ESTROJENLER. Sentetik östrojenler: Dienestrol, Dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, metestrol, metallenestril, klorotrianisen dir.

Transkript

1 ESTROJENLER Overler, gametovenik ve hormonal görevleri üstlenmiş oluşumlardır. Kadın üreme hücresi olan ovum un oluşumu ve kadın cinsiyet hormonlarının sentezlenmesi burada olur. Pubertede menstüral siklus (MS) adı verilen senelik dönemi başlatırlar. Bu dönemin sonrasında menopoz döneminde overlerin, gonadotropin hormonlarına (follitropin ve lütropin) duyarlılığı azalır ve menstüral sikluslar olmaz. Overlerin uyarılması hipofiz ön lobundan salınan follitropin (FSH) ve lütropin (LH) adlı gonadotropin hormonlarca olur. Bu hormonların sayesinde salınan az miktarda estrojen kız çocuklarında meme gelişimini, yağ dağılımını ve uzun kemiklerdeki epifiz plakların kapanmasına neden olurken, puberte ve erişkinlik döneminde endometriyal değişiklikleri ve periyodik adet kanamalarını yapmaya yetecek kadar östrojen salınır. Menstüral Siklus: Her siklusun başında içlerinde ovum (yumurta taslağı, yumurta) olan belirli bir miktarda folikül; follitropin (folikül stimüle edici hormon, FSH) etkisiyle olgunlaşır. Siklusun 5 ila 6ıncı ginlerinde bu foliküllerden bir tanesinin gelişimi hızlanıp artarken diğerleri dejenere olmaya başlar. Gelişen bu folikülün yapısı bir sıvıyı çevreleyen teka ve granülosa hücrelerinden ibarettir. İçinde de over vardır. Söz konusu granülosa hiücreleri yine hipofizden salınan Lütropin (lüteinleştirici hormon, LH) etkisiyle östrojen sentezini artırırlar, hipofiz üzerinde ise negatif feed-back mekanizmasıyla FSH sentezinin azalmasına neden olurlar. Siklusun 14üncü ginünde de yine granülosa hicrelerinden daha önceden olmayan progesteron üretimi başlar ve hız kazanır. Bunun sonucu ani bir şekilde LH ve FSH uyarılır ve folikül yırtılarak içindeki ovum, abdominal kaviteye salınır (Ovülasyon). Yırtılan folikülün içi kanla dolar. LH etkisiyle lüteinlenen teka ve granülosa hicreleri gelişerek corpus luteum u oluşturur. Döllenme olduğu taktirde CL yaklaşık 10uncu haftaya kadar östrojen ve progesteron salgılar. 10uncu hafta sonrasında bu görevi plasenta devralır. Döllenme olmadığında ise CL dejenere olur; foliküler ve lüteal faz boyunca gelişip kalınlaşan endometrium geriler, zayıflar ve sonuçta dışarı atılır. Estrojenler: Doğal olarak vücutta sentezlenen östrojenler; Estrodiol, estriol ve estron dur. Bu doğal östrojenler MS nin 1-14üncü günlerinde folikülün teka hücrelerinden salınırlar. 14üncü günden sonra ise folikül yırtılıp içi kanla dolmasından sonra oluşan CL nin granülosa hücrelerinden hem östrojen, hem de progesteron salınır. Hamileliğin 10nuncu haftasından sonra ise plasenta da çok miktarda östrojen üretilir. Sentetik östrojenler: Dienestrol, Dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, metestrol, metallenestril, klorotrianisen dir. Estrojenlerin Farmakokinetikleri: Estradiol, α-2 globülin yapısındaki Seks hormonu bağlayan globülin (SHBG) ve albüminle birlikte taşınır. Aktif fraksiyonu serbest kısımdır. Estradiol; KC ve dokularda estriol ve estrona dönüşeker safra içine itrah edilir. Oral verilen östrojen KC de yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrar.

2 Etki Mekanizması: Serbest östrojen fraksiyonu hücre içine girerek nükleus üzerindeki özel reseptörlerine bağlanır. Oluşan hormon-reseptör kompleksi nukleus içine girerek DNA kromatin iği üzerindeki cevap elementi (ERE) bölgesine bağlanır ve m-rna sentezlenerek özgül proteinlerin üretimini sağlar. Östrojenlerin fizyolojik etkileri: Dişilerde normal gelişim Vajine, uterus, uterin tüpler ve sekonder sex karakteristiklerinin kazanılması Meme bezi kanalları ve stomaların gelişimi Uzun kemiklerde epifiz plaklarının kapanması Aksillar ve pubik bölgede kıllanmalar Vücut yağ dağılımı ve tipik vücut yapısının kazanılması Belirli bölgelerde pigmentasyon Endometriyumun ve uterus kaslarının gelişimi Metabolik etkiler: Cilt kan damarlarının normal gelişimi Kemiklerde parathormonu antagonize ederek kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. GI motiliteyi azaltır, intestinal absorbsiyonu etkiler. Uterus büyüme ve farklılaşmasına yol açan enzimleri stimüle eder Tiroksin, demir, bakır ın dolaşımdaki miktarlarını artırır HDL seviyesini, LDL yi. Plazma kolesterol seviyesini düşürür. Diğer etkiler: Progesteron rec sentezini artırır. İntravasküler sıvının dışarı sızmasına ve ödeme neden olur Böbreklerde antinatriüetik etkiye neden olur SSS düz kaslardaki etkisini düzenler. Östrojenlerin klinik kullanılışları: 1. Primer Hipogonadizm: Estrojen eksikliğinde yerine koyma tedavisi için kullanılır. Estrojen eksikliği overlerde gelişim bozukluğu ve menopoz gibi durumlarda gelişir. Puberte döneminde eksikliğinde sekonder sex karakterlerinin gelişimini stimüle etmek için kullanılır. Büyüme tamamlanınca progesteron da tedaviye katılır. 2. Menopozda: Östrojenin dramatik azalışına bağlı KV sorunlar, Osteoporoz, genital atrofi gibi durumlar ortaya çıkabilir. Bu durumda da östrojen desteği gerekebilir. Östrojen in KV hastalıklarla ilişkisi HDL/LDL oranı üzerindeki etkisine bağlıdır. Böyle bir kullanılış öncesinde meme ve endometriyum kanseri bakımından hasta kontrol edilmelidir. Sıcak basmalarında düşük doz östrojen yeterli olabilir. Histerektomili hastalarda östrojenle, sıcak basması, terleme, vajinit, uykusuzluk, atrojik vajinit şikayetlerinde önemli azalma görülür. Osteoporozda konjuge östrojen ve etinil estradiol faydalıdır. Bu hastalıkta hormon tedavisinden önce kalsiyum takviyesi ve egzersizde yeterli olabilmektedir. Endometriyum karsinoması, östrojenlerle kötüleşir. Bunu önlemek için tedavi östrojen-progesteron kombnasyonuyla yapılabilir. Bu amaçla medroksiprogesteron kullanılabilir. 3. Diğer Kullanılışları: Ovulasyonun süpresyonu, aşırı androjen salınmasına bağlı amenore ve hirsutizm, endometrium hiperplazisine bağlı aşırı kanamalarda.

3 Östrojenlerin yan tesirleri: Postmenopozal kanamalar, bulantı, meme hassasiyeti, hiperpigmentasyon, migren tipi başağrıları, kolestazi, hipertansiyon, safra kesesi rahatsızlıkları, meme-endometriyum kanseri riskini artırır. Östrojenlerin kontrendikasyonları: Endometriyum ve meme kanserleri, sebebi bilinmeyen genital kanamalar, KC hastalığı ve tromboembolik hastalık geçirmiş kişilerde. Progestinler: Doğal progestin progesteron. Estrojenlerin, androjenlerin ve adrenokortikosteroid hormonların prekürsörüdür. Ovaryum, testis, adrenal korteks, plasentada kolesterolden yola çıkılarak sentez edilir. Ovaryumdaki progesteron MS nin 14üncü gününden sonra CL de sentezlenir. Sentetik türevleri: Hidroksiprogesteron, medroksiprogesteron, megestrol, dimetisteron, gestoden, norgestimat, dezogestrel dir. Farmakokinetiği: Estrojen gibi oral absorbsiyonu iyidir ancak bu da KC de ilk geçiş etkisine yüksek oranda uğrar. Yıkım ürünü pregnanediol ve progesteron glukronattır. İdrarla itrah edilir. Etki Mekanizması: Östrojen gibi bunun da reseptörleri hücre içindedir ve hormon-rec kompleksi DNA transkripsiyonunu uyararak özgül enzim ve proteinlerin sentezini yaptırır. Fizyolojik etkileri: Protein, lipid ve karbonhidrat metbolizmasında etkili. Bazal insülin seviyesini, KC de glukojen depolanmasını hızlandırır. Adrenal korteksten aldosteron salgısını artırır. Hipotalamustaki termoregülatör merkezi etkileyerek vücut sıcaklığını artırır. Endometriumun olgunlaşmasına ve sekretuvar değişikliklere neden olur. Kullanılışı: Hormon yerine koyma tedavisinde, Hormonal kontrasepsiyonda, Uzun süreli ovaryum süpresyonu için kullanılır. Bu amaçla kullanılan ilaç Medroksiprogesterondur. Estrojenin kullanılamadığı dismenore ve endometriozis durumlarında ve hirsutizmde kullanılır. Estrojen salgılanma bozukluklarında, Amenore durumunda tanı için kullanılır. Kontrendikasyonları: Hipertansiyonda ve HDL si düşük kişilerde kontrendikedir. Diğer Ovaryum Hormonları: Androjenler (testesteron, androstendion, DHEA), İnhibin, Aktivin, Relaksin, Folistatin ve prostaglandinler de ovaryumlarda sentezi yapılan ve salınan hormonlardır. Östrojen ve Progesteron İnhibitör ve Antagonistleri: Tamoksifen: Kompetetif parsiyel agonist. Postmenopozal dönemde meme kanseri tedavisinde. YT: sıcak basması, bulantı, kusma Klomifen: Parsiyel agonist, ovulasyonu indükler. Mifepriston: Progesteron rec antagonisti. Pre ve postkoital kontrasepsiyonda, glukokortikoid ve progesterona bağlı neoplazmların tedavisinde kullanılır. Danazol: Ovaryum fonksiyonlarını baskılamak için kullanılır. Endometriyozis tdv kullanılır. Fibrokistik meme hastalığında, idiyopatik trombositopenik purpurada etkilidir.

4 Oral Kontraseptifler Oral kontrasepsiyon için iki tip preparat kullanılır Estrojen progesteron kombinasyonları Estrojen olmadan sürekli progesteron içeren preparatlar. Bu preparatlardaki sentetik hormonların absorbsiyonları ve biyoyararlanımları iyidir. Norgestrel implant şeklinde preparatı olan etkin bir kontraseptif ilaçtır. Medroksiprogesteron IM kullanılır, uzun süreli kontrasepsiyon sağlar. Etki Mekanizmaları: Kombine preparatlar hipofiz fonksiyonlarını inhibe ederek gonadotropinlerin sentez ve salınımlarını baskılarlar. Servikal mukusta, uterus endometriyumunda, motilitede ve uterin tüplerin sekresyonlarında değişiklik yapara ovumun yerleşmesini döllenme ihtimalini azaltır. Fizyolojik Etkileri: Kronik kullanımlarında ovaryum fonksiyonları ve folikül gelişimi, CL baskılanır. Serviks mukusunu koyulaştırarak spermin hareketini güçleştirir. Uzun süre kullanımında servikste hipertrofi ve polip görülebilir. Meme büyümesi ve laktasyonda azalma yapar. SSS üzerinde estrojenler ekstabiliteyi artırır, progesteronlar azaltır. Progesteron, termoregülatör merkezi etkileyerek hipertermi yapar. Hipofiz üzerinde negatif feed-back mekanizmasını devreye sokarak FSH ile LH salgılanmasını baskılar. Dolaşım sisteminde tromboemboli riskini artırıcı etkisi vardır. KC üzerinde kolitasis riskini artırır. Östrojenler, serum trigliserid, kolesterol düzeyini artırır. HDL, LDL. Progestinler tersi yönde etkilidirler. GIS ten KH abs, progesteron bazal ve yeme sonrası insülin miktarını. KVS de sistolik ve diastolik KB da artış. Ciltte pigmentasyon (Klosma), Akne oluşumunda, sebum üretiminde. Oral kontraseptiflerin kullanımı: Kontrasepsiyon haricinde endometriyozis ve dismenorede kullanılırlar. Yan Tesirleri: Hafif: Bulantı, ara kanama, ödem (östrojene bağlı). Tiroid, adrenal korteks, hipofiz fonksiyonlarında, sedimentasyonda. Başağrısı, migren, CVH riskinde artış. Menstras-yonun kesilmesi. Orta: Ara kanamalar, kilo artışı, akne, pigmentasyon, hirsutizm, vajinit, amenore, galaktore. (OK kullanımının kesilmesi gerekebilir.) Ciddi: Venöz tromboembolik hastalık pulmoner ve kardiyak emboli MI. Albümini yüksek, diabetli kişilerde ve sigara içenlerde risk daha fazla. Tromboemboliye bağlı CVH (Serebrovasküler hastalık) İnme, subaraknoid kanama. GI hastalıklar Kolestatik sarılık, safra kesesi hastalıkları, kolestazis, kolanjitis, hepatik adenoma. Psikolojik Depresyon Knser Endmetriyum ve ovaryum kanseri riskini azaltır, meme kanseri riskini artırdığı düşünülüyor.

5 Kontrendikasyonları: Tromboflebit, tromboemboli öyküsü, SVH, Meme CA şüphesinde, KC hastalıkları, Astım, Migren, Diabet, HT, Optik ve retrobulbar nörit, Konvulzif hastalıklar. Epifiz plakları kapanmamış adolesanlarda da kontrendikedir. Antibakteriyel ilaçlarla birlikte kullanımı sakıncalıdır. KC hastalığı, HT, Psikoz, Mental gerilik ve Tromboemboli öyküsü olan kadınlarda yalnız progesteron içeren preparatlar tercih edilir. (Medroksiprogesteron asetat). IM olarak uygulanır ve depo özellik gösterir ay boyunca ovulasyonu baskılar. Cilt implant olarak Norgestrel kullanılabilir. Postkoital Kontrasepsiyon: Birleşme ardından ilk 72 saatte tek başına östrojen ya da Östrojen - progesteron kombinasyonuyla yapılır. Bulantı ve kusma nedeniyle antiemetiklerle birlikte kullanılabilir. Mifepriston (Progesteron antagonisti) PG lerle kombine kullanılır. Ovulasyonu indükleyici ajanlar: Klomifen: Parsiyel estrojen agonistidir. Estrojenin hipofizdeki etkisini engelleyerek gonadotropinlerin sekresyonunu artırır. Amenorede ovulasyonu uyarır. Hipogonadizme bağlı kısırlık tedavisinde kullanılır.