Kronik Hepatit B ve Kronik Hepatit C Hastalarında İnterferon Tedavisine Yanıtın Değerlendirilmesi # Hakan LEBLEBİCİOĞLU*, Mustafa SÜNBÜL*, Kemalettin AYDIN**, Bilgehan AYGEN***, Ayhan AKBULUT****, Salih HOŞOĞLU*****, İlyas DÖKMETAŞ******, Sercan ULUSOY******* * Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, SAMSUN ** Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, TRABZON *** Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, KAYSERİ **** Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ELAZIĞ ***** Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, DİYARBAKIR ****** Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, SİVAS ******* Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR ÖZET nterferonlar (IFN) genifl biyolojik aktiviteye sahip do al proteinlerdir. Günümüzde interferon-alfa (IFNα) kronik hepatitlerin tedavisinde yayg n olarak kullan lmaktad r. Çal flma, IFN tedavisinin kronik hepatit B (KHB) ve kronik hepatit C (KHC) hastalar ndaki etkinli ini araflt rmak amac yla yap lm flt r. Çal flmaya toplam 74 hasta al nd. Bu hastalardan 48 i KHB (39 erkek, 9 kad n), 26 s KHC (12 erkek, 14 kad n) idi. Alt ay süresince HBsAg ve HBeAg/anti-HBe pozitif, ALT düzeyi normalin üst s n r ndan 1.5 kat yüksek olan hastalar KHB olarak tan mland. Alt ay süresince anti-hcv pozitif, ALT düzeyi normalin üst s n r ndan 1.5 kat yüksek olan hastalar KHC olarak tan mland. Kalitatif polimeraz zincir reaksiyonu ile KHB li hastalarda HBV DNA ve KHC li hastalarda ise HCV RNA pozitif saptand. Hastalara yap lan karaci er biyopsisinde histopatolojik tan kronik aktif hepatit olarak yorumland. KHB tan s konan hastalara 6 ay süresince 6 milyon Ü/haftada 3 kez, KHC tan s konan hastalara ise ilk 6 ay 6 milyon Ü/haftada 3 kez, daha sonraki 6 ayda ise 3 milyon Ü/haftada 3 kez olmak üzere IFN-α 2a (Roferon A-Roche Basel- sviçre) verildi. Tedavi sonu KHB hastalar nda virolojik yan t %60.4, biyokimyasal yan t %52.0, kal c yan t %22.9, KHC hastalar nda ise virolojik yan t %65.3, biyokimyasal yan t %46.1 ve kal c yan t %26.9 olarak saptand. IFN tedavisi s ras nda en s k görülen yan etkiler atefl, miyalji ve artralji fleklindeydi. Sonuç olarak, IFN tedavisinin KHB ve KHC hastalar nda tedavi sonu yan t de- erlendirildi inde etkili oldu u saptanm flt r. Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, Kronik hepatit C, nterferon Flora 2001;6(3):159-163 159
Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aydın K, Aygen B, Akbulut A, Kronik Hepatit B ve Kronik Hepatit C Hastalarında İnterferon SUMMARY Evaluation of Response to Interferon Therapy in Chronic Hepatitis B and Chronic Hepatitis C Patients Interferons (IFN) have a wide range of biological activities in humans. Recently, interferon-α (IFN-α) has been used in the treatment of chronic hepatitis cases. This study was done to evaluate the efficacy of IFN-α 2a therapy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. A total of 74 patients, 48 of whom were diagnosed as chronic hepatitis B (39 men, 9 women) and 26 as chronic hepatitis C (12 men, 14 women) were enrolled. Hepatitis B cases were classified as chronic hepatitis based on HBsAg and HBeAg/anti-HBe positivity and an ALT level 1.5 times higher than normal during last 6 months. In all cases, HBV DNA was also positive by qualitative PCR. In all chronic hepatitis C cases, HCV RNA was positive by qualitative PCR, anti-hcv was positive and the ALT level was 1.5 times higher than normal. Liver biopsies of all patients clearly indicated chronic active hepatitis. IFN-α 2a (Roferon A-Roche Basel-Switzerland) was injected at a dose of 6 million unit three times a week for 6 months to chronic hepatitis B patients. For hepatitis C patients, initially 6 million units three times a week for 6 months and then 3 million units three times a week for 6 months were given. At the end of IFN-α 2a therapy, virological, biochemical responses were found to be 60.4%, 52.0% respectively and sustained response was 22.9% in chronic hepatitis B. In chronic hepatitis C patients, virological and biochemical responses were 65.3%, and 46.1% respectively whereas sustained response was 26.9%. During IFN-α-2a therapy, major side effects were fever, myalgia, and artralgia, which were tolerated by all patients. In conclusion, Interferon therapy was found to be effective to the chronic hepatitis B and chronic hepatitis C patients. Key Words: Chronic hepatitis B, Chronic hepatitis C, Interferon # V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu (9-11 Kasım 2000, Ankara) nda bildiri olarak sunulmuştur. Dünyada yaklaşık 300 milyondan fazla hepatit B virüs (HBV) taşıyıcısı vardır. Bu kişiler karaciğer yetmezliği, hepatoselüler karsinoma riski taşımaktadırlar, ayrıca yeni HBV infeksiyonu olgularının gelişmesine neden olmaktadırlar. Kronik hepatit B (KHB) infeksiyonlu hastalardan 250.000 i her yıl hepatite bağlı karaciğer hastalığından kaybedilmektedir [1]. Kronik hepatit C (KHC) ise kan yoluyla bulaşan hepatitlerin en sık nedenidir. Dünya nüfusunun yaklaşık %3 ünün hepatit C virüsü (HCV) ile infekte olduğu tahmin edilmektedir. HCV akut viral hepatitlerin %20 sinden, kronik hepatitlerin ise %70 inden sorumludur. Siroz ve hepatoselüler karsinomanın önemli bir nedenidir [2]. Kronik viral hepatitlerin tedavisinde amaç viral replikasyonun durdurulması, karaciğer histolojisinde düzelme ve sonuç olarak, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi komplikasyonların ve bunlara bağlı mortalitenin önlenmesidir [3]. İnterferonlar (IFN) kronik hepatitlerin tedavisinde kullanılan, etkinliği gösterilmiş ilaç grubudur. İnterferon α (IFN-α) başlıca immünmodülatör, antiviral ve antiproliferatif etkilere sahiptir [3,4]. Çalışma, IFN tedavisinin KHB ve KHC hastalarındaki etkinliğini araştırmak amacıyla yapılmıştır. MATERYAL ve METOD Çalışma, Kasım 1996-Temmuz 2000 tarihleri arasında yapıldı. Çalışmaya toplam 7 merkezden 74 hasta alındı. Bu hastalardan 48 (39 erkek, 9 kadın) i, KHB, 26 (12 erkek, 14 kadın) sı KHC idi. KHB hastalarında yaş ortalaması 32.1 ± 8.9 (yaş aralığı 18-54), KHC olgularında ise 46.1 ± 12.7 (yaş aralığı 19-60) idi. Altı ay süresince HBsAg ve HBeAg/anti-HBe pozitif, ALT düzeyi normalin üst sınırından en az 1.5 kat yüksek olan hastalar KHB olarak yorumlandı. Bu hastaların 26 (%54.2) sında HBeAg pozitif, 22 (%45.8) sinde anti-hbe pozitif bulundu. Anti-HCV ve anti-hdv pozitif olan olgular çalışma kapsamına alınmadı. Altı ay süresince anti-hcv pozitif, ALT düzeyi normalin üst sınırından en az 1.5 kat yüksek olan hastalar KHC olarak tanımlandı. KHB ile koinfeksiyonu olan KHC hastaları çalışma dışı bırakıldı. Tedaviye 18 yaşından büyük-65 yaşından küçük, son 3 ayda yapılan ALT ölçümlerinden en az ikisi normalin 1.5 katından fazla, histopatolojik olarak kronik aktif hepatit olan ve bilgilendirilmiş gönüllü oluru veren hastalar alındı. Lökosit sayısı < 3000/mm 3, trombosit sayısı < 75.000/mm 3 olan, karaciğer sirozu, hepatoselüler karsinoma veya başka bir malign hastalığı bulunan, alkol ve ilaç bağımlısı olan, ciddi depresyon ve kardiyak sorunları bulunan olgularda, ANA ve anti-hiv pozitifliği olan ve daha önce IFN, steroid ve immünsüpresif tedavi görenler çalışmaya alınmadı. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) KHB li 160 Flora 2001;6(3):159-163
Kronik Hepatit B ve Kronik Hepatit C Hastalarında İnterferon Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aydın K, Aygen B, Akbulut A, hastalarda HBV DNA ve KHC li hastalarda ise HCV RNA pozitifti. KHB tanısı konan hastalara 6 ay süresince 6 milyon Ü/haftada 3 kez, KHC tanısı konan hastalara ise ilk 6 ay 6 milyon Ü/haftada 3 kez, daha sonraki 6 ayda ise 3 milyon Ü/haftada 3 kez olmak üzere IFN-α 2a (Roferon A-Roche Basel-İsviçre) subkütan verildi. Hastalar IFN tedavisi süresince ilk ay her hafta, daha sonra tedavi bitimine kadar ayda bir kez biyokimyasal, hematolojik değerler ve yan etkiler açısından değerlendirildi. IFN tedavisinin 3. ayında ve tedaviye yanıt veren hastaların ise tedavi bitiminde PCR HBV DNA ve HCV RNA çalışıldı. Tedaviye yanıtlar şu kriterlere göre değerlendirildi: Biyokimyasal yanıt; ALT-AST normalleşmesi, virolojik yanıt; serum HBV DNA/HCV RNA kaybı, tedavi sonu yanıt; tedavi sonunda ALT normal, HBV DNA/HCV RNA negatif, kalıcı yanıt; tedavi kesildikten 6-12 ay sonra yanıtın devam etmesi [5]. Bulguların değerlendirilmesinde Paired t-testi (iki eş arasındaki farkın anlamlılık testi) kullanılmıştır. BULGULAR Tedavi sonu KHB hastalarında virolojik yanıt %60.4, biyokimyasal yanıt %52.0, kalıcı yanıt %22.9, KHC hastalarında ise virolojik yanıt %65.3, biyokimyasal yanıt %46.1 ve kalıcı yanıt %26.9 olarak saptandı. HBeAg pozitif olan KHB hastalarından %18.1 inde anti-hbe oluşumu, 1 hastada ise (%2.1) HBsAg kaybolup anti-hbs oluşumu gözlendi. Tedaviye yanıt veren hastalardan birisinde 6. ayın sonunda HBV DNA negatif olmasına karşın ALT düzeyi yüksekti, 2 hasta son kontrollerine gelmedi, diğer hastalarda ise relaps saptandı. Tedavi sonu yanıt alınan KHC hastalarında ise kalıcı yanıt 7 hastada devam ederken diğer hastalarda relaps gelişti. KHB ve KHC li hastalarda tedavi sonrası yanıt oranları Tablo 1 de verilmiştir. KHB ve KHC li hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonrası ALT düzeyleri Tablo 2 de verilmiştir. Çalışma kapsamına alınan hastalarda IFN tedavisi sırasında görülen yan etkiler Tablo 3 te verilmiştir. TARTIŞMA Kronik B ve C hepatitlerinde IFN tek başına kullanılabilmektedir [6,7]. KHB hastalarında 4-6 ay süreli IFN tedavisi hastaların %25-40 ında uzun süreli remisyon sağlamaktadır. Onbeş klinik çalışmayı içeren bir meta-analizde tedavi verilmeyen kontrol grubunda hepatit B den iyileşme oranı %12 iken, IFN ile tedavi edilen hastalarda yanıt oranı %33 bulunmuştur [8]. Başka bir meta-analizde ise KHB hastalarında IFN tedavisi ile virolojik yanıt %37, kontrol grubunda ise %17 olarak bildirilmiştir [1]. Önerilen tedavi dozu 4-6 ay süreyle 4.5-5 milyon Ü veya 9-10 milyon Ü, haftada 3 kez subkütandır. Çalışmamızda KHB hastalarında virolojik yanıt oranı %60.4, biyokimyasal yanıt oranı ise %52.0 bulunmuştur. IFN tedavisi ile kronik HCV hastalarının yaklaşık %40 ında serum ALT seviyesinin normale döndüğü ve tedavinin sonunda HCV RNA nın kaybolduğu bildirilmektedir. Ancak tedaviye yanıt veren hastaların yarıdan fazlasında tedavi kesildikten sonra nüks olmaktadır [7]. Chemello ve arkadaşları, 174 KHC hastasını kapsayan çalışmalarında hastaları tedavi açısından 3 gruba ayırmışlardır [9]. Bunlardan 1. gruba 12 ay süreyle haftada 3 kez 6 milyon Ü (serum ALT düzeylerinin normale dönmesiyle doz azaltılarak), 2. gruba 12 ay süreyle haftada 3 kez 3 milyon Ü, 3. gruba ise 6 ay süreyle 6 milyon Ü IFN tedavisi uygulanmıştır. Tedavi sırasında serum ALT de normali- Tablo 1. KHB ve KHC li hastalarda tedavi sonrası yanıt oranları Virolojik yanıt Biyokimyasal yanıt Kalıcı yanıt n n % n % n % KHB 48 29 60.4 25 52.0 11 22.9 KHC 26 17 65.3 12 46.1 7 26.9 Tablo 2. Hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonrası ALT düzeyleri n KHB KHC İstatistiksel değerlendirme* Tedavi öncesi ALT 48 136.8 ± 69.0 125.1 ± 59.8 p< 0.001 Tedavi sonrası ALT 26 67.2 ± 55.4 67.2 ± 57.5 p< 0.01 * Paired t-testi. Flora 2001;6(3):159-163 161
Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aydın K, Aygen B, Akbulut A, Kronik Hepatit B ve Kronik Hepatit C Hastalarında İnterferon Tablo 3. İnterferon tedavisi sırasında görülen yan etkiler (n= 74) Yan etki n % Ateş 60 81.0 Miyalji 40 54.0 Artralji 39 52.7 Yorgunluk 37 50.0 Halsizlik 33 44.5 Saç dökülmesi 20 27.0 Baş ağrısı 19 25.6 İştahsızlık 16 21.6 Titreme 15 20.2 Kilo kaybı 10 13.5 Sinirlilik 9 12.1 Anksiyete 8 10.8 Uykusuzluk 7 9.4 Konsantrasyon güçlüğü 5 6.7 Çarpıntı 5 6.7 Diğer 9 12.1 zasyon 1. grupta %76, 2. grupta %65, 3. grupta %74 olarak bildirilmiştir. Kalıcı yanıt ise sırasıyla %49, %31 ve %28 olarak bulunmuştur. KHC de 12 ay süreyle haftada 3 kez 3 milyon Ü IFN monoterapisi ile tedavi sonu virolojik yanıt yaklaşık %40 bulunmuştur, bununla birlikte devamlı kalıcı yanıt hastaların sadece %15-20 sinde gözlenmiştir. KHC genotip 1, viral yükü 2 x 10 6 kopya/ml, 40 yaşın üzerinde ve erkek cinsiyette tedavi başarısı daha düşüktür. Bu hastalarda tedavinin 24 hafta yerine 48 hafta devam ettirilmesinin tedavi başarısını arttırdığı bildirilmektedir [10]. Ülkemizde yapılan çalışmalarda kronik hepatitlerde IFN tedavisinin başarısı ile ilgili veriler birbirinden oldukça farklıdır. Uygun ve arkadaşları, KHB infeksiyonu olan 50 hastada IFN ile tedavi sonu virolojik yanıtı %58 bulmuşlardır [11]. Yalnız ve arkadaşları, tedavi sonu virolojik yanıtı kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda %36.4, kronik HCV olgularında ise tedavinin 12. ayında %60 olarak bildirmişlerdir [12]. Bir çalışmada ise KHC de tedavi sonu virolojik yanıt oranı %8 olarak rapor edilmiştir [13]. Çalışmamızda IFN Chemello ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadakine benzer şekilde 6 ay süreyle 6 milyon Ü, yanıt alınan hastalara daha sonraki 6 ay boyunca ise 3 milyon Ü dozunda kullanılmıştır [9]. Tedavi sonu KHB hastalarında virolojik yanıt %60.4, biyokimyasal yanıt %52.0, kalıcı yanıt %22.9, KHC hastalarında ise virolojik yanıt %65.3, biyokimyasal yanıt %46.1, kalıcı yanıt %26.9 olarak bulundu. Her 2 grup hastada tedavi öncesi ve tedavi sonrası ALT düzeyleri değerlendirildiğinde, tedavi sonu ALT düzeylerinde normalizasyon istatistiksel olarak anlamlı (KHB hastalarında p< 0.001, KHC hastalarında p< 0.01) bulunmuştur. Gerek KHB gerekse KHC hastalarında saptadığımız yanıt oranları diğer birçok çalışmaya göre daha başarılıdır. Ülkemizdeki baskın genotipin 1 b olması KHC de yüksek doz ve uzun süreli tedavi seçeneğinin önemini göstermektedir [14]. IFN lerin başlıca yan etkileri ateş, titreme, halsizlik, miyalji ve baş ağrısı gibi influenza benzeri reaksiyonlardır. Bu belirtiler, ilk enjeksiyondan sonra başlar, genellikle 12 saatte sona erer. Daha sonraki enjeksiyonlarda bu tür akut yan etkiler azalır fakat yorgunluk, miyalji, baş ağrısı, irritabilite, depresyon ve kemik iliği süpresyonu gibi kronik yan etkiler ortaya çıkar. Hastaların yaklaşık %2 sinde bakteriyel infeksiyon, otoimmün hastalık, ciddi depresyon, epilepsi, akut kardiyak ve renal yetmezlik veya pnömoni gibi ciddi yan etkiler görülür [8]. Çalışmamızda IFN tedavisi sırasında izlenen en sık yan etkiler ise ateş (%81.0), miyalji (%54.0), artralji (%52.7) ve yorgunluk (%50.0) şeklinde sıralanmaktaydı. Sonuç olarak, IFN monoterapisinin KHB ve KHC hastalarında tedavi sonu yanıtı değerlendirildiğinde etkili olduğu saptanmıştır. KAYNAKLAR 1. Suk A, Lok F. Hepatitis B infection: Pathogenesis and management. J Hepatol 2000;32(Suppl 1):89-97. 2. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. J Hepatol 2000;32(Suppl 1):98-112. 3. Çakaloğlu Y. Kronik viral hepatitlerde tanı ve tedavi. Çakaloğlu Y, Ökten A (editörler). Kronik Viral Hepatitlerde Tedavi Yaklaşımları. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 1998:5-12. 4. Çakaloğlu Y. Hepatit C infeksiyonu: Tedavi. Kılıçturgay K (editör). Viral Hepatit 98. İstanbul: Deniz Ofset, 1998: 166-73. 5. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. New Eng J Med 1998;339:1485-92. 6. Balık İ. İnterferonun tedavide kullanımı: Tedavi. Kılıçturgay K (editör). Viral Hepatit 98. İstanbul: Deniz Ofset, 1998:107-18. 7. Gish RG. Standards of treatment in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999;19:35-47. 8. Wood AJJ. The treatment of chronic viral hepatitis. New Eng J Med 1997;336:347-56. 162 Flora 2001;6(3):159-163
Kronik Hepatit B ve Kronik Hepatit C Hastalarında İnterferon Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aydın K, Aygen B, Akbulut A, 9. Chemello L, Bonetti P, Cavalletto L, et al. Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a- interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1995;22: 700-6. 10. Gutfreund KS, Bain VG. Chronic viral hepatitis C: Management update. Can Med Assoc J 2000;162:827-33. 11. Uygun A, Bağcı S, Erdil A ve ark. Kronik B hepatitinde interferon tedavisi ile elde edilen sonuçlar. 17. Ulusal Gastroenteroloji Haftası Özet Kitapçığı. P343:96. 3-8 Ekim 2000, Antalya. 12. Yalnız M, Çelebi S, Bahçecioğlu İH ve ark. İnterferon alfa 2a ile tedavi edilen kronik hepatit B ve C infeksiyonlu hastalarımız. 17. Ulusal Gastroenteroloji Haftası Özet Kitapçığı. Antalya: 3-8 Ekim, 2000;350:98. 13. Kaymakoğlu S, Çakaloğlu Y, Türkoğlu S ve ark. Kronik C hepatitinde interferon tedavisi: Histoloji, aminotransferaz seviyeleri ve HCV RNA ya etkisi. T Klin Gastroenterohepatol 1995;6:107-12. 14. Türkoğlu S. Viroloji ve seroloji: Tedavi. Kılıçturgay K (editör). Viral Hepatit 98. İstanbul: Deniz Ofset, 1998:139-47. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Mustafa SÜNBÜL Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı 55139-SAMSUN Makalenin Geliş Tarihi: 10.01.2001 Kabul Tarihi: 04.06.2001 5. ANTİMİKROBİK KEMOTERAPİ GÜNLERİ KLİNİK LABORATUVAR UYGULAMALARI VE YENİLİKLER Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Antimikrobik Duyarl l k Testlerinin Standardizasyonu (ADTS) Çal şma Grubu 1-3 Nisan 2002 Crowne Plaza, İSTANBUL Bilimsel Sekreterya Dr. Çiğdem BAL İstanbul Üniversitesi İstanbul T p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal 34390 Çapa, İSTANBUL Tel-Faks: 0212 635 11 86 e-mail: akg5istanbul@yahoo.com cigdembal@hotmail.com Flora 2001;6(3):159-163 163