Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 111-117 Hastane İnfeksiyonları Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Dr. Deniz GÜR* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, hsan Do ramac Çocuk Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar, Ankara. Hastane infeksiyonlar na yol açan mikroorganizmalar n toplumdakilerden fark, bunlar n hastane ortam nda yaflamlar n sürdürebilmeleri, hasta ve personelin deri ve mukozalar nda kolonize olmalar, hastadan hastaya bulafl s ras nda çeflitli yüzeylerde canl l klar n koruyabilmeleri ve antibiyotik tedavisine, bazen de antiseptiklere direnç gösterebilmeleridir. Yap sal olarak dirençli olmak ve yeni direnç mekanizmalar n edinebilmek, mikroorganizmaya hastane ortam nda canl l n sürdürebilmesi için bir üstünlük sa lamaktad r (1). Hastanelerde çoklu dirençli mikroorganizmalar n ortaya ç kmas ve yay l m göstermesi birçok hastanede ampirik tedavi protokollerinin de ifltirilmesine yol açmaktad r (2). Baz mikroorganizmalar do al olarak baz antibiyotiklere dirençlidir. Örne in; Klebsiella pneumoniae ampisiline, Enterobacter spp. ampisilin ve birçok sefalosporine, enterokoklar sefalosporinler, kinolonlar ve baflka birçok antibiyoti e, Pseudomonas aeruginosa ampisilin, sefalosporinler ve di er baz antibiyotiklere dirençlidir. Antibiyotik tedavisi çevredeki duyarl bakterileri bask layarak bunlar n yerine dirençli bakterilerin geçmesine yol açar. Çok s k antibiyotik almak zorunda kalan a r hastalar, dirençli mikroorganizmalar ile kolonize olmakta ve s kl kla Klebsiella spp., P. aeruginosa, enterokok ve Candida spp. ile ard arda infeksiyonlar geçirmektedir (1). Mikroorganizmalar duyarl olduklar antibiyotiklere karfl ise farkl mekanizmalar ile direnç kazanabilmektedir. Bunlardan en s k kullan lan mekanizma, ilac harap eden enzimlerin sentezlenmesidir (1). Ayr ca, antibiyoti in hedefinde de ifliklik oluflturulabilir veya hedef miktar artt r labilir; permeabilitenin azalt lmas veya at m pompalar ile hücreye giren ilaç miktar azalt labilir (1,3). ÇOKLU D RENÇ Bakterilerde çoklu direnç, bakterinin normalde duyarl oldu u, farkl gruptan iki veya daha fazla say da antibiyoti e dirençli olmas olarak tan mlanmaktad r (4). Çoklu dirençli mikroorganizmalar n ç k fl ve yay l m nda çeflitli faktörler rol oynamaktad r. Bunlar; direnç genlerindeki mutasyonlar ile aktivite spektrumlar n n genifllemesi, mikroorganizmalar aras ndaki genetik al flverifl sonucunda direnç genlerinin yeni konaklara geçifli, dirençli mikroorganizmalar n ço almas na ve yay l m na yol açacak seleksiyon bask lar n n oluflmas, çoklu dirençli mikroorganizmalar n klonal yay l m ve antibiyotik duyarl l k testlerinde kullan lan baz yöntemlerin oluflan direnç fenotiplerini saptayamamas d r (2). 111
Gür D. Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Gram-negatif hastane infeksiyonu etkenleri içinde P. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp. ve Serratia spp. ilk s ralar almaktad r (2,5,6). Bu mikroorganizmalarda antibiyotiklere çoklu direnç, giderek artan bir sorundur ve genellikle de iflik direnç mekanizmalar n n genetik determinantlar n tafl yan plazmid ve transpozonlar n al nmas n n bir sonucudur (7,8). Buna karfl n, son y llarda gram-negatif bakterilerde çoklu dirence yol açan kromozomal mekanizmalar n önemi anlafl lmaya bafllanm flt r (9). Bu yaz da çoklu antibiyotik direncine yol açan kromozomal mekanizmalar üzerinde durulacakt r. ÇOKLU LAÇ D RENC [MULTIPLE DRUG RESISTANCE (MDR)] POMPALARI Hastane infeksiyonlar nda etken olan Pseudomonas, E. coli ve Acinetobacter de çoklu antibiyotik direncinden sorumlu olan at m (efflux) pompa sistemleri ayr nt l olarak araflt r lm flt r. MDR pompalar, antibiyotik, antiseptik ve dezenfektanlar gibi yap sal olarak birbiriyle iliflkisiz farkl bileflikleri tan yarak hücreden atan membran transport proteinleridir (10,11). Dizilerine göre bakterilerde ATP-Binding Cassette (ABC), Major Facilitator (MF), Small Multidrug Resistance (SMR), Multidrug and Toxic Compound Extrusion (MATE) ve Resistance Nodulation Division (RND) gibi çeflitli MDR pompa aileleri tan mlanm flt r. Bunlardan baz lar sitoplazmik membranda yerleflmifl tek bileflenli tafl y c lard r ve substratlar n membranda yakalayarak d flar atmaktad r (10). Gram-negatif bakterilere özgü olan RND tafl y c lar ise üç bileflenlidir (fiekil 1). Bu üç bölümlü pompada sitoplazmada yerleflmifl bir pompa proteini, bir d fl membran proteini (OMP) ve membran füzyon proteini (MFP) ad verilen bir periplazmik protein bulunmaktad r (10,12). Tablo 1 de bugüne kadar çeflitli gram-negatif bakterilerde bulundu u belirlenen RND pompa sistemlerinden örnekler gösterilmektedir. ÇOKLU D RENÇL M KROORGAN ZMALAR P. aeruginosa Birçok antibiyoti e do al olarak dirençli olmas n n yan s ra mutasyon ile tüm tedavilere dirençli hale gelebilmesi ve son y llarda tedavide kullan labilecek tüm antibiyotiklere dirençli panrezistan izolatlar n ç kmaya bafllamas, P. aeruginosa n n hastane infeksiyonlar nda en önemli bakterilerden biri olmas nda etken olmufltur (13). OprM d fl membran proteini MexA membran füzyon proteini MexB pompa proteini fiekil 1. RND Pompa Sistemi. 112 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3
Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Gür D. Tablo 1. Çeflitli Gram-Negatif Bakterilerde Bulunan RND At m Pompalar *. At m pompa bilefleni Membran füzyon Pompa D fl membran Etkilenen Mikroorganizma proteini proteini proteini substratlar Burkholderia cepacia CeoA CeoB OpcM Antibiyotikler Escherichia coli AcrA AcrB TolC Antibiyotikler, boyalar, dezenfektanlar, deterjanlar, çözücüler Enterobacter aerogenes AcrA AcrB TolC Antibiyotikler, boyalar, dezenfektanlar, deterjanlar, çözücüler Pseudomonas aeruginosa MexA MexB OprM Antibiyotikler, boyalar, çözücüler, deterjanlar, homoserin laktonlar, dezenfektanlar MexC MexD OprJ Antibiyotikler, boyalar, deterjanlar, çözücüler MexE MexF OprN Antibiyotikler, çözücüler MexX MexY OprM Antibiyotikler, boyalar Stenotrophomonas maltophilia SmeA SmeB SmeC Antibiyotikler SmeD SmeE SmeF Antibiyotikler Acinetobacter baumannii AdeA AdeB AdeC Antibiyotikler * 12, 14, 15 ve 16 nolu kaynaklardan derlenmifltir. Çeflitli penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler, monobaktamlar, aminoglikozidler, florokinolonlar ve polimiksinler P. aeruginosa daki do- al dirençten etkilenmemekte ve birçok izolata etki göstermektedir. Buna karfl n, mutasyonlar ile geliflen direnç bu antibiyotikleri etkisiz hale getirebilmektedir (13). Topoizomerazlardaki mutasyonlar florokinolonlara dirence, kromozomal AmpC nin derepresyonu penisilin ve sefalosporinlere, at m pompa sistemlerinin ifadesinin artmas (upregulation) ise birçok farkl antibiyotik grubuna dirence yol açmaktad r (Tablo 2) (8,13,17). P. aeruginosa da bulunan pompa sistemleri üç operon ile iliflkilidir. MexAB-OprM nin afl r ifade edildi i nalb mutantlar florokinolonlar, penisilinler, sefalosporinler ve az oranda da meropeneme direnç oluflturur (8,13). nfxb mutantlar (MexCD-OprJ) florokinolonlara, eritromisin ve trimetoprime dirençli, ancak baz beta-laktamlar ve aminoglikozidlere afl r duyarl d r. nfxc mutantlar ise MexEF-OprN yi afl r sentezler ve florokinolonlar, kloramfenikol, trimetoprim ve imipeneme direnç oluflturur (8). MexXY-OprM pompa sisteminin ayn zamanda aminoglikozidleri de etkiledi i gösterilmifltir, ancak son çal flmalar d fl membran bilefleninin OprM yerine baflka bir OMP oldu unu düflündürmektedir (13,18). P. aeruginosa da permeabilitede azalma ile olufltu u düflünülen beta-laktam ve florokinolon direncinin ço unlukla at m pompalar na ba l oldu u anlafl lm flt r. Buna karfl n, aminoglikozid antibiyotiklere karfl dirençte permeabilitenin rol oynad düflünülmektedir. Aminoglikozidlere direnç permeabiliteye ba l oldu unda bu grup antibiyotikler d fl ndaki antibiyotiklere direnç gözlenmemektedir. Karbapenemlere karfl dirençte de mutasyonlar ile oluflan permeabilite direnci gözlenebilmektedir. Bu da, karbapenemler için geçifli sa layan OMP OprD nin kayb ile oluflmaktad r. Bu tip dirençte imipeneme direnç olmas na karfl n meropeneme sadece duyarl l kta azalma olmaktad r. OprD MexEF-OprN ile birlikte regüle edildi inden, florokinolon kul- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3 113
Gür D. Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Tablo 2. Pseudomonas aeruginosa da Mutasyonlara Ba l Direnç. Direnç fenotipi Mekanizma Mutasyon yeri Fq Carb-Tik Pip-Azl Caz-Azt Cfp-Cfpr mi Mer Agl Pm Afinitede azalma topoizomeraz II gyra r/r - - - - - - - - topoizomeraz IV parc r/r - - - - - - - - AmpC nin derepresyonu k smi ampd - R R R r - - - - tamamen ampd + di er - R R R R - - - - fade art fl (up-regulation) MexAB-OprM nalb, nalc R/R R r/r r/r r/r - r - - MexCD-OprJ nfxb r/r r/r r/r r/r R - r - - MexEF-OprN nfxc r/r r/r r/r r/r r/r r r - - MexXY-OprM r/r r/r r/r r/r r/r - r r/r - Aminoglikozid - - - - - - - r/r - transportunda azalma OprD nin kayb oprd, nfxc - - - - - R r - - Membran de ifliklikleri R Agl: Aminoglikozidler, Azl: Azlosilin, Azt: Aztreonam, Caz: Seftazidim, Carb: Karbenisilin, Cfp: Sefepim, Cfpr: Sefpirom, Fq: Florokinolon, mi: mipenem, Mer: Meropenem, Pip: Piperasilin, Pm: Polimiksin, r: Azalm fl duyarl l k, R: Gerçek direnç, Tik: Tikarsilin. lan m ile seleksiyona u rayan nfxc mutantlar hem florokinolonlara hem de imipeneme dirençli olmaktad r. At m pompalar n n ifadesinin artmas ve OmpD kayb ile florokinolon ve betalaktamlar n ço una, geçirgenli in azalmas ile de aminoglikozidlere karfl direnç oluflmas çoklu dirençli P. aeruginosa ya karfl geriye bir tek polimiksini b rakmaktad r. Her mutasyon olas l n n 10-7 ile 10-9 olmas ve matematiksel olarak düflük olas l k olarak görünmesine karfl n tedavide ard fl k olarak farkl antibiyotiklerin kullan m söz konusudur ve çoklu direnç ç k fl nadir bir olay de ildir (13). E. coli E. coli, yap sal olarak ampisiline duyarl olmas na karfl n günümüzde izolatlar n %60 dan fazlas TEM-1 beta-laktamaz nedeniyle bu antibiyoti e dirençli bulunmaktad r (1,19). E. coli lerde genifl spektrumlu sefalosporinlere karfl dirençten ise genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL) veya plazmidde kodlanan AmpC tip beta-laktamazlar sorumludur (20). GSBL leri kodlayan plazmidler ço u kez aminoglikozidlere direnç genlerini de tafl d klar ndan bu izolatlar ilaçlara çoklu direnç göstermektedir. Ülkemizde 1996 y l nda yap lan çok merkezli bir çal flman n sonuçlar na göre seftazidime dirençli olan E. coli lerin %55 inin amikasine, %48 inin siprofloksasine de dirençli oldu u belirlenmifltir (5). Plazmid veya transpozonlar ile oluflan bu direnç mekanizmalar n n d fl nda E. coli de çoklu antibiyotik direncinde rol alan yap sal mekanizmalar bulunmufltur. Multiple antibiotic resistance (MAR) mutantlar tetrasiklin veya kloramfenikolün subinhibitör konsantrasyonlar nda 10-6 -10-7 s kl kta ç kmakta, tetrasiklin ve kloramfenikolden baflka penisilinler, sefalosporinler, puromisin, nalidiksik asit, rifampin, florokinolonlar ve organik çözücülere direnç göstermektedir (9). Bu mutantlarda tetrasiklin direnci enerjiye ba ml bir at m sistemine ba l d r. Florokinolonlara direnç hem hücrenin içeri al m n n azalmas, örne in OmpF porininin azalmas hem de bir at m sistemi ile iliflkilidir (9,21). Bu da AcrAB membran at m pompas d r. Bu pompan n E. coli nin betalaktamlara direncinde de etkili oldu u saptanm flt r (21). E. coli den baflka birçok mikroorganizmada MarA (K. pneumoniae da RamA, Proteus vulgaris te PqrA gibi) homologlar bulunmaktad r (22). 114 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3
Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Gür D. Klebsiella spp. Klebsiella türleri hastane infeksiyonlar nda s k saptanan f rsatç patojenlerdir. Bu mikroorganizmalar da ampisiline, amoksisiline, karbenisiline ve tikarsiline do al olarak dirençlidir; bu direnç ço unlukla kromozom kontrolünde olan SHV-1 beta-laktamaz na ba l d r (1). Yeni kuflak sefalosporinlere direnç, GSBL lere ve plazmid kontrolündeki AmpC beta-laktamazlara ba l d r. Klebsiella oxytoca da kromozomal K1 beta-laktamaz n n afl r sentezine ba l olarak direnç gözlenmektedir ve bu tip direncin Avrupa da yo un bak m izolatlar içindeki oran n n artmakta oldu u saptanm flt r (23,24). K1 in afl r sentezine ba l dirençte sefuroksim ve aztreonama karfl direnç, sefotaksim ve seftriaksona karfl orta düzeyde direnç vard r, buna karfl n seftazidime direnç yoktur. Bu fenotip ile GSBL lere ba l dirençten ay rt edilmektedir (19). K. pneumoniae ve K. oxytoca da kinolonlara dirençten sorumlu olan ve E. coli de de bulunan AcrAB membran at m pompas n n bulundu u saptanm flt r (25). GSBL ile oluflan sefalosporin direncinin yan nda at m pompas na ba l kinolon ve aminoglikozid direnci olan çoklu dirençli Klebsiella izolatlar hastane epidemilerinde izole edilmeye bafllanm flt r (26). Enterobacter ve Serratia spp. Enterobacter spp. ampisilin, amoksisilin, amoksisilin-klavulanik asit, birinci kuflak sefalosporinler ve sefoksitine; Serratia spp. ise ampisilin, amoksisilin, amoksisilin-klavulanik asit, birinci kuflak sefalosporinler, sefuroksim ve kolistine do al olarak dirençlidir (23). Enterobacter spp. ve Serratia spp. de indüklenebilen grup 1 beta-laktamazlar bulunmaktad r. Antibiyotik yokken çok düflük düzeyde olan enzim sentezi beta-laktam antibiyoti i varl nda yükselmektedir. Bu bakterilerde mutasyon sonucu devaml yüksek düzeyde enzim sentezi (derepresyon) ortaya ç kabilmekte ve tüm sefalosporinlere karfl direnç oluflmaktad r (19). Enterobacter spp. nin çoklu dirençli izolatlar nda E. coli nin mar operonuna analog olan bir operon bulunmufltur (27). Klebsiella spp. ve E. coli de bulunan AcrAB at m pompas - n n Enterobacter aerogenes in çoklu dirençli izolatlar nda da bulundu u saptanm flt r (15). Çeflitli çal flmalar çoklu dirençli izolatlar n ç k fl n n profilakside ikinci ve üçüncü kuflak sefalosporin kullan m ile iliflkili oldu unu göstermektedir (1). Acinetobacter spp. Bu mikroorganizmalar 1980 li y llardan itibaren hastane infeksiyonlar nda önem kazanm fllard r. Acinetobacter in klinik örneklerden izole edilen türleri ile çevreden izole edilen türleri aras nda farkl l k oldu u gözlenmektedir. Bu nedenle, Acinetobacter lerin tür düzeyinde tiplendirilmeleri epidemiyolojik olarak önem tafl maktad r (28). Acinetobacter türlerinin s n fland r m ve isimlendirilmesi son y llara kadar çeflitli de iflikliklere u ram flt r. Bu cins içinde DNA-DNA homolojilerine göre 19 genomik grup bulunmaktad r. Hastane epidemilerinde en s k izole edilen ve antibiyotiklere çoklu direnç gösteren tür, daha önceden A. calcoaceticus var. anitratus olarak bilinen (DNA grup 2) A. baumannii dir (1,29). A. baumannii d fl nda kalan A. johnsonii ve A. lwoffii gibi türlerin hastane infeksiyonlar na yol açabildi i bildirilmiflse de bu türlerin etken oldu unun belirlenmesi hastadaki klinik belirtilere ve ayn suflun tekrarlanan kültürlerde üretilmesine dayanarak yap lmal d r (28). DNA grup 13 TU da bulunan ve henüz tür ad verilmemifl olan izolatlar n da özellikle yo un bak m ünitelerinde epidemilere yol açt bildirilmektedir (29). Acinetobacter in çoklu dirençli izolatlar nda plazmid, transpozon veya kromozom kontrolündeki beta-laktamaz ve aminoglikozid de ifltirici enzimler, membran permeabilitesinde azalma, penisilin ba layan proteinlerde de iflim ve at m pompalar rol oynamaktad r (1,15,30). zolatlar n ço u antibiyotiklere çoklu dirençli hatta nadir de olsa tüm antibiyotiklere dirençli (pan-dirençli) oldu undan, bu mikroorganizmalar ile geliflen infeksiyonlar n tedavisine antibiyotik duyarl l k test sonuçlar na göre karar verilmesi en uygun yoldur (29,31). SONUÇ Antibiyotiklere çoklu dirençli gram-negatif bakteriler hastane infeksiyonlar nda daha s k olarak gözlenmeye bafllam flt r. Dirençli infeksiyonlar n tedavisi ve kontrolü, yeni antibiyotiklere baflvurulmas ndan çok hastane infeksiyonlar - n n ve antibiyotik kullan m n n kontrolü ile sa lanabilir. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3 115
Gür D. Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar KAYNAKLAR 1. French GL, Phillips I. Antimicrobial resistance in hospital flora and nosocomial infections. In: Mayhall CG (ed). Hospital Epidemiology and Infection Control. 2 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1999:1243-64. 2. Tenover FC. Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: An overview. Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 3):108-15. 3. Mayer KH, Opal SM, Medeiros AA. Mechanisms of antibiotic resistance. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Disease. 4 th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:236-53. 4. Weinstein RA. Multiply resistant strains: Epidemiology & control. In: Bennett JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections. 2 nd ed. Boston: Little, Brown and Company, 1986:151-69. 5. Günseren F, Mam ko lu L, Öztürk S, et al. A surveillance study of antimicrobial resistance of gramnegative bacteria isolated from intensive care units in eight hospitals in Turkey. J Antimicrob Chemother 1999;43:373-8. 6. Yücesoy M, Yulu N, Kocagöz S, Ünal S, Çetin S, Çalangu S. Antimicrobial resistance of gram-negative isolates from intensive care units in Turkey: Comparison to previous three years. J Chemother 2000;12:294-8. 7. Gür D. Hastane infeksiyonu etkeni gram-negatif nonfermentatif basiller ve antibiyotiklere direnç sorunu. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999;3:33-9. 8. Péchere JC, Köhler T. Patterns and modes of ß- lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect 1999;5(Suppl 1):15-8. 9. Alekshun MN, Levy SB. Regulation of chromosomally mediated multiple antibiotic resistance: The mar regulon. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2067-75. 10. Mao W, Warren MS, Black DS, et al. On the mechanism of substrate specificity by resistance nodulation division (RND)-type multidrug resistance pumps: The large periplasmic loops of MexD from Pseudomonas aeruginosa are involved in substrate recognition. Mol Microbiol 2002;46:889-901. 11. Grkovic S, Brown MH, Skurray RA. Regulation of bacterial drug export systems. Microbiol Mol Biol Rev 2002;66:671-701. 12. Poole K. Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2233-41. 13. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002;34:634-40. 14. Alonso A, Martinez JL. Cloning and characterization of SmeDEF, a novel multidrug efflux pump from Stenotrophomonas maltophilia. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3079-86. 15. Pradel E, Pagés JM. The AcrAB-TolC efflux pump contributes to multidrug resistance in the nosocomial pathogen Enterobacter aerogenes. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2640-3. 16. Magnet S, Courvalin P, Lambert T. Resistance-nodulation-cell division-type efflux pump involved in aminoglycoside resistance in Acinetobacter baumannii strain BM4454. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3375-80. 17. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47:247-50. 18. Jo JT, Brinkman FS, Hancock RE. Aminoglycoside efflux in Pseudomonas aeruginosa: Involvement of novel outer membrane proteins. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1101-11. 19. Livermore DM. ß-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microb Rev 1995;8:557-84. 20. Philippon A, Arlet G, Jacoby GA. Plasmid-determined AmpC-type ß-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1-11. 21. Mazzariol A, Cornaglia G, Nikaido H. Contributions of the AmpC ß-lactamase and the AcrAB multidrug efflux system in intrinsic resistance of Escherichia coli K-12 to ß-lactams. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1387-90. 22. Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolones. Drug Resistance Updates 1999;2:38-55. 23. Livermore DM, Winstanley TG, Shannon KP. Interpretive reading: Recognizing the unusual and inferring resistance mechanisms from resistance phenotypes. J Antimicrob Chemother 2001; 48(Suppl 1):87-102. 24. Babini GS, Livermore DM. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000;45:183-9. 25. Mazzariol A, Zuliani J, Cornaglia G, Rossolini GM, Fontana R. AcrAB efflux system: Expression and contribution to fluoroquinolone resistance in Klebsiella spp. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3984-6. 26. Gruteke P, Goessens W, Gils J, et al. Patterns of resistance associated with integrons, the extended-spectrum ß-lactamase SHV-5 gene, and a multidrug efflux pump of Klebsiella pneumoniae causing a nosocomial outbreak. J Clin Microbiol 2003;41:1161-6. 27. Chollet R, Bollet C, Chevalier J, Malléa M, Pagés JM, Regli AD. mar operon involved in multidrug resistance of Enterobacter aerogenes. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1093-7. 28. Bergogne-Berezin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: Microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996;9:148-65. 29. Spence RP, Towner KJ, Henwood CJ, James D, Woodford N, Livermore DM. Population structure and antibiotic resistance of Acinetobacter DNA group 2 and 13TU isolates from hospitals in the UK. J Med Microbiol 2002;51:1107-12. 116 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3
Hastane nfeksiyonu Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar Gür D. 30. Héritier C, Poirel L, Aubert D, Nordmann P. Genetic and functional analysis of the chromosome-encoded carbapenem-hydrolyzing oxacillinase OXA-40 of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:268-73. 31. Wang SH, Sheng WH, Chang YY, et al. Healthcareassociated outbreak due to pan-drug resistant Acinetobacter baumannii in a surgical intensive care unit. J Hosp Infect 2003;53:97-102. YAZIfiMA ADRES Prof. Dr. Deniz GÜR Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi hsan Do ramac Çocuk Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar ANKARA Makalenin Gelifl Tarihi: 24.04.2003 Kabul Tarihi: 01.05.2003 HASTANE NFEKS YONLARI KONGRES 2004 15-18 Nisan 2004 ANKARA Kongre Sekreteri: Prof. Dr. Gaye USLUER Osmangazi Üniversitesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal ESK fieh R Tel: (0222) 239 95 77 Faks : (0222) 239 95 77 GSM: (0532) 451 32 49 e-mail: gusluer@ogu.edu.tr Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2003; 7: 3 117