ART de hcg ve triggered sikluslarda progesteron kullanımı

ART de hcg ve triggered sikluslarda progesteron kullanımı Prof Dr Ahmet ERDEM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

ART ve luteal destek 1. GnRH analog/antagonist ile supresyonprematür LH salınımının önlenmesi 2. Gonadotropinlerle multifoliküler gelişim (KOH) 3. Ovulasyon tetiklenmesi (hcg,lh,gnrh) 4. Luteal destek

ART de luteal destek gerekli mi? Uygulama şekli ve yolu hcg Progesteron (oral,vajinal,parenteral) Zamanlama ve süresi Özel durumlar ART ve luteal destek Geç foliküler prematür progesteron yükselmesi GnRH ile ovulasyon tetiklenen OHSS riski yüksek antagonist siklusları Frozen Embryo Transfer sikluslarında luteal progesteron

ART de luteal destek gerekli mi?

IVF te kullanılan hemen tüm stimülasyon protokollerinde gerek endometrial gerekse hormonal düzeyde Luteal fazda defekt COH protokolleri sonucu ortaya çıkan: Suprafizyolojik endokrin değişiklikler Endometrium/ implantasyon üzerine etki

ART/COH-Luteal Yetmezlik Muhtemel mekanizmalar GnRH analog-uzamış supresyon Pituiter Yüksek inhibin ve E2 pituiter supresyona yol açar Ovulasyon tetiklenmesi için hcg (-) feed-back ile pituiter supresyon (?) Over Ovum pick-up sırasında granuloza hücre kaybı

Multifoliküler gelişme suprafizyolojik serum estradiol ve progesteron seviyeleri Long-loop (-) feed-back mekanizmaları LH sekresyonunun azalması Luteal faz defekti Prematür luteoliz Kısa luteal faz

ART/COH-Luteal Yetmezlik Doğal siklus Hiperstimüle İVF siklusu

LUTEAL FAZ: LH & PROGESTERON Luteal Fazda LH Korpus luteum dan steroid sentezinin uyarılması VGEFα, FGF 2 gibi büyüme faktörlerinin upregülasyonu İmplantasyonda rol alan sitokinlerin upregülasyonu Endometrium da LH receptörlerinin stimülasyonu

LUTEAL FAZ: LH & PROGESTERON Luteal fazda progesteron Endometriumu sekretuar faza dönüşümü İmplantasyon penceresinin regülasyonu Endometrial damarlanmanın arttırılması İmmüno-modülatör Peri-implantasyon döneminde uterin kontraksiyonları engellenmesi

Midluteal LH ile indüklenen progesteron sentezi

Luteal phase LH concentrations in agonist cycles

Beckers, N.G.M. et al. Hum. Reprod. 2000 15:43-49; Luteal phase LH concentrations in agonist cycles Long GnRHa/HMG protocol with luteal support Early cessation of GnRHa without luteal support Long use of GnRHa without luteal support Natural Cycle

Luteal phase LH concentrations in antagonist cycles

Ovulasyon-hCG Hcg serum pozitifliği triger dan sonra 178 saat sürer = Embryo nun 6. günü Weissman et al 1996

Ovulasyon trigger -hcg vs GnRH

Ovulasyon-hCG trigger hcg hcg OPU DAY 8 hcg/lh LH activity deficiency period DAY 6 Weissman, 1986 ; Bonduelle, 1988

Ovulasyon-GnRHa trigger hcg GnRHa OPU DAY 8 LH 28-32 saat LH activity deficiency period Damewood, 1989; Bonduelle, 1988; Gonen, 1990; Itskovitz, 1991

KOH: Endometrial reseptivite ve implantasyon üzerine etki Suprafizyolojik foliküler/erken luteal seks steroid serum düzeyleri Luteal dönemde değişmiş E2/prog oranı; Endometrial reseptör dinamiklerinde değişiklik endometrium maturasyonun öne gelmesi, endometrial asenkroni ve implantasyonun bozulması GnRH-a rının direkt etkisi Doğal siklus/ovulasyon günü GnRHagonist-hMG/OPU günü Devroey P. TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.15 No.2 March 2004

KOH: Endometrial reseptivite ve implantasyon üzerine etki Devroey P. TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.15 No.2 March 2004

Up-regulated genler SERPINB6, FOXO3A, SOX17,CDC42. Down-regulated genler NRP1, HOXA10 and OSF2

241 genes and 291 in receptive phase two day delay

IVF/KOH: Luteal faz ve endometrial reseptivite / implantasyon üzerine etkisi

IVF te kullanılan hemen tüm stimülasyon protokollerinde gerek endometrial gerekse hormonal düzeyde Luteal fazda defekt GnRH-agonist, özellikle uzun protokol kullanımında daha fazla ancak antagonistlerde de görülür GnRH-a erken kesilmesi durumunda da luteal yetmezlik Oosit matürasyonunu indüklemek için kullanılan tüm manipulasyonlarda görülür (rec-hcg, GnRH-a veya rec-lh) SONUÇ: Luteal faz desteği

Luteal faz desteği hcg- OHSS Progesterone Oral (mikronize progesteron) Parenteral (İM)-lokal yan etkiler! Subkutan Vajinal Progesterone + estrojen Diğer: GnRH analogları

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3

Luteal phase support for assisted reproduction cycles Progesteron vs placebo Cochrane Database of Systematic Reviews 7 JUL 2015 DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd009154.pub3/full#cd009154-fig-0008

Luteal phase support for assisted reproduction cycles hcg vs placebo Cochrane Database of Systematic Reviews 7 JUL 2015 DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd009154.pub3/full#cd009154-fig-0007

Luteal phase support for assisted reproduction cycles hcg vs progesteron Cochrane Database of Systematic Reviews 7 JUL 2015 DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd009154.pub3/full#cd009154-fig-0009

hcg- OHSS Cochrane Database of Systematic Reviews 7 JUL 2015 DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd009154.pub3/full#cd009154-fig-0009

Luteal faz desteği-progesteron Mikronize doğal progesteron(100-600 mg/gün) Progestan oral ve vajinal (100-200) Crinone Bio-adhesive vajinal jel (90mg X 1-2) Endometrin vajinal effervesan (100 mgx2-3) Prometrium 100-200 mg gelatin kapsül (oral-vajinal) Doğal progesteron in oil (25-100mg/gün) Progynex ampul (50mg/ml, 5 ampul) Progestan ampul (50mg/ml, 5 ampul) Subkutan aqueous progesteron Prolutex 25 mg ampul Sentetik Progesteron Didrogesteron (Duphaston tablet) 17 alfa hidroksiprogesteron kaproat (Proluton ampul)

Değişik progesteron uygulama yolları >>>> Değişik farmakokinetik ve farmakodinamik İntramüsküler Suprafizyolojik plazma konsantrasyonları Oral Plazma konsantrasyonundaki hızlı yükselme arkasında hızlı düşme Karaciğerden ilk geçiş etkisi ve birçok değişik metabolitlerin ortaya çıkması Değişik target organlara spesifik aktivite (örn. Beyin, uterus) İntravaginal Stabil plazma konsantrasyonları ve sürekli doku seviyeleri Uterustan ilk geçiş etkisi ile endometriuma hedeflenen salınım Miimal sistemik etki Subkutan İM oranla kullanım kolaylığı

Vaginal progesteron Avantajları: Hızlı absorpsiyon KC den first pass metabolizma etkisi yok Biyoyararlanım yüksek Özellikle bulantı ve uyku hali olmak üzere yan etkileri az Hasta konforu ve tolerabilitesi yüksek Dezavantajları: Kanama: Crinone ile gebelik oluşmayan hastalarda mens döneminde kanama başlar Gebelik ve düşük oranlarını değiştirmez Birikme: Baz madde peynirimsi tortu yapar Sonraki dozların absorbsiyonuna engel olmaz İlişkiye engel değil

Vaginal vs Oral progesterone KC de first pass etki nedeniyle oral alımda sadece aktif progesteron Δ Progesterone oral kapsül (RIA) Ο Progesteron oral kapsül (LC- MS) Progesteron jel (RIA) Progesteron jel (LC-MS)

Vaginal vs oral progesterone Crinone Vaginal Sup Oral cap

Vajinal mikronize jel vs İ.M. Serum progesteron seviyeleri düşük olmasına rağmen yeterli endometrial sekretuar transformasyon Endometriumda lokal etkifirst uterine pass Endometriumda progesteron seviyeleri daha yüksek autokrin-parakrin mekanizmalar muhtemel olumlu-olumsuz etki

Cochrane Database of Systematic Reviews 7 JUL 2015 DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3 Vajinal mikronize jel vs İ.M. FARK YOK

Subkutan progesteron PROLUTEX Çalışma Rejim n Klinik gebelik (%) Canlı doğum (%) Açıklama Lockwood 2014 Prolutex 25mg SC 339 27,4 26.8 İmp & abort oranı benzer Crinone %8 gel vajinal 344 30,5 29.9 Baker 2014 Prolutex 25mg SC 400 42,6 41,1 İmp & abort oranı benzer Endometrin 2x100 mg vajinal 400 46,4 43,1

Luteal faz desteği Luteal faz desteği Vajinal Mikronize 400-600 Veya Crinone 80 Progesteron İntramuskuler 50 mg oral hcg 3 günde bir 1500-2000 3 doz OHSS Her ikiside etkili Lokal reaksiyon İmplantasyon düşük Yakın klinik etkinlik Aboulghar M, Cur Op Obstet Gynecol,2009

Luteal destek: zamanlama

Luteal destek: zamanlama

Luteal destek: zamanlama Programlanmış donör/thaw siklusları Progesteron başlama ET arası gün sayısı İmplantasyon hızı (%) Gebelik hızı (%) 2 GÜN 0 0 3 GÜN 3,5 12 4 GÜN 14,1 40 5 GÜN 15,8 48 6 GÜN 5,6 20 Prapas Y, Hum Reprod 1998

714 abstract and 14 full text çalışma taranmış 6 randomize kontrollü çalışma Total 1154 hasta

Sonuç: Progesteron kullanımının OPU öncesi veya 5 gün sonrası başlanması gebelik oranlarında düşmeye yol açar Progesteron başlama zamanı için pencere dönemi OPU dan bir gün sonrası ile beşinci gün arasıdır

Luteal destek: süre Çalışma grubu 14 gün luteal destek Kontrol grubu + 3 hafta n (%) 95% CI n (%) 95%CI Positive HCG (day 14) 150 (100) 153 (100) Biyokimyasal gebelik 10 (6.7) 3.3 11.9 7 (4.6) 1.9 9.2 Ectopik gebelik 0 (0) 0 2.4 a 2 (1.3) 0.2 4.6 Abortus < 7 Hft 7 (4.6) 1.9 9.4 5 (3.3) 1.1 7.5 Devam edwen gebelik >7 hft 133 (88.7) 82.5 93.3 139 (90.8) 85.1 94.9 Abortus >7 weeks 15 (10.0) 5.7 16.0 13 (8.5) 4.6 14.1 Doğum 118 (78.7) 71.3 84.9 126 (82.4) 75.3 88.1 Nyboe Andersen A, Hum Reprod, 2002

Luteal destek: süre Luteal faz desteği Devam USG sonrası stop Sign Hasta sayısı 132 125 Oocytes retrieved 14.00 (5.96) 12.96 (5.66) NS Cryopreserved 4.91 (4.15) 4.46 (4.08) NS Transfer edilen embryo sayısı 2.89 (0.58) 2.91 (0.60) NS No sac 1.52 (0.68) 1.48 (0.68) NS Düşük hızı (6/132) 4.55% (6/125) 4.80% OR = 0.94 95% CI = 0.30 3.01 Kanama (21/132) 15.91% (26/125) 20.80% OR = 0.72 Aboulghar MA, Hum Reprod 2008

Luteal destek: Başlama & süre Luteal faz destek süresi (randomize çalışmalar) Ne zaman başlamalı hcg günü OPU günü ET günü HEPSİ EŞİT ETKİLİ Ne zaman kesilmeli hcg günü İlk USG 6-7 hft DEVAM EDEN GEBELİK ORANLARI EŞİT Aboulghar M, Cur Op Obstet Gynecol,2009

Midluteal progesteron seviyeleri gebelik başarısını gösterir mi?

Mid -Luteal Phase Progesterone Level as Predictor of Live Birth Rate Sağlıklı gebeliklerde erken luteal faz serum P4 seviyeleri gebe olmayanlara göre daha yüksektir. (1) Viabl gebeliklerin %73 ünde, klinik abortların % 42 sinde, Preklinik abortların % 20 sinde serum P4 seviyeleri 95 nmol/ml üzerindedir 544 vakalık bir çalışmada luteal fazda ortalama P4 konsantrasyonu ile klinik gebelik oranları arasında belirgin bir pozitif ilişki gösterilmiştir(2) Gebe kalan ve kalmayan hastalar arasında serum P4 konsantrasyonları gösterilmiştir (3). 1 Liu 1995 2 Mitwally 2010 3 Ellenborgen 2004

Midluteal progesteron seviyeleri: erken gebelik kaybı

ART ve luteal destek Özel durumlar Prematür progesteron yükselmesi (hcg günü progesteron) GnRH ile ovulasyon tetiklenen OHSS riski yüksek antagonist siklusları Frozen Embryo Transfer sikluslarında luteal progesteron

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite Geç foliküler faz folikül sayısı ile orantılı FSH stimülasyonu ile ilişkili Hem recfsh hem de HMG sikluslarında görülebilir, corifollitropin alpha (CFA) sikluslarında daha az izlenir Gebelik oranlarına etki eden hcg günü serum progesterone cut-off değerleri (?) 0,9-1,0-1,2-1,5 ng/ml

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite: Önemli klinik ipuçları Gebeliğe etki eden progesteron cut-off değeri normal ve poor responder ile hiperresponder alt gruplarında farklıdır Geç foliküler yüksek progeteronun implantasyon üzerine etkisi D3 transferlerinde blastosist transferine göre daha belirgindir

progesterone levels higher than 1.8 ng/ml do not have detrimental effect on oocyte quality or endometrial receptivity.

Hiperresponder alt grubunda progesteron >2.25 ng/ml ise reseptivite bozulur

Hiperresponder alt grubunda progesteron >2.25 ng/ml ise reseptivite bozulur

Relationship between serum progesterone levels and CPRs in the day 5 ET group Blast ET için serum progesteron >1.75 ng/ml cut-off

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite: Önemli klinik ipuçları Hiperresponder hastalarda endometrial reseptiviteyi bozan eşik geç foliküler progesteron düzeyleri daha yüksektir Geç foliküler progesteron yüksekliği olan hastalarda D5 Blast embryo transferi daha uygundur

Hiperresponder GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar

Ovulasyon-hCG vs GnRH

Ovulasyon-hCG vs GnRH

Ovulasyon-GnRHa trigger hcg GnRHa OPU DAY 8 LH 28-32 saat LH activity deficiency period Damewood, 1989; Bonduelle, 1988; Gonen, 1990; Itskovitz, 1991

GnRH trigger ve Luteal faz Fatemi. Endocrine profile of early luteal phase. Fertil Steril 2013 LPS: 600 mg VAJİNAL P + 4 mg ESTRADİOL

Beckers NGM; JCEM,2003 GnRH trigger ve Luteal faz

GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar

GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar: Luteal fazın kurtarılması

GnRH Trigger ve Modifiye Luteal Faz hcg bolus GnRH triggerdan 35 saat sonra 1500 IU hcg (1) Dual trigger GnRH (Leup 4mg+1000-2500 hcg) (2) Luteal fazda yoğun E2 ve P desteği Vaginal P + estradiol 4 mg (1) P 50 i.m + 75 mg E2 patches 3 4 x 0.1 g/2d + 4 mg oral E2 (3) Luteal rekombinant LH Altı doz 300 IU rec LH (4) GnRH analog 100 µg GnRHa t.i.d. (5) 1 Humaidan 2009, 2 Shapiro 2011, 3 Engmann 2008, 4 Papanikolaou, 2011, 5 Pirard 2006

ART ve luteal destek: SONUÇ IVF sikluslarında luteal faz defekti hem agonist hem de antagonist sikluslarında görülür Luteal faz desteği KOH sikluslarında gereklidir Progesteron hcg e eşit etkidedir ancak daha emniyetlidir (OHSS) Progesterone uygulama yolları eşit etkidedir Ovulasyonun agonist ile tetiklenmesi durumunda ekstra luteal destek gereklidir Mid-luteal optimum serum P4 seviyeleri (25-30 ng/ml) sağlıklı gebelik elde edilmesi ve devamı için gereklidir

TEŞEKKÜRLER