Erişkinlerde Pnömokok İnfeksiyonlar : Korunma

Erişkinlerde Pnömokok İnfeksiyonlar : Korunma Dr. İlhan ÖZGÜNEŞ Osmangazi Üniversitesi T p Fakültesi, İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, ESKİŞEHİR Pneumococcal Infections in Adults: Prevention Anahtar Kelimeler: Pnömokok, infeksiyon, korunma Key Words: Pneumococcus, infection, prevention Son iki yüzy lda Streptococcus pneumoniae kadar hastal k ve ölümden sorumlu tutulan birkaç patojen vard r. S. pneumoniae ilk olarak Stenberg ve Pasteur taraf ndan tan mlanm şt r. Bundan birkaç y l sonra, ilk tedavi girişimi hasta serumu ile yap l rken, ilk aş çal şmas da Wright ve arkadaşlar taraf ndan 1911 y l nda ölü bakteri aş s olarak yap lm şt r. 1926 y - l nda Felton ve Bailey in pnömokokal kapsüler polisakkaridi ayr şt rmas, ilk kapsüler polisakkarid aş - s n n 1931 y l nda uygulanmas n sağlam şt r. Sonraki y llarda etkin antimikrobiyal tedavi olanaklar n n ortaya ç kmas, aş n n gündemden düşmesine yol açm şt r. 1964 y l nda Austrian ve Gold un pnömokokal pnömonide %25 e varan ölüm oranlar ve ölen olgular n yar s n n 60 yaş üzerinde olduğunu bildiren çal şmas, yeni bir dönüm noktas olmuştur. Yeni antimikrobiyal ilaçlar n geliştirilmesine karş n morbidite ve mortalitedeki azalman n durmas, penisiline ve çok ilaca dirençli suşlar n bildirilmesi, bunlar n tüm dünyaya yay lmas korunmay tekrar gündeme getirmiştir. 1976 y l nda Austrian ve arkadaşlar polisakkarid aş y geliştirmişlerdir. 1977 y l nda 14 serotip içeren polisakkarid aş lisans alm şt r. Bunu 1983 y l nda 23 serotip içeren polisakkarid aş n n geliştirilmesi izlemiştir. Bu aş n n içerdiği 23 serotip erişkinlerde görülen pnömokok infeksiyonlar n n %80 den fazlas ndan sorumlu serotiplerdir. Ancak aş n n immünojenik özelliğinin küçük çocuklarda ve immündüşkün hastalarda düşük olduğu bilinmektedir. Bu nedenle yeni aş araşt rmalar n da beraberinde getirmiştir. S. pneumoniae fakültatif anaerop, katalaz negatif, gram-pozitif kok olup, antifagositik özelliğe sahip serotipe özgü polisakkarid kapsüle sahiptir. Pnömokokal hastal klar, tan ve tedavi olanaklar ndaki gelişmelere karş n tüm dünyada önemli bir toplumsal sağl k sorunu olmaya devam etmektedir. S. pneumoniae pnömoni, menenjit ve sepsis gibi ağ r klinik tablolar yan nda, oluşturduğu daha hafif seyirli hastal klarla hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde çok say da kişiyi etkilemektedir. Avrupa da çeşitli ülkelerde invaziv pnömokokal infeksiyon h z, bir yaş alt çocuklarda 100.000 de 26.5-45.3, beş yaş alt çocuklarda ise 9.3-24.2 aras nda değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nin baz bölgelerinde iki yaş alt çocuklarda bu oran 100.000 de 145 e kadar ç kmaktad r. Antibiyotik öncesi dönemde pnömokokal bakteremi ile hastaneye yat r lan hastalar n %70 ten fazlas kaybedilmekteydi. Tedavi olanaklar n n gelişmesine karş n yüksek mortalite oranlar ile önemi devam etmektedir. Ciddi pnömokokal infeksiyonlar için risk gruplar aras nda iki yaş alt çocuklar, yaşl lar ve immünyetmezliği olan hastalar bulunmaktad r. Dünyada her y l beş yaş alt çocuklar n yaklaş k 1 milyonu pnömokokal hastal ktan kaybedilmektedir. Bunun yan nda otitis media, sinüzit ve pnömoni olgular n n yaklaş k %30-50 sinden pnömokoklar sorumlu tutulmaktad r. İnsanlar genellikle yaşam n ilk y llar nda pnömokoklar ile kolonize olmaktad r. Özellikle kalabal k yaşam koşullar nda kolonizasyon daha kolay oluşmaktad r. Kolonizasyon, infeksiyon ile doğrudan ilişkili olmasa da, konak ve patojen aras ndaki dengenin bozulduğu du- 152 152

rumlarda hastal k gelişmektedir. Pnömokok infeksiyonlar nda diğer bir sorun da antimikrobiyal direnç olup, tedavi olanaklar n k s tlamaktad r. Pnömokok infeksiyonlar n n epidemiyolojisinde bir başka sorun da, serotiplerin çokluğu ve dağ l m ndaki coğrafi farkl l klard r. Örneğin; serotip 1 ve 5 baz Avrupa ülkelerinde %10-20 s kl ğ nda saptan rken, ABD de %4 ün alt ndad r. ABD de s k görülen serotipler 14, 6, 19, 18, 23, 9 ve 4 iken, Avrupa da 7, 5, 1 en s k görülen serotipler olarak bildirilmiştir. Bu farkl l klar aş geliştirilmesi ve içeriğini etkilemektedir. PATOGENEZ ve KONAK SAVUNMASI ile BAĞIŞIKLAMA İLİŞKİSİ Konağ n pnömokokal infeksiyonlara karş savunmas nda birçok immünolojik ve nonimmünolojik etmen rol almaktad r. Nonimmünolojik etmenler aras nda öksürük refleksi ve siliyer aktivite say labilir. İmmünolojik etmenler aras nda ise yeterli say ve fonksiyondaki fagositer hücreler ve yeterli konsantrasyonda antikor ve kompleman varl ğ say labilir. Pnömokokal infeksiyonlar n önemli bir k sm nda bu etmenlerden bir ya da birkaç n n yetersizliği söz konusudur. Alkol al m, opioid ilaçlar, ileri yaş, kalabal k yaşam (hapishane, bak m evi vb.), evsizlik, sigara ve hava kirliliği nonimmünolojik etmenlerin yetmezliğine yol açan en önemli nedenlerdendir. Polimorfonükleer lökosit (PNL) lerin migrasyon ve hücre içi öldürme yeteneklerinin azalmas ile immünolojik etmenlerin yetersizliğine yol açan nedenler aras nda alkolizm, karaciğer veya böbrek yetmezliği, steroid tedavisi ve diabetes mellitus say labilir. Dalağ n yokluğu, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonu, multipl miyeloma, lenfoma, doğumsal ve kazan lm ş hipogamaglobulinemiler de pnömokok infeksiyonlar için risk oluşturmaktad r. Pnömokoklar n hücre duvar n kaplayan polisakkarid kapsül heterojen bir yap ya sahip olup, 100 den fazla farkl kapsüler serotip söz konusudur. Kapsüler polisakkarid bakteriyi fagositoza karş koruyarak patogenezde önemli bir rol oynamaktad r. İmmünojenliği oldukça yüksek olan kapsüler polisakkaride karş oluşan antikorlar homolog serotipler için koruyucudur. Kapsüler polisakkaridin alt nda hücre duvar - n n polisakkarid, teikoik asit ve baz yüzey proteinlerini içeren tabakas bulunmaktad r. Hücre duvar, pnömokokal infeksiyonun oluşumunu sağlayan inflamatuvar yan ta yol açmaktad r. Hücre duvar proteinleri de virülanstan sorumlu tutulmaktad r. Hücre duvar n n en önemli bağ ş k yan t uyaran teikoik asidin fosfokolin bölümü olup, ayn zamanda inflamatuvar yan t oluşumunda da rol oynamaktad r. Hücre duvar, kendisini kaplayan kapsül ile konak yan t ndan korunmaktad r. Akciğerlerde pnömokoklar n temizlenmesi genellikle nötrofil ve alveoler makrofajlar taraf ndan fagosite edilerek hücre içi öldürülmeleriyle gerçekleşmektedir. Bu işlem ancak tipe özgü immünglobulinlerin (IgG1, gg2, IgM ve IgA) ve kompleman n varl ğ nda gerçekleşir. Pnömokok infeksiyonlar nda klasik yoldan kompleman aktivasyonu temel koruyucu bağ ş k yan t şekli olarak kabul edilmektedir. Serotipe özgü antikorlar n yokluğunda pnömokoklar bu savunma sisteminden kaçarak invaziv infeksiyona yol açabilmektedir. Pnömokoklar n kandan temizlenmesi ise karaciğer ile dalakta fagositer hücreler, tipe özgü antikorlar (IgG) ve kompleman n arac l ğ ile olmaktad r. Anatomik veya işlevsel olarak dalağ n olmamas veya siroz gibi bir karaciğer patolojisi ciddi pnömokok infeksiyonlar için haz rlay c olmaktad r. Doğumsal immünglobulin ve kompleman eksiklikleri de pnömokokal infeksiyonlar için haz rlay c olabilmektedir. Hücre duvar yap lar na karş oluşmuş immünglobulinler gibi nonkapsüler antikorlar da, pnömokokal infeksiyonlarda konak yan t nda rol oynayabilir. Bunlar n çoğu kapsül taraf ndan opsonizasyon ve fagositozdan korunsa da, baz proteinler kapsülü geçerek bağ ş kl k sistemi taraf ndan tan nabilmektedir. Pnömokokal yüzey proteini A (PspA), pnömokokal yüzey adezin A (PsaA) ve pnömolizin gibi yüzey proteinlerine karş oluşmuş immünglobulinlerin koruyucu olabileceği hayvan deneyleri ile gösterilmiştir. T- hücrelerine bağl bu yan t, IgG1 alt s n f immünglobulinlerin oluşumuna yol açar ve doğumdan itibaren vard r. Erişkinde görülen ve kapsül polisakkaridine karş oluşan IgG2 alt s n f tipe özgü immünglobulinlerin koruyuculuk aç s ndan daha etkin olabileceği belirtilmektedir. Küçük çocuklarda bu yan t n henüz gelişmemiş olmas ve daha çok IgG1 alt s n f antikorlar n koruyuculukta rol almas, bu yaş grubunun pnömokokal infeksiyonlara duyarl l ğ n art rmaktad r. Dolay s yla pnömokokal infeksiyonlara karş aktif bağ ş klamada aş tipine bağl olarak bağ ş k yan t ve bağ ş kl k düzeyi farkl oluşmaktad r. Bugün için, erişkinlerde kullan lan 23 serotipli polisakkarid ve çocuklarda kullan lan 7 serotipli konjuge olmak üzere iki farkl aş bulunmaktad r. Aş d ş nda, günümüzde pnömokoklarda görülen penisilin direnci nedeniyle önemini yitirmiş bulunan oral penisilinlerle kemoprofilaksi geçmişte uygulanan bir korunma yöntemidir. Ayr ca, HIV infeksiyonu olan çocuklarda ve lenfomal erişkinlerde normal insan globulininin infüzyonu ile korunma sağlanabildiği gösterilmiştir. 153

Özgüneş İ POLİSAKKARİD AŞILAR Günümüzde polisakkarid pnömokok aş s 23 serotipi içeren ve her serotipten 25 µg pürifiye polisakkarid antijeni bulunan formu ile iki farkl ticari ürün olarak bulunmaktad r (Pneumovax 23 /Merck ve Pneumo 23 /Sanofi Pasteur). Wyeth Lederle ise 2002 y l nda Pnu-Imune 23 adl aş n n üretimini durdurmuştur. Ülkemizde Pneumo23 bulunmaktad r. Aş lar n içerdiği serotipler 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ve 33F dir. Bu serotipler, invaziv pnömokokal hastal klar n etyolojisinde saptanan suşlar n %85-90 n kapsamaktad r. Baz serotiplere (örneğin; serotip 6A ile 6B) karş çapraz koruyuculuk söz konusudur. Aş da 6B nin seçilmesinin nedeni, antijen stabilitesinin daha yüksek olmas d r. Bunun yan nda serotip 9N ve 9V ile 19F ve 19A heterolog antikor yan tlar zay f olduğu için aş içinde yer almaktad r. Serotip 5 Afrika da ve diğer gelişmekte olan ülkelerde yayg n olduğu için aş ya dahil edilmiştir. Polisakkarid aş lar erişkinlerde ve iki yaş üzeri çocuklarda etkindir. Pnömokokal polisakkarid antijenleri, serotipe özgü antikorlar n yap m yoluyla opsonizasyonu, komplemana bağl fagositozu ve pnömokoklar n lökositler ve diğer fagositer hücreler taraf ndan fagositozunu sağlamaktad r. Polisakkarid antijenlerine karş oluşan antikorlar n seviyesi aş lamadan bir hafta sonra yükselmeye başlamakta ve sağl kl erişkinlerde yaklaş k beş y l süreyle aş lama öncesi değerlerin üzerinde bulunmaktad r. Oluşan antikor konsantrasyonu yaşl lar ve altta yatan hastal ğ olan gruplarda daha h zl düşmektedir. Oluşan bağ ş k yan t aş içindeki tüm serotipler için ayn olmayabilmektedir. Ayr ca, aş ya karş genel yan tta da farkl l klar görülebilmektedir. Genetik faktörlerin bu yan tta önemli rolü olabileceği bildirilmektedir. Aş ile oluşan antikor yan - t ELISA ile ve koruyucu olmayan anti-c polisakkaridi antikorlar uzaklaşt r larak ölçülmektedir. Daha önceleri RIA ile farkl veriler olmas na karş n, aş lama öncesi yap lan ELISA çal şmalar nda, toplumda aş suşlar na karş antikor varl ğ n n oldukça düşük olduğu görülmüştür. Aş lama sonras beşinci-sekizinci günlerde hem IgM hem de IgG türü antikorlar saptanabilmiştir. IgG antikor düzeyleri ancak 70.- 100. günlerde pik yapmaktad r. Aş lama ile k sa süreli sekretuar IgA yan t da al nmaktad r. Aş ile oluşan IgM türü antikorlar birkaç ayda kaybolurken, IgG türü antikorlar en az beş y l süreyle kal c olmaktad r. Aş lisans ald ktan sonra yap lan çal şmalarda, yaşl - larda ve altta yatan hastal ğ olan kişilerde aş n n invaziv pnömokokal infeksiyonu önlediği gösterilmiştir. Ancak aş n n oluşturduğu bağ ş k yan t değerlendirirken, kişinin bağ ş kl k sistemi ve primer hastal - ğ da dikkate al nmal d r. Polisakkarid aş n n iki yaş üzeri kişilerde etkinliği %61-75 olarak bildirilmekle birlikte, değişik çal şmalarda farkl sonuçlar al nm şt r. Kronik hastal ğ olan çocuklarda yap lan bir çal şmada, polisakkarid aş n n %63 oran nda koruyucu olduğu saptanm şt r. Sağl kl erişkinlerde aş sonras antikor yan t da %86 olarak bulunmuş, ancak farkl serotipler için yan t oranlar da farkl olmuştur. Ancak erişkinlerde elde edilen yüksek bağ ş klama oranlar daha çok gelişmekte olan ülkelerde olmuştur. Bat Avrupa gibi gelişmiş ülkelerde ise bu oranlarda bir koruma sağlamad ğ bildirilmiştir. Bakteremi olgular nda koruyuculuk daha yüksek bulunurken, özellikle pnömoniye karş etkinliği s n rl bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde mortalite üzerine etkinliğini gösterecek verilerin olmad ğ meta-analiz çal şmas ile gösterilmiştir. Toplum kökenli pnömonilerin irdelendiği ve 62.918 erişkin hastan n dahil edildiği çok-merkezli bir çal şmada, toplam say lar 7390 (%12) olan aş l kişilerde aş s z olanlara göre herhangi bir nedene bağl ölüm oran n n daha düşük olduğu, solunum yetmezliği riskinin azald ğ ve hastanede yat ş süresinin k sald ğ bildirilmiştir. Etkinliğe ilişkin verilerdeki farkl l klar, çal şmalar n yöntemleriyle de ilişkilendirilmiştir. Gözleme dayal ve randomize çal şmalar n karş laşt r lmas nda ortalama etkinlik oranlar s ras yla %53 ve %38 olarak saptanm şt r. Baz sağl kl erişkinlerde tüm ya da tüme yak n serotiplere karş bağ ş k yan t elde edilirken, baz lar nda daha az say da serotipe karş antikor oluştuğu gözlenmektedir. IgG nin Km ve Gm allotiplerini kontrol eden genlerin bu yan ttan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genellikle G2m allotipe sahip veya Km allotip olmayanlarda yan t daha iyi olmaktad r. HLA tiplerinin aş ya yan tla ilişkisi gösterilmemiştir. Yaş 65 ve üzerinde olan ve immünyetmezliği olmayan kişilerde yan t oran %75 tir. Aş n n etkinliği yaş ile azalmaktad r, 85 yaş ve üzerinde de aş ya yan t al nabilmesi, azalm ş etkinliğin bireysel bağ ş k yan t yetersizliğine bağl olabileceğini düşündürmektedir. Polisakkarid aş n n steroid alan hastalardaki etkinliğinin araşt r ld ğ bir çal şmada, dört hafta sistemik steroid tedavisi verilen hastalar, son üç ayda steroid almayan ve aş lanmayan kontrol gruplar ile karş laşt r lm ş ve sistemik steroid tedavisi alan kronik obstrüktif akciğer hastal ğ olanlarda yeterli antikor yan - t n geliştiği bildirilmiştir. Yap lan maliyet-etkinlik çal şmalar nda 65 yaş üzeri bireylerde aş n n maliyet-etkin olduğu gösterilmiştir. 154

Polisakkarid aş n n etkinliğinin gösterildiği çal şmalara karş n, iki yaş alt çocuklarda uygulanamamas, immündüşkün kişilerde daha düşük etkinliğe sahip olmas, akut otitis mediay önlememesi önemli dezavantajlar olarak görülmektedir. Polisakkarid aş ile sağlanan bağ ş kl kta T-hücrelere bağl bağ ş k yan - t n olmamas ve buna bağl olarak koruyuculuk süresinin k sa olmas, ayn zamanda penisilin direnci olan içerdiği baz serotiplerin antijenik özelliğinin düşük olmas da, olumsuz özelliklerindendir. Bu olumsuzluklar nedeniyle yeni aş çal şmalar da devam etmektedir. Ancak henüz polisakkarid aş n n yerine geçecek bir aş söz konusu değildir. Polisakkarid aş günümüzde 65 yaş ve üzeri kişiler ile beş yaş ve üzerindeki kronik hastal ğ nedeniyle pnömokokal hastal k ve buna bağl ölüm riski taş yan çocuklar, anatomik veya işlevsel asplenisi olan bireyler ve immündüşkün hastalara önerilmektedir. Ayr ca, toplumsal yaşam koşullar nedeniyle risk alt nda olan gruplara da aş önerilmektedir. Bir başka uygulama alan da, çocuklarda konjuge pnömokok aş s na rapel olarak polisakkarid aş n n yap lmas d r. Breukels in çal şmas nda, konjuge aş ile zay f bir IgG2 yan t al nan çocuklarda booster doz olarak polisakkarid aş uygulanm ş ve zay f yan t sorunu aş lm şt r. Bugün art k iki-beş yaş aras çocuklarda konjuge aş dan iki ay sonra bir booster doz şeklinde polisakkarid aş önerilmektedir. Pnömokokal infeksiyonlar için yeni bir risk grubu da HIV pozitif hastalard r. HIV negatif kişilere göre pnömokokal hastal k riskleri 40 kat daha fazlad r, dolay s yla bu hastalarda polisakkarid aş kullan m önemli bir koruyucu yöntemdir. Ancak HIV pozitif kişilerde aş ya yan t n zay f olmas n n yan nda, koruyuculuk süresi de üç y l n alt ndad r. Azalm ş antikor yan t tüm serotipler için olmamaktad r. Bu durumun nedeni olarak baz antipolisakkarid yan tlar n n T- lenfosit bağ ms z iken, bir k sm n n da bağ ml olmas ve HIV pozitif hastalarda bu işlevin azalm ş olmas d r. Erişkin HIV pozitif hastalarda aş n n etkinliğini artt rabilmek için vitamin A veya çinko desteği ile konjuge aş uygulanm ş, ancak her ikisinin de antikor yan t n artt rmad ğ bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda konjuge aş yap lmas da çözüm olmamaktad r. Yeni aş lar geliştirilinceye kadar bu hastalar n üç y lda bir polisakkarid aş ile bağ ş klanmas önerilmektedir. Ancak Afrika da yap lan bir çal şmada, HIV-1 ile infekte hastalar n polisakkarid aş ile aş lananlarda s k yan etkiler yan nda, aş lanmayanlara göre daha çok pnömoni görüldüğü bildirilmiştir. Buna karş n yoğun antiretroviral tedavi alan HIV pozitif hastalar n sağl kl ve tedavi almam ş HIV pozitif hastalarla karş laşt r ld ğ bir çal şmada, 23 serotipli polisakkarid aş ya al nan antikor yan t n n yoğun tedavi grubunda en az sağl kl kişilerdeki yan t kadar olduğu gösterilmiştir. Bu çal şmada, yeterli antikor yan t n n lenfosit say s 200/mL den yüksek olan tedavi alt ndaki HIV pozitif hastalarda görüldüğü vurgulanm şt r. Ancak bu verilerin klinik olarak infeksiyon s kl ğ na ilişkin çal şmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Aş Özellikleri S. pneumoniae n n yukar da belirtilen 23 serotipinin pürifiye kapsüler polisakkaridini içerir. Koruyucu olarak fenol (Pneumovax 23 ) ya da thiomersal (üretimi durdurulan Pneu-Imune 23 ) içermektedir. Pneu- Imune 23 te 17A, Pneumovax 23 te 17F serotipleri bulunmaktad r. Haz r enjektör veya şişede sunulmaktad r. Beş ve 10 doz içeren ambalajlar da vard r. Aş lar n içeriğinde bulunan 6B, 9V, 14, 19A, 19F ve 23F serotipleri antibiyotik direnci ve invaziv infeksiyon oluşturmalar aç s ndan önemlidir. Saklama Koşullar ve Uygulama Yolu 2-8ºC de saklanmal d r. Donmas etkinliğini azaltabilir. Kullanmadan önce çalkalanmal d r. Her doz 0.5 ml kas içi ya da subkütan olarak uygulan r. Güvenilirlik ve Yan Etkiler En s k görülen istenmeyen etki, olgular n %30-50 sinde görülen enjeksiyon yerinde ağr, şişlik ve k zar kl kt r. Bu bulgular genellikle 48 saat içinde kaybolmaktad r. Yineleyen dozlarda lokal yan etkiler daha s k görülmektedir. Ancak aksini gösterir veriler de vard r. Retrospektif bir çal şmada bir, iki ve üç doz pnömokokal polisakkarid aş uygulanan 316.995 erişkin incelenmiş, enjeksiyon bölgesinde yan etkilerin s kl ğ birinci dozda %0.3, ikinci dozda %0.7, üçüncü dozda ise %0.5 olarak bildirilmiştir. Oranlar aras ndaki fark anlams z olarak bulunmuştur. Ateş ve miyalji gibi sistemik yan etkiler olgular n %1 inden az nda görülmektedir. Anafilaksi gibi ciddi yan etkiler çok nadirdir. Gebelerde uygulanmas üzerine çal ş lmam ş olmakla birlikte, gebeliği s ras nda aş lanan annelerin bebeklerinde herhangi bir patoloji saptanmam şt r. Riskli kad nlar gebelikten önce aş lanmal d r. Daha önce aş lanmam ş ise pnömokokal infeksiyon ve komplikasyonlar aç s ndan yüksek risk taş yan gebeler aş lanmal d r. Diğer aş lar ile birlikte uygulanabilir. Grip aş s ile birlikte farkl kollardan uygulanmas nda sak nca yoktur. 155

Özgüneş İ Uygulama Şemas Genellikle tek doz yeterlidir. Yüksek riskli kişilerde, 10 yaş ve alt ndakilerde üç y l içinde, 10 yaş üzerinde beş y l veya daha sonra ek doz önerilir. Altm ş beş yaş ve üzeri sağl kl bireylerde 65 yaş ndan önce aş yap lm ş ve beş y l geçmiş ise bir doz daha önerilir. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) n 2005-2006 için önerisi Tablo 1 de verilmiştir. Endikasyonlar Altm ş beş yaş ve üzerindeki sağl kl bireylere önerilmektedir. İki yaş ve üzerinde olup pnömokokal infeksiyon için risk grubunda olanlar, iki-beş yaş aras ndakilere konjuge aş ve sonras nda polisakkarid aş uygulanmal d r. Beş yaş ve üzerindekilere ise sadece polisakkarid aş uygulanmal d r. Polisakkarid pnömokok aş s endikasyonlar Tablo 2 de verilmiştir. Kontrendikasyonlar Daha önceki dozlarda aş ya ya da içeriklerine karş anafilaktik reaksiyon gelişenlere uygulanmamal d r. Orta derecede ya da ağ r hastal ğ olanlarda dikkatli uygulanmal d r. Özellikle gelişmiş ülkelerde 2010 y l nda polisakkarid aş lama hedefinin %90 olarak aç klanmas na karş n, günümüzde endikasyonu olmas na ve resmi öneri grubunda bulunmas na rağmen popülasyonun çok az bir kesiminin aş land ğ gösterilmiştir. Bunun nedeni hekimlerin ve hastalar n konuyu yeterince önemsememesi olarak belirtilmiştir. Tablo 1. Polisakkarid pnömokok aş şemas. Gebelik 1-2 doz* Konjenital immünyetmezlik, lösemi, lenfoma, yayg n malignansi, alkilleyici ajanlar ve 1-2 doz** antimetabolitler ile tedavi, BOS kaça, radyasyon veya yüksek doz steroid Diabetes mellitus, kronik akci er hastal, kronik karaci er hastal (alkolizm dahil) 1-2 doz** Aspleni 1-2 doz** Böbrek yetmezli i, terminal dönem böbrek hastal, hemodiyaliz hastalar, p ht laflma faktörleri ile tedavi olanlar 1-2 doz** HIV infeksiyonu 1-2 doz** Sa l k çal flanlar 1-2 doz* BOS: Beyin omurilik s v s. * Risk faktörleri varsa afl lanmal d r. ** Bu gruptaki herkes afl lanmal d r. Tablo 2. Polisakkarid pnömokok aş s endikasyonlar. Kronik akci er hastal klar (ast m hariç) Kardiyovasküler hastal klar Diabetes mellitus Kronik karaci er hastal ; siroz gibi alkole ba l hastal klar dahil Kronik böbrek yetmezli i veya nefrotik sendrom fllevsel veya anatomik aspleni (orak hücreli anemi veya splenektomi gibi- elektif splenektomilerde cerrahiden en az iki hafta önce afl lanmal d r) mmünsüpresif koflullar: Konjenital immünyetmezlik, HIV infeksiyonu (tan dan hemen sonra veya CD4 hücre say s en yüksek düzeydeyken afl lanmal ), lösemi, lenfoma, multipl miyelom, Hodgkin hastal, yayg n malignansi, organ veya kemik ili i transplantasyonu gibi Kemoterapi: Alkilleyici ajanlar, antimetabolitler veya uzun süreli sistemik steroid tedavisi Beyin omurilik s v s kaça olanlar Kohlear implant olanlar Bak m evi ve benzeri uzun süreli bak m veren yerlerde kalanlar ve çal flanlar 156

KONJUGE AŞILAR Kapsüler polisakkaridin proteinlere bağlanmas yla immünojenitesinin artt ğ 1929 y l nda gösterilmiştir. Bu anlamda iyi taş y c proteinler olarak tetanoz toksoidi, difteri toksoidi ve Neisseria meningitidis grup B den elde edilen d ş membran proteini, Haemophilus influenzae tip b aş lar nda gösterilmiştir. Kapsüler polisakkaridin konjuge edilmesiyle bu proteinin uyard ğ T bağ ml yan t oluşmakta ve buna bağl olarak da B-lenfositler uyar lmaktad r. Bu şekilde haf za hücrelerinin uyar m yan nda çocuklarda da daha iyi bir bağ ş k yan t sağlanmaktad r. Bu durum insan bağ ş kl k sisteminin basamak basamak gelişmesine bağlanmakta ve daha önce gelişen T bağ ml bağ ş k yan t ile korunma sağlanmaktad r. Ancak bu yöntemde de teknik s n rlamalar vard r. Taş y c olarak çok say da proteinin kullan lmas, polisakkaride karş oluşan antikor yan t n azaltabilmektedir. Bu nedenle konjuge aş larda s n rl say da serotip kullan labilmektedir. Konjuge aş olarak 4-11 serotipli formlar denenmiş, hepsi de güvenli ve küçük çocuklarda immünojenitesi yeterli bulunmuştur. Ticari aş haz rlan rken en s k invaziv infeksiyona yol açan ve dirençli olarak bilinen serotipler seçilmiştir. ABD ve Avrupa da çocuklarda uygulanmak üzere lisans verilen konjuge aş larda (Prevnar ve Prevenar ) 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F serotipleri bulunmaktad r. Aş da bulunan bu serotipler invaziv hastal k etkeni pnömokoklar n ABD de %85 ini, Avrupa da %60-70 ini, Asya da ise yaklaş k %55 ini kapsamaktad r. Klinik çal şmalarda 7-valan konjuge aş n n bu serotiplerin oluşturduğu invaziv hastal klar için etkinliği %97.4 olarak bildirilmiştir. Benzer çal şmalarda, bu yüksek etkinlik yan nda aş serotiplerinin nazofarengeal taş y c l ğ nda da anlaml azalma olduğu belirtilmiştir. Taş y c l ğ n azalmas nda sistemik bağ ş k yan t yan nda mukozal immünitenin de uyar lmas n n rolü olabileceği bildirilmiştir. Bu bulgular 4-valan konjuge aş ile yap lan bir çal şma ile de desteklenmiştir. Bu sonuçlar taş y c l ğ n azalt lmas n n çocuklar aras nda pnömokok geçişini de azaltacağ şeklinde yorumlanm şt r. Elde edilen bu veriler sonucunda konjuge pnömokok aş s, ABD de iki yaş alt tüm çocuklar ile iki-beş yaş aras pnömokokal infeksiyonlar için riskli çocuklarda önerilmiştir. Düşük doğum ağ rl kl bebeklerde ve 38 haftadan küçük prematürelerde de aş n n etkin olduğu ve yan etkilerinde farkl l klar olmas na rağmen normal doğum ağ rl kl bebeklerden daha fazla olmad ğ bilinmektedir. ABD ve Finlandiya da pnömoni yan nda otitis media s kl ğ n azaltt ğ bildirilmiştir. Finlandiya da otitis mediada %6, tüp yerleştirmede ise %24 azalma bildirilmiştir. Ancak Hollanda da 7-valan konjuge aş n n bir-yedi yaş aras çocuklarda tekrarlayan otitis mediay azaltmad ğ saptanm şt r. Bu bulgu, aş n n kapsamad ğ serotiplerden oluşan pnömokok suş değişimi ile aç klanmaya çal ş lm şt r. Aş d ş serotiplerle değişim başka çal şmalarla da desteklenmiştir. ABD de aş d ş serotiplerin neden olduğu invaziv hastal klar n %25 artt ğ bildirilmiştir. Konjuge pnömokok aş s 2004 y l nda ABD ve Avusturya da tüm çocuklara önerilmiş iken, diğer Avrupa ülkelerinde (Hollanda, Danimarka, Finlandiya, Fransa, Almanya, İrlanda, İtalya, İspanya ve İngiltere) anatomik veya işlevsel aspleni, immünyetmezlik, kronik böbrek, karaciğer ve kalp hastal ğ ile kohlear implant olan riskli gruplarla s n rland r lm şt r. Çocuklar için ruhsatland r lm ş olsa da konjuge aş uygulamalar dolayl olarak erişkinlerde de invaziv pnömokokal infeksiyonlardan korunmada yararl olabilmektedir. ABD de 2000 y l nda pnömokokal konjuge aş n n ruhsatland r lmas ndan sonra 2002-2003 y l itibariyle küçük çocuklar n %48.6 s aş lanm şt r. Bu verilere dayanarak yap lan bir çal şmada, 2000-2003 y llar nda yaşl larda invaziv pnömokokal hastal ğa bağl hastane yat şlar nda azalma görülmüştür. Halbuki ABD de polisakkarid aş 1989 y l ndan itibaren yaşl lar için önerilmiştir. Bu çal şmada, yaş gruplar na göre yap lan incelemede invaziv pnömokokal hastal k görülme s kl ğ nda 65-74 yaş grubunda %28, 75-84 yaş grubunda %31, 85 ve üzeri yaş grubunda %32 azalma olduğu görülmüştür. Başka bir çal şmada da, bunu destekleyen bulgular bildirilmiştir. 2002-2004 y llar n kapsayan çal şmada, konjuge aş ile aş lanan çocuklarla ayn evde yaşayan yaşl larda bakteremik pnömokokal pnömoni riskinde %80 azalma bildirilmiştir. Bu sonuçlar, çocuklardaki aş laman n ayn evde yaşayan yaşl lar n korunmas nda da etkili olduğunu göstermektedir. Aş Özellikleri S. pneumoniae n n 7 serotipinin (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F ) CRM ye (mutant difteri toksoidi olan cross reactive material ) bağl kapsüler polisakkaridini içerir. Koruyucu içermemektedir. Prevnar ve Prevenar ad yla iki ürün bulunmaktad r. S v olarak tek dozluk şişede sunulmaktad r. Beş şişe içeren ambalajlar da vard r. Saklama Koşullar ve Uygulama Yolu 2-8ºC de saklanmal d r. Donmas etkinliğini azaltabilir. Kullanmadan önce çalkalanmal d r. Her doz 0.5 ml kas içine uygulan r. 157

Özgüneş İ Güvenilirlik ve Yan Etkiler En s k görülen istenmeyen etki, olgular n %10-20 sinde ve daha çok dördüncü dozda görülen enjeksiyon yerindeki lokal etkilerdir. Lokal yan etkilerin %3 kadar şiddetli olabilir. Çocuklar n %15-24 ünde uygulamadan sonraki 48 saat içinde 38ºC ye kadar ateş görülebilir. Ciddi yan etki tan mlanmam şt r. Difteri, boğmaca, tetanoz gibi diğer aş larla birlikte uyguland ğ nda yan etkilerin hangi aş ya bağl olduğu kar şmaktad r. Uygulama Şemas Primer aş lama şemas 2., 4. ve 6. aylarda üç kez birer doz uyguland ktan sonra çocuk 12-15 ayl k olduğunda bir booster doz verilmesi şeklindedir. On iki ayl ktan küçük çocuklarda iki doz aras sürenin en az dört hafta olmas na dikkat edilmelidir. Bu süre 12 aydan büyük çocuklarda sekiz haftad r. Aş lama başlang ç yaş ve risk durumuna göre uygulanacak şema Tablo 3 te verilmiştir. Endikasyonlar Yüksek risk oluşturan durumlar: Orak hücreli anemi, Konjenital veya kazan lm ş aspleni veya dalak işlevlerinin bozuk olmas, HIV infeksiyonu, Doğumsal immünyetmezlikler, Kronik kalp, akciğer ve böbrek hastal klar, Beyin omurilik s v s kaçağ, Kohlear implant, Diabetes mellitus, İmmünsüpresif tedaviler. Kontrendikasyonlar Daha önceki dozlarda aş ya ya da içeriklerine karş anafilaktik reaksiyon gelişenlere uygulanmamal d r. Orta derecede ya da ağ r hastal ğ olanlarda dikkatli uygulanmal d r. Yeni Aş Çal şmalar Pnömokokal hastal klardan korunmada yaşanan sorunlar ve s n rlamalar yeni aş geliştirme çabalar n da beraberinde getirmiştir. Başar l sonuçlara karş n pnömokokal polisakkarid aş lar n kullan m nda çelişkili veriler bulunmaktad r. Yirmi üç serotip içeren polisakkarid aş n n, erişkinlerde invaziv pnömokokal hastal klardan korunmadaki etkinliği, farkl çal şmalarda %38-53 aras nda değişebilmektedir. Konjuge aş n n çocuklardaki etkinliğinin yüksek olmas na karş n maliyetinin yüksek olmas, özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli derecede k s tlamaya neden olmaktad r. Ayr ca, konjuge aş larda korunman n ne kadar devam ettiği ve korunma için kaç doz aş lama gerektiğinin net olmamas da bir başka sorun olarak görülmektedir. Son 10 y lda pnömokokal non- Tablo 3. Çocuklarda pnömokok aş şemas. Bafllang ç Primer Durum yafl (ay) Toplam doz konjuge afl lar Booster Sa l kl çocuk 2-6 4 Üç doz 2-4- 6. aylarda 12-15. aylar 7-11 3 ki doz, 6-8 hafta arayla 12-15. aylar 12-23 2 ki doz, 6-8 hafta arayla Yok 24-59 a 1 - Yok Yüksek risk 2-6 4 Üç doz 2-4- 6. aylarda 12-15. aylar 24. ayda polisakkarid b 7-11 3 ki doz, 6-8 hafta arayla 12-15. aylar 24. ayda polisakkarid b 12-23 2 ki doz, 6-8 hafta arayla 24. ayda polisakkarid b 24-59 2 ki doz, 6-8 hafta arayla Polisakkarid b,c 24-59 2 ki doz, 6-8 hafta arayla Polisakkarid d (önceden polisakkarid afl ile ba fl klanm fl) a: Tüm çocuklar için düflünülmeli, ancak 24-35 ayl k çocuklara, riskli sosyal gruplara ve haftada en az dört saat krefl vb. yerlere gidenlere yap lmal d r. b: Yüksek risk oluflturan durum devam ediyorsa üç-befl y l sonra bir doz polisakkarid afl düflünülebilir. c: Son afl dozundan en az sekiz hafta geçmifl olmal d r. d: Bu doz ilk polisakkarid afl dan üç-befl y l sonra yap lmal d r. 158

kapsüler proteinlerin aş üretiminde kullan m ve tüm pnömokok türlerini kapsayacak aş lar üzerine çal şmalar yoğunlaşm şt r. Pnömolizin, PspA, PsaA, kolin bağlayan protein A (CbpA), nöraminidaz ve otolizin bu amaçla akla gelen proteinlerdir. Özellikle PspA, PsaA ve pnömolizin ile çal şmalar yoğunlaşm şt r. Protein temelli aş lar tüm serotipleri kapsama olanağ yan nda T-hücre bağ ml immünolojik yan t ile immündüşkün hastalar ve bebeklerde etkin olabilme şanslar nedeniyle önem taş maktad r. Bir çal şmada, PsaA ve pnömolizine karş bağ ş k yan t al nabildiği, ancak Psp ye karş al namad ğ bildirilmiştir. Hayvan deneylerinde nazofarengeal taş y c l ğa karş her üçü ile etkinlik sağlan rken, bakteremi ve sepsise karş koruyuculuk Psp ve pnömolizin ile sağlanabilmiştir. Yeni kuşak pnömokok aş lar n n bir diğer avantaj da, birden çok proteini içerebilmeleridir. Deneysel çal şmalar, birkaç proteinin birlikte kullan m ile yap lan bağ ş klamada korunman n sağlanabildiğini göstermiştir. Yeni pnömokokal antijenlerin mukoza yoluyla verilmesinin oldukça etkin olabileceği düşünülmektedir. Hayvan modellerinde mukoza yoluyla bağ ş klama sonras nda taş y c l k yan nda invaziv infeksiyonlara karş da önemli bir korunma sağland ğ gösterilmiştir. Bu veriler mukozal aş lama çal şmalar n desteklemektedir. Bir başka aş geliştirme çal şmas da, genom bazl aş lard r. Bu aş larda hedef, bakteri genomundaki antijenik peptidler ve proteinlerdir. Yeni kuşak aş lar ile ilgili çal şmalar bugün için s n rl olup, daha fazla çal şmaya ihtiyaç bulunmaktad r. Günümüzde 23 serotip içeren polisakkarid ve 7 serotip içeren konjuge aş n n etkinlikleri konusunda farkl veriler bulunmaktad r. Ancak yaşl larda, risk gruplar nda ve küçük çocuklarda yararlar n gösteren önemli bulgular n olduğu unutulmamal d r. Erişkinlerde konjuge aş n n 23 serotipli polisakkarid aş ya üstünlüğü gösterilememiştir. Yeni aş çal şmalar nda elde edilecek veriler beklenirken, eldeki aş lar n etkin kullan m gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Bogaert D, Hermans PWM, Adrian PV, Rumke HC, Groot R. Pneumococcal vaccines: An update on current strategies. Vaccine 2004;22:2209-20. 2. Butler JC, Shapiro AD, Carlone GM. Pneumococcal vaccines: History, current status, and future directions. Am J Med 1999;107:69-76. 3. CDC. Recommended adult immunization Schedule- United States, October 2005-September 2006. MMWR 2005;54(No 40). 4. Conaty S, Watson L, Dinnes J, Waugh N. The effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccines in adults: A systematic review of observational studies and comparison with results from randomised vontrolled trials. Vaccine 2004;22:3214-24. 5. Deloria-Knoll M, Steinhoff M, Semba RD, Nelson K, Vlahov D, Meinert CL. Effect of zinc and vitamin A supplementation on antibody responses to a pneumococcal conjugate vaccine in HIV-positive injection drug users: A randomized trial. Vaccine 2006;24:1670-9. 6. Falco V, Jordano Q, Cruz MJ, et al. Serological response to pneumococcal vaccination in HAART-treated HIV-infected patients: One year follow-up study. Vaccine 2006;24:2567-74. 7. Fisman DN, Abrutyn E, Spaude KA, Kim A, Kirchner C, Dlaey J. Prior pneumococcal vaccination is associated with reduced death, complications, and length of stay among hospitalized adults with community-acquired pneumoniae. Clin Infect Dis 2006;42:1093-101. 8. Fiore AE, Levine OS, Elliott JA, Facklam RR, Butler JC. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine for preschool-age children with chronic disease. Emerg Infect Dis 1999;5:828-31. 9. Fritzell B. Epidemiology of invaziv pneumococcal disease in Europe. Curr Ther Res Clin Exp 2002;63:3-9. 10. Fry AM, Zel ER, Schuchat A, Butler JC, Whitney CG. Comparing potential benefits of new pneumococcal vaccines with the current polysaccharide vaccine elderly. Vaccine 2002;21:303-11. 11. Jackson LA, Nelson JC, Whitney CG, et al. Assessment of the safety of a third dose of pneumococcal polysaccharide vaccine safety datalink population. Vaccine 2006;24:151-6. 12. Klugman KP. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccines and their effect on carriage and antimicrobial resistance. Lancet Infect Dis 2001;1:85-91. 13. Mangtani P, Cutts F, Hall AJ. Efficacy of polysaccharide pneumococcal vaccine in adults in more developed countries: The state of evidence. Lancet Infect Dis 2003;3:71-8. 14. Marshall GS. The Vaccine Handbook. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:128-31. 15. Marshall McBean A, Park YT, Caldwell D, Yu X. Declining invasive pneumococcal disease in the US elderly. Vaccine 2005;23:5641-45. 16. Metlay JP, Fishman NO, Joffe M, Edelstein PH. Impact of pediatric vaccination with pneumococcal conjugate vaccine on the risk of bacteremic pneumococcal pneumonia in adults. Vaccine 2006;24:468-75. 17. Mieczkowski TA, Wilson SA. Adult pneumococcal vaccination: A review of physician and patient barriers. Vaccine 2002;20:1383-92. 18. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. Principles and Practice of Infectious Diseases. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). 6 th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005:1392-2411. 159

Özgüneş İ 19. Nohynek H. Pneumococal conjugate vaccines: Effect on preventing pneumoniae and otitis media. Curr Ther Res Clin Exp 2002;63:15-21. 20. Pelton SI, Dagan R, Gaines BM, et al. Pneumococcal conjugate vaccines: Proceedings from an interactive symposium at the 41 st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Vaccine 2003;21:1562-71. 21. Penn RL, Betts RF. Lower respiratory tract infections. In: Betts RF, Chapman SW, Penn RL (eds). Practical Approach to Infectious Diseases. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:295-391. 22. Reinert RR. Pneumococcal conjugate vaccines- aeuropean perspective. Int J Med Mic 2004;294:277-94. 23. Steentoft J, Konradsen HB, Hilskov J, Gislason G, Andersen JR. Response to pneumococcal vaccine in chronic obstructive lung disease. The effect of ongoing, systemic steroid treatment. Vaccine 2006;24:1408-12. 24. Watson L, Wilson BJ, Waugh N. Pneumococcal plysaccharide vaccine: A systematic review of clinical effectiveness in adults. Vaccine 2002;20:2166-73. 25. Weisfelt M, de Gans J, van der Poll T, van de Beek D. Pneumococcal meningitis in adults: New approaches to management and prevention. Lancet Neurol 2006;5:332-42. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. İlhan ÖZGÜNEŞ Osmangazi Üniversitesi T p Fakültesi İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal ESKİŞEHİR 160