Giriş Günümüzde en popüler geriye döndürülebilir doğum kontrol yöntemlerinden biri kombine oral kontraseptiflerdir (KOK- COC). KOK lar yüksek düzeyde etkili olmakla birlikte, östrojen, doza bağımlı bir şekilde, bazı kadınların ilacı bırakmasına neden olabilecek çeşitli advers olaylar ile ilişkilendirilir. 1. Guillebaud J. Contraception. Your questions answered. 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993: 238 47.
KOK kullanımı ile ilgili endişeler KOK lar, arteriyel ve venöz tromboz risk faktörü taşıyan kadınlarda kullanılmamalıdır. KOK kullanımına ilişkin en önemli endişe, venöz tromboemboli ile olan ilişkisidir Östrojen kullanımına bağlı advers olaylar, birçok kadının ilacı bırakma nedenidir. Bulantı, baş ağrısı, meme hassasiyeti gibi can sıkıcı advers olaylara yol açabilir Östrojen kullanımı emziren kadınlarda anne sütünün miktarını ve kalitesini olumsuz etkileyebilir 1. Gerstman BB, et al. Am J Epidemiol 1991; 133: 32 7. 2. Helmrich SP, et al. Obstet Gynecol 1987;69: 91 5. 3. Thorogood M, et al. Int J Epidemiol 1992; 21: 48 52. 4. Vessey M, et al. Br Med J 1986;292: 526. 5. Carr BR, Ory H. Contraception 1997; 55: 267 72.6. Godsland IF, Crook D. Br J Cardiol 1996; 3: 204 8. 7. Lidegaard Ø, et al. Contraception 2002; 65: 187 96. 8. Rosenberg L, et al. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 707 15. 8.
Yalnızca progestojen içeren haplar: KOK lara bir alternatif Mevcut yalnızca progestojen içeren geleneksel hapların da birtakım dezavantajları vardır: Endometriyum üzerinde etkiler Kanama paterni değişiklikleri Mevcut olan yalnızca progestojen içeren geleneksel haplar, karbonhidrat metabolizması, serum lipoproteinler ve cilt üzerine (örn. akne) doz ile ilişkili androjenik etkilere yol açar. 1. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9 195.
Klasik POP lar ile ilgili algı Kombine OC lerden daha az etkili Servikal mukus sperme karşı geçirimsiz Etki tablet alımından sonra 27 saate kadar devam eder Ovülasyonun inhibisyonu Tam değil: siklusların yaklaşık %50 si Unutulan tableti almak için 3 saatlik pencere Dış gebelik riskinde hafif artış Yetersiz ovülasyon inhibisyonu Yumurtaların tüplerde ilerlemesinde yavaşlama Öngörülemeyen kanama paterni Siklik olmayan patern
Cerazette Kontraseptif etki Cerazette in geliştirilmesinde esas amaç: Ovülasyonu tamamen baskılayabilen ve böylece KOK ların güvenilirlik düzeyine ulaşabilecek, östrojensiz bir oral kontraseptif üretmekti. Birincil etki mekanizması Sikluslarda %99 a kadar ovülasyon inhibisyonu İkincil etki mekanizması Servikal mukus kalınlaşması
Kontraseptif Etkinlik Pearl Indeks: PI Herhangi bir kontraseptif yöntemi kullanan 100 kadının bir yıl içinde gebe kalma oranıdır. Düşük doz KOK ların Pearl İndeksleri: 0.12-0.54 Yalnızca progestojen içeren geleneksel hapların Pearl İndeksi : 0.5-3.0
Cerazette Tedavi rejimi Östrojen içermeyen kontrasepsiyon Günde 75 µg desogestrel Sürekli oral rejim
Cerazette KOK lara ve yalnızca progestojen içeren haplara güvenilir bir alternatif; Cerazette : KOK lar ile benzer etki mekanizması sahiptir Cerazette : Östrojensiz oral kontraseptif kullanmak isteyen kadınlar için, yalnızca progestojen içeren geleneksel haplara karşı daha güvenilir bir alternatiftir. Cerazette : Östrojen maruziyetini azaltmak isteyen kadınlar için, Cerazette in düşük doz KOK lara iyi bir alternatiftir 1. Korver T, et al. Contraception, in press.
Cerazette Farmakokinetik EMİLİM Oral uygulama sonrasında desogestrel hızlıca emilir ve aktif metaboliti etonogestrele dönüştürülür. Etonogestrel: Desogestrelin 3-keto-metaboliti Etonogestrel, hormonal etkilere neden olur. DAĞILIM Etonogestrel, büyük ölçüde serum albümine (%58) ve cinsiyet hormonu bağlayıcı globüline (SHBG; %38) bağlanır. Etonogestrelin yaklaşık %3.5 i bağlanmaz 1. Viinikka L. J Steroid Biochem 1979; 10: 353 7. 2. Viinikka L, et al. Acta Endocrinol 1980; 93: 375 9.
Cerazette Farmakodinamik - Reseptör affinitesi İn vitro reseptör bağlanma çalışmalarına göre, Desogestrelin östrojen veya androjen reseptörlerine bağlanma afinitesini düşüktür. Etonogestrelin progesteron reseptörüne bağlanma affinitesi, levonorgestrel veya noretisterona kıyasla, daha yüksektir. Etonogestrelin androjen reseptörüne bağlanma affinitesi daha düşüktür (levonorgestrel veya gestodene kıyasla anlamlı düzeyde düşük). Etonogestrelin östrojen reseptörüne bağlanma afinitesi anlamlı düzeyde değildir. 1. Bergink EW, et al. J Steroid Biochem 1981; 14: 175 83. 2. Breiner M, et al. Klin Wochenschr 1986: 64: 732 7. 3. Juchem M, Pollow K. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 2171 83. 4. Hoppen HO, Hammann P. Acta Endocrinol.1987; 115: 406 12. 5. Kloosterboer HJ, et al. Contraception 1988; 38: 325 32.
Cerazette Selektivite indeksi Selektivite indeksi: progesteron reseptör bağlanma afinitesinin androjen reseptör bağlanma afinitesine oranı Etonogestrelin selektivite indeksi Ovülasyonu baskılamak için gerekli olan dozlar kullanıldığında, etonogestrelin advers androjenik olaylara neden olma ihtimali çok daha düşüktür. Oral kontraseptiflerde kullanılan progestojenlerin selektivite indeksleri 1. Stone SC. Desogestrel. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 821 8. 2. Kloosterboer HJ, et al. Contraception 1988; 38: 325 32.
Hipotalamus hipofiz over (HPO) aksı üzerine etkisi- Farmakodinamik HPO aksının baskılanması: Progestojenlerin muhtemel kontraseptif etkinliği, normal ovülasyon siklusuna sahip kadınlarda gonadotropik ve over hormonlarının baskılanma derecesi ile değerlendirilebilir. Ovülasyonun baskılanması Serum folikül stimülan hormon (FSH) ve östradiol düzeylerinde düşüş Lüteinleştirici hormon (LH) pik değerinin mevcut olmaması Serum progesteron düzeylerinin 10 nmol/l nin altında düşmüş olması
Cerazette in hipotalamus-hipofiz-over (HPO) aksını inceleyen çalışmalar Çalışma 1: En uygun östrojensiz oral kontraseptif dozunu bulmak için 6 ay boyunca desogestrelin üç dozu (30, 50 ve 75 μg/gün) karşılaştırıldı. Çalışma 2: Cerazette ve genellikle yalnızca progestojen içeren kontraseptif formülasyonu olan levonorgestrel 30 μg/gün dozu karşılaştırıldı. Çalışma sonuçları daha sonra 2 aylık tedavi süresince olguların %99 unda ovülasyon inhibisyonu olduğunu gösteren Korver ve ark. tarafından yapılan çalışmada doğrulandı. 1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737 40. 2. Korver T, et al. Contraception, in press.
Gonadotropinlerin baskılanması Levonorgestrel 30 μg/gün e kıyasla, Cerazette ile elde edilen düşüş, anlamlı düzeyde daha yüksekti (p<0.01). Her iki progestojen de FSH düzeylerini başlangıçta 11.5 IU/L den 12. tedavi döneminde 7.5 IU/L ye düşürdü. Serum lüteinleştirici hormon (LH) pik düzeyi 1. Rice CF, et al. Hum Reprod 1999; 14: 982 5. *p<0.01; **p<0.001
Östradiol üretiminin baskılanması Doz bulma çalışmasında, serum östradiol konsantrasyonları üzerinde doz ile ilişkili belirgin bir etki ortaya kondu. Desogestrel 75 μg/gün ile maksimum düzeyde baskılanma elde edildi. Karşılaştırma çalışmasında ise, stradiol baskılanması, levonorgestrel 30 μg/gün e kıyasla, Cerazette ile daha belirgindi (p<0.05). Her iki grupta da FSH konsantrasyonlarının baskılanması benzer düzeydeydi. 1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737 40.
Servikal mukus değişiklikleri Sperm penetrasyonunun önlenmesi Rice ve ark. (1996), desogestrel 30, 50 ve 75 μg/gün dozun istikrarlı bir şekilde servikal mukus Insler skorunu düşürdüğünü ve bunun da sperm penetrasyonunu engellediğini gösterdi. Cerazette ve levonorgestrel 30 μg/gün dozunun karşılaştırıldığı çift kör bir çalışmada, Insler skoru her iki tedavi grubunda da istikrarlı bir şekilde düşüktü (<9). Bu mukoza değişiklikleri ilave bir kontraseptif etki sağlamakla birlikte, yalnızca progestojen içeren geleneksel haplara kıyasla, Cerazette için önem taşımamaktadır: Çünkü Cerazette ile ovülasyon büyük ölçüde baskılanabilmektedir. 1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737 40. 2. Insler V, et al. Int J Gynacol Obstet 1972; 10(6): 223 8. 3. Rice CF, et al. Hum Reprod 1999; 14: 982 5.
Tedavi uyumu Düşük doz KOK ların Pearl İndeksleri: 0.12-0.54 Yalnızca progestojen içeren geleneksel hapların Pearl İndeksi 0.5-3.0 Yapılan bir karşılaştırma çalışmasında; Cerazette in genel Pearl İndeksi 0.41 (%95 CI 0.085-1.204); levonorgestrel 30 μg/gün ün Pearl İndeksi ise 1.55 (%95 CI 0.422-3.963) Tedaviden çekildikten sonra, Cerazette kolunda 1 kişide, levonorgestrel kolunda ise 3 kişide gebelik 1. Trussell J, Kost K. Stud Fam Plann 1987; 18: 237 83. 2. Potter LS. Obstet Gynecol 1996; 88(Suppl.3): 13 23.
Ektopik gebelik (Progesteron içeren haplar) Yalnızca progestojen içeren geleneksel ilaçlar ile ovülasyon düzenli bir şekilde baskılanamadığı için, servikal mukus bariyeri aşılırsa fertilizasyon gerçekleşebilir ve progestojenler ovumun fallop tüpleri ile taşınma sürecini yavaşlatabilir. Yalnızca progestojen içeren geleneksel haplar kullanılırken gebe kalınırsa, bu gebeliğin ektopik tipte olma riski de yüksektir. KOK ların ektopik ve üterin gebeliğe karşı koruyuculuğu eşit düzeyde yüksektir. Progestojen içeren geleneksel haplar ile ektopik gebelik oranı daha yüksektir. 1. Coutinho EM, et al. In J Fertil 1973; 18: 161 6. 2. Lavy G, DeCherney AH. Clin Obstet Gynecol 1987; 30: 217 24. 3.. Chi IC. Contraception 1993; 47: 1 21.
Cerazette : Yeterli hata sınırı Tamamen baskılanmış HPO aksının yeniden yapılanması zaman alır. Buna bağlı olarak Cerazette in hata sınırı (KOK larda olduğu gibi), yalnızca progestojen içeren geleneksel haplara kıyasla daha fazladır. Cerazette 24 saat arayla düzenli olarak kullanılmalıdır. Unutulan doz 12 saatlik zaman aralığı içinde alınırsa, doz atlanmış olmaz. Cerazette, 28 gün süreyle, ara verilmeden kullanılır.
Kabul edilebilirlik Oral kontraseptifin kabul edilebirliği Büyük ölçüde ilacın vajinal kanama paterni, Subjektif advers olay oranı ve Vücut ağırlığı üzerindeki etkisi ile ile ilişkilidir.
POP ların kanama paterni Sürekli uygulama rejimi düzenli bırakma kanamaları olmaz sikluslar fark edilemez WHO yaklaşımı: 90 günlük referans periyodu
Kanama paterni Farklı referans periyodu % 80 70 60 50 Cerazette Emziren kadınlar 30 µg LNG Emziren kadınlar 40 30 20 10 0 amenore 1-2 B/S episodu 3-5 B/S episodu 6 veya daha fazla B/S episodu uzun süreli (Korver T, et al. 1998)
Kanama paterni Referans periyodu 4 % 80 70 60 50 Cerazette Emziren kadınlar 30 µg LNG Emziren kadınlar 40 30 20 10 0 amenore 1-2 B/S episodu 3-5 B/S episodu 6 veya daha fazla B/S episodu uzun süreli (Korver T, et al. 1998)
Emziren kadınların kanama paterni Emzirme, doğumdan sonra ovülasyonun ve menstrüasyonun geri dönmesini geciktirebilir. Bu periyot sırasında, ilaçlar arasında amenore, seyrek, sık veya uzayan kanama paterni açısından anlamlı bir farka rastlanmamıştır. Bu kadınların birçoğu emzirmeyi bırakmış ve kanama paternleri, emzirmeyen kadınlardaki gibi olma eğilimi göstermiştir. 1. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169 78.
Kanama paterninde görülen değişikliklere bağlı ilacın bırakılması Kadınların progestojen içeren hapları bırakmasının başlıca nedeni, öngörülemeyen kanama paternidir. Düzensiz kanama nedeniyle ilacın bırakılması, özellikle ergenler arasında yaygındır. Emziren kadınlar ve menopoz dönemine yaklaşan kadınlar, bu tür değişiklikleri daha kolay tolere edebilir. Bu kadınların düzenli kanama paternine ilişkin bir beklentileri yoktur. Geniş ölçekli ve çok merkezli bir çalışma sonuçları 1. Weisberg E. Drugs 1995; 49: 224 31. 2. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9 195. 3. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169 78.
Subjektif şikayetler Kadınların % si Cerazette 30 µg LNG Bulantı 3.3 (%14) 1.5 Baş ağrısı 7.5 (%36) 6.1 Meme ağrısı 4.0 (%29) 3.1 Akne 3.1 4.0 Dismenore 1.2 3.4 (Korver T, et al. 1998)
Tedaviyi bırakma oranı kadınların % si Cerazette 30 LNG P-değeri İstenmeyen olaylar % 10.5 % 9.2 0.42 (Korver T, et al. 1998)
Dismenore Ovülasyon baskılandığında dismenorenin daha nadir görüldüğü bildirilmiştir. Endometriyal gelişimin baskılanması. Levonorgestrele kıyasla Cerazette ile görülen düşük dismenore insidansı, istatistiksel olarak anlamlı değildir. 1. Chan WY, et al. Am J Med 1981; 70: 535-41. 2. Miller A. J Ped Obstet Gynecol 1997; Nov/Dec: 18 22.
Akne Düşük androjenik akne insidansı Androjen ile ilişkili bir advers olay olan akne, Cerazette ve levonorgestrel kullanıcılarının %4 ünde bildirildi.
Vücut ağırlığı üzerine etkisi Çalışma tasarımı (%40) Cerazette (n=989) ve levonorgestrel 30 μg/gün (n=331) Geniş ölçekli, çok merkezli, 12 ay süreli alt grup analizi Yeni başlayan, geçiş yapan ve emziren kadınlar Sonuç İki ilacın da vücut ağırlığı üzerinde anlamlı bir etkisi yok. 1. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169 78.
Ortalama vücut ağırlığı kg 70 60 yeni başlayanlar/başka tedaviden geçenler emziren kadınlar 62.3 62.9 62.3 63.0 63.7 63.3 65.7 63.9 50 40 30 20 10 0 Cerazette 30 µg LNG Cerazette 30 µg LNG Tedavi öncesi 1 yıl
Hemostaz KOK lara ilişkin en önemli güvenlilik endişesi, venöz tromboembolidir (VTE). VTE riski, östrojen dozu ile ilişkili olup halen günümüzde kullanılan düşük doz östrojen preparatlarında da bu risk mevcuttur. Bu nedenle KOK lar tromboz risk faktörü taşıyan kadınlarda kontrendikedir. Desogestrel dahil yeni progestojenler ve VTE arasındaki muhtemel ilişki, çeşitli epidemiyoloji çalışmalarında da ortaya konmuştur. Bu çalışmalarda ikinci ve üçüncü kuşak progestojen ihtiva eden KOK ları kullanan kadınlarda VTE riskini değerlendirdi. Daha sonraki çalışmalarda farklı sonuçlar elde edildi.
Hemostaz Hemostatik değişkenlerde görülen farklılıklar östrojen dozu ile ilişkili olduğundan, yalnızca progestojen içeren geleneksel hapların minimum düzeyde etkisi olduğu düşünülmektedir. Progestojenlerin hemostatik etkileri üzerine yayınlanmış veriler sınırlıdır. 1. BaFarmer RDT, et al. Lancet 1997; 349: 83 8. 2. Farmer RDT, et al. Contraception 1998; 57: 67 70. 3. Lidegaard Ø, et al. Eur J Contracept Reprod Health 2000; 5(Suppl.1): 29. 4. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9 195. 5. Kluft C, Lansink M. Thromb Haemost 1997; 78: 315 26.
Lipidler üzerindeki etkiler Başlangıçtan 7.siklusa kadar değişim Cerazette 30 µg LNG Trigliseridler -9.6-11.1 HDL-kolesterol -12.7-12.5 LDL-kolesterol -0.8-3.6 Gruplar arasında anlamlı farklar yoktur (Barkfeldt J, et al. 2001)
Karaciğer enzimleri Desogestrelin 60-250 μg dozlarının tek başına veya östradiol 30 veya 50 μg ile birlikte kullanılması, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, alkalin fosfat veya bilirubin düzeylerinde geçici yükselmeler ile ilişkilidir. Kullanıcıların yalnızca küçük bir yüzdesinde (%1.7) görülür. 1. Skouby SO. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;111(Suppl.): 7 11. 2. Weijers MJ. Arzneim Forsch 1983; 33: 774 6.
LAM Uygulama Kuralları Bebek her iki memeden en az 4 dakika, günde 6-10 kez ve gece en az 1 kez olmak üzere emzirilmelidir. Gündüz aralıkları 4, gece aralıkları 6 saatten uzun olmamalıdır. Bazı bebekler 6-10 kez emmeyebilir ve gece uyanmadan uyuyabilir. Bu durumda bebeğin yeterli miktarda emdiğinden emin olunmalıdır; ancak yine de, kontraseptif yöntem olarak LAM.ın güvenirliliği azalır.
Emziren anneler için Emziren kadınlarda östrojen kullanımı sütün miktarını ve kalitesini olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle, KOK lar emziren kadınların kullanımı için uygun değildir. Bu durumda yalnızca progestojen içeren geleneksel haplar tercih edilir. 1. WHO Task Force on Oral Contraceptives. Stud Fam Plann 1988; 19:361 9. 2. Díaz S, et al. Contraception 1983; 27: 1 11.
Emzirme döneminde kullanım Cerazette: anne sütünün kalitesini ve miktarını etkilemez yeni doğmuş bebeklerin büyüme hızlarını etkilemez (Bjarnadottir RI, et al. 2001)
OK BIRAKMA YÜZDESİ Kontrasepsiyon Danışmanlığı Yan etkilerle ilgili danışmanlık devamlılık oranını artırmakta 50 Routine counseling group Structured counseling group 40 30 20 10 0 Baseline 3.AY 6.AY 9 AY 12.AY Reprinted from Contraception Lei Z-W, et al. 53(6):357-361, 1996, with permission from Elsevier.
Percentage of Couples Continuing Contraceptive After 12 Months Kontraseptif danışmanlığı: Eşle beraber danışmanlık devamlılığı artırmakta; 50 33% 40 30 17% 20 10 0 Partner Involved in Counseling Terefe A, Larson CP. Am J Public Health. 1993;83:1567-1571; Herndon N. Network. 1998;18:13. Partner Not Involved in Counseling