Toplum Kökenli Pnömonilerden Soyutlanan Streptococcus pneumoniae Sufllar nda Penisilin Direnci

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:151156 Toplum Kökenli Pnömonilerden Soyutlanan Streptococcus pneumoniae Sufllar nda Penisilin Direnci Süheyla SÜRÜCÜO LU(*), Semra KURUTEPE(*), Hörü GAZ (*), Nuri ÖZKÜTÜK(*), P nar ÇEL K(**), Beril ÖZBAKKALO LU(*) (*) Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Manisa (**) Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, Manisa ÖZET Son y llarda tüm dünyada penisilin ve ço ul dirençli pnömokoklar n artmas, bu bakterilerin etken oldu u infeksiyonlar n tedavisinde sorunlara neden olmaktad r. Bu araflt rman n amac Manisa Bölgesi nde eriflkin hastalarda toplumdan kazan lm fl pnömoni etkeni olarak soyutlanan Streptococcus pneumoniae izolatlar nda penisiline ve di er antimikrobiyal maddelere direnç durumunu araflt rmakt r. Çal flmada 145 sufl incelemifl ve penisiline duyarl l k oksasilin disk difüzyon testi ve Etest yöntemi ile, di er antibiyotiklere duyarl l k disk difüzyon yöntemi ile belirlenmifltir. Elde edilen sonuçlar pnömokoklarda penisiline orta düzeyde direncin %18.6, yüksek düzeyde direncin %1.4, ço ul direncin ise %4.8 oran nda oldu unu göstermektedir. Bölgemizde rastlanan ço ul dirençlik fenotipinde, penisiline direncine daha çok makrolid ve trimetoprim/sulfametoksazole direncinin oranlar efllik etmektedir. Kinolonlara, vankomisine ve meropeneme direnç saptanmam flt r. Di er antimikrobiyal maddelere direnç oranla, s ras ile, trimetoprim/sulfametoksazole %17.9, eritromisine %17.2, klindamisine %8.3, gentamisine %4.1, sefaklora %4.1, aztreonama %2.1, amoksisilinklavulonata %1.4, kloramfenikole %0.7 ve seftriaksona %0.7 olarak bulunmufltur. Bölgemizde penisiline direnç oran n n düflük bulunmas nedeni ile toplum kökenli pnömokoksik pnömonilerin tedavisinde penisilinin ilk seçenek olabilece i düflünülmüfltür. Anahtar kelimeler: Streptococcus pneumoniae, penisilin, antimikrobiyal direnç SUMMARY Penicillin Resistance of Streptococcus pneumoniae Strains Isolated from Community Acquired Pneumonia The increasing frequency of penicillin and multidrug resistant pneumococci all over the world, has resulted in difficulties in the therapy of pneumococcal infections in recent years. The aim of this study is to investigate the rates of resistance to penicillin and other antimicrobial agents in Streptococcus pneumonia strains isolated from adult patients with community acquired lower respiratory tract infections in Manisa. Seventyfive strains were assessed in the study and penicillin resistance was evaluated by using oxacillin disc diffusion test and Etest methods. Resistance rates to the other antimicrobial agents were investigated by disc diffusion method. We found the rates of intermediate resistance and high resistance to penicillin as 18.6% and 1.4%, respectively. The rate of multi drug resistance (MDR) was found as 4.8%. MDR phenotypes, encountered in our region are associated with macrolide and trimethoprim/sulfamethoxazole resistance as well as penicillin resistance. No strain was found to be resistant to ofloxacin, vancomycin or meropenem. The rates of resistance to trimethoprimsulphamethoxazole, erythromycin, clindamicin, gentamicin, cefaclor, aztreonam, amoxycillinclavulanate, chloramphenicol and ceftriaxone were found as 17.9%, 17.2%, 8.3%, 4.1%, 4.1%, 2.1%, 1.4%, 0.7% and 0.7%, respectively. As the rate of penicillin resistance was low in our region, it can be concluded that penicillin can be the first choice in the therapy of community acquired pneumococcal pneumoniae. Key words: Streptococcus pneumoniae, penicillin, antimicrobial resistance G R fi Streptococcus pneumoniae, kullan lan korunma yöntemlerine ve antimikrobiyal alanlardaki geliflmelere karfl n, halen tüm dünyada önemli oranda morbidite ve mortaliteye neden olan bir infeksiyon etkenidir. Çocuklarda ve eriflkinlerde solunum yolu infeksi letiflim : Süheyla Sürücüo lu e posta suheylasurucuoglu@yahoo.com 151

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:151156 yonlar n n yan s ra menenjit, sepsis, endokardit gibi ciddi invazif infeksiyonlara da yol açabilmektedir (1). Toplum kökenli pnömonilerin %1660 ndan, nozokomiyal pnömonilerin ise %316 s ndan pnömokoklar sorumlu tutulmaktad r (2). Pnömokoklar penisilin ile kolayca eradike edilebilirken, 1967 y l ndan sonra penisiline dirençli sufllar tan mlanm fl ve 1980 li y llardan sonra da pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde sorunlar bafllam flt r. Son 25 y l içinde tüm dünyada birçok co rafi bölgede yüksek direnç oranlar bildirilmifltir. Direnç oranlar ülkeden ülkeye hatta ayn ülkede bölgeden bölgeye de ifliklikler göstermektedir. Özellikle spanya da %40, Güney Afrika da %50 ve Macaristan da %70 e varan penisilin direnci dikkat çekicidir (35). Ülkemizde ise orta düzeyde penisilin direncini %0 51, yüksek düzeyde penisilin direncini ise %017 aras nda bildiren çal flmalar bulunmaktad r (612). Ayr ca son y llarda izole edilen sufllarda penisilin ve di er beta laktamlar d fl nda tetrasiklin, eritromisin, kloramfenikol, klindamisin, trimetoprim/sulfametoksazol ve streptomisin gibi antibiyotiklere de direnç s kl n n artt ndan söz edilmektedir (1317). Dirençli pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde yaflanan güçlükler nedeni ile dünyan n de iflik merkezlerinde sürveyans çal flmalar bafllat lm flt r. Bu çal flmalar n sonucunda elde edilen verilerin de erlendirilerek klinisyene bildirilmesi ve uygun tedavi yöntemlerinin ve aktif ba fl klama gerektiren risk gruplar n n belirlenmesi amaçlanmaktad r. Bu araflt rman n amac Manisa Bölgesi nde eriflkin hastalarda toplumdan kazan lm fl pnömoni etkeni olarak soyutlanan S. pneumoniae izolatlar nda penisilin ve penisilin d fl nda tedavide alternatif olan di er antimikrobiyal ajanlara direnç durumunu araflt rmakt r. GEREÇ ve YÖNTEM Örneklerin incelenmesi ve pnömokoklar n izolasyonu (1, 18). Araflt rmada 19992003 y llar aras nda Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Bakteriyoloji Laboratuvar na toplum kökenli pnömoni ön tan s ile gönderilmifl olan balgam, endotrakeal aspirat (ETA) ve bronkoalveoler lavaj s v s (BAL) gibi alt solunum yolu örnekleri incelemeye al nm flt r. Örneklerden öncelikle Gram boyal direkt mikroskobik inceleme yap lm fl ve x10 büyütmeli objektif ile her alanda 10 dan az epitel hücresi ve 25 den fazla polimorf nüveli lökosit görülen örnekler nitelikli kabul edilerek kültür için de erlendirmeye al nm flt r. Klinik örneklerden pnömokok izolasyonu için koyun kanl agara ekim yap lm flt r. ETA ve BAL örneklerinin kültüründe kantitatif ekim yöntemleri kullan lm flt r. Kültür plaklar 35 C de, %5 CO 2 li ortamda 24 saat enkübe edilmifltir. Enkübasyon sonunda koyun kanl agarda alfa hemoliz yapan ve Gram boyal incelemesinde gram olumlu diplokok görünümünde olan kuflkulu koloniler ileri incelemeye al nm flt r. Daha sonra katalaz testi uygulanm fl ve katalaz olumsuz olan kolonilerin optokine duyarl l klar disk difüzyon yöntemi ile araflt r lm flt r. Optokine duyarl (zon çap 14 mm) izolatlar Streptococcus pneumoniae olarak tan mlanm flt r. Nitelikli balgam örne inde yo un üreme gösteren veya ETA örneklerinde 105 CFU/ml nin üzerinde, BAL örneklerinde ise 104 CFU/ml nin üzerinde üreme gösteren pnömokoklar etken olarak kabul edilmifltir. Penisilin direncinin belirlenmesi. zole edilen pnömokoklarda penisilin direncinin belirlenmesinde NCCLS taraf ndan önerilen oksasilin disk difüzyon test yöntemi kullan lm flt r. Duyarl l k testinde koyun kanl Mueller Hinton agar kullan lm fl ve besiyerleri 35 C de, %5 CO 2 li ortamda 24 saat enkübe edilmifltir. Bu teste göre oksasilin (1 mg, Oxoid) diski ile 20 mm ve daha büyük zon çap veren sufllar penisiline ve ayn zamanda di er beta laktam antibiyotiklere de duyarl kabul edilmifltir. Oksasiline dirençli izolatlar n % 1520 si penisiline duyarl olabilece inden, bu izolatlar n penisilin M K de erleri Etest (PDM Epsilometer, AB Biodisk, Sweden) yöntemi ile belirlenmifltir (19). M K de erleri; 0.06 mg/ml ye eflit veya düflük ise penisiline duyarl, 0.11 mg/ml ise penisiline orta dirençli ve 2 mg/ml ve üzerinde ise penisiline yüksek düzeyde dirençli olarak tan mlanm flt r (20). Penisilin d fl nda beta laktam antibiyotiklerden amoksisilinklavulanat, sefaklor, seftriakson ve meropeneme, monobaktamlardan aztreonama, kinolonlardan ofloksasine, aminoglikozidlerden gentamisine ve di er grup antibiyotiklerden; kloramfenikol, klindamisin, trimetoprim/ sulfametoksazol ve vankomi 152

S. Sürücüo lu ve ark., Toplum Kökenli Pnömonilerden Soyutlanan Streptococcus pneumoniae Sufllar nda Penisilin Direnci sine direnç durumu NCCLS Standartlar na uygun olarak disk difüzyon tekni i ile araflt r lm flt r. Penisilin ile birlikte beta laktam antibiyotikler d fl nda iki farkl gruptan antibiyoti e birden direnç gösteren sufllar ço ul dirençli olarak kabul edilmifltir (16). Duyarl l k testlerinde kontrol olarak Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 suflu kullan lm flt r. statistiksel de erlendirme. Verilerin de erlendirilmesi, bilgisayarda SPSS 10.0 program nda kikare testi ve Mac Nemar testi kullan larak yap lm flt r. BULGULAR 19992003 tarihleri aras nda eriflkin hastalardan (yafl s n r :1690, ortalama yafl: 51.91±19.33) al nan alt solunum yolu örneklerinden 145 inde S. pneumoniae suflu etken olarak izole edilmifltir. zole edilen pnömokoklar n 116 s (%80.0) penisiline duyarl, 27 si (%18.6) orta dirençli ve ikisi (%1.4) yüksek düzeyde dirençli olarak saptanm flt r. Toplam direnç oran %20.0 olarak belirlenmifltir. Tablo 1 de izolatlar n test edilen antibiyotiklere direnç oranlar gösterilmifltir. Penisiline orta düzeyde direnç gösteren 27 izolat n 16 s nda (%59.2) ve yüksek düzeyde direnç gösteren iki suflun ikisinde (%100.0) penisilin d fl nda test edilen antimikrobiyal ajanlardan en az birine direnç saptanm flt r (p<0.05, MacNemar test). Penisiline dirençli 29 sufltan yedisinde (%24.1) Ç D saptanm flt r. Tablo 1. Pnömokoklar n test edilen antibiyotiklere direnç oranlar Antibiyotik Penisilin Orta düzeyde direnç Yüksek düzeyde direnç Trimetoprim/sulfametoksazol Eritromisin Klindamisin Gentamisin Sefaklor Aztreonam Amoksisilinklavulanat Kloramfenikol Seftriakson Ofloksasin Meropenem Vankomisin Dirençli Pnömokok Say Yüzde 27 2 26 25 12 6 6 3 2 1 1 18.6 1.4 17.9 17.2 8.3 4.1 4.1 2.1 1.4 0.7 0.7 Tüm pnömokoklar içinde bu oran %4.8 dir. Test edilen sufl say s n n yetersiz olmas nedeni ile istatistiksel de erlendirme yap lmam flt r. Penisiline dirençli pnömokoklarda görülen direnç fenotipleri Tablo 2 de gösterilmifltir. Tablo 2. Penisiline dirençli pnömokoklarda görülen di er direnç fenotipleri Orta düzeyde dirençli sufllar Yüksek düzeyde dirençli sufllar (n:27) (n:2) Direnç fenotipi Say Direnç fenotipi Say SXT 4 E+CRO 1 E+DA+SXT* 3 SXT+E* 1 CEC 2 AMC 1 E 1 CEC+E 1 E+SXT* 1 E+DA* 1 CEC+SXT 1 CEC+SXT+AMC+GN* 1 * Ç D izolatlar CEC: Sefaklor, AMC: Amoksisilinklavulanat, E: Eritromisin, DA: Klindamisin SXT: Trimetoprim/sulfametoksazol, GN: Gentamisin, CRO: Seftriakson TARTIfiMA Pnömokoklar 1980 li y llardan önce kültürde üretildiklerinde antibiyotik duyarl l k testi yap lmas na gereksinim duyulmayan ve penisilin ile kolayl kla eradike edilebilen bakteriler olarak biliniyordu. 197887 y llar aras nda CDC ye (Center of Diseases Control) ulaflan ABD verileri 5000 invaziv pnömokok izolat n n yaln zca bir tanesinde penisilin direnci bulundu unu göstermekte iken, bu oran 1991 de 60 katl k bir art flla %1.3 düzeyine ulaflm flt r (21). Aradan geçen süre boyunca bölgesel farkl l klar olmakla birlikte ABD de penisiline direnç oranlar %2844 aras nda ve yüksek düzeyde direnç oran %19 olarak bildirilmektedir (22). Avrupa da 20 farkl merkezde yap lan genifl çapl bir sürveyans çal flmas na göre orta düzeyde direnç oran %21, yüksek düzeyde direnç oran ise %7 olarak belirlenmifltir (23). Dirençli izolatlar n daha çok spanya, Yunanistan ve ngiltere de bulundu u vurgulanm flt r. Bangkok ta yap lan bir araflt rmada penisilin direnci %25, Avustralya da orta düzeyde direnç %16.8, yüksek düzeyde direnç ise %8.6 olarak bildirilmektedir (24, 25). 153

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:151156 Tüm dünyada giderek art fl gösteren direnç sorunu nedeni ile ülkemizde de 1990 l y llar n bafl nda baz merkezlerde pnömokoklarda penisilin direnci araflt r lmaya bafllanm flt r. Elde edilen veriler de erlendirildi inde orta düzeyde direncin %24, yüksek düzeyde direncin %4 ve toplam penisilin direncinin %28 oldu u belirlenmifltir (26). Ülkemizde 19961999 y llar aras nda izole edilen 750 pnömokok suflunda antimikrobiyal direncin incelendi i çok merkezli bir araflt rmada orta düzeyde penisilin direnci %29, yüksek düzeyde direnç ise %3 olarak bulunmufltur. Penisilin direncine %47 oran nda trimetoprim/sulfametoksazol, %8 eritromisin ve %5 kloramfenikol direncinin efllik etti i bildirilmifltir (27). Bu araflt rman n sonucuna göre de Manisa da pnömoni etkeni olarak izole edilen pnömokoklarda orta düzeyde direnç %18.6, yüksek düzeyde direnç %1.4, toplam direnç ise %20.0 olarak bulunmufltur. Bu oranlar bölgemizde penisiline direnç sorununun endifle verici boyutlarda olmad n düflündürmektedir. Ancak direncin güncel olarak taranmas ve buna göre tedavi ilkelerinin belirlenmesi gereklidir. Pnömokoklarda penisilin, sefalosporin ve di er beta laktam antibiyotiklere direnç, bakteri hücre duvar nda bulunan penisilin ba layan proteinlerdeki (PBP) de iflikliklere ba l d r (19). PBP de iflikli i, bu proteinleri kodlayan genler arac l ile geliflir. Direnç genleri di er bakterilerden transformasyon yolu ile kazan labilmektedir. Gen aktar m sonucu çoklu direnç kazan m da s k olmaktad r. Bu nedenle penisiline dirençli izolatlar n di er antibiyotiklere de dirençli olabilecekleri göz ard edilmemelidir. ABD de yap lan bir sürveyans çal flmas nda her bölgede penisilin direncinin di er beta laktam antibiyotikler, makrolidler ve trimetoprim/ sulfametoksazol ile yak ndan iliflkili oldu unu göstermifltir (13). Makrolidlere dirençli sufllar di er makrolidlere ve klindamisine de çapraz direnç gelifltirebilmektedir (MLS tipi direnç). Benzer bir tarama program nda da %33 oran nda makrolid ve trimetoprim/sulfametoksazol direnci bulunmufltur (14). Penisilin direncinin önemli bir sorun olarak görüldü ü spanya da yap lan çok merkezli bir sürveyans çal flmas nda da makrolidlere %35, sefotaksime %7, siprofloksasine %7 ve amoksisilinklavulanata %5 oranlar nda direnç bildirilmifltir (15). Ülkemizde yap lan çal flmalarda da bölgeler aras nda farkl sonuçlar bildirilmekle birlikte penisilin d fl nda en s k trimetoprim/sulfametoksazol ve eritromisin direnci bildirilmektedir (9, 12, 27). Gür ve ark (12) taraf ndan yap lan çok merkezli bir araflt rmada azitromisin direnci tafl yan pnömokok izolatlar n n hepsinin penisiline de dirençli oldu u ve trimethoprimsulfametoksazol direncinin %50 den fazla oldu u bildirilmifltir. Bu araflt rmada izole edilen sufllarda di er antibiyotiklere direnç, bildirilen oranlardan daha düflük bulunmufltur. Bu farkl l n bölgelere ve hasta özelliklerine ba l olabilece i düflünülmüfltür. Ancak benzer flekilde trimetoprim/sulfametoksazol ve makrolid direncine daha s k rastlanm flt r. Her iki ilac nda tüketimlerine paralel olarak direnç geliflimi daha s k olmaktad r. Son y llarda pnömokoklarda Ç D olarak tan mlanan direnç fenotipinin art fl göstermesi bu bakterilerin neden oldu u infeksiyonlar n tedavisini belirlemeye yönelik çal flmalar n artmas na neden olmufltur. Etkinlikleri farkl l klar göstermekle birlikte kinolonlar n hemen her merkezde pnömokoklara etkili bulunmas, Ç D infeksiyonlar n tedavisinde iyi bir alternatif olacaklar n düflündürmektedir (16, 17, 22, 23). Ancak florokinolonlar n yo un tüketimi ile bu ajanlara direnç geliflimi h zlanabilece inden, kullan mlar n n s n rl tutulmas önerilmektedir. Bu araflt rmada izole edilen 145 pnömokok suflunda kinolon, vankomisin ve meropeneme dirençli sufl saptanmam flt r. Üçüncü kuflak sefalosporin direnci ve kloramfenikol direnci ise çok düflük oranlarda (%0.7) bulunmufltur. Ancak incelenen pnömokoklarda Ç D s kl %4.8 olarak belirlenmifltir. Penisiline dirençli sufllarda ise Ç D %24.1 oran ndad r. Bölgemizde rastlanan Ç D fenotipinde, penisilin direncine daha çok makrolid ve trimetoprim/sulfametoksazol direnci efllik etmektedir (Tablo 2). Sufl say lar n n düflük olmas nedeni ile istatistiksel analiz yap lamasa da elde edilen veriler, penisiline dirençli sufllarda Ç D olas l n n yüksek oranda bulunabilece ini düflündürmektedir. Sonuç olarak bölgemizde etken olan pnömokoklarda penisilin ve di er antimikrobiyal ajanlara direncin tehdit edici boyutlarda olmad görülmüfltür. Bu nedenle pnömokoklar n etken oldu u alt solunum yolu infeksiyonlar n n ampirik tedavisinde penisilinlerin kullan lmas n n uygun olaca düflünülmüfltür. Ancak penisiline dirençli pnömokoklarda Ç D in bulu 154

S. Sürücüo lu ve ark., Toplum Kökenli Pnömonilerden Soyutlanan Streptococcus pneumoniae Sufllar nda Penisilin Direnci nabilece i düflünülerek duyarl l k testleri mutlaka uygulanmal ve direnç izlemi güncel olarak sürdürülmelidir. Elde edilen sonuçlar n klinisyene bildirilmesi ile bu bakterilerin neden oldu u infeksiyonlar n tedavisine yön verilecektir. KAYNAKLAR 1. Musher DM: Streptococcus pneumoniae. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, p2128, Churchill Livingstone, Philadelphia (2000). 2. Donowitz GR, Mandell GL: Acute pneumoniae. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, p717, Churchill Livingstone, Philadelphia (2000). 3. Linares J, Pallares R, Alonso T: Trends in antimicrobial resistance of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Bellvitge Hospital, Barcelona, Spain. Clin Infect Dis 15: 99 (1992). 4. Caputo GM, Appelbaum PC, Liu HH: Infections due to penicillin resistant pneumococci. Arch Intern Med 153: 1301 (1993). 5. Marton A: Pneumococcal antimicrobial resistance: The problem in Hungary. Clin Infect Dis 15: 106 (1992). 6. Gür D, Tunçkanat F, fiener B, Kanra G, Akal n HE: Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbial Infect Dis 13: 440 (1994). 7. Kaygusuz A, Öngen B, Öksüz L, Gürler N, Töreci K: Sefprozilin Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae sufllar na in vitro etkisi. AN KEM Derg 13: 485 (1999). 8. K l ç D, Altay G: Streptococcus pneumoniae sufllar nda penisilin duyarl l. Mikrobiyol Bült 30: 333 (1996). 9. Mamal Torun M, Bahar H, Alkan E: Streptococcus pneumoniae kökenlerinde penisiline ve di er antimikrobik maddelere direnç. ANKEM Derg 15: 109 (2001). 10. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K: Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Istanbul, Turkey. J Clin Microbiol Infect 1: 150 (1995). 11. Tuncer, F nd k D, Ural O: Streptococcus pneumoniae sufllar n n de iflik antibiyotiklere direnci. ANKEM Derg 15: 25 (2001). 12. Gür D, Özalp M, Sümerkan B, et al: Prevalance of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: results of a multicentre study in Turkey. Intern J Antimicrob Agents 19: 207 (2002). 13. Thornsberry C, Sahm DF, Kelly LJ, et al: Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 19992000. Clin Infect Dis 34Suppl 1: S4S16 (2002). 14. Gotfried MH: Epidemiology of clinically diagnosed communityacquired pneumoniae in the primary care setting: results from the 19992000 respiratory surveillance program. Am J Med 111Suppl 9A: S25S29 (2001). 15. PerezTrallero E, FernandezMazarrasa C, Garcia Rey C, et al: Spanish Surveillance Group for Respiratory Pathogens. Antimicrob Agents Chemother 45: 3334 (2001). 16. Brueggemann AB, Doern G: Resistance among Streptococcus pneumoniae: patterns, mechanisms, interpreting the breakpoints. Am J Manag Care 6(23 Suppl): S1189S1196 (2000). 17. Sahm DF, Jones ME, Hickey ML, Diakun DR, Mani S, Thornsberry C: Resistance surveillance of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis isolated in Asia and Europe, 19971998. J Antimicrob Chemother 45: 457 (2000). 18. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberg PC, Winn WC: Introduction to Microbiology. Part II. Guidelines for the collection, transport, processing, analysis, and reporting of cultures from specific specimen types. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, p 61, 4th Ed, LippincottRaven Co, Philadelphia (1992). 19. Sümerkan B: Antibiyotik duyarl l k testlerinde sorunlar: Pneumococcus. Gür D, Söyletir G, Bal Ç, Dündar V, Sümerkan B, Köksal, Çiftçi U (eds): Antibiyotik Duyarl l k Testlerinin Standardizasyonu Toplant s s: 38, stanbul (1998). 20. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eleventh Informational Supplement, NCCLS Document M100S11, Pennsylvania (2001). 21. Breiman RF, Butler JC, Tenover FC, Elliott JA, Facklam RR: Emergence of drug resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA 271: 1831 (1994). 22. Thornsberry C, Ogilvie PT, Holley HP J r, Sahm DF: Survey of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolates to 26 antimicrobial agents: a prospective U. S. study. Antimicrob Agents Chemother 43: 2612 (1999). 23. Fluit AC, Schmitz FJ, Jones ME, Acar J, Gupta R, 155

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:151156 Verhoef J: Antimicrobial resistance among communityacquired pneumoniae isolates in Europe: first results from the SENTRY antimicrobial surveillance program 1997. SENTRY Participants Group. Int J Infect Dis 3 : 153 (1999). 24. Chokephaibulkit K, Srifuengfung S, Mingbanjerdsuk J, et al: Evaluation of susceptibility status of invasive pneumoccoccal isolates to various antibiotics and risk factors associated with invasive penicillinnunsusceptible pneumococcal infection: Bankok 19971998. Southeast Asian J Trop Med Public Health 31: 498 (2000). 25. Turnidge JD, Bell JM, Collignon PJ: Rapidly emerging antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae in Australia. Pneumococcal Study Group. Med J Aust 15: 152 (1999). 26. Sümerkan B: Pnömokoklarda penisilin direnci: Türkiye deki durum. Tümbay E, nci R, Hilmio lu Z (eds): 3. Antimikrobik Kemoterapi Günleri: KlinikLaboratuvar Uygulamalar ve Yenilikler s: 21, Ege Üniversitesi Bas mevi, zmir (1997). 27. Gür D, Guciz B, Hasçelik G, et al: Streptococcus pneumoniae penicillin resistance in Turkey. J Chemother 13: 541 (2001). 156