Besin alerjisinde anti IgE kullanımı Doç.Dr.Zeynep Arıkan Ayyıldız Besin alerjisi, tüm dünya için önemli bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır. Avrupa'da çocukların yaklaşık olarak %6'sını etkileyen besin alerjisinin insidansı da her geçen yıl artmaktadır. Çocukluk çağında anafilaksiye bağlı hastane başvuruları, ki çocukluk çağı anafilaksi vakalarının büyük çoğunluğu besin ilişkilidir, son 20 yılda iki katına ulaşmıştır. Çocukluk çağında en sık görülen besin alerjenleri inek sütü, yumurta, yer fıstığı ve ağaç fıstıkları olarak sıralanmaktadır. Yer fıstığı alerjisinin erişkin hayatta devam etme riski %80'ler civarında iken inek sütü ve yumurta alerjisinde bu oran %20-50 civarındadır. Besin alerjilerinde rutin klinik uygulamada ilgili besinden kaçınma ve kazara alımlarda semptomatik tedavi önerilmektedir. Ancak uygun diyete rağmen kaza ile alerjik reaksiyonlar da sıklıkla görülmektedir. Alerjen etiketleme konusundaki eksiklikler, yaş ile birlikte genişleyen sosyal çevrenin riskleri (kreş, okul vs.) ile hayat kurtarıcı tedavilerin ulaşımı ve uygulanabilirliği konusundaki sorunlar hastaları ciddi sistemik reaksiyon tehdidi ile karşı karşıya bırakmaktadır. Dolayısıyla hastaların ve ailelerin sağlık ilişkili hayat kaliteleri ciddi anlamda negatif etkilenmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı besin alerjilerinde hastalık modifiye edici tedavi gereksinimi doğmuş, son yıllarda konu ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. En yaygını oral immunoterapi olmak üzere farklı tedavi stratejileri deneysel olarak çalışılmaktadır. Bu yaklaşımlar etkinlik ve hayat kalitesinde artış konularında ümit vaat edici olmakla birlikte, güvenlik ve kalıcı tolerans konularında halen endişe duyulmaktadır. AntiIgE monoklonal antikoru, bu deneysel tedaviler içinde yer alan tedavilerden biridir ve gerek tek başına gerekse oral immunoterapi (OİT) ile birlikte kullanımı ile ilgili son yıllarda birçok çalışma yapılmıştır. Metnin geri kalan kısmında anti IgE tedavisi ile ilgili bilgiler verilecek ve besin alerjisindeki kullanımına ait veriler özetlenecektir. Dolaşımdaki IgE yükünün azaltılması sonucunda astım ve alerji semptomlarının düzeldiğinin erken klinik çalışmalarda gösterilmesi spesifik olarak IgE ve FcƐRI bağlanmasını engelleyecek
monoklonal anti IgE antikoru üretme çabalarını beraberinde getirmiştir. Omalizumab (Xolair, Genentech, South San Francisco, CA,USA) ve talizumab (tnx-901; Tanox,Houston,Tx,USA) iki farklı anti-ige antikoru olarak üretilmiştir. Talizumab henüz piyasada değilken, omalizumab ticarı olarak ulaşıbilir durumdadır ve inhale steroidlere dirençli orta-ağır astım ve kronik ürtikerde FDA onayına sahiptir. Serbest IgE'nin CƐ3 domainini tanımasını takiben omalizumab ve talizumab, IgE- FcƐRI bağlanmasını engeller ve bazofil ve mast hücre degranülasyonunu engeller. Hücre yüzyine bağlanamayan IgE sinyal yolağını başlatamaz ve FcƐRI ekspresyonunu azaltır, sonuç olarak mast hücre ve bazofil aktivasyonu için gerekli eşik alerjen dozu yükselir. Bazofil ve mast hücrelerine ilave olarak dendritik hücreler de FcƐRI eksprese ederler. FcƐRI regülasyonundaki değişiklikler ile omalizumab ve talizumab dendritik hücrelerin alerjen sunumunu da etkiler ve sonuç olarak Th2 fonksiyonunda azalma ve alerjik bulgularda düzelme gözlenir. Anti IgE nin besin alerjisindeki kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Anti IgE besin alerjisinde monoterapi olarak veya oral immunoterapi ile birlikte kullanılmıştır. Anti IgE'nin monoterapi olarak kullanımı: İlk kez 2003 yılında Leung ve arkadaşları tarafından yapılan çift kör plasebo kontrollü çalışmada 84 yer fıstığı alerjisi olan hastada talizumab kullanılmış ve 4 hafta sonunda hastaların tolere ettikleri yer fıstığı miktarında anlamlı artış gözlenmiştir. Sampson ve arkadaşlarının yaptığı ikinci çalışmada omalizumab ile çift kör plasebo kontrollü olarak benzer hasta grubunda faz 2 çalışma planlanmış, ancak 2 hastada ciddi anafilaksi nedeniyle 14 hasta verileri yayınlanmıştır. Çalışma sonunda omalizumab tedavisi alan grupta, 1000 mg yer fıstığı tolere edebilme oranı %44 iken plasebo grubunda bu oran %20 bulunmuştur. Savage ve arkadaşları ise yine yer fıstığı alerjisi hastalarında 24 haftalık omalizumab tedavisi sonunda tolere edilebilen yer fıstığı dozunda anlamlı artış gözlemişler, bu etkilerin omalizumabın bazofil üzerindeki etkileri sonucunda ortaya çıktığını göstermişlerdir. OİT ile birlikte anti-ige kullanımı: İlk kez Nadeau ve arkadaşları inek sütü alerjisi olan 11 hastaya desensitizasyon öncesindeki ve sonrasındaki haftalarda omalizumab uygulamışlar, hızlı desensitizasyon ve 7-11 haftalık idame sürecindeki haftalık doz artışları ile 24 hafta sonunda
çalışmayı tamamlayan 10 hastanın 9'unda bir porsiyon sütün tolere edilebildiğini göstermişlerdir. Bu çalışmada yan etkiler %1.6 gibi çok düşük oranda gözlenmiştir. Schneider ve arkadaşları ise kombinasyon tedavisini 13 yer fıstığı alerjili hasta üzerinde araştırmışlar, çalışma sonunda 12 hastanın günde 10-12 yer fıstığı tolere debildiğini bildirmişlerdir. Bu çalışmada yüksek riskli bu grubun %92'sinde desensitizasyon çok kısa bir sürede gerçekleşmiş ve ciddi yan etki gözlenmemiştir. Begin ve arkadaşları ise benzer çalışmayı çoklu besin alerjisi olan çocuklarda uygulamışlar ve çoklu besin oral immunoterapisi ve omalizumab ile ortanca 18 hafta sonunda hastalar 4000 mg/alerjen idame dozunu ulaşmışlardır. Bu çalışmada yan etki sıklığı %5.3 olarak bildirilmiş ve bu yan etkilerin %94'ü hafif olarak sınıflanmıştır. Tüm bu açık pilot çalışmalar besin alerjisi tedavisi için umut verici olmakla birlikte, bu sonuçları teyit etmek için çok merkezli çift kör, plasebo kontrollü faz II ve III çalışmaların yapılması ihtiyacı ortaya çıkmıştır. Bu doğrultuda yapılan ve çok yakında yayınlanmış olan Wood ve arkadaşlarının inek sütü alerjili 57 çocuğu omalizumab ve plasebo olarak randomize ettikleri çift kör oral immunoterapi çalışmasında etkinlik açısından her iki grup arasında fark saptanmamış ancak omalizumab grubunda yan etki/ciddi yan etki yaşama riskinin anlamlı olarak düşük olduğu, omalizumabın OİT ile birlikte uygulanmasının bu tedavinin yarar/risk oranını arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, antiige tedavisi besin alerjisi alanında umut verici bir tedavi yöntemi ve aktif araştırma konusu olarak karşımıza çıkmaktadır. Anti IgE tedavisinin yüksek maliyeti, bu tedaviyi pahalı bir tedavi seçeneği haline getirmektedir. Ancak desensitizasyonun kombine tedavi ile daha kısa sürede sağlanması, hastaların ekstra vizit sayılarının ve ciddi yan etki risklerinin azalması gibi faktörlerin de bir arada değerlendirilerek farmakoekonomik analiz yapılması gerekmektedir. Şu anda sınırlı sayıda olan çalışmaların ve hasta sayılarının artışı ile desensitizasyonun yanı sıra uzamış cevapsızlık/tolerans sonuçlarının değerlendirilmesi bu tedavinin küratif potansiyeli olup olmadığını da ortaya çıkaracaktır.
Kaynaklar 1. Vazquez-Ortiz M, Turner PJ. Improving the safety of oral immunotherapy for food allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27(2):117-25. 2. Lanser BJ, Wright BL, Orgel KA, Vickery BP, Fleisher DM. Current options fort he treatment of food allergy. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(6):1531-49. 3. Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW Jr, Schneider LC, Wortel CH, Davis FM,Hyun JD, Shanahan WR Jr, Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Effect of anti-ige therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med. 2003; 13; 348(11): 986-93. 4. Sampson HA, Leung DY, Burks AW, et al. A phase II, randomized, double-blind, parallelgroup, placebo-controlled oral food challenge trial of Xolair (omalizumab) in peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 1309-10;e1301. 5. Savage JH, Courneya JP, Sterba PM, et al. Kinetics of mast cell, basophil, and oral food challenges in omalizumab-treated adults with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1123-9;e1122. 6. Nadeau KC, Schneider LC, Hoyte L, Borras I, Umetsu UD. Rapid oral desensitization in combination with omalizumab therapy in patients with cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 1622-4. 7. Schneider LC, Rachid R, LeBovidge J, Blood E, Mittal M, Umetsu DT. A pilot study of omalizumab to facilitate rapid oral desensitization in high risk peanut allergic patients, J Allergy Clin Immunol 2013;132: 1367-74. 8. Begin P, Dominquez T, Wison SP, et al. Phase I results of safety and tolerability in a rush oral immunotherapy protocol to mulitple foods using Omalizumab. Allergy Asthma Clin Immunol 2014; 10: 7 9. Wood RA,Kim JS, Lindblad R, Nadeau K, Henning AK,Dawson P,Plaut M, Sampson HA. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of omalizumab combined with oral
immunotherapy fort he treatment of cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(4):1103-10.e1-11.