Kadınlarda Stres İnkontinansın Farmakolojik Tedavisiİ Pharmacologic Treatment of Stress Urinary Incontinence in Women Derleme Başvuru: 27.10.2014 Kabul: 01.12.2014 Yayın: 20.03.2015 Musa Saraçoğlu 1, Hakan Öztürk 1, Mine Genç 2, Esin Çelik 2 1 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı 2 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Özet Stres inkontinans yüksek prevalansı ve yaşam kalitesine olumsuz etkileri nedeniyle önemini korumakta olan bir hastalıktır. Tedavisinde öncelikle cerrahi yöntemler kullanılmaktadır. Bununla birlikte haftada 15 den daha az sayıda inkontinans atağı olan hafif ve orta şiddetteki olgular için cerrahi dışı tedavi yöntemleri önerilmektedir. Ameliyat olamayan ya da ameliyatı istemeyen hastalar için de cerrahi dışı yöntemler bir seçenek olabilmektedir. Cerrahi dışı tedavi seçeneklerinden birisi de farmakoterapidir. Bu amaçla kullanılan ilaçların başlıcaları alfa reseptör agonitleri, beta reseptör agonistleri, beta reseptör antagonistleri, serotonin-adrenalin geri alım inhibitörleri ve östrojenlerdir. Bu ilaçlar içerisinde stres inkontinans tedavisi için onay alan tek ilaç duloksetindir. Bu makalede diğer ajanlarla birlikte duloksetin tedavisinin özellikleri ve dikkat edilmesi gereken noktalar ele alınmıştır. Anahtar kelimeler: Stres inkontinans, Farmakoterapi, Duloksetin Abstract Stress incontinence maintains its importance due to its high prevalence and the negative influence on the quality of life. Surgical approaches are primarily used in its treatment. However, treatment approaches other than surgical methods are recommended in patients with mild to moderate disease that manifest with less than 15 incontinence episodes per week. Non-surgical methods also offer an alternative approach to patients in whom the surgery is contraindicated or in patients who do not wish to undergo a surgery. Pharmacotherapy is one of the non-surgical means of therapy. The major drugs used for this purpose include alpha receptor agonists, beta receptor antagonists, serotonin-adrenaline re-uptake inhibitors, and estrogen. Among these agents, duloxetine is the only drug that has obtained approval for the treatment of stress incontinence. The features of duloxetine therapy together with the other agents and the important aspect to be considered are discussed in this manuscript. Keywords: Stress incontinence, Pharmacotherapy, Duloxetine Giriş Üriner inkontinans toplumda yüksek oranlarda görülmesi ve yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemesi nedeniyle önemli bir rahatsızlıktır. Orta ve ileri yaştaki kadınlarda %30-60 oranlarında görülmekte olup günlük prevalans %5-15 arasındadır [1-2]. Üriner inkontinanslı kadınların %49 unda stres tipte idrar kaçırma, %29 unda ise karışık tipte idrar inkontinansı bulunduğu bildirilmektedir [3]. Ülkemizde 9 ilde yapılan ve 7808 kadının değerlendirildiği çok merkezli bir çalışmada kadınlarda üriner inkontinans oranı %28,3 bulunmuştur [4]. Ülkemizde yapılan diğer çalışmalarda bu oran Aydın da %23, Eskişehir de %26 ve Elazığ da %46 olarak bulunmuştur [5,6,7]. Stres tipte idrar kaçırmanın tedavisi genellikle cerrahi yöntemlerle yapılmaktadır. Ancak haftada 15 den daha az idrar kaçırma sıklığı olan hafif ve orta şiddette hastalığı bulunan hastalar için davranış tedavileri, Pelvik taban kas egzersizleri ve elektrik stimulasyonu gibi cerrahi dışı tedaviler de kullanılabilmektedir. Yine ko-morbidite Sorumlu Yazar: Hakan Öztürk, Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı Şifa Üniversitesi Basmane Hastanesi, Fevzipaşa Bulvarı No: 172/2 drhakanozturk@yahoo.com.tr The Cystoscope (255-261) Sayfa 255
nedeniyle cerrahi tedavi uygulanamayan ve cerrahi istemeyen hastalar için de cerrahi dışı tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Cerrahi dışı seçenekler arasında bulunan farmakoterapi esas olarak periuretral ve uretral kasları stimule ederek intrauretral basıncın artırılarak kontinansın sağlanmasını hedeflemektedir. Bu bölgedeki hem çizgili kasların hem de düz kasların tonusunun artırılması kontinansa katkıda bulunacaktır. Kas yapısının yanı sıra lamina propriadaki vasküler yapıların da pasif olarak kontinansa katkıda bulunduğu bilinmektedir. Tedavide kullanılan başlıca ilaçlar alfa reseptör agonitleri, beta reseptör agonistleri, beta reseptör antagonistleri, serotonin-adrenalin geri alım inhibitörleri ve östrojenlerdir. Tablo 1 de bu amaçla kullanılan ilaçlar görülmektedir. Tablo 1 Kadınlarda stres tipte idrar kaçırma tedavisinde kullanılan ilaçlar* α-adrenoseptör agonistleri Bu grupta en çok kullanılan ajanlar adrenalin ve noradrenalindir (Fenilpropalamin). (8) Günde iki kez 50 mg dozunda uygulanan fenilpropalaminin etkinliğinin araştırıldığı sekiz randomize kontrollü çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde %0-14 kür ve %19-60 oranlarında düzelme gözlendiği bildirilmiştir [9]. Bu ilaç daha sonra hemorajik inmelere yol açabileceği gerekçesi ile kullanımdan kaldırılmıştır. Bu amaçla şu anda kullanılabilecek olan ajan daha çok nazal konjesyonun giderilmesinde kullanılan psödoefedrindir. α1-adrenerjik reseptör agonistlerinden midodrin ve metoksamin tedavileri ile de ılımlı sonuçlar elde edilmekle birlikte yan etkileri nedeniyle bu ajanlar da rutin kullanıma girememiştir [10,11,12]. Bu alanda alfa reseptörlerin tiplerine yönelik olarak çalışmalar devam etmektedir. Çalışmalar α1a ve α2 reseptör agonitlerinin umut verici olduğunu göstermektedir [13,14]. β-adrenoseptor agonistleri Bu grupta üzerinde durulan tek ajan klenbuteroldür. Önceleri uretral basıncı düşüreceği tahmin edilen bu ajanın iki deneysel çalışmada tahminlerin aksine uretral basıncı artırdığı gözlenmiştir [15,16]. Bunun üzerine yapılan; stres tipte idrar kaçıran 165 ve 61 kadın hastanın değerlendirildiği iki klinik çalışmada hastaların %72 ve 79 uda kısmi düzelme gözlendiği bildirilmiştir [17,18]. Ancak daha sonra bu ajan kullanılarak yapılan çalışmalar yeterli olmadığı için rutin kullanıma girmemiştir. β-adrenoseptor antagonistleri β-adrenoseptor antagonistlerinin uretradaki β-adrenoseptorleri bloke ederek noradrenalinin α-adrenerjik reseptörler üzerindeki etkisini artıracağı ve bununda uretral basıncı artırarak üriner kontinansa The Cystoscope (255-261) Sayfa 256
yardımcı olacağı düşünülmektedir. Bu düşünce ile propranolol kullanılarak yapılan sınırlı sayıdaki çalışmada kontinans üzerine minimal bir etki gözlenmiştir [19,20,21]. Ayrıca ciddi kardiyak ve pulmoner etkilerinin olması nedeniyle rutin kullanıma girmemiştir. Serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri Bu grupta kullanılan ajanların başlıcaları imipramin ve duloksetindir. İmipramin uzun yıllardan beri çeşitli inkontinans durumlarında kullanılan bir ilaçtır. Bir serotonin adrenalin geri emilim inhibitörü olması stres inkontinans vakalarında da kullanılabileceğini düşündürmüştür. Bu etkinin araştırıldığı klinik çalışmalarda stres tipte idrar kaçıran hastalarda uretral kapanma basıncını artırdığı ve klinik olarak düzelme sağladığı gösterilmiştir [22,23]. Ancak üzerinde yeterli araştırma yapılmaması nedeniyle stres tipte idrar kaçıran hastaları için rutin olarak kullanılan bir ilaç olamamıştır. Bu grupta bulunan ikinci ajan duloksetindir. Aslıda bir major depresyon ilacı olan duloksetin stres tipte idrar kaçırmanın tedavisi için onaylanmış tek ilaçtır. Bu amaçla kullanımına bazı Avrupa ülkelerinde ve bizim ülkemizde de onay verilmiştir. Bu endikasyonların dışında fibromiyalji ve periferik nöropati için de kullanılmaktadır [24]. Duloksetin oral yoldan alınır ve 6 saatte en yüksek plasma düzeyine ulaşır. Yiyeceklerle alınması en yüksek plasma düzeyini etkilemez ancak bu süreyi 10 saate kadar uzatabilir. Plazma yarı ömrü yaklaşık olarak 12 saattir. Karaciğerde metabolize olur ve metabolitleri idrarla atılır. Ciddi karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır. Süte geçtiği için emziren annelerde kullanılmamalıdır. Gebelik kategorisi C olup, zorunlu bir durum olmadıkça gebelerde kullanılmamalıdır. Günlük doz aralığı 20-120 mg olup stres inkontinans için günde iki kez uygulanan 40 mg dozu tercih edilmektedir. İlk haftalarda günde iki kez uygulanan 20 mg dozu da kullanılabilir [24,25]. Duloksetin etkili olduğu serotonin ve noradrenalin reseptörleri medulla spinaliste özellikle işeme refleksinden sorumlu olunan Onuf nükleusu bölgesinde oldukça yoğundur. Onuf nükleusu pudendal sinir aracılığı ile rabdosifinktere tonus artırıcı uyarılar göndermektedir. Aynı zamanda Onuf nükleusunun hemen yanında bulunan lateral motor nükleus ile bağlantılar aracılığı ile levator ani sinirinin de uyarıldığı tahmin edilmektedir [26]. Yapılan denesel çalışmalarda duloksetinin idrar depolama fazında sifinkterik kas aktivitesini ve mesane kapasitesini artırdığı gözlenmiştir [27,28]. Sifinkter aktivitesindeki artışın çizgili kasların yanı sıra düz kaslarla da ilişkili olduğu da bildirilmiştir. Duloksetinin stres tipte idrar kaçıran kadınlarda kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Cochrane tarafından iki meta-analiz yayınlanmıştır [29]. Duloksetin ile plasebonun karşılaştırıldığı çalışmaları değerlendiren bu yayınlarda; çalışmaların biri dışında duloksetinin daha etkili olduğu gözlenmiş olup sadece bir çalışmada plasebo ile duloksetin arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Duloksetinin tek başına ya da Pelvik taban egzersizleri ile birlikte kullanılmasının plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada ise Pelvik taban egzersizleri ile birlikte ya da tek başına kullanılmasının; sadece Pelvik taban egzersizi uygulanan ya da plasebo uygulanan hastalara göre daha etkili olduğu gözlenmiştir [30]. Stres inkontinans için ameliyat sırası bekleyen hastalara duloksetin tedavisi başlanması ile hastaların %20 sinin ameliyattan vazgeçtiği bildirilmiştir [31]. Üriner inkontinansın yaşla birlikte artan prevalansı duloksetinin yaşlı hastalarda güvenle kullanılıp kullanılamayacağı endişesini de birlikte getirmektedir. Duloksetinin yaşlı hastalarda da etkili ve güvenli olduğu The Cystoscope (255-261) Sayfa 257
yolunda yayınlar bulunmaktadır [32]. Etkili olduğunun gösterilmesine rağmen duloksetin tedavisi başlanan hastalar tedaviye uzun süre devam etmemektedirler. Bir çalışmada hastaların tedaviye devamları şöyle bulunmuştur. %31 i 4 hafta, %12 si 4 ay, %10 u 6 ay ve %9 u bir yıl [33]. Hastaların %56 sı yan etkilerinden dolayı, %33 ü ise etkisi olmaması nedeniyle ilacı bırakmaktadırlar, bununla birlikte uzun süre ilaç kullananlardaki sonuçlar daha iyi olmaktadır [34]. Duloksetinin en sık görülen yan etkileri gastrointestinal sistemle ilgili olup; bunlar arasında bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık ve ishal bulunmaktadır [24]. Diğer yan etkiler arasında iştahsızlık, yorgunluk, baş dönmesi, baş ağrısı, tremor, terleme, sıcak basması, görme bulanıklığı, libido azalması, ejekülasyon gecikmesi ve orgazm problemleri bulunmaktadır [24]. Depresyon tedavisi gören hastalarda özellikle tedavinin henüz etki göstermediği ilk haftalarda hastalarda intihar düşüncesi oluşması önemli bir durumdur. Duloksetinin bu konuda diğer antidepresan ilaçlardan farlılığı gösterilmemesine rağmen bu konuda duyarlı olunması önerilmektedir [24]. Bununla birlikte bu ilacın kullanıldığı geniş hasta serilerinde böyle bir yan etkiye rastlanmamıştır. Tedavi sırasında nadir de olsa görülen bir durum da serotonin sendromudur. Bu durum serotonin düzeyini artıran seretonin geri emilim inhibitörleri gibi diğer antidepresanların ya da bu ilaçların yıkımında rol alan P450 gibi enzimlerin inhibisyonun yol açan diğer ilaçların birlikte kullanılması ile oluşabilmektedir. Günlük uygulamada çok sık kullanılan siprofloksasin ile birlikte duloksetin kullanımına bağlı serotonin sendromu olgusu da bildirilmiştir [35]. Duloksetinin yan etkilerinin doza bağımlı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle daha düşük dozlarda kullanımını sağlayacak kombine tedavi arayışları başlamıştır. Bir deneysel çalışmada duloksetinin alfa-2-adrenerjik reseptör antagonistleri ile birlikte kullanıldığında daha düşük dozlarda etkili olduğu gösterilmiştir [36]. Ancak bu durum henüz klinik çalışmalarla doğrulanmamıştır. Östrojenler Üriner inkontinanslı hastalara lokal östrojen uygulaması geçmiş yıllarda sıklıkla uygulanan bir tedavi idi. Yapılan meta analizlerde östrojen tedavisinin sıkışma tarzı inkontinansta etkili olduğu stres tipte idrar kaçırmada etkisinin bulunmadığı saptanmıştır. Stres ve sıkışma tarzı inkontinasın birlikte bulunduğu hastalarda sıkışma ve pollakiüri semptomlarını hafifletebileceği gösterilmiştir [37,38]. Tartışma Stres tipte idrar kaçırma yüksek prevalansı ve yaşam kalitesi üzerine olan olumsuz etkileri nedeniyle önem taşıyan bir hastalıktır. Günlük uygulamada cerrahi tedavi yöntemleri daha ağır basmaktadır. Bununla birlikte hastaların yaşlı olması, birlikte önemli sistemik hastalıklar olması, hastaların obez olmaları gibi nedenlerle cerrahi tedavilerin uygulanamadığı ve hastaların cerrahi tedaviyi istememeleri nedenleriyle cerrahi dışı yöntemlerle tedaviler de gündeme gelmiştir. Cerrahi dışı yöntemler arasında; davranış tedavileri, Pelvik taban kas egzersizleri, Pelvik taban kaslarının elektriksel ya da manyetik yolla uyarılması ve farmakoterapi bulunmaktadır. Stres tipte idrar kaçırmanın farmakoterapisinde kullanılan başlıca ilaçlar alfa reseptör agonitleri, beta reseptör agonistleri, beta reseptör antagonistleri, serotonin-adrenalin geri alım inhibitörleri ve östrojenlerdir. Alfa reseptör agonitleri, beta reseptör agonistleri, beta reseptör antagonistleri ile yapılan çalışmalar bu ilaçların kısmen etkili olduklarını göstermiştir. Ancak riskleri ve yan etkileri nedeniyle rutin kullanıma girememişlerdir [10-21]. Henüz The Cystoscope (255-261) Sayfa 258
deneysel çalışmaları sürdürülen α1a ve α2 reseptör agonitlerinin umut verici olduğunu bildirilmektedir [13,14]. Henüz ruhsat almamış oldukları için yeterli klinik çalışma verileri de bulunmamaktadır. Uzun yıllardan beri uygulanmakta olan östrojen tedavisinin aslında stres tipte idrar kaçırma tedavisinde yeri olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte karışık tipte idrar kaçırma yakınması olan hastalarda sıkışma ve pollakiüri yakınmalarını azaltmaktadır [37,38]. Stres tipte idrar kaçırma hastalığının tedavisi için onay almış olan tek ilaç bir serotonin noradrenalin geri alım inhibitörü olan duloksetindir. Bu ilaç bu endikasyonla ruhsatlandırılmadan çok daha önce major depresyon tedavisi için ruhsat aldığı için farmakolojik özelliklerinin araştırıldığı çalışmaların çok önemli bir bölümü psikiyatri kliniklerinde yapılmıştır. Stres tipte idrar kaçırmanın tedavisi için ruhsatlandırılması ile birlikte çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır. Ancak nispeten yeni bir ilaç olması nedeniyle yapılan meta analizler henüz çok az sayıdadır. Cochrane tarafından yapılan bir meta analizde dokuz çalışma ve toplam 3327 hasta değerlendirilmiştir. Bu dokuz çalışmanın sekizinde duloksetinin plaseboya göre anlamlı olarak daha etkili olduğu, bir çalışmada ise anlamlı bir fark gözlenmediği bildirilmiştir [29]. Mariappan tarafından yayınlanan bir meta analize dokuz çalışma dahil edilerek 3063 hasta değerlendirilmiştir [39]. Li tarafından yayınlanan bir meta analizde ise on çalışma ve toplam 5738 hasta değerlendirilmiştir [40]. Bu iki meta analizde de duloksetinin plaseboya göre anlamlı olarak daha etkili olduğu bildirilmekle birlikte özellikle bulantı gibi yan etkilerin sıklığına dikkat çekilmiştir. Duloksetinin stres tipi idrar kaçırma tedavisindeki etkinliği daha çok plasebo ile karılaştırılarak gösterilmiştir. Bununla birlikte cerrahi dışı diğer tedavi yöntemleri ile de karşılaştırılması gereklidir. Yapılan iki çalışma Pelvik taban kas egzesizleri ile birlikte duloksetin tedavisi uygulanmasının tedavinin etkinliğini artıdığını göstermiştir [30,41]. Ancak Pelvik kas egzersizleri ile duloksetin tedavisini karşılaştıran çalışmalar henüz yeterli değildir. Pelvik taban kaslarının elektriksel yolla uyarılması, Pelvik taban kaslarının manyetik yolla uyarılması, obez hastalarda kilo verilmesi ve davranış tedavileri gibi diğer cerrahi dışı tedavilerin duloksetin tedavisi ile karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak hafif ve orta şiddetteki stres tipte idrar kaçırma olgularında farmakolojik tedavi bir seçenek olarak sunulabilir. Bu amaçla ruhsatlandırılmış olan tek ilaç duloksetindir. Bu ilaç için kanıt düzeyi 1, öneri derecesi B olarak bildirilmektedir. Öte yandan ileride kullanıma girebileceği düşünülen diğer ajanlarla ilgili deneysel ve klinik çalışmalar devam etmektedir. Kaynaklar 1. Thom D. Variation in estimates of urinary incontinence prevalence in the community: effects of differences in definition, population characteristics, and study type. J Am Geriatr Soc. 1998 Apr.;46(4):473 480. 2. Minassian VA, Stewart WF, Wood GC. Urinary incontinence in women: variation in prevalence estimates and risk factors. Obstet Gynecol. 2008 Feb.;111(2 Pt 1):324 331. 3. Hunskaar S, Lose G, Sykes D, Voss S. The prevalence of urinary incontinence in women in four European countries. BJU Int. 2004;93:324 330. 4. Dursun P et al. Turkiye de uriner inkontinansın prevalansı: cok merkezli calışma.ulusal Urojinekoloji Kongresi, 2009;P:53. The Cystoscope (255-261) Sayfa 259
5. Kocak İ et al. Female urinary incontinence in the west of Turkey:prevalence, risk factors and imoact on quality of life. European urology.2005;48:634-41. 6. Ozerdoğan N, Beji NK, Yalcın O. Urinary incontinence: its prevalence, risk factors and effects on the quality of life of women living in a region of Turkey. Gynecol Obstet Invest 2004;58(3):145-50. 7. Onur R et al. Prevalence and risk factors of female urinary incontinece in eastern Turkey. Int J Urol.2009;16(6):566-9. 8. Andersson K, Wein A. Pharmacologic management of lower urinary tract storage and emptying failure. In Campbell-Walsh Urology (Wein A, Kavoussi L, Novick A, Partin A, Peters C, eds), Elsevier Saunders, Philadelphia, 2012, pp1967-2002. 9. Agency for Healthcare Policy and Research. Urinary Incontinence Guideline Panel. Urinary Incontinence in Adults: Clinical Practice Guideline (AHCPR publication #92-0038). Rockville, MD, US Dept. of Health and Human Services, 1992. 10. Alhasso A, Glazener CMA, Pickard R et al. Adrenergic drugs for urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2003:(2):CD001842. 11. Radley SC, Chapple CR, Bryan NP et al. Effect of methoxamine on maximum urethral pressure in women with genuine stress incontinence: a placebo-controlled, double-blind crossover study. Neurourol Urodyn 2001;20(1):43. 12. Weil EH, Eerdmans PH, Dijkman GA et al. Randomized doubleblind placebo controlled multicenter evaluation of efficacy and dose finding of midodrine hydrochloride in women with mild to moderate stress urinary incontinence: a phase II study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1998;9(3):145. 13. Conlon K, Christy C, Westbrook S, et al. Pharmacological properties of 2-((R-5-chloro-4-methoxymethylindan-1-yl)-1H-imidazole (PF-3774076), a novel and selective alpha1aadrenergic partial agonist, in in vitro and in vivo models of urethral function. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):892-901. 14. Furuta A, Naruoka T, Suzuki Y, et al: α2-adrenoceptor as a new target for stress urinary incontinence. LUTS 2009;1:526-529. 15. Kishimoto T, Morita T, Okamiya Y et al. Effect of clenbuterol on contractile response in periurethral striated muscle of rabbits. Tohoko J Exp Med 1991;165(3):243. 16. Yaminishi T, Yasuda K, Tojo M et al. Effects of beta-2 stimulants on contractility and fatigue of canine urethral sphincter. J Urol 1994;151:1073. 17. Yasuda K, Kawabe K, Takimoto Y et al. A double blind clinical trial of a beta-2 adrenergic agonist in stress incontinence. Int. Urogynecol J, 1993;4:146. 18. Ishiko O, Ushiroyama T, Saji F et al. Beta(2)-Adrenergic agonists and pelvic floor exercises for female stress incontinence. Int J Gynaecol Obstet 2000;71:39. 19. Kaisary AV. Beta adrenoceptor blockade in the treatment of female stress urinary incontinence. J d Urol (Paris) 1984;90:351. 20. Gleason DM, Reilly SA, Bottacini MR, et al. The urethral continence zone and its relation to stress incontinence. J Urol 1974;112:81. 21. Donker P, Van der Sluis C. Action of beta adrenergic blocking agents on the urethral pressure profile. Urol Int 1976;31:6 22. Gilja I, Radej M, Kovacic M et al. Conservative treatment of female stress incontinence with imipramine. J Urol 1984;132:909. 23. Lin HH, Sheu BC, Lo MC et al. Comparison of treatment outcomes for imipramine for female genuine stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:1089. 24. Yüksel N, Duloksetin: Klinik kullanım. Klinik Psikiyatri 2009;12(Ek 1):9-16. 25. Yüksel N, Duloksetin: Farmakolojisi. Klinik Psikiyatri 2009;12(Ek 1):3-8. 26. Thor KB, de Groat WC. Neural control of the female urethral and rhabdosphincteris and pelvic floor muscles. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;299(2):R416-438. 27. Brennan PE, Whitlock GA, Ho DK, et al. Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5-HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Bioorg Med Chem Lett The Cystoscope (255-261) Sayfa 260
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org) e-issn:2148-1547 009;19:4999-5003. 28. Andrews MD, Fish P v, Blagg J, et al. Pyrimido [4,5-d] azepines as potent and selective 5-HT2C receptor agonists:design, synthesis and evaluation of PF-3246799 as a treatment for urinary incontinence. Bioorg Med Chem Lett 2011;21(9):2715-2720. 29. Mariappan P, Ballantyne Z, N Dow JMO et al: Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) for stress urinary incontinence in adults (review). Cochrane Database of Systemic Reviews 2005, Issue 3, Art. No: CD 004742. DOI: 10.1002/14651858. CD 0043742. pub 2. Also published in The Cochrane Library 2007, issue 3. 30. Ghoneim GM, Van Leeuwen JS, Elser DM et al. A randomized controlled trial of duloxetine alone, pelvic floor muscle training alone, combined treatment, and no treatment in women with stress urinary incontinence. J Urol 2005;173:1647. 31. Cardozo L, Drutz HP, Baygari SK, et al. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004;104(3):511-519. 32. Schagen van Leeuwen JH, Lange RR, Jonasson AF et al. Efficacy and safety of duloxetine in elderly women with stress urinary incontinence or stress-predominant mixed urinary incontinence. Maturitas. 2008 Jun 20;60(2):138. 33. Vella M, Duckett J, Basu M. Duloxetine 1 year on: the long term outcome of a cohort of women prescribed duloxetine. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19(7):961-964. 34. Bump RC, Voss S, Beardsworth A et al. Long-term efficacy of duloxetine in women with stress urinary incontinence. Br J Urol Int 2008;102:214. 35. Sarısoy G, Kaçar ÖF, Pazvantoğlu O. Duloksetin-Siprofloksasin birlikye kullanımıyla ilişkili serotonin sendromu: olgu bildirimi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2012; 22(1): 79-82. 36. Kitta T, Miyazato M, Chancellor MB et al.alpha2-adrenoceptor blockade potentiates the effect of duloxetine on sneeze induced urethral continence reflex in rats. J Urol. 2010 Aug;184(2):762-8. 37. Fantl JA, Cardozo L, McClish DK Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta analysis. Frist report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynaecol 1994;83:12. 38. Sultana CJ, Walters MD. Estrogen and urinary incontinence in women. Maturitas 1990;20:129. 39. Mariappan P, Alhasso A, Ballantyne Z, Grant A, N'Dow J. Duloxetine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) for the treatment of stres urinary incontinence: a systematic review. Eur Urol. 2007 Jan;51(1):67-74. 40. Li J, Yang L, Pu C, Tang Y, Yun H, Han P. The role of duloxetine in stres urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2013 Jun;45(3):679-86. 41. Mehnert U, Boy S, Widmer-Simitovic S, Reitz A, Schurch B. The facilitatory effect of duloxetine combined with pelvic floor muscle training on the excitability of urethral sphincter motor neurons. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2009 Jun;20(6):659-66. The Cystoscope (255-261) Sayfa 261