Bircan KAYAASLAN 1, Gül Ruhsar YILMAZ 2 ÖZET

flora DERLEME/REVIEW Hepatit B ve Hepatit C Koinfeksiyonu Hepatitis B and Hepatitis C Co-infection Bircan KAYAASLAN 1, Gül Ruhsar YILMAZ 2 1 Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 2 Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye ÖZET Hepatit B virüsü (HBV)/hepatit C virüsü (HCV) koinfeksiyonu ortak geçiş yollarına sahip olmaları nedeniyle özellikle HBV ve HCV nin endemik olduğu bölgelerde ve intravenöz ilaç kullanımı gibi yüksek bulaş riski olan hasta gruplarında görülmektedir. HBV/HCV koinfeksiyonunun gerçek prevalansı bilinmemekle birlikte dünya genelinde yaklaşık 15 milyon koinfekte hasta olduğu tahmin edilmektedir. HBV/HCV koinfeksiyonu bireysel farklılıklar ve viral replikasyondaki çeşitliliğe bağlı olarak heterojen bir klinik görünüm sergiler. Asya-Pasifik ülkelerinde kronik hepatit B hastalarında HCV süperinfeksiyonu gelişmesi en sık karşılaşılan klinik tablo iken, Avrupa ve Amerika da HBV süperinfeksiyonuna daha sık rastlanmaktadır. Her iki virüs arasında karşılıklı viral etkileşim vardır, genellikle bir virüs diğeri üzerinde baskın rol oynamaktadır. Olguların çoğunda HBV infeksiyonu HCV tarafından baskılanmaktadır. Ancak uzun dönemli çalışmalar iki virüs arasındaki viral etkileşimin zamanla değişen dinamik bir süreç olduğunu göstermektedir. HBV/HCV koinfeksiyonu, HBV ve HCV monoinfeksiyona göre daha ciddi karaciğer hasarına neden olur. Bu hastalarda siroz ve hepatoselüler kanser gelişme riski daha yüksektir. Tedavi öncesi detaylı serolojik ve virolojik testlerle dominant virüs belirlenmelidir. Tedavi dominant virüse yöneliktir. HCV infeksiyonunun dominant olduğu hastalarda pegile-interferon (Peg-IFN)/ribavirin kombinasyonu ile HCV monoinfeksiyonuyla benzer tedavi başarısı elde edilmektedir. Koinfeksiyonda HCV nin etkili bir şekilde tedavi edilmesi HBV reaktivasyonuna yol açabilir. Bu nedenle Peg-IFN/ribavirin tedavisi ile kalıcı virolojik yanıt elde edilen koinfekte hastaların HBV relapsı açısından uzun süreli takibi önerilmektedir. Her iki virüsün veya HBV nin de aktif olduğu koinfeksiyonda Peg-IFN ve ribavirin kombinasyonuna bir nükleoz(t)id analoğunun eklenmesi önerilen tedavi rejimi olmasına rağmen optimal tedavi henüz net değildir. Hepatit C tedavisinde yeni interferonsuz direkt etkili antiviral kullanımının rolü çözüm bekleyen diğer bir konudur. Ancak yeni tedaviler daha potent anti-hcv etkiye sahip olmaları ve HBV ye etkili olmamaları nedeniyle Peg-IFN ve ribavirin kombinasyonuna göre daha ciddi hepatik alevlenmeyle sonuçlanabilecek HBV reaktivasyonuna neden olabilir. Hepatit C ye yönelik yeni antivirallerin kullanıma girmesi gelecekte HBV/HCV koinfeksiyonunun optimal tedavisini değiştirebilir. Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: HBV; HCV; Koinfeksiyon SUMMARY Hepatitis B and Hepatitis C Co-infection Bircan KAYAASLAN 1, Gül Ruhsar YILMAZ 2 1 Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Faculty of Medicine, University of Yildirim Beyazit, Ankara, Turkey 2 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ataturk Training and Research Hospital, Ankara, Turkey 120 Geliş Tarihi/Received: 22/11/2015 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 14/12/2015

Kayaaslan B, Yılmaz GR. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) coinfection is occurred generally in highly endemic areas and among persons with a high risk of parenteral infections, because of both virus have common routes of transmission. The worldwide prevalence of coinfection is unknown, but it is estimated to be about 15 million HBV/HCV co-infected patients. HBV/HCV co-infection presents with a heterogeneous clinical appearance depending on the individual differences and diversity of the viral replication. HCV superinfection in patients with chronic HBV infection was the most common clinical features of coinfection in Asia-Pacific countries, while HBV superinfection was more common in Europe and United States. HBV/HCV interact with each other. HBV viral replication is generally suppressed by HCV. However, the longitudinal studies suggest that the viral interference is a fluctuating dynamic process. Co-infection is characterized by a more severe liver injury and a higher incidence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The dominant virus should be determined by pretreatment serological and virological evaluations. A good treatment response was obtained with pegile-interferon(peg-ifn)/ribavirin in co-infected patients. Treatment outcomes was similar to HCV monoinfection. The effective treatment of HCV infection in the HBV/ HCV co-infected patients may lead to HBV reactivation. For this reasons, long-term follow-up and monitoring for HBV infection are recommended in this patients. Although adding to a nucleos(t)ide analogues to the combination of Peg-IFN/ribavirin is a treatment alternative in HBV-active or dually-active co-infection, the optimal treatment strategies remains still unknown. The role of IFN-free direct acting antivirals treatment in co-infection is another issue to be resolved. However, the treatment of HCV with new potent drugs without any anti-hbv effect may increase the risk of HBV reactivation. The introduction of new antiviral for the treatment of hepatitis C may alter the optimal treatment of HBV/HCV coinfection. Further studies are needed in this regard. Key Words: Hepatitis B; Hepatitis C; Co-infection Hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) kronik karaciğer hastalığının en önemli nedenlerindendir. Büyük çoğunluğu Asya ve Batı Pasifik kökenli olmak üzere dünya genelinde 400 milyon HBV taşıyıcısı vardır [1]. Tüm dünyada yaklaşık 130-170 milyon kişinin de HCV ile infekte olduğu tahmin edilmektedir [2]. Ortak geçiş yollarına sahip olmaları nedeniyle özellikle HBV ve HCV nin endemik olduğu bölgelerde ve intravenöz (IV) ilaç kullanımı gibi bulaş riski yüksek davranış sergileyen hasta gruplarında önemli sayıda insanın hepatit B ve hepatit C ile koinfekte olduğu tahmin edilmektedir [1,3]. EPİDEMİYOLOJİ HBV ve HCV ile koinfekte hasta sayısı tam olarak bilinmemekle birlikte dünya genelinde 7-20 milyon kişinin HBV ve HCV ile koinfekte olduğu tahmin etmektedir [4]. Kronik hepatit B (KHB) hastalarında anti-hcv prevalansı %5-20 oranında saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda anti-hcv pozitif olan hastaların %2-10 unda HBsAg pozitif saptanmaktadır. Chu ve arkadaşlarının tüm dünya verilerini derledikleri çalışmalarında KHB infeksiyonu olan hastalarda anti-hcv prevalansı %2.7-22 gibi geniş bir aralıkta bildirilmiştir [3]. Kronik HCV de okült hepatit olguları da tanımlandığından HBsAg ile tarama yapılması koinfeksiyonun gerçek prevalansını yansıtmamaktadır [3]. Türkiye de yapılan en kapsamlı çalışma olan Türk Hepatit Kayıt Çalışması (HEP-NET) Projesi verilerine göre hepatit hastalarının yaklaşık %1 i HBV/HCV ile koinfektedir [4]. Hepatit B ve Hepatit C birlikteliğinin en sık görüldüğü hasta grupları IV ilaç kullanıcıları, diyaliz hastaları, organ nakli hastaları, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) pozitif hastalar ve talasemi hastalarıdır [3]. Koinfekte hastalarda HBV ve HCV monoinfeksiyonuna göre daha ciddi karaciğer hasarı gelişmektedir. Bu hastalarda siroz ve hepotoselüler kanser (HSK) riski artmıştır [3,5,6]. HBV ve HCV arasında hepatokarsinogenez açısından sinerji olduğunu gösteren birçok çalışma vardır [3,7]. Koinfekte hastalarda HSK insidansı her 100 kişi yılında 6.4 iken, HBV ve HCV monoinfeksiyonunda bu oran sırasıyla 2.0 ve 3.7 dir. Bu nedenle koinfekte hastaların mutlaka 3-6 aylık aralarla düzenli takibi gerekmektedir [7]. PATOGENEZ ve VİRAL ETKİLEŞİM Her iki virüsün de primer replikasyon yeri karaciğer olmasına rağmen oluşan akut hasarın paterni, immün yanıt ve hasara neden olan altta yatan mekanizma HBV ve HCV infeksiyonunda birbirinden farklıdır. HBV ye karşı hem hümoral (HBsAg-anti-HBs bağlanması) hem de sitotoksik T-hücre cevabı ile etkili bir immün yanıt geliştirilebilmektedir. Ancak HBV, transkripsiyon kalıplarını hücrenin çekirdeğine izole ederek doğal immün yanıttan kaçabilmektedir. Hepatit C ye karşı oluşan hücresel yanıt ise daha zayıftır. HCV, NS3/4A, NS5A, E2 gibi proteinleri vasıtasıyla doğal immün yanıtla etkileşirken, diğer taraftan JAK-STAT ve 121

Hepatit B ve Hepatit C Koenfeksiyonu diğer mediyatörler vasıtasıyla infekte hepatositin infeksiyona doğal cevabını değiştirme yeteneğine (hücresel antiviral sinyal iletimi) sahiptir. Ayrıca, HCV ye karşı oluşan antikor cevabı, virüsün sürekli zarf epitoplarını değiştirmesi nedeniyle yetersiz kalmaktadır. Sonuç olarak HBV doğal immün yanıtından gizlenirken, HCV doğal immün yanıtla etkileşir ancak bu yanıttan kurtulur. HBV ve HCV sitopatik etkiye sahip değildir. Virüs ilişkili hepatosit hasarından konak immün yanıt sorumludur [8,9]. HBV/HCV koinfeksiyonunun virolojik ve moleküler yönleri çok az anlaşılmıştır. Klinik ve laboratuvar çalışmaları HBV ve HCV nin birbirleriyle etkileştiklerini ve immün cevabı etkilediklerini göstermiştir [3]. Koinfeksiyon varlığında karaciğerdeki hastalık aktivitesi daha ciddi iken, her iki virüsün replikatif düzeyi monoinfekte hastalara göre daha düşüktür [1]. HBV ve HCV karşılıklı olarak birbirlerinin replikasyonunu inhibe edebilir. Genellikle bir virüs diğeri üzerinde baskın rol oynar [4,10,11]. Ayrıca, her iki virüs birbirinin serokonversiyonunu indükleyebilir [3]. Nguyen ve arkadaşlarına ait çeşitli etnik kökenleri kapsayan bir çalışmada başlangıçta ve takipte koinfekte hastaların çok azında HBV ve HCV nin her ikisi de aktif saptanmıştır. Hastaların çoğunda düşük veya negatif HCV-RNA ile birlikte HBV viremisi ya da düşük veya negatif HBV-DNA ile birlikte HCV-RNA pozitifliği tespit edilmiştir [12]. Koinfekte hastaların çoğunda HBV replikasyonu, HCV tarafından baskılanmaktadır [4,10,11]. HCV nin HBV replikasyonu üzerindeki baskılayıcı etkisinden primer olarak HCV kor proteini sorumludur. HCV kor proteini HBx proteini ile direkt etkileşerek, HBeAg ve HBsAg üretimini inhibe eder. Ayrıca, HBV polimeraz aktivitesini azaltarak karaciğer dokusundan HBcAg ve HBsAg ekspresyonunu azaltır [13]. Bir çalışmada HCV nin HBV üzerindeki bu inhibitör etkisinin genotip bağımlı olduğu ve genotip 1 HCV hastalarında daha belirgin ortaya çıktığı gösterilmiştir [14]. HCV aynı zamanda HBsAg ve HBeAg serokonversiyonunu artırır. HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda HBsAg serokonversiyonu HBV monoinfeksiyonu olan hastalara göre daha yüksek saptanmıştır. Başka bir ifadeyle KHB hastalarında HCV süperinfeksiyonu geliştiğinde HBsAg serokonversiyonu gelişir. Ancak HCV süperinfeksiyonunun HBV replikasyonunu baskılaması ve serokonversiyonunu artırması, hepatit B ye karşı etkin ve koruyucu bir bağışıklık geliştiği anlamına gelmez [15]. Bilakis HCV, HBV nin karaciğerden klerensini sağlayarak aslında onun yerini gasp eder ve bundan sonra karaciğerde kronik hepatitin majör nedeni haline gelir [8]. HBsAg seroklerensinin klinik önemi ve tetikleyen altta yatan mekanizmaların belirlenmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Hastaların daha az bir kısmında HCV infeksiyonu, HBV tarafından baskılanır. Bu hastalarda yüksek HBV-DNA düzeyine karşın HCV-RNA negatiftir [1,16]. Bir çalışmada HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda HCV-RNA klerensi HCV monoinfeksiyonuna göre daha yüksek saptanmıştır (sırasıyla %71 ve %14) [17]. Ayrıca Zarski ve arkadaşlarının çalışmasında HBV-DNA pozitif hastalardaki HCV-RNA düzeyinin, HBV-DNA negatif hastalara göre daha düşük saptanması HBV nin HCV üzerindeki inhibitör etkisini göstermektedir [18]. Viral etkileşim dinamik bir süreç olup, zaman içinde viremi düzeyinde dalgalanmalar olması ve koinfeksiyonun farklı virüs tarafından domine edilmesi olasıdır [8,19]. İtalya da 103 koinfekte hastanın dahil edildiği uzun dönemli bir çalışmada hastaların %48 inde HCV dominant iken, %15 inde HBV dominant olarak saptanmış ve bir yıllık takipte hastaların %31 inde HBV-DNA ve/veya HCV-R- NA seviyelerinde zamanla değişen dalgalanmalar gösterilmiştir. Koinfeksiyondaki HCV ve HBV viral yükünde bu geniş ve atipik varyasyonlar sporadik olarak gelişmektedir ve bir virüsün viral yükündeki dalgalanmalar diğerinin viremi seviyesindeki değişimlerden tamamen bağımsızdır [19]. Yakın zamanda yapılan ve viral etkileşimin dinamiğini araştıran çalışmalarda iki virüs arasında direkt bir etkileşimin olmadığı gösterilmiştir [20,21]. Bu çalışmalarda Huh-7 insan HSK hücre dizisi önce HBV ile infekte edilmiş, ardından hücre kökenli HCV ile koinfekte edilmiş; HBV ve HCV nin aynı hücrede belirgin bir etkileşme olmaksızın replike olabildiği ve bir virüsün spesifik inhibisyonunun diğerinin gen ekspresyonunu etkilemediği görülmüştür. Koinfekte hastalarda gözlenen karşılıklı viral süpresyonun muhtemelen iki virüs arasındaki doğrudan bir etkileşimle olmadığı, dolaylı olarak konak kökenli faktörler ya da konak immün yanıtına bağlı olduğu sonucuna varılmıştır [20,21]. 122

Kayaaslan B, Yılmaz GR. KLİNİK ÖZELLİKLER HBV/HCV koinfeksiyonu her iki virüsün replikasyonundaki ve immün profildeki değişikliklerle ilişkili olarak heterojen klinik tablolara yol açmaktadır [3]. HBV ve HCV infeksiyonlarının edinilme sırası, replikasyonu hakim olacak virüsü belirlemede önemli olabilir [22]. Asya kökenli hastaların çoğunda doğumda kazanılan hepatit B infeksiyonunun üzerine ileri dönemde HCV süperinfeksiyonu gelişirken, Avrupa ve Amerika da her iki infeksiyon da eş zamanlı kazanılmakta veya kronik HCV infeksiyonu üzerine HBV süperinfeksiyonu gelişmektedir [1,12]. Akut HBV/HCV Koinfeksiyonu HBV ve HCV nin aynı anda akut koinfeksiyonu nadirdir [1]. Genellikle IV ilaç kullanıcılarında, perkütan yaralanmalarda veya kan transfüzyonu sonrasında gelişir [3]. HBV monoinfeksiyonu ile kıyaslandığında bu hastalarda HBsAg serumda daha geç saptanır ve daha erken kaybolur. HBsAg antijenemi süresi daha kısadır. Bazı hastalarda ise ALT düzeyleri bifazik seyir gösterir. Kronikleşme oranları HBV ve HCV monoinfeksiyonlarıyla benzerdir [3]. HCV Süperinfeksiyonu HBV/HCV koinfeksiyonunda en sık saptanan klinik tablo HCV süperinfeksiyonudur. HBV prevalansının yüksek olduğu Asya, Güney Amerika ve Afrika ülkelerinde sık görülür. HBV infeksiyonunda fulminan/subfulminan hepatit tablosunun önemli bir kısmını HCV süperinfeksiyonu oluşturur. KHB hastalarında HCV süperinfeksiyonu gelişmesi HBeAg ve HBsAg serokonversiyonuyla sonuçlanabilir [1,3]. HCV süperinfeksiyonu daha ciddi karaciğer hastalığı ile ilişkilidir. Liaw ve arkadaşlarının bir çalışmasında uzun süreli takipte HCV süperinfeksiyonu olan hastalarda HBV süperinfeksiyonu ve KHB hastalarına göre daha yüksek oranda karaciğer sirozu (10 yıllık takipte %48) ve HSK (20 yıllık takipte %32) tablosu geliştiği bildirilmiştir [23]. HBV Süperinfeksiyonu HBV süperinfeksiyonu HBV/HCV koinfeksiyonunda daha nadir görülen bir tablodur. Avrupa ve Amerika da daha sık saptanır. Kronik HCV infeksiyonu olan hastalarda akut karaciğer fonksiyonlarında bozulmayla ilişkilidir ve fulminan hepatitin önemli nedenlerinden biridir [3]. Akut HBV infeksiyonuyla kıyaslandığında HBV süperinfeksiyonu gelişmiş HCV hastalarında hepatik ensefalopati veya asit insidansının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada kronik hepatit C (KHC) hastalarında HBV süperinfeksiyonu sırasında anti-hcv kaybı görülebileceği rapor edilmiştir [24]. Okült (gizli) HBV İnfeksiyonu Okült HBV infeksiyonu HBsAg negatif hastalarda serum ve/veya karaciğerde HBV-DNA saptanmasıdır [1]. KHC hastalarındaki prevalansı ve klinik önemiyle ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bazı çalışmalarda HCV hastalarında %90 gibi çok yüksek oranlarda okült HBV bildirilirken, bazı çalışmalarda hiç saptanmamıştır [25,26]. Georgiadou ve arkadaşlarının HCV infeksiyonu olanlar, viral infeksiyon dışı karaciğer hastalığı olanlar ve sağlıklı kan donörleri olmak üzere üç ayrı gruptan toplam 540 kişide yaptığı çalışmada HCV infeksiyonu olanların %26 sında HBV-DNA pozitif saptanırken, HCV infeksiyonu olmayan diğer iki grupta bu oran çok düşük saptanmıştır. Ayrıca bu çalışmada, HBV/ HCV koinfekte hastalarda yapılan ve HCV nin HBV üzerindeki inhibitör etkisini destekleyen önceki çalışmalarla benzer şekilde HBV viremi düzeyleri çok düşük olarak saptanmıştır [25]. Okült HBV infeksiyonu KHC hastalarında klinik sonuçları kötüleştirebilir, siroz ve HSK gelişimine katkı sağlayabilir [3]. Bazı çalışmalarda okült HBV nin KHC hastalarında bir tür tedaviye dirence neden olduğunu gösteren bulgular elde edilmiştir [1]. Son zamanlarda yapılmış Cardoso ve arkadaşlarının çalışmasında ise okült HBV infeksiyonunun KHC li hastalarda yüksek oranda bulunduğu, ancak klinik öneme sahip olmadığı gösterilmiştir. Yüz HCV hastasının dahil edildiği çalışmada hastaların sadece %33 ünde HBV ile ilgili serolojik göstergeler pozitif iken, %57 gibi yüksek bir oranda karaciğerde HBV-DNA pozitif saptanmıştır. Bu hastaların beş yıllık prospektif izleminde HBV ile koinfekte olan ve olmayanlar arasında Peg-IFN/ribavirin tedavisine yanıt açısından farklılık saptanmamıştır [27]. Kronik HBV/HCV Koinfeksiyonu Serumda HCV-RNA ve HBV-DNA pozitifliğinin bir arada bulunduğu ve her iki virüsün de aktif olduğu hasta grubudur. 123

Hepatit B ve Hepatit C Koenfeksiyonu TEDAVİ Tedavi Hedefi Tedavide primer hedef her iki virüsü de elimine etmek veya kalıcı olarak baskılamaktır. Uzun dönemde ise nekroinflamasyonu azaltmak, siroz ve HSK gelişimini önlemek ve yaşam süresini uzatmaktır. Peg-IFN ve ribavirin tedavisi ile karaciğer ilişkili komplikasyonların düzeldiği, siroz ve HSK gelişiminin azaldığı ve yaşam süresinin arttığı gösterilmiştir [1,28]. Bu nedenle HBV ve HCV ile koinfekte kişiler etkili bir şekilde tedavi edilmelidir. Virolojik Profilin Belirlenmesi HBV/HCV koinfeksiyonunun tedavisi ile ilgili sınırlı sayıda veri olduğu için bu konuda yayınlanmış bir rehber yoktur. Tedavide ilk basamak, tedavi öncesinde serolojik ve virolojik testlerle dominant virüsün belirlenmesidir. Tedavi dominant virüse yönelik olmalıdır (Tablo 1). Kronik HBV ve HCV monoinfeksiyonu ile ilgili yayınlanmış rehberler bu hastalar için de uygulanabilir [3]. HCV Dominant HBV/HCV Koinfeksiyonunda Tedavi IFN, HBV ve HCV tedavisinde onaylı olması ve her iki virüse de etkili olması sebebiyle koinfekte hastaların tedavisinde en çok çalışılan tedavi ajanıdır [3]. Daha önceki çalışmalarda HBV/HCV koinfeksiyonunda IFN monoterapisine yanıt oranlarının düşük olduğu gösterilmiştir [1]. Koinfekte hastaların çoğunluğunda HCV dominanttır ve tedavi hepatit C ye yöneliktir [5]. KHC infeksiyonunda standart tedavi olan Peg-IFN/ribavirin kombinasyonu bu hastalar için de önerilebilir [29,30]. Tedavi süresi HCV monoinfeksiyonunda olduğu gibi genotip 1 için 48 hafta, genotip 2 veya 3 için 24 haftadır [30]. Son zamanlarda yayınlanan çalışmalarda Peg-IFN/ribavirin tedavisinin etkinliği monoinfekte hastalarla benzer saptanmıştır [3,5,31]. Bu konuda en çok hasta popülasyonuna sahip ülkelerden biri olan Tayvan dan Liu ve arkadaşlarının 160 HCV monoinfeksiyonu ve 161 HBV/HCV koinfeksiyonu olmak üzere toplam 321 hastayı değerlendirdiği çalışmada, Peg-IFN/ribavirin tedavisine yanıt açısından iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Serum HCV klerensi, genotip 1 hastalarda monoinfeksiyonda %77.3, koinfeksiyonda %72.2 ve genotip 2 veya 3 hastalarda monoinfeksiyonda %84.0, koinfeksiyonda %82.3 olarak saptanmış ve iki grup arasında tedaviye yanıt açısından fark saptanmamıştır [31]. Yine aynı yazarın beş çalışma ve 705 hepatit hastasının dahil edildiği bir meta-analizinde, HCV monoinfeksiyonu ve HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda IFN ve ribavirin tedavisine yanıt oranları benzer olarak bildirilmiştir [6]. Tedaviye yanıtın kalıcılığını araştırmak amacıyla yapılan başka bir çalışmada ise Peg-IFN/ribavirin kombinasyonuyla kalıcı virolojik yanıt (KVY) elde edilmiş, koinfekte hastalar prospektif olarak izlenmiş, beş yılın sonunda koinfekte hastalarda HCV nüks oranı (%2.3) HCV monoinfeksiyonuyla benzer olarak saptanmıştır. Sonuç olarak Peg-IFN/ribavirin kombinasyonu ile HCV monoinfeksiyonuyla benzer tedavi başarısı elde edilmekte ve elde edilen yanıt %97 oranında kalıcı Tablo 1. HBV/HCV koinfekte hastalarda tedavi önerileri* HCV durumu HBV durumu Öneriler Anti-HCV (+) HBsAg (±) Peg-IFN/ribavirin HCV monoinfeksiyonu sonuçları ile HCV-RNA (+) HBeAg (-) HBV-DNA < 10 4 IU/mL karşılaştırılabilir sonuçlar sağlar. Tedavi sonrasında ters viral etkileşim gelişebilir. Anti-HCV (+) HBsAg (+) Çok az veri vardır; Peg-IFN + ribavirin yetersiz kalabilir. HCV-RNA (+) HBeAg (±) Tedaviye nükleozid analoğu eklenmesi alternatif bir seçenek olabilir. HBV-DNA > 10 4 IU/mL En iyi tedavi seçeneği hala belirsiz. Anti-HCV (+) HBsAg (+) Kronik HBV infeksiyonu gibi tedavi et. HCV-RNA (-) HBeAg (±) HBV-DNA 10 4 IU/mL * 3 no lu kaynaktan alınmıştır. HBV: Hepatit B virüsü, HCV: Hepatit C virüsü, Peg-IFN: Pegile interferon. 124

Kayaaslan B, Yılmaz GR. olmaktadır [32]. Bu çalışmada koinfekte hastalarda beş yılda kümülatif HBsAg kaybı ise %30 gibi çok yüksek oranlara ulaşmıştır. Özet olarak HBV/HCV koinfeksiyonu olan hastalarda Peg-IFN ve ribavirin tedavisi ile HCV açısından uzun ömürlü KVY elde edildiği, bu yanıtın HBV den etkilenmediği, ayrıca HBV açısından da yüksek oranda HBsAg seroklerensi sağlandığı söylenebilir [32]. HBV Dominant HBV/HCV Koinfeksiyonunda Tedavi Peg-IFN, HCV infeksiyonu tedavisine ek olarak kronik HBV infeksiyonunun kontrol altına alınmasında da etkilidir. HBV-DNA pozitif ve HCV-RNA negatif olan HBV dominant hastalarda Peg-IFN veya nükleoz(t)id analoglarının tek başına kullanımı veya her ikisinin kombine kullanımı önerilmektedir [29,30]. Her iki virüsün de aktif olduğu hastalarda Peg-IFN ve ribavirin tedavisi yetersiz kalabilir. HBV yi baskılamak için tedaviye bir veya daha fazla nükleoz(t)id analoğu eklenebilir. Sadece bir çalışmada HBV/HCV koinfeksiyonunda IFN ve lamivudin kombinasyonunun etkinliği bildirilmiştir. HBeAg, HBV-DNA ve HCV-RNA pozitif sekiz koinfekte hastayı içeren bu çalışmada, IFN ve lamivudin kombinasyonu ile 4 (%50) hastada HCV için ve 3 (%37.5) er hastada HBeAg ve HBV-DNA negatifliği elde edilmiştir. Her iki virüsün de aktif olduğu hastalarda Peg-IFN ve lamivudin kombinasyonu bir tedavi seçeneği olabilir [33]. HBV-DNA nın persiste etmesi durumunda başlangıç tedavisine potent ve yüksek genetik bariyerli bir nükleozid analoğu eklenmesi ve ya nükleozid analoğuna geçilmesi önerilmekle birlikte optimal tedavi rejimi henüz net değildir [3,34]. Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır [3,29]. Koinfekte hastalarda proteaz inhibitörü bazlı tedavilerle ilgili yeterli bilgi yoktur [29]. HBV Reaktivasyonu HBV/HCV koinfeksiyonunda bir virüsün etkin olarak eradikasyonu diğer virüsün reaktivasyonuna, diğer bir adıyla ters (resiprokal) viral etkileşim e yol açabilir [6,29]. Dominant virüs baskılandığında diğer virüs aktive olmaya meyillidir. Peg-IFN ve ribavirin ile hepatit C nin etkin tedavisi, HBV üzerindeki inhibitör etkinin ortadan kalkması nedeniyle HBV reaktivasyonuna neden olabilir [3,32]. Hepatit C açısından KVY elde edilen hastalarda HBV reaktivasyon oranı KVY elde edilemeyen hastalardan anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır (%31.1 e karşın %11.3) [6]. Tedavi öncesi HBV-DNA negatif HBV/HCV koinfeksiyonunda HCV ye yönelik tedavi ile hastaların %36 sında tedavi periyodunda veya izlemdeki dönemde HBV relapsı saptanmıştır [35]. HCV dominant HBV/HCV koinfeksiyonunda hepatit C ye yönelik tedavi sırasında ve sonrasında inaktif HBsAg taşıyıcılarında bile HBV-DNA seviyesinin yakın takibi önerilmektedir [16,32]. Hamzaoui ve arkadaşları iki virüs arasındaki karşılıklı etkileşimi ve tedavi güçlüğünü gösteren ilginç bir olgu bildirmişlerdir. HCV dominant HBV/HCV koinfeksiyonu olan bir hastada Peg-IFN ve ribavirin tedavisiyle hepatit C infeksiyonu baskılanması sonucunda HBV reaktivasyonu gelişmiş ve tedaviye eklenen nükleozid analoğu ile bu kez HBV infeksiyonu baskılanırken HCV tekrar reaktive olmuştur [33]. HBV/ HCV koinfeksiyonunda virüslerden birinin tedavi ile baskılanmasıyla birlikte diğerinin reaktive olması nedeniyle başlangıçta her iki virüse de etkili üçlü kombinasyonla tedaviye başlanması önerilen bir tedavi alternatifidir [16,34]. Ancak bu tedavinin etkinliği ve tolerabilitesini bildiren dokümante bir çalışma yoktur [16]. Yeni kullanıma girmeleri nedeniyle koinfekte hastalarda yeni direkt etkili antiviral kullanımıyla ilgili deneyim azdır. Ancak yakın zamanda hepatit C infeksiyonunun standart tedavi rejimini büyük oranda değiştirmesi öngörüldüğünden koinfeksiyonun tedavisinde de yeni HCV replikasyon inhibitörlerini içeren yeni tedavi stratejileri geliştirilmeli ve bu konuda ileri çalışmalar yapılmalıdır [16]. Collins ve arkadaşlarının sofosbuvir ve simeprevir kombinasyon tedavisiyle ilgili iki hasta deneyimlerini aktardıkları çalışmada, her iki hastada da yeni tedavi rejimiyle hızlı HCV süpresyonu sağlanmış, ancak HCV nin HBV üzerindeki inhibitör etkisinin kalkması nedeniyle erken dönemde HBV reaktivasyonu gelişmiştir. İlk olguda sofosbuvir ve simeprevir tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi hepatik alevlenme gelişirken, ikinci olguda erken dönemde HBV reaktivasyonunun fark edilmesi ve sekizinci haftada tedaviye nükleozid analoğu eklenmesiyle HBV-DNA baskılanmıştır. Hepatit C tedavisinde kullanılan yeni direkt etkili antiviraller çok daha potent anti-hcv etkiye sahipken HBV ye etkili değillerdir. Bu nedenle yeni direkt etkili antivirallerle tedavi sırasında Peg-IFN/riba- 125

Hepatit B ve Hepatit C Koenfeksiyonu virin kombinasyonuna göre HBV viremi riski ve şiddeti artmış olabilir [35]. Bu hastalarda HBV-DNA düzeyinin yakın takibi ve reaktivasyon fark edildiğinde HBV ye yönelik tedavi başlanması, ciddi klinik kötüleşmeyi önleyebilir. Ayrıca, hepatit C tedavisinde IFN siz rejimler kullanırken HBV ve HCV nin birlikte tedavisine başlanıp başlanmamasıyla ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır [35]. HBV/HCV Koinfeksiyonunda Çözüm Bekleyen Sorunlar HBV/HCV koinfeksiyonu ile ilgili yapılan çalışmaların büyük çoğunluğu Asya dan bildirilmiş olup, Asya etnik kökenli hastalar üzerinde yapılmıştır. Farklı kronolojik HBV ve HCV sekanslarına sahip diğer etnik kökenlerde de tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi gerekmektedir. Tedavi ile ilişkili HBsAg seroklerensini etkileyen viral ve konak faktörlerinin açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. HBV/HCV koinfeksiyonunda HCV nin etkili şekilde tedavi edilmesiyle HBV reaktivasyonu gelişmektedir. Bu hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemeye yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır. Aktif koinfeksiyonda (HBV ve HCV her ikisi de aktif) Peg-IFN ve ribavirin tedavisine bir nükleozid analoğu eklenmesi seçilebilecek bir tedavi alternatifi olmasına rağmen bu hastalardaki optimal tedavi henüz netleşmemiştir. Yeni hepatit C tedavileriyle birlikte optimal tedavinin yeniden belirlenmesi gerekmektedir. SONUÇ Ortak bulaş yolları nedeniyle yüksek endemik bölgelerde ve IV ilaç kullanımı gibi yüksek bulaş riski olan hasta gruplarında önemli sayıda insan HBV ve HCV ile koinfektedir. Viral replikasyon ve immünprofildeki çeşitliliklere bağlı olarak koinfekte hasta grubu heterojen bir klinik görünüm sergiler. Koinfeksiyonda monoinfeksiyona göre daha ciddi karaciğer hasarı gelişmektedir. Bu hastalarda siroz ve HSK riski artmıştır. Tedavi öncesi serolojik ve virolojik tetkiklerle dominant virüsün belirlenmesi uygun antiviral tedavinin seçimi için gereklidir. Tedavi baskın virüse yönelik olmalıdır. HBV-DNA düzeyi düşük olan KHC hastalarında, genotipe uygun doz ve sürede Peg-IFN ve ribavirin tedavisi verilmesi halinde, koinfekte hastalarda da HCV monoinfeksiyonuna benzer oranlarda HCV açısından KVY sağlanmaktadır. Bununla birlikte her iki virüsün de aktif olduğu koinfekte hastalarda optimal tedavinin belirlenmesi ve tedaviye oral nükleozid analoğu eklenmesinin etkisini belirlemek üzere ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Konstantinou D, Deutsch M. The spectrum of HBV/ HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viral interactions and management. Ann Gastroenterol 2015;28:221-8. 2. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver International 2009;29:74-81. 3. Chu C, Lee S. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:512-20. 4. Aygen B, Çelen MK, Köksal I, Tosun S, Karabay O, Yamazhan T, et al. The prevalence and epidemiological characteristics of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection in Turkey. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2013;33:1245-9. 5. Liu CJ. Treatment of patients with dual hepatitis C virus and hepatitis B virus infection: resolved and unresolved issues. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:26-30. 6. Liu JY, Sheng YJ, Hu HD, Zhong Q, Wang J, Tong SW, et al. The influence of hepatitis B virus on antiviral treatment with interferon and ribavirin in Asian patients with hepatitis C virus/hepatitis B virus coinfection: a meta-analysis. Virol J 2012;9:186. 7. Shiratori Y, Shiina S, Zhang PY, Ohno E, Okudaira T, Payawal DA, et al. Does dual infection by hepatitis B and C viruses play an important role in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma in Japan? Cancer 1997;80:2060-7. 8. Gordon S, Sherman KH. Treatment of HBV/HCV coinfection: releasing the enemy within. Gastroenterology 2009;136:393-6. 9. Wieland SF, Chisari FV. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruse. J Virol 2005;79:9369. 10. Liaw YF. Hepatitis C virus super-infection in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol 2002;37:65-8. 11. Liaw YF, Lin SM, Sheen IS, Chu CM. Acute hepatitis C virus super-infection followed by spontaneous HBeAg seroconversion and HBsAg elimination. Infection 1991;19:250-1. 12. Nguyen LH, Ko S, Wong SS, Tran PS, Trinh HN, Garcia RT, et al. Ethnic differences in viral dominance patterns in patients with hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection. Hepatology 2011;53:1839-45. 13. Chen SY, Kao CF, Chen CM, Shih CM, Hsu MJ, Chao CH, et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 2003;278:591-607. 126

Kayaaslan B, Yılmaz GR. 14. Schuttler CG, Fiedler N, Schmidt K, Repp R, Gerlich WH, Schaefer S. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol 2002;37:855-62. 15. Lin L, Verslype C, van Pelt JF, van Ranst M, Fevery J. Viral interaction and clinical implications of coinfection of hepatitis C virus with other hepatitis viruses. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:1311-9. 16. Hamzaoui L, El Bouchtili S, Siai K, Mahmoudi M, Azzouz MM. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: a therapeutic challenge. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013;37:16-20. 17. Ohkawa K, Hayashi N, Yuki N, Masuzawa M, Kato M, Yamamoto K, et al. Long-term follow-up of hepatitis B virus and hepatitis C virus replicative levels in chronic hepatitis patients co-infected with both viruses. J Med Virol 1995;46:258-264. 18. Zarski JP, Bohn B, Bastie A, Pawlotsky JM, Baud M, Bost- Bezeaux F, et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol 1998;28:27-33. 19. Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, Smedile A, Maina AM, Saitta C, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients. Hepatology 2006;43:100-7. 20. Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, Brass V, Koutsoudakis G, Blum HE, et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46-55. 21. Eyre NS, Phillips RJ, Bowden S, Yip E, Dewar B, Locarnini SA, et al. Hepatitis B virus and hepatitis C virus interaction in Huh-7 cells. J Hepatol 2009;51:446-57. 22. Cheruvu S, Marks K, Talal AH. Understanding the pathogenesis and management of hepatitis B/HIV and hepatitis B/hepatitis C virus coinfection. Clin Liver Dis 2007;11:917-43. 23. Liaw YF, Chen YC, Sheen IS, Chien RN, Yeh CT, Chu CM. Impact of acute hepatitis C virus super-infection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2004;126:1024-9. 24. Liaw YF, Yeh CT, Tsai SL. Impact of acute hepatitis B virus super-infection on chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2000;95:2978-80. 25. Georgiadou SP, Zachou K, Rigopoulou E, Liaskos C, Mina P, Gerovasilis F, et al. Occult hepatitis B virus infection in Greek patients with chronic hepatitis C and in patient with diverse nonviral hepatic diseases J Viral Hepat 2014;11:358-65. 26. Koike K, Kobayashi M, Gondo M, Hayashi I, Osuga T, Takada S. Hepatitis B virus DNA is frequently found in liver biopsy samples from hepatitis C virus-infected chronic hepatitis patients. J Med Virol 1998;54:249-55. 27. Cardoso C, Alves AL, Augusto F, Freire R, Quintana C, Gonçalves M, et al. Occult hepatitis B infection in Portuguese patients with chronic hepatitis C liver disease: prevalence and clinical significance. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:142-146. 28. Liu CJ, Chu YT, Shau WY, Kuo RN, Chen PJ, Lai MS. Treatment of patients with dual hepatitis C and B by peginterferon α and ribavirin reduced risk of hepatocellular carcinoma and mortality. Gut 2014;63:506-14. 29. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392-420. 30. Omata M, Kanda T, Yu ML, Yokosuka O, Lim SG, Jafri W, et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection. Hepatol Int 2012;6:409-35. 31. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology 2009;136:496-504. 32. Yu ML, Lee CM, Chen CL, Chuang WL, Lu SN, Liu CH, et al. Sustained hepatitis C virus clearance and increased hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with dual chronic hepatitis C and B during posttreatment followup. Hepatology 2013;57:2135-42. 33. Marrone A, Zampino R, D Onofrio M, Ricciotti R, Ruggiero G, Utili R. Combined interferon plus lamivudine treatment in young patients with dual HBV (HBeAg positive) and HCV chronic infection. J Hepatol 2004;41:1064-5. 34. Liu CJ, Chen PJ. Updates on the treatment and outcomes of dual chronic hepatitis C and B virus infection. World J Gastroenterol 2014; 20:2955-61. 35. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al. Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with sofosbuvir and simeprevir. Clin Infect Dis 2015;61:1304-6. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Yrd. Doç. Dr. Bircan KAYAASLAN Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara-Türkiye E-posta: drbican@gmail.com 127