Tanımlar ve Tanı Yöntemleri Rejin KEBUDİ*, Ömer DEVECİOĞLU**, Nezahat GÜRLER*** * İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, ** İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, *** İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL I. TANIMLAR Ateşli Nötropeni Tanımı Mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 500/mm 3 olan veya MNS 500-1000/mm 3 arasında olup, ancak 24-48 saat içinde MNS nin 500/mm 3 ün altına düşmesi beklenen hastalar nötropenik kabul edilir [1-5]. Ateşli nötropeni, nötropeniye ateşin eşlik etmesidir. Ateşli nötropenide ateş sınırı bazı çalışmalarda farklılık göstermektedir. Bazı çalışmalar ateşi, bir kez aksiller yoldan 38.5 C veya dört saat arayla iki veya daha fazla sayıda 38 C nin üstünde ateş saptanması olarak tanımlamaktadır [1-3]. Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) ateşli nötropeniyi, nötropeni eşliğinde, bir kez oral yoldan 38.3 C nin üstünde veya bir saatten uzun süren 38 C ateş saptanması olarak tanımlamaktadır [4,5]. Ülkemiz koşullarında en sık aksiller ölçüm yapıldığı göz önüne alınarak ve IDSA 2002 gibi uluslararası kılavuz kriterlerine uygunluk göstermesi düşünülerek, bu kılavuzda ateşli nötropeni MNS < 500/mm 3 olan veya MNS 500-1000/mm 3 arasında olup, ancak 24-48 saat içinde MNS nin 500/mm 3 ün altına düşmesi beklenen hastalarda; ateşin aksiller yoldan bir kez > 38 C veya en az bir saat süreyle > 37.5 C olması olarak tanımlanmıştır. Definitions and Diagnostic Approach in Childhood Febrile Neutropenia Key Words: Neutropenia, Fever, Childhood, Cancer, Immunosupression Anahtar Kelimeler: Nötropeni, Ateş, Çocukluk çağı, Kanser, İmmünsüpresyon Nötropenik Hastada Klinik Özellikler Ateşli nötropenik hastaların yaklaşık %50 sinde infeksiyon klinik veya mikrobiyolojik olarak kanıtlanamayabilir. MNS < 100/mm 3 olan hastaların %20 sinde bakteremi saptanır. Tablo 1 de bu hastalarda en sık saptanan mikrobiyolojik etkenler sıralanmıştır. Fungal infeksiyonlar primer infeksiyondan nadiren sorumludurlar. Ancak uzun süreli nötropenik hastalarda, geniş spektrumlu antibiyotik kullananlarda sekonder infeksiyonların sık nedeni olabilirler [1-8]. Anatomik bir bariyer olan gastrointestinal sistemin mukozasının kemoterapi nedeniyle bozulması, oportünist organizmaların infeksiyonuna yol açar. Bu hastalarda sık invaziv girişimlerle deri bütünlüğünün bozulması yine mikroorganizmalar için bir giriş yoludur [9,10]. Ateş Olmadığı Halde Ateşli Nötropeni Tanımına Giren Durumlar Ateş olmadığı halde, fokal veya sistemik infeksiyon bulgu ve belirtilerinin olduğu (şiddetli karın ağrısı, ciddi mukozit, rektal apse, klinik sepsis, şok, kateter tünel infeksiyonu) durumlarda hasta febril nötropeni kapsamında ele alınır [11,12]. Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Dışı Ateş Nedenleri Kan ve kan ürünleri transfüzyonundan sonra (ilk altı saat) transfüzyona bağlı ateş olabilir. Nötropenik bir hastada, böyle bir durumda, infeksiyon bulgusu Flora 2004;9(2):73-105 75
Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Tanımlar ve Tanı Yöntemleri Tablo 1. Nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni mikroorganizmalar Bakteriler Sık rastlananlar Gram-pozitif bakteriler Staphylococcus aureus Koagülaz-negatif stafilokoklar Streptokoklar (alfa-hemolitik ve grup D) Enterokoklar Gram-negatif bakteriler Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Anaerop bakteriler Peptostreptokoklar Clostridium spp. Bacteroides spp. Virüsler RNA virüsleri İnfluenza Parainfluenza Enterovirüsler Kızamık Hepatit A Respiratuar sinsityal virüs Seyrek rastlananlar Corynebacterium spp. Bacillus spp. Clostridium difficile Streptococcus bovis Aeromonas, Pleisiomonas, Salmonella Campylobacter Capnocytophaga Haemophilus influenzae Pseudomonas spp. (P. aeruginosa dışı) Listeria monocytogenes Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Mycobacterium spp. DNA virüsleri Herpesvirüs grubu Herpes simpleks Herpes zoster Sitomegalovirüs Epstein-Barr virüs Adenovirüs Papovavirüs Hepatit B Mantar ve parazitler Mantarlar Parazitler Candida spp. Toxoplasma gondii C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata Strongyloides stercoralis Aspergillus spp. A. fumigatus, A. flavus Cryptococcus neoformans; Histoplasma capsulatum Alternaria, Fusarium, Trichosporon Pneumocystis carinii yoksa ve hasta stabilse beklenebilir. Ancak bu hasta dikkatle izlenmelidir. Kansere bağlı ateş olabilir, ancak bu hastalarda infeksiyon da sık olabileceğinden, infeksiyon tedavisi başlanması önerilir. Nedeni Açıklanmayan Ateş [Fever of Unknown Origin (FUO)] Klinik ve mikrobiyolojik olarak kanıtlanmamış ateşli nötropeni durumu. Klinik Olarak Kanıtlanmış İnfeksiyon Klinik bulguların saptandığı infeksiyon; mikrobiyolojik etken saptanmış veya saptanmamış olabilir. Mikrobiyolojik Olarak Kanıtlanmış İnfeksiyon Kan kültürü ve/veya diğer tetkiklerde mikrobiyolojik olarak saptanmış infeksiyon. 76 Flora 2004;9(2):73-105
Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Tanımlar ve Tanı Yöntemleri Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Kateter ile İlişkili İnfeksiyonlar [11,13,14] Çıkış yeri infeksiyonu: Kateter çıkış yerinin < 2 cm çevresindeki ciltte eritem, hassasiyet, endürasyon veya pürülan akıntı olması. Klinik/mikrobiyolojik dokümantasyon olabilir. Cep infeksiyonu: Port kateteri haznesi üzerindeki ciltte eritem/nekroz veya port çevresinde pürülan eksüda olması. Tünel infeksiyonu: Kateter çıkış yerinden > 2 cm uzaklıkta veya kateter üzerindeki dokularda eritem, hassasiyet, endürasyon olması. II. TANI YÖNTEMLERİ ANAMNEZ Ateş dışında yakınmalar (lokalize ağrı-odinofaji, perinede ağrı, karın ağrısı vb.; öksürük, döküntü, ishal vs.) sorgulanmalıdır. FİZİK MUAYENE Fizik muayenede deri (iğne giriş yerleri, kemik iliği aspirasyon giriş yeri, deri altı kateter bölgesi, kateter giriş yeri gibi) perioral, perirektal bölgeler, tırnak çevresi unutulmamalıdır. TEMEL KAN TETKİKLERİ Tam kan sayımı Biyokimya (transaminaz, üre, kreatinin, elektrolitler) en az üç günde bir bakılmalıdır. Hastanın özel durumu veya aldığı ilaçlar nedeniyle gerekirse daha sık tetkik yapılabilir. Akut faz reaktanlarının (CRP, IL-6, IL-8, prokalsitonin) bakteremi tanı ve takibinde yararı olabilir, rutin olarak önerilmez [5,15,16]. MİKROBİYOLOJİK TETKİKLER Kan Kültürü Kan kültürü (periferik kan ve kateter) Febril nötropenili çocuklarda infeksiyon etkeninin belirlenmesi için kan en önemli muayene maddesidir. Periferik kan ve varsa kateterin her lümeninden kan kültürü alınır [17-25]. Kan kültürü için kan alınırken deri antisepsisi çok önemlidir. Kan alınacak deri bölgesi önce iğnenin gireceği nokta merkez olarak alınarak konsantrik halkalar halinde dışarıya doğru 4-5 cm çapında bir alan önce %80-95 lik etanol ile sonra %2 lik iyot-alkolle veya iyotlu diğer antiseptiklerle silinir. Antiseptik maddenin iyi etki etmesi için bir dakika beklenir. İyot allerjisi olanlarda %70 lik isopropil alkol veya yalnız %80-95 lik etanol kullanılması uygundur. Deri antisepsisi uygulandıktan sonra o bölgeye elle dokunulmamalı, eldivenle çalışmaya özen gösterilmelidir. Damara ilk denemede girilemediğinde enjektör mutlaka değiştirilmelidir. Antiseptikle silindikten sonra cildin kurumuş olması gerekir. Kan kültürü yapılırken mümkünse iki ayrı venden kan alınması uygundur. Alınan kan miktarı arttıkça, etkenin izole edilme şansı artar [20,23,24]. Çoğunlukla kullanılan kan kültürü sistemlerinde büyük çocuklarda, erişkinlerdeki gibi 8-10 ml kan alınarak besiyerlerine ekimi uygundur. Yeterince kan alınamayan çocuklarda ise kan miktarı 1-2 ml kadar olduğunda pediatrik kan kültürü şişeleri tercih edilmelidir. Kateterli hastalarda hem periferik kandan hem de kateterin her lümeninden ayrı ayrı kan alınır. Port veya kateter kültürü alınırken ilk alınan kan (atılmaz) kültür şişesine konur. Ateş devam ederse ve belirli bir etken izole edilemediğinde, diğer günlerde kültür tekrarlanmalıdır. İlk üç gün üst üste kan kültürlerinin tekrarlanması uygundur. Ateş devam ettiğinde diğer günlerde ise gün aşırı alınması düşünülebilir. Kan kültürü için aerop kan şişeleri kullanılır. İntraselüler mikroorganizma ve mantarların üremesi için litik besiyerleri de kullanılmalıdır. Febril nötropenili çocuklarda anaerop bakterilerle bakteremi oluşması çok seyrek rastlanılan bir durum olduğundan, normal koşullarda anaerop kültür yapmak gerekmez. Ancak anaerop bakterilerin fazla sayıda bulunduğu organ veya dokularda bir sorun olduğunda anaerop kan kültürü yapılmalıdır. Antibiyotik kullanan hastalarda reçineli besiyerleri kullanılmalıdır. Staphylococcus epidermidis iki kültürde ürediğinde anlamlıdır, ancak bir kültürde bile ürese hastanın kliniği ile birlikte dikkatle değerlendirilmelidir. Alınan kan şişelere aktarılacağında, şişelerin kapak bölümleri de aynı deri antisepsisinden olduğu gibi antiseptik maddelerle silinmeli ve antiseptik madde kuruduktan sonra kan şişeye konulmalıdır. Kan kültürü şişelerine kan alındıktan sonra hemen laboratuvara ulaştırılmayacaksa oda ısısında (25 C) bekletilmelidir. Kateter ile İlişkili Kültür Alımı ve İnfeksiyonlar [11,13,19,25] Tanımlar Kateter kültürü: Kateter ucunun ekilmesi. Dezavantajı kateter kaybıdır. Flora 2004;9(2):73-105 77
Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Tanımlar ve Tanı Yöntemleri Kolonize kateter: Klinik bulgu olmadan, kateter ucu, subkütan kateter segmentinden alınan kültürlerde üreme (semikantitatif > 15 colony forming unit (cfu), kantitatif > 10 cfu) veya kateter birleşme yerinde anlamlı üreme. Kateter lümeninden ve periferik venden alınan kültürlerde koloni sayımı sonucu 5/1, 10/1 oranında üreme katetere bağlı sepsisi düşündürür. Ancak kullanılan kantitatif yöntem zor ve pahalıdır. Çoğu merkezde kantitatif yöntem kullanılmamaktadır [11]. Her olguda hem periferik ven hem de kateter lümeninden kan kültürü alınması önerilir. Ancak kateterden alınan bir kan kültürünün bile yeterli olacağını bildiren çalışmalar da vardır [20,21]. Kateter ile ilişkili sistemik infeksiyon: Sepsis bulguları olan ve başka klinik infeksiyon kaynağı saptanmayan hastada kateter ve periferik venden aynı etkenin saptanması [11]. Kateter varsa kateter lümenlerinden kan alınarak kültür yapılması şarttır. Böyle durumda hem kateter lümeninden hem de periferik venden kan alınarak kantitatif kültür yapılır. Kateter kanından yapılan kantitatif kültürde üreyen bakteriler, periferik venden alınan kandan beş-on kat fazla ise kateter infeksiyonu tanısı konur. Bu yöntem fazla pratik bir yöntem değildir. Günümüzde birçok büyük laboratuvarlarda tam otomatik kan kültürü sistemleri kullanılmakta olduğundan, bakteri üremesinin zamanını belirlemek kolaydır. Bu hemokültür sistemlerinde kateterden alınan kan örneklerinin periferik venden alınan kan örneklerinden en az iki saat önce üremesi, kateter infeksiyonunu düşündürür. Kateter infeksiyonu kuşkusunda kateter etkeninin çıkartılmasına karar verilmiş ise, kateter çok dikkatli bir şekilde, kateterin çıkış yeri ve çevresine asepsi uygulanarak çıkartılmalıdır. Kateterin hem distal venden hem de deriye giriş kısmından steril koşullarda en az 2 cm bir parça kesilerek steril bir kaba (petri kutusu veya steril bir tüpe) konur ve laboratuvara gönderilir. Eğer kateter yeterli uzunlukta değilse sadece deriye giriş kısmından kesilerek bu parçanın kültürü yapılır. Çıkartılan kateterden, özellikle kateterin segmentlerinden Gram yöntemi veya daha seyrek olarak akridin oranj boyama yöntemleri ile boyanarak incelenebilir. Boyama yöntemi ucuz ve çabuk olup etken mikroorganizma hakkında bilgi verse de kültür yapmak mutlaka gereklidir. Kateterden kültür yapmak için çeşitli semikantitatif yöntemler kullanılır [17,19,25]. Sıklıkla kullanılan Maki yönteminde çıkartılan kateter parçası kanlı jeloz üzerine döndürülerek ekim yapılır. Yirmidört-kırksekiz saat 35-37 C de inkübe edildikten sonra petri kutusunda oluşan koloniler sayılır. Onbeş ve üzerinde bakteri kolonisi saptanması, kateterin kolonize olduğunu gösterir. Daha seyrek kullanılan kantitatif bir yöntemde kateter 1 ml buyyon besiyerine konularak yıkanır, daha sonra vorteksle çevrilerek belli oranlarda sulandırılarak besiyerlerine ekilir. Yüzer defa sulandırılarak hazırlanan seri dilüsyonlardan 100 µl besiyerlerine ekilir. 35-37 C de ve 24-48 saat inkübasyon sonunda oluşan koloniler sayılarak bakteri sayısı saptanır. Bakteri sayısı 10 2 cfu olduğundan anlamlıdır. Özellikle 10 3 ün üzerinde bakteri üremesi kateterin kesin olarak kontamine olduğunu gösterir. Bu yöntemle lümen içindeki bakterileri de değerlendirmek mümkün olmakla birlikte diğer yöntem üstünlüğü yoktur. Ayrıca, klinik olarak kateter çıkış yerinde infeksiyon bulgusu gözlendiğinde sürüntü kültürü veya eksüda varsa enjektörle alınan örnekten kültür yapılır. İdrar Tahlili ve Kültürü Her olguda önerilir. Kültür için örnek almadan önce perine/üretra ağzı serum fizyolojik ile temizlenir. Eğer mümkünse serum fizyolojik yerine sabunla temizlenip, su ile ikinci kez silinmesi daha uygun olur. Antiseptik sabun veya diğer antiseptik maddeler periüretral bölgede irritasyona neden olabildiği gibi aynı zamanda bakterilerin üremesini de inhibe edebilir. Bu nedenle kullanılması uygun değildir. Eğer mümkünse ilk gelen idrarın atılması, orta akım idrarının steril idrar kavanozuna konulması gerekir. İdrar örneği laboratuvara mümkün olabildiğince çabuk gönderilmeli; eğer gecikecekse buzdolabında bekletilmelidir. Lezyon kültürü: Hastada saptanan her lezyondan kültür için örnek alınmalıdır. Cilt lezyonlarında, özellikle açık lezyonlarda deri yüzeyi serum fizyolojikle temizlenerek, mümkün olduğunca lezyonun derin bölgesinden örnek alınmalıdır [26]. Lezyonun yerine göre laboratuvarda aerop anaerop kültürler ve mikolojik inceleme yapılır. Bazı durumlarda alınan örneklerde atipik Mycobacterium cinsi bakterilerin bulunabileceği de hatırlanmalıdır. Örneklerin transport besiyerlerine alınması, labora- 78 Flora 2004;9(2):73-105
Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Tanımlar ve Tanı Yöntemleri Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. tuvara gönderilmesi gecikecekse oda ısısında bekletilmesi uygundur. Dışkı kültürü: Diyare saptandığında mutlaka dışkı kültürü yapılmalıdır. Diyareli hastalarda rutin yöntemlerin yanı sıra Clostridium difficile için bakterinin oluşturduğu Toksin A veya Toksin A + B nin saptanması gerekir [12]. Gerekirse parazitolojik inceleme de yapılmalıdır. Boğaz kültürü: Boğaz salgısı rutin olarak önerilmez. Klinik bulgu varsa kültür yapılır. Kolonizasyon düşündüren üremeler (Escherichia coli, Streptococcus viridans, Candida, Pseudomonas aeruginosa vb.) patojen olarak ele alınmamalı, hastanın kliniği ile birlikte değerlendirilmeli, gereksiz antimikrobiyal tedaviye yol açmamalıdır. Balgam örneği: Rutin olarak önerilmez, alt solunum yolu infeksiyonu tanısında yardımcı olabilir. Oral flora mikroorganizmalarıyla bulaş güçlük yaratır. Hastadan (kontrendikasyon yoksa) bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı, endotrakeal aspirasyon gibi invaziv kabul edilebilecek yöntemlerle alınan örnekler daha değerlidir. Fakat mümkün olamadığında hastanın dişlerini fırçalayıp ağzını çalkaladıktan sonra çıkartabildiği, mukuslu kısımları görülebilen balgam örneğinin incelenmesi de infeksiyonun tanısında yardımcıdır. Mikroskobik incelemede 25 ten fazla epitel hücresi görülmesi, örneğin uygun olmadığını gösterir. Solunum yolu örneklerinden kültür yapılırken, normal kültürün yanı sıra mikolojik kültür de yapılmalıdır. Candida spp. üreyen olgularda kolonizasyon dışında invaziv kandidiyazis açısından dikkatli olunmalıdır. Kontrollü olarak en az iki balgam örneğinde Aspergillus cinsi mantar üremesi anlamlıdır. Örnekler laboratuvara ulaştırılıncaya kadar oda ısısında bekletilmelidir. BOS tetkiki: Rutin olarak yapılması gerekmez. Merkezi sinir sistemi infeksiyonu düşünüldüğünde, ancak lomber ponksiyon için kontrendikasyon yoksa yapılması önerilir. Laboratuvara çabuk ulaştırılmalıdır. Eğer gecikecekse 35-37 C etüvde bekletmek, olabildiğince vücut ısısına yakın ısıda muhafaza etmek gerekir. Aerop kültürün yanı sıra mikolojik inceleme de yapılması uygun olur. Laboratuvarda mikroskobik inceleme yapılarak sonuçlar hemen bildirilir. Sürveyans kültürleri: Rutin olarak önerilmez. İnfeksiyon kontrolü çalışmalarında yardımcı olabilir. GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Akciğer Grafisi Yakın zamana kadar, her olguda rutin bazal akciğer grafisi çekilmesi önerilirdi [4]. Ancak son yıllarda bazı değerlendirmelerde rutin akciğer grafi tetkikinin bedel-yarar (=cost effective) düşünüldüğünde yararlı olmadığı bildirildi. Bu nedenle eğer solunum yolu infeksiyonu bulguları varsa veya hastaya ayaktan tedavi uygulanacaksa, bazal grafi çekilmesi önerilir [5]. Diğer Görüntüleme Yöntemleri Akciğer grafisinin normal olduğu febril nötropenik olguların yarısında yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi ile pnömoni bulguları saptandığı bildirilmiştir [27]. Solunum sistemi infeksiyonu bulgu veya belirtileri olan veya akciğer grafisinde bulgu olup, tedaviye rağmen düzelmeyen, fungal infeksiyon düşünülen hastada toraks bilgisayarlı tomografi gerekirse yüksek rezolüsyonlu toraks bilgisayarlı tomografi (YRBT) çekilir. Bilgisayarlı tomografi kontrolü gerekirse iki hafta arayla tekrarlanır. DİĞER GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ (özellikle ateşin devamı durumunda) Nötropenik hastada ateşin devamı veya genel durumun kötüleşmesi durumunda akciğer grafi tekrarlanması uygundur. Tiflit açısından ayakta direkt batın grafi (ADBG) çekilebilir. Ateşi düşmeyen nötropenik hastada hepatosplenik kandidiyazis yönünden batın ultrasonografi, özellikle mantara (Aspergillus) bağlı alt solunum yolu veya sinüs infeksiyonları şüphesinde toraksın veya sinüslerin bilgisayarlı tomografi tetkiki istenir [3,5]. DİĞER TETKİKLER Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) düşünülen hastalarda tanı için BAL yapılabilir. Çeşitli infeksiyonların tanısında serum veya BOS da serolojik tetkikler (Cryptococcus neoformans, Aspergillus galaktomannan) yardımcı olabilir. Son yıllarda gelişen moleküler yöntemlerin rutin kullanılması önerilmemektedir, ancak bazı olgularda tanıda yardımcı olabilirler [3,5]. KAYNAKLAR 1. Hann L, Viscoli C, Paesmans M, Goya H, Glauser M and IATCG of EORTC. A comparison of outcome from febrile neutropenic episodes in children compared with adults: Results from four EORTC studies. Brit J Haematol 1997;99:580-8. Flora 2004;9(2):73-105 79
Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu: Tanımlar ve Tanı Yöntemleri 2. Klastersky J. Therapy in infections in cancer patients. In: Klastersky J, Schimpff SC, Senn HJ (eds). Handbook of Supportive Care in Cancers. New York: Marcel Dekker Inc, 1995:1. 3. Freifeld AG, Walsh TJ, Pizzo PA. Infectious complications in the pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. 3 rd ed. Philadelphia: JP Lippincott, 1997:1069. 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;25:551-73. 5. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2002;34:730-50. 6. Gürler N. Febril nötropenili çocuklarda etken mikroorganizmalar. ANKEM Derg 1998;3:353-9. 7. Kebudi R. Febril nötropenili çocuklarda empirik tedavi yaklaşımı. ANKEM Derg 1998;3:360-4. 8. Kebudi R. Kanserli hastalarda nozokomiyal infeksiyonlar ve kontrolü. Aktüel Tıp Dergisi 2002;7:55-60. 9. Jones GR, Konslet GK, Pusek SN. Infection risk factors in febrile, neutropenic children and adolescents. Pediatric Hematology and Oncology 1996;13:217-29. 10. Yalçın I. Kanserli çocuklarda infeksiyon eğilimi yaratan risk faktörleri. ANKEM Derg 1998;3:350-2. 11. Mermel LA, Farr BM, Sheretz RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infection. Clin Infect Dis 2001;32:1249-72. 12. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001;32:331-50. 13. Öztürk R. Kateter infeksiyonlarında klinik tanı ve tedavi. ANKEM Derg 2000;14:460-7. 14. Gürler N. Febril nötropenili çocuklarda mikrobiyolojik tanı yaklaşımı. ANKEM Derg 2001;15:500-7. 15. Lehrbecher T, Venson D, dehaas M, et al. Assessment of measuring circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, C-reactive protein, soluble Fc receptor type III, and mannose-binding protein in febrile children with cancer and neutropenia in febrile children with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 1999;29:414-9. 16. Engel A, Steinbach G, Kern P, et al. Diagnostic value of procalcitonin serum levels in neutropenic patients with fever: Comparison with interleukin-8. Scand J Infect Dis 2001;32:832-5. 17. Miller MJ. A guide to specimen management in clinical microbiology. Washington DC: ASM Press, 1996. 18. Isenberg HD. Essential Procedures for Clinical Microbiology. Washington DC: ASM Press, 1998. 19. Forbes BA, Sahm DF, Weissfeld AS. Bailey-Scott s. Diagnostic Microbiology. 11 th ed. St. Louis: Mosby, 2002. 20. Weinstein MP. Current blood culture methods and systems: Clinical concepts, technology, and interpretation of results. Clin Infect Dis 1996;23:40-60. 21. Adamkiewitcz TV, Lorenzana A, Doyle J, et al. Peripheral vs. central blood cultures in patients admitted to a pediatric oncology ward. Pediatr Infect Dis 1999;18:556-8. 22. Whimbey E, Wong B, Kiehn TE, Armstrong D. Clinical correlations of serial quantitative blood cultures determined by lysis-centrifugation in patients with persistent septicemia. J Clin Microbiol 1984;19:766-71. 23. McDonald LC, Weinstein MP, Elting LS, et al. Controlled comparison of BacT/ALERT FAN aerobic medium and VATEC fungal blood culture medium for detection of fungemia. J Clin Microbiol 2001;39:622-4. 24. Weinstein MP, Mirrett S, Wilson ML, et al. Controlled evaluation of 5 versus 10 mililiters of blood cultured in aerobic BacT/Alert blood culture bottles. J Clin Microbiol 1994;32:2103-6. 25. Mahon CR, Manuselis G. Diagnostic Microbiology. Philadelphia: WB Saunders Co., 2000. 26. Allen U, Smith CR, Prober CG. The value of skin biopsies in febrile, neutropenic, immunocompromised children. Am J Dis Child 1986;140:459-61. 27. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel GE, et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem cell transplant recipients: Use of high resolution computed tomography. J Clin Oncol 1999;17:796-805. Yazışma Adresi: Prof. Dr. Rejin KEBUDİ İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı İSTANBUL 80 Flora 2004;9(2):73-105