I, Kraft CS, Lyon M, Mehta AK, et al. Persistence of Ebola Virus in ocular fluid during convalescence. N Engl J Med 2015; 372: 2423-7. 34. Christie A, Davies-Wayne GJ, Cordier-Lasalle T, Blackley DJ, Laney AS, Williams DE, et al. Possible sexual transmission of Ebola virus - liberia, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64:479-81. 35. Rogstad KE, Tunbridge A. Ebola virus as a sexually transmitted infection. Curr Opin Infect Dis 2015;28:83-5. 36. Prescott J, Bushmaker T, Fischer R, Miazgowicz K, Judson S, Munster VJ. Postmortem stability of Ebola virus. Emerg Infect Dis 2015;21:856-9. 37. Fischer R, Judson S, Miazgowicz K, Bushmaker T, Prescott J, Munster VJ. Ebola virus stability on surfaces and in fluids in simulated outbreak environments. Emerg Infect Dis 2015;21:1243-6. 38. Zumbrun EE, Abdeltawab NF, Bloomfield HA, Chance TB, Nichols DK, Harrison PE, et al. Development of a murine model for aerosolized ebolavirus infection using a panel of recombinant inbred mice. Viruses 2012;4:3468-93. 39. Chowell G, Nishiura H. Transmission dynamics and control of Ebola virus disease (EVD): a review. BMC Med 2014;12:196. 40. Camacho A, Kucharski AJ, Funk S, Breman J, Piot P, Edmunds WJ. Potential for large outbreaks of Ebola virus disease. Epidemics 2014;9:70-8. 41. Kilmarx PH, Clarke KR, Dietz PM, Hamel MJ, Husain F, McFadden JD, et al. Ebola virus disease in health care workers--sierra Leone, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014;63:1168-71. 42. Rouquet P, Froment JM, Bermejo M, Kilbourn A, Karesh W, Reed P, et al. Wild animal mortality monitoring and human Ebola outbreaks, Gabon and Republic of Congo, 2001-2003. Emerg Infect Dis 2005;1:283-90. 43- Allela L, Bourry O, Pouillot R, Délicat A, Yaba P, Kumulungui B, et al. Ebola virus in dogs and human risk. Emerg Infect Dis 2005;11:385-90. 44. Bray M. Pathogenesis of viral hemorrhagic fever. Curr Opin Immunol 2005;17:399-403. 45. Mahanty S, Bray M. Pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers. Lancet Infect Dis 2004;4:487-98. 46. Bray M, Geisbert TW. Ebola virus: the role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:1560-7. 47. Ramanan P, Shabman RS, Brown CS, Amarasinghe GK, Basler CF, Leung DW. Filoviral immune evasion mechanisms. Viruses 2011;3:1634-49. 48. Hutchinson KL, Rollin PE. Cytokine and chemokine expression in humans infected with Sudan Ebola virus. J Infect Dis 2007;196(Suppl 2):S357-S63. 49. Geisbert TW, Young HA, Jahrling PB, Davis KJ, Kagan E, Hensley LE. Mechanisms underlying coagulation abnormalities in ebola hemorrhagic fever: overexpression of tissue factor in primate monocytes/macrophages is a key event. J Infect Dis 2003;188:1618-29. 50. Fletcher T, Fowler RA, Beeching NJ. Understanding organ dysfunction in Ebola virus disease. Intensive Care Med 2014; 40:1936-9. 51. Mandl JN, Feinberg MB. Robust and sustained immune activation in human Ebola virus infection Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:4518-9. 52. Basler CF, Amarasinghe GK. Evasion of interferon responses by Ebola and Marburg viruses. J Interferon Cytokine Res 2009;29:511-20. 53. Wauquier N, Becquart P, Padilla C, Baize S, Leroy EM. Human fatal Zaire Ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis. PLoS Negl Trop Dis 2010; 4:pii:e837. 54. Mahanty S, Hutchinson K, Agarwal S, Rollin PE, Pulendran B. Cutting edge: impairment of dendritic cells and adaptive immunity by Ebola and Lassa viruses. J Immunol 2003;170:2797-801. 55. Bradfute SB, Swanson PE, Smith MA, Watanabe E, McDunn JE, Hotchkiss RS, et al. Mechanisms and consequences of ebolavirus-induced lymphocyte apoptosis. J Immunol 2010;184:327-35. 56. Baize S, Leroy EM, Georges-Courbot MC, Capron M, Lansoud-Soukate J, Debre P, et al. Defective humoral responses and extensive intravascular apoptosis are associated with fatal outcome in Ebola virus-infected patients. Nat Med 1999;5:423-6. 57. Haas NC. On the quarantine period for Ebola virus. PLoS Curr 2014 Oct 14;6. 58. Ansumana R, Jacobsen KH, Sahr F, Idris M, Bangura H, Boie-Jalloh M, et al. Ebola in Freetown area, Sierra Leone--a case study of 581 patients. N Engl J Med 2015; 372:587-8. 59. Schieffelin JS, Shaffer JG, Goba A, Gbakie M, Gire SK, Colubri A, et al. Clinical illness and outcomes in patients with Ebola in Sierra Leone. N Engl J Med 2014; 371:2092-100. 60. Chertow DS, Kleine C, Edwards JK, Scaini R, Ruggero Giuliani R, Sprecher A. Ebola virus disease in West Africa- -clinical manifestations and management. N Engl J Med 2014; 371:2054-7. 61. Bah EI, Lamah MC, Fletcher T, Jacob ST, Brett-Major DM, Sall AA, et al. Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry, Guinea. N Engl J Med 2015; 372: 40-7. 71

Ebola Virüsü Hastalığı 62. Jamieson DJ, Uyeki TM, Callaghan WM, Meaney-Delman D, Rasmussen SA. What obstetrician-gynecologists should know about Ebola: a perspective from the Centers for Disease Control and Prevention. Obstet Gynecol 2014;124:1005-10. 63. Peacock G, Uyeki TM, Rasmussen SA. Ebola virus disease and children: what pediatric health care professionals need to know. JAMA Pediatr 2014;168:1087-8. 64. West TE, von Saint André-von Arnim A. Clinical presentation and management of severe Ebola virus disease. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1341-50. 65. McElroy AK, Erickson BR, Flietstra TD, Rollin PE, Nichol ST, Towner JS, et al. Biomarker correlates of survival in pediatric patients with Ebola virus disease. Emerg Infect Dis 2014;20:1683-90. 66. Rasmussen AL, Okumura A, Ferris MT, Green R, Feldmann F, Kelly SM, et al. Host genetic diversity enables Ebola hemorrhagic fever pathogenesis and resistance. Science 2014; 346:987-91. 67. Rowe AK, Bertolli J, Khan AS, Mukunu R, Muyembe- Tamfum JJ, Bressler D, et al. Clinical, virologic, and immunologic follow-up of convalescent Ebola hemorrhagic fever patients and their household contacts, Kikwit, Democratic Republic of the Congo. Commission de Lutte contre les Epidémies à Kikwit. J Infect Dis 1999; 179(Suppl 1):S28-S35. 68. Heffernan RT, Pambo B, Hatchett RJ, Leman PA, Swanepoel R, Ryder RW. Low seroprevalence of IgG antibodies to Ebola virus in an epidemic zone: Ogooué-Ivindo region, Northeastern Gabon, 1997. J Infect Dis 2005;191:964-8. 69. Leroy EM, Baize S, Volchkov VE, Fisher-Hoch SP, Georges-Courbot MC, Lansoud-Soukate J, et al. Human asymptomatic Ebola infection and strong inflammatory response. Lancet 2000; 355:2210-5. 70. Kortepeter MG, Bausch DG, Bray M. Basic clinical and laboratory features of filoviral hemorrhagic fever. J Infect Dis 2011; 204 (Suppl 3):S810-S6. 71. Fowler RA, Fletcher T, Fischer WA, Lamontagne F, Jacob S, Brett-Major D, et al. Caring for critically ill patients with ebola virus disease. Perspectives from West Africa. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:733-7. 72. Drosten C, Göttig S, Schilling S, Asper M, Panning M, Schmitz H, et al. Rapid detection and quantification of RNA of Ebola and Marburg viruses, Lassa virus, Crimean- Congo hemorrhagic fever virus, Rift Valley fever virus, dengue virus, and yellow fever virus by real-time reverse transcription-pcr. J Clin Microbiol 2002;40:2323-30. 73. Towner JS, Rollin PE, Bausch DG, Sanchez A, Crary SM, Vincent M, et al. Rapid diagnosis of Ebola hemorrhagic fever by reverse transcription-pcr in an outbreak setting and assessment of patient viral load as a predictor of outcome. J Virol 2004;78:4330-41. 74. Zaki SR, Shieh WJ, Greer PW, Goldsmith CS, Ferebee T, Katshitshi J, et al. A novel immunohistochemical assay for the detection of Ebola virus in skin: implications for diagnosis, spread, and surveillance of Ebolahemorrhagic fever. Commission de Lutte contre les Epidémies à Kikwit. J Infect Dis 1999;179(Suppl 1):S36-S47. 75. Guidance for U.S. Laboratories for managing and testing routine clinical specimens when there is a concern about Ebola Virus Disease. Centers for Disease Control and Prevention. Erişim tarihi: 5 Mayıs 2015. Available from: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/healthcare-us/ laboratories/safe-specimen-management.html. 76. Interim guidance on the use of rapid Ebola antigen detection tests. Erişim tarihi: 31 Mart 2015. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/160265/1/ WHO_EVD_HIS_EMP_15.1_eng.pdf. 77. Epidemiologic Risk Factors to Consider when Evaluating a Person for Exposure to Ebola Virus. Erişim tarihi: 15 Mayıs 2015. Available from: http://www.cdc.gov/vhf/ ebola/exposure/risk-factors-when-evaluating-person-forexposure.html. 78. Koonin LM, Jamieson DJ, Jernigan JA, Van Beneden CA, Kosmos C, Harvey MC, et al. Systems for rapidly detecting and treating persons with ebola virus disease - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64:222-5. 79. Ebola virüs hastalığı vaka yönetim rehberi. Erişim tarihi: 15 Haziran 2015. Available from: http://www.thsk.gov. tr/dosya/birimler/zoonotik_hastaliklar_db/dokumanlar/ ebola/evh_vaka_yonetim_rehberi_guncelleme_01_ Haziran_2015.pdf. 80. Isakov A, Jamison A, Miles W, Ribner B. Safe management of patients with serious communicable diseases: recent experience with Ebola virus. Ann Intern Med 2014;161:829-30. 81. Decker BK, Sevransky JE, Barrett K, Davey RT, Chertow DS. Preparing for critical care services to patients with Ebola. Ann Intern Med 2014;161:831-2. 82. Manual for the care and management of patients in Ebola Care Units/ Community Care Centres Interim emergency guidance January 2015.WHO/EVD/Manual/ECU/15. 83. Johnson DW, Sullivan JN, Piquette CA, Hewlett AL, Bailey KL, Smith PW, et al. Lessons learned: critical care management of patients with Ebola in the United States. Crit Care Med 2015;43:1157-64. 84- Ebola vaccines, therapies, and diagnostics. Erişim tarihi: 15 Haziran 2015. Available from: http://www.who.int/ medicines/emp_ebola_q_as/en/. 85. Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Sakamoto K, Smee DF, Barnard DL, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res 2013;100:446-54. 86. Wong G, Kobinger GP. Backs against the wall: novel and existing strategies used during the 2014-2015 Ebola Virus outbreak. Clin Microbiol Rev 2015;28:593-601. 87. Gao J, Yin L. Drug development for controlling Ebola epidemic - a race against time. Drug Discov Ther 2014; 8:229-31. 72

Tülek N, Erdinç Ş. 88. Heald AE, Iversen PL, Saoud JB, Sazani P, Charleston JS, Axtelle T, et al. Safety and pharmacokinetic profiles of phosphorodiamidate morpholino oligomers with activity against ebola virus and marburg virus: results of two single-ascending-dose studies. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6639-47. 89. Warren TK, Wells J, Panchal RG, Stuthman KS, Garza NL, Van Tongeren SA, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 2014;508:402-5. 90. Qiu X, Wong G, Audet J, Bello A, Fernando L, Alimonti JB, et al. Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp. Nature 2014; 514:47-53. 91. Lyon GM, Mehta AK, Varkey JB, Brantly K, Plyler L, McElroy AK, et al. Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States. N Engl J Med 2014;371:2402-9. 92. Mupapa K, Massamba M, Kibadi K, Kuvala K, Bwaka A, Kipasa M, et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients. International Scientific and Technical Committee. J Infect Dis 1999; 179(Suppl 1):S18-S23. 93. Dye JM, Herbert AS, Kuehne AI, Barth JF, Muhammad MA, Zak SE, et al. Postexposure antibody prophylaxis protects nonhuman primates from filovirus disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:5034-9. 94. Goodman JL. Studying secret serums --toward safe, effective Ebola treatments. N Eng J Med N Engl J Med 2014; 371:1086-9. 95. Smith LM, Hensley LE, Geisbert TW, Johnson J, Stossel A, Honko A, et al. Interferon-beta therapy prolongs survival in rhesus macaque models of Ebola and Marburg hemorrhagic fever. J Infect Dis 2013;208:310-8. 96. Johansen LM, Brannan JM, Delos SE, Shoemaker CJ, Stossel A, Lear C, et al. FDA-approved selective estrogen receptor modulators inhibit Ebola virus infection. Sci Transl Med 2013;5:190ra79. 97. Marzi A, Feldmann H. Ebola virus vaccines: an overview of current approaches. Expert Rev Vaccines 2014;13:521-31. 98. Sarwar UN, Costner P, Enama ME, Berkowitz N, Hu Z, Hendel CS, et al. Safety and immunogenicity of DNA vaccines encoding Ebolavirus and Marburgvirus wild-type glycoproteins in a phase I clinical trial. J Infect Dis 2015; 211:549-57. 99. Rampling T, Ewer K, Bowyer G, Wright D, Imoukhuede EB, Payne R, et al. A Monovalent Chimpanzee Adenovirus Ebola Vaccine - Preliminary Report. N Engl J Med 2015. [Epub ahead of print]. 100. Agnandji ST, Huttner A, Zinser ME, Njuguna P, Dahlke C, Fernandes JF, et al. Phase 1 Trials of rvsv Ebola Vaccine in Africa and Europe - Preliminary Report. N Engl J Med 2015. [Epub ahead of print]. 101. Lai L, Davey R, Beck A, Xu Y, Suffredini AF, Palmore T, et al. Emergency postexposure vaccination with vesicular stomatitis virus-vectored Ebola vaccine after needlestick. JAMA 2015; 313:1249-55. 102. Lee BY, Moss WJ, Privor-Dumm L, Constenla DO, Knoll MD, O Brien KL. Is the world ready for an Ebola vaccine? Lancet 2015;385:203-4. 103. Recommendations for Breastfeeding/Infant Feeding in the Context of Ebola. Erişim tarihi: 15 Haziran 2015. Available from: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/hcp/ recommendations-breastfeeding-infant-feeding-ebola. html. 104. Interim advice on the sexual transmission of the Ebola virus disease. Erişim tarihi: 8 Mayıs 2015. Available from: http://who.int/reproductivehealth/topics/rtis/ebola-virussemen/en/. 105. Ebola (Ebola virus Disease). Erişim tarihi: 15 Mayıs 2015. Available from: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/index. html. 106. Ebola Virus Disease (EVD) Key questions and answers concerning water, sanitation and hygiene World Health Organization 2014. WHO/EVD/WSH/14. Erişim tarihi: 30 Haziran 2015. Avalable from: http://www.who.int/ water_sanitation_health/wash_and_ebola.pdf. 107. Heymann DL, Chen L, Takemi K, Fidler DP, Tappero JW, Thomas MJ, et al. Global health security: the wider lessons from the west African Ebola virus disease epidemic Lancet 2015; 385:1884-901. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü Ankara-Türkiye E-posta: ntulek@superonline.com 73