KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ) -YALÇIN Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2017
QSAR nedir, ne için ve nerede kullanılır? Kemometriklerin uygulandığı Kantitatif Yapı-Etki İlişkilerine (Quantitative Structure-Activity Relationships) kısaca QSAR denir. QSAR yaklaşımı ile, kimyasal yapının nitelikleri (moleküler nitelikler (descriptors)) ve biyolojik aktiveteleri arasındaki ilişkiler, fiziko-kimyasal özellikleri arasındaki ilişkiler (QSPR = Quantitative Structure Property Relationships) ile kimyasalların çevresel ve toksikolojik davranışlarının irdelenmesi yapılabilmektedir. Uygulandığı alanlar: Farmakolojik molekül aktivitelerinin modellemesi ve analizi Deneysel kimyasal özelliklerin değerlendirilmesi Çevre ile ilgili molekül etkisinin değerlendirilmesi Toksikolojik molekül aktivitelerinin modellemesi ve değerlendirilmesi Sentezlenmemiş moleküllerin davranışları, aktiviteleri veya özellikleri hakkında tahminde bulunma
QSAR nedir, ne için ve nerede kullanılır? Uygulandığı alanlar: Farmakolojik molekül aktivitelerinin modellemesi ve analizi Deneysel kimyasal özelliklerin değerlendirilmesi Çevre ile ilgili molekül etkisinin değerlendirilmesi Toksikolojik molekül aktivitelerinin modellemesi ve değerlendirilmesi Sentezlenmemiş moleküllerin davranışları, aktiviteleri veya özellikleri hakkında tahminde bulunma
Kimyasal bileşiklerin moleküler nitelikleri ile biyolojik etkileri arasındaki ilişkilerin nicel analizinde, molekülün değişik fizikokimyasal özelliklerini tanımlayan çeşitli sabiteler, bağımsız değişken parametreler olarak kullanılmaktadır.
Fizikokimyasal parametreler Hidrofobik (Lipofilik) Elektronik Sterik moleküler ve /veya sübstitüent sabitelerdir. Gerek efektör-hedef arasındaki etkileşmelerde rol oynayan dinamiklerin, gerekse de ilaç etken maddesi kimyasal bileşiğin organizmadaki transportunu içeren farmakokinetik olayların çözümlenmesine yardımcı olurlar.
Hidrofobik Parametreler Lipofilik etkinlikler, biyolojik yanıtın ortaya çıkışı sırasında, ilaç etken maddesi bileşiklerin organizmada dağılımı, biyoçevirimi, etki yöresine taşınması ve/veya hedefle etkileşmelerini içeren olaylarda, önemli rol oynarlar.
Partisyon Katsayı Sabitesi (log P) Kimyasal bileşiğin organik (lipid) faz ile sulu fazdaki partisyon (ayrılma) katsayısını tanımlayan P nin logaritmik değeridir. P = C (organik) / C (su) log P = log C (organik) / log C (su) = log P = log C (organik) - log C (su) Partisyon katsayısı hesaplanmasında n-oktanol / su sisteminin biyolojik verilerle oluşturulan korelasyonlar gözönüne alındığında en uygun olduğu saptanmıştır.
Neden Standart Sistem Olarak n-oktanol / Su Seçilmiştir? Biyolojik membranlarına anolog yapı. Hidrojen bağ donörü ve akseptörü. Kolayca suda çözünür. Organik faza geçişte polar grublarının dehidratasyonu gerekmez. Ortamdan kolayca uzaklaşabilir. UV bölgesinde transparant özelliktedir.
Pi Aromatik Sübstitüent Sabitesi ( ) 1962 Hansch X log P AR-X = X + log P AR-H X = log P AR-X - log P AR-H Kantitatif yapı-etki ilişkileri analizlerinde moleküllerin tek tek log P değerlerinin saptanarak kullanılması yerine aromatik sübstitüent sabitesi değerlerinin yer alması uygulama açısından daha pratiktir.
ELEKTRONİK PARAMETRELER Moleküle ait elektronik özellikler, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla, biyolojik yanıtın ortaya çıkışını sağlayan efektörhedef etkileşmelerinde rol oynayan kimyasal reaksiyonlarda ve/veya kimyasal bileşiğin organizmadaki dağılım olaylarında etkinlik gösterirler. yük-transfer etkileşimleri hidrojen bağ oluşumları elektrostatik etkileşimleri polarizasyon ve iyonizasyon
Moleküler Özellikler ve Parametreleri Moleküler Özellikler Lipofilisite Polarizasyon İlgili interaksiyon (etkileşme) Hidrofobik interaksiyonlar Van-der-Waals interaksiyonlar Parametreler log P,, f, R M MR, parakor, MV Elektron yoğunluğu Topoloji İyonik bağlar, dipol-dipol interaksiyonlar, hidrojen bağı, yük transfer interaksiyonlar Sterik engel Geometrik uyum, R, F, x, kuantum kimya indeks Es, r v, L, B 1 -B 5, MSD, MTD
Elektronik Sübstitüent Sabiteleri Sigma ( ) Elektronik Sübstitüent Sabiteleri Diğer Elektronik Sübstitüent Sabiteleri
Sigma ( ) Elektronik Sübstitüent Sabiteleri 1937; Hammett aromatik bileşiklerin taşıdığı sübstitüentlere ait elektronik etkilerin, organik reaksiyonlardaki kimyasal reaktivite üzerinde oynadığı rolün nicel olarak saptanması X COOH log (k X / k H ) = X log k X log k H = X log k X = X + log k H log k H ; nonsübstitüe bileşiğin (X=H), log k X ; sübstitüe türevin (X H) kimyasal reaktivite (. ; reaksiyon merkezinin cinsine, reaksiyonun tipine ve şartlarına (reaksiyon ortamı, ısısı gibi) bağlı olarak ortaya çıkan sabitedir. X ; X sübstitüentinin karakterize ettiği ve hidrojene göre hesaplanan potansiyel elektronik etki katkı değerini belirten bir parametredir.
Bazı para ve meta Sübstitüe Benzoik Asitlerde Sübstitüentlere Ait Sigma ( ) Değerleri Sübstitüent para meta H 0.00 0.00 NO 2 0.78 0.71 Cl 0.23 0.37 OCH 3 0.27 0.12
Bazı Sigma Sübstitüent Sabite Değerleri Sübstitüent m p 0 m 0 p + I H 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 NH 2 0.16 0.66 0.14 0.36 0.66 1.31 0.12 N(CH 3 ) 2 0.15 0.83 0.15 0.48 0.83 1.7 0.18 OH 0.12 0.37 0.04 0.16 0.37 0.92 0.22 OCH 3 0.12 0.27 0.13 0.10 0.27 0.78 0.29 NO 2 0.71 0.78 0.70 0.81 1.24 0.78 0.76 CN 0.56 0.66 0.62 0.65 0.96 0.66 0.57 F 0.34 0.06 0.35 0.21 0.06 0.08 0.54 Cl 0.37 0.23 0.37 0.28 0.23 0.11 0.47 Br 0.39 0.23 0.38 0.30 0.23 0.15 0.46 I 0.35 0.18 0.35 0.27 0.18 0.13 0.39
Diğer Elektronik Sübstitüent Sabiteleri Alan (F ) ve rezonans (R ) etki sabiteleri Elektrik dipol momenti ( ) Yük transfer sabitesi (C T ve/veya ) 1975 yılında Hansch ve ark. sübstitüentlerin elektronik etkilerinin, bu sübstitüentlere ait alan (F ) ve rezonans (R ) etki sabitelerinin bileşkesi olduğu bildirilmiştir. p F + R
Bazı Sübstitüentler İçin Belirlenen Alan (F ) ve Rezonans (R) Etki Sabiteleri Sübstitüent F R Sübstitüent F R H 0.00 0.00 COOH 0.33 0.15 F 0.43 0.34 CHO 0.31 0.13 Cl 0.41-0.15 CF 3 0.38 0.19 Br 0.44-0.17 CN 0.51 0.19 I 0.40-0.19 OH 0.29-0.64 CH 3-0.04-0.13 OCH 3 0.26-0.51 C 2 H 5-0.05-0.10 OC 2 H 5 0.22-0.44 NO 2 0.67 0.16 NH 2 0.02-0.68
Elektronik Moleküler Parametreler İyonizasyon Sabitesi (pk a ) İyonizasyon sabitesi (pk a ), organik moleküllerin elektronik özelliklerinin bir fonksiyonu olup bileşiklerin gerek etki yöresine taşınması gerekse de hedefle etkileşmesi ile ilgili olayların çözümlenmesinde önemli bir fizikokimyasal parametredir.
Kantitatif Yapı Etki İlişkileri Analizlerinde Kullanılan Bazı Kuantum Mekanik Parametreler Parametre HOMO LUMO r Sr E Sr N qr qr Qr L E L N L R Tanımı En Yüksek Dolu Moleküler Orbital Enerjisi En Düşük Boş Moleküler Orbital Enerjisi r Atomuna ait Elektron Yoğunluk Düzeyi r Atomuna ait Elektrofilik Süperdelokalizasyon Durumu r Atomuna ait Nükleofilik Süperdelokalizasyon Durumu r Atomundaki Elektron Yoğunluğu r Atomundaki Elektron Yoğunluğu r Atomundaki Toplam Elektron Yoğunluğu Elektrofilik Lokalizasyon Enerjisi Nükleofilik Lokalizasyon Enerjisi Radikaler Lokalizasyon Enerjisi
1895 Meyer Sterik Parametreler orto-sübstitüe aromatik asitlerin esterifikasyon oranları ile orto-sübstitüentlerin atomik ağırlıkları arasındaki ilişki 1952 Taft Sübstitüentlerin sterik özelliklerini nicel olarak belirten ilk parametre doğuşu Sterik parametreler moleküler yapıda yer alan sübstitüentler arasındaki ve/veya efektör-hedef arasındaki intermoleküler sterik etkileşmeler ile ilgili ilişkileri tanımlarlar. Geometrik Özellikleri Tanımlayan Parametreler. Moleküler Farklılıkları Tanımlayan Parametreler. Polarize Özellikleri Tanımlayan Parametreler.
Geometrik Özellikleri Tanımlayan Parametreler Sübstitüentlerin geometrik niteliklerini tanımlayıcı nicel değerler içeren bu parametreler, sübstitüentlerin taşıdığı uzunluk ve genişlik ölçütleri başta olmak üzere kapladıkları alan hacmi ile ilgili özellikleri belirtirler. Taft ın Sterik Sübstitüent Sabitesi (E s ) Charton un Sterik Sübstitüent Sabitesi ( ) STERIMOL Sabiteleri (L, B 1 -B 5 )
Bazı Sübstitüentlere Ait STERIMOL Parametreleri Sübstitüent L B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 H 2.06 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 F 2.65 1.35 1.35 1.35 1.35 1.35 Cl 3.52 1.80 1.80 1.80 1.80 1.80 Br 3.83 1.95 1.95 1.95 1.95 1.95 I 4.23 2.15 2.15 2.15 2.15 2.15 CH 3 3.00 1.52 1.90 1.90 2.04 2.04 C 2 H 5 4.11 1.52 1.90 1.90 2.97 3.17 n C 3 H 7 4.92 1.52 1.90 1.90 3.49 3.49 n C 4 H 9 6.17 1.52 1.90 1.90 4.42 4.54 CH(CH 3 ) 2 4.11 1.90 3.16 3.16 2.76 3.17 C(CH 3 ) 3 4.11 2.60 2.86 2.86 2.97 3.17
; yüzey gerilimi Moleküler Parametreler Parakor (Pr) Pr ¼ MV Pr ile MR parametreleri arasında güçlü bir interkorelasyon ilişkisi söz konusudur. Kantitatif yapı-etki ilişkileri analizlerinde bu iki parametrenin birarada kullanılmaları aynı sonuçları üretir bir durum ortaya çıkaracaktır. Bu nedenle, analizlerde, sözkonusu parametrelerden birisinin kullanılması yeterli olacaktır.
Kemometriklerin uygulandığı Kantitatif Yapı-Etki İlişkilerine (Quantitative Structure-Activity Relationships) kısaca QSAR denir. QSAR yaklaşımı ile, kimyasal yapının nitelikleri (moleküler nitelikler (descriptors)) ve biyolojik aktiveteleri arasındaki ilişkiler, fiziko-kimyasal özellikleri arasındaki ilişkiler (QSPR = Quantitative Structure Property Relationships) ile kimyasalların çevresel ve toksikolojik davranışlarının irdelenmesi yapılabilmektedir.