SĐGARA ĐÇENLERDE NAZAL MUKOSĐLĐER TRANSPORT HIZININ 99m Tc-MAKROAGREGAT ALBUMĐN KULLANILARAK RĐNOSĐNTĐGRAFĐ ĐLE DEĞERLENDĐRĐLMESĐ

T.C. DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ NÜKLEER TIP ANABĐLĐM DALI SĐGARA ĐÇENLERDE NAZAL MUKOSĐLĐER TRANSPORT HIZININ 99m Tc-MAKROAGREGAT ALBUMĐN KULLANILARAK RĐNOSĐNTĐGRAFĐ ĐLE DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Dr. YUSUF DAĞ TIPTA UZMANLIK TEZĐ DĐYARBAKIR-2011 i

i

T.C. DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ NÜKLEER TIP ANABĐLĐM DALI. SĐGARA ĐÇENLERDE NAZAL MUKOSĐLĐER TRANSPORT HIZININ 99m Tc-MAKROAGREGAT ALBUMĐN KULLANILARAK RĐNOSĐNTĐGRAFĐ ĐLE DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Dr. YUSUF DAĞ TIPTA UZMANLIK TEZĐ TEZ DANIŞMANI Yrd. Doç. Dr. ZEKĐ DOSTBĐL DĐYARBAKIR-2011 ii

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince tecrübe, zaman ve hoşgörülerini benden esirgemeyen Nükleer Tıp Anabilim Dalı öğretim üyeleri; Sn. Prof.Dr. Halil KAYA, Sn. Yrd.Doç.Dr. Ayten GEZĐCĐ ve Tez danışmanım Sn. Yrd.Doç.Dr. Zeki DOSTBĐL e teşekkürlerimi sunarım. Bu tezin hazırlanmasında katkıda bulunan Yrd.Doç.Dr. Salih BAKIR ve Yrd.Doç.Dr. Abdurrahman ABAKAY a ve tüm KBB ve Göğüs hastalıkları asistanlarına teşekkür ederim. Rotasyon yaptığım bölümlerdeki tüm hocalarıma saygı ve şükranlarımı sunarım. Bölümümüzde; geçmişte ve bugün beraber çalıştığım, acı-tatlı pek çok şeyi paylaştığımız, birçok sıkıntılı andan hoşluklar çıkartmaya çalıştığımız, her biriyle tanıştığım için ayrıca mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve tüm Nükleer Tıp Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkürlerimi sunarım. Bugünlere gelmemde büyük emeği geçen annem, babam ve kardeşlerime sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Ve son olarak da hayatımın anlamı ve neşe kaynağı, daima benim yanımda olduğunu hissettiren ve bundan sonra da yanımda olmasını istediğim, sabrını ve sevgisini esirgemeyen biricik eşime teşekkürü bir borç bilirim. 06.06.2011 Dr. Yusuf DAĞ i

ÖZET Nazal mukosilier klirens solunan havadaki yabancı partiküllerin zararlı etkilerine karşı solunum yollarının korunmasında rol oynayan vücudun önemli savunma mekanizmalarından biridir. Sigaranın nazal mukosilier klirens üzerindeki etkisini araştıran farklı tekniklerle yapılmış birçok çalışma mevcuttur. Bu çalışmalarda bazı araştırmacılar sigaranın nazal mukosilier aktiviteyi bozduğunu bildirirken diğerleri ise bunun tersine, sigaranın nazal mukosilier aktiviteyi olumsuz yönde etkilemediğini ileri sürmüşlerdir. Biz bu çalışmada, sigaranın nazal mukosilier transport hızı (NMTH) üzerindeki etkisini rinosintigrafi ile araştırmayı amaçladık. Bu çalışmaya 18-55 yaş arası, sigara içen 48 kişi (8 kadın, 40 erkek) ve sigara içmeyen 30 gönüllü (8 kadın, 22 erkek) dahil edildi. Tüm gönüllüler KBB ve Göğüs hastalıkları uzmanları tarafından muayene edildi. NMTH nı olumsuz yönde etkileyebilecek nazal, paranazal ve sistemik hastalıkları olanlar, 18 yaşından küçükler ve gebeler çalışmaya alınmadı. Tüm vakalara 99m Tc-MAA ile rinosintigrafi yapılarak NMTH ları hesaplandı. Rinosintigrafi ile ölçülen NMTH larının tekrarlanabilirliğini göstermek amacıyla 13 sağlıklı gönüllüye aynı gün içinde birkaç saat arayla iki çekim yapılarak iki kez NMTH ları hesaplandı. Sigara içenlerde ortalama NMTH ı 5,7 ± 3,1 mm/dk, kontrol grubunda ise 9,2 ± 3 mm/dk olarak hesaplandı. Yapılan istatistik analizde sigara içenlerin NMTH ları kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.0001). Çift çekim yapılan 13 kişide birinci çekimde hesaplanan ortalama NMTH ı 7,9 ± 3,4 mm/dk, ikinci çekimde ise 7,7 ± 3,3 mm/dk olarak bulundu. Bu iki değer karşılaştırıldığında arada istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Ayrıca sigara içenlerde ölçülen NMTH ları ile sigara içme yılı, günlük içilen paket sayısı ve paket-yıl arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelâsyon bulunmadı (p>0.05). Sonuç olarak, rinosintigrafi testi tekrarlanabilir NMTH sonuçları vermektedir. Bu çalışmada elde ettiğimiz bulgular Sigara içmenin NMTH nı azalttığını göstermektedir (p<0.0001). ANAHTAR SÖZCÜKLER: Burun mukozası, mukosilier klirens, Tc-99m MAA, sintigrafi, sigara içme ii

ABSTRACT Evaluation of the nasal mucociliary transport rate by 99m Tc-Macroaggregated albumin rhinoscintigraphy in cigarette smokers Nasal mucociliary clearance is one of the important defence mechanisms in human body that enrolls in protecting the respiratory tract from foreign particles in inspired air. There are many researches that address the hazardous effects of the cigarette smoking on nasal mucociliary clearance. Of them, some have reported that the cigarette smoking impaired the nasal mucociliary transport rate (NMTR) whereas others have suggested that the NMTR was not negatively affected by smoking. In this study we aimed to investigate the effect of cigarette smoking on NMTR by rhinoscintigraphy. Forty eight person aged between 18-55 years who were cigarette smokers (8 female, 40 male) and 30 volunteers who were not smokers enrolled in this study. All of them were examined by both ear-nose-throat specialists and pulmonologist. Persons having ongoing nasal, paranasal and systemic diseases, ones under the age of 18 years and pregnants were excluded from the study. NMTRs were calculated by the rhinoscintigraphy using 99m Tc-macroaggregated albumin in all cases. To determine reproducibility of the rhinoscintigraphy, NMTRs were calculated 2 times on rhinoscintigraphy images that were performed in a same day and several hours interval in 13 healthy volunteers. The mean NMTR of smokers was 5.7 ± 3.1 mm/min whereas it was 9.2 ± 3 mm/min in controls. Statistical analysis showed that the mean NMTRs of smokers was significantly lower than that of controls (p<0.0001). In twice imaging group, the mean NMTR calculated on first rhinoscintigraphy imagings was calculated as 7.9 ± 3.4 mm/min and second one was 7.7 ± 3.3 mm/min. We did not find statistically significant difference between these two NMTR values (p>0.05). Additionally, we found no statistically significant correlation between NMTRs and smoking years, no of pack of cigarettes per day and pack years of cigarette smoking in smokers (p>0.05). In conclusion, based upon our study findings we suggest that the rhinoscintigraphy gives reproducible NMTR results and cigarette smoking significantly decrease the NMTR in cigarette smokers. KEYWORDS: Nasal mucosa, mucociliary clearance, Tc-99m MAA, scintigraphy, cigarette smoking iii

ĐÇĐNDEKĐLER Sayfa No Önsöz.........i Özet....ii Abstract.... iii Simgeler ve kısaltmalar dizini...v Tablo dizini.........vi Şekiller dizini...vii 1. Giriş ve Amaç.....1 2. Genel Bilgiler... 2 2.1. Burun Anatomisi...2 2.1.1. Nazal mukoza.... 4 2.1.2. Nazal damarlar..... 4 2.1.3. Nazal sinirler....5 2.2. Burun Histolojisi.........6 2.3. Burun Fizyolojisi.........7 2.4. Mukosilier Aktivite.....11 2.4.1.Solunum Sisteminde mukosilier aktivite...... 12 2.4.2. Nazal mukosilier aktivite.......12 2.4.3. Nazal mukosilier aktiviteyi etkileyen faktörler.... 13 2.5. Nazal Mukosilier Transport Hızını Ölçme Yöntemleri.17 2.5.1. Sakarin testi.....17 2.5.2. Boya testi....18 2.5.3. Floroskopik yöntem....18 2.5.4. Rinosintigrafi......... 18 2.6. Radyofarmasötik.........19 2.7. Gama kamera......22 2.8. Sigara Dumanının Đçeriği........24 2.8.1. Sigara ve sağlık.......27 2.8.2. Sigaranın nazal mukosilier aktivite üzerine etkisi......29 3. Gereç ve Yöntem...31 3.1. Hasta ve Kontrol Grubu......31 3.2. Sintigrafik Görüntüleme.........32 3.3. Hasta Hazırlığı... 32 3.3.1. Kullanılan radyofarmasötik...32 3.3.2. Veri toplama... 33 3.3.3. Đşlemleme......36 3.4. Đstatistik Analiz......36 4. Bulgular...37 5. Tartışma ve Sonuç...41 6. Kaynaklar........47 7. Ekler........ 56 7.1. Ek 1. Onam formu....... 56 7.2. Ek 2. Anamnez formu..... 57 iv

SĐMGELER VE KISALTMALAR MAA : Makroagregatalbümin NMTH : Nazal mukosilier transport hızı NMK : Nazal mukosilier klirens KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Cr-51 : Krom-51 I-131 : Đyot-131 AC : Akciğer KC : Karaciğer RF : Radyofarmasötik Xe-133 : Ksenon-133 Kr : Kripton MDP : Metilen difosfonat kev : Kilo elektron volt Ru-99 : Rutenyum-99 Mo-99 : Molibden-99 Al : Alüminyum HSA : Human serum albumin HbCO : Karbon monoksi hemoglobin MetHb : Methemoglobin HCN : Hidrojen siyanür DM : Diabetes mellitus AAT : Alfa-1 antitripsin KBB : Kulak burun boğaz RA : Romatoid artrit SLE : Sistemik lupus eritematozus ÜSYE : Üst solunum yolu enfeksiyonu ASYE : Alt solunum yolu enfeksiyonu LEGP : Düşük enerjili genel amaçlı kolimatör v

TABLO DĐZĐNĐ Sayfa No Tablo 1. Mukosilier transportu bozan faktörler.. 14 Tablo 2. Tc-99m perteknetat ve eluatın bazı özellikleri..... 20 Tablo 3. Sigara dumanındaki partikül ve gaz fazı içerikleri..27 Tablo 4. Sigaranın solunum yollarında yaptığı değişiklikler.....28 Tablo 5. Sigaraya bağlı ölümcül hastalıklar... 28 Tablo 6. Sigara içenlerde riski artmış hastalıklar... 29 Tablo 7. Sigara içenlerde daha ağır ve inatçı olan hastalıklar 29 Tablo 8. Sigara içenlerde veriler... 37,38 Tablo 9. Kontrol grubunda veriler..39 Tablo 10. Olguların yaş ve cinsiyet dağılımı..40 Tablo 11. Kontrol grubunda kadın ve erkeklerde ölçülen NMTH...40 Tablo 12. Çift çekim yapılanların verileri... 40 vi

ŞEKĐLLER DĐZĐNĐ Sayfa No Şekil 1. Nazal mukosilier epitel ve mukosilier transport... 10 Şekil 2. Silyaların histolojik yapısı iç ve dış dynein kolları... 12 Şekil 3. Mo-99/Tc-99m Jeneratöründe Tc-99 ve Tc-99m oluşma şeması......20 Şekil 4. Mo-99/Tc-99m jeneratörünün şematik yapısı...21 Şekil 5. Tc-99m e özgü karakteristik 140 KeV lik gama fotopiki.....33 Şekil 6. NMTH nın hesaplandığı farklı 4 olgunun rinosintigrafi örneği...34,35 Şekil 7. Đki çekim yapılanlarda ölçülen NMTH ları gösteren saplı kutu grafiği....42 Şekil 8. Sigara içenler ve sağlıklı gönüllülerde ölçülen nazal mokosilier transport hızları...43 vii

1. GĐRĐŞ ve AMAÇ Nazal mukosilier aktivite solunum sisteminde silyalı epitelin solunan havadaki yabancı partiküllere karşı vücudun ilk savunma mekanizmasıdır. Mukosilier sistem başlıca silyalı epitel, mukus tabakası ve mukus üreten bezlerden oluşur. Nazal mukosilier transport, silyalı epitelin üzerinde bulunan mukusun nazofarinkse doğru hareket ettiği fizyolojik bir süreçtir. Bu sayede solunan havanın burun içinde türbülans kazanması sebebiyle mukusa yapışan havadaki partiküllerin solunum yollarında daha fazla ilerlemesi önlenmiş olur. Bu fonksiyonun kaybı solunum yollarını solunan havadaki pek çok maddenin zararlı etkilerine açık hale getirir. Nazal mukosilier fonksiyonunun primer veya sekonder bozuklukları kronik solunum yolu hastalıklarına, sinonazal ve orta kulak enfeksiyonlarına neden olabilir. Pek çok çevresel ve farmakolojik etken, burun ve paranazal sinüslerdeki mukosilier aktiviteyi bozabilir. Yapılan araştırmalarda sigara dumanında bulunan bazı maddelerin solunum sistemindeki silyalar üzerinde toksik etkisinin olduğu gösterilmiş olmasına rağmen sigara içmenin nazal mukosilier fonksiyona etkisini gösteren çalışmalar az sayıdadır. Sigara dumanının, silyaların sayı ve atım frekansını azalttığı, nazal membranda kuruluğa yol açarak silier hareketi azaltan en önemli faktörlerden biri olan mukus viskozitesini bozduğu şimdiye kadar yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (1-3). Nazal mukosilier fonksiyonu değerlendirmek için in vivo ve in vitro pek çok farklı teknik mevcuttur. Bunlar arasında radyoizotop tekniği objektif ve tekrarlanabilir bir yöntem olarak öne çıkmaktadır. Nazal kaviteye damlatılan radyoaktif işaretli mikro partiküllerin mukosilier aktiviteyle nazofarinkse doğru taşınma hızı gama kamera tekniğiyle kolaylıkla ölçülebilmektedir (4,5). Bugüne kadar çeşitli radyofarmasötik maddeler kullanılmış olmakla birlikte literatürde benzer çalışmalarda en sık Tc-99m makroagregatalbümin (Tc-99m MAA) kullanılmıştır (6,7). Bu çalışmada, sigara içenlerde sigaranın nazal mukosilier transport hızı üzerindeki etkisinin, objektif ve kantitatif bir yöntem olan Tc-99m MAA rinosintigrafi ile değerlendirilmesi amaçlandı. 1

2. GENEL BĐLGĐLER 2.1. Burun Anatomisi Burun; alnın altında öne doğru uzanan, yüzün orta kısmında yer alan, yüze şekil veren, üç yüzü bulunan piramit şeklinde bir çıkıntıdır. Solunum sisteminin en üst bölümünü oluşturur. Orta hatta kraniyal kavite ile oral kavite arasında bulunur. Önde nostriller (anterior nares) aracılığı ile yüze, arkada choanae narium (posterior nares) aracılığı ile nazofarinkse açılır. Burun anatomisi eksternal burun ve internal burun olmak üzere iki kısımda incelenir (8) Eksternal burun Piramit şeklinde görünen eksternal burun kemik ve kıkırdak doku ile şekillenmiştir. Sefalik kısmı kemikten oluştuğu için kemik çatı ve kaudal kısmı kıkırdaktan oluştuğu için kıkırdak çatı olarak adlandırılır. Kemik çatıyı nazal kemikler, maksillanın prosessus frontalisi ve frontal kemiğin pars nazalis kısmı oluşturur. Nazal kemiklerin üstte nasal spin ile birleştiği yere nasion, altta üst lateral kartilaj ile birleştikleri yere ise rhinion denir. Kıkırdak kısım ise burun deliklerini destekleyen ve ona şekil veren üç kıkırdak yapıdan oluşur. Bunlar septal kartilaj, üst lateral kartilaj ve alar kartilajdır (8). Septal kartilaj dörtgen şeklinde bir kıkırdaktır ve asıl olarak burun septumunu oluşturur. Üst lateral kartilaj üçgen şeklinde bir kıkırdaktır. Alar kartilaj ise C şeklinde bir kıkırdak olup crus laterale ve crus mediale adı verilen uzantıları vardır. Mimik kasları sınıfında bulunan burun kasları; m.procerus, m.nazalis, m. levator labi superioris alaeque nasi ve depressor septi dir (9,10). M. Procerus kasıldığında alın derisinde transvers plikalar oluşturur. M. Nasalis'in transvers ve alar kısımları mevcuttur. Transvers kısım kasıldığında anterior nares i daraltır. Alar kısım ise kasıldığında anterior nares i genişletir. Burun derisi anterior nares ten içeri girerek yaklaşık 1,5 cm kadar daha devam eder. Anterior nares in iç kısmında etrafı deri ile örtülü boşluğa vestibulum denir (10). Đnternal burun Burnun internal kısmı nazal kavite den oluşur. Nazal kavite orta hatta yerleşen nazal septum tarafından ikiye ayrılır. Nazal kavite; önde apertura piriformis ile dışa, arkada koana narium ile nazofarinkse açılır. Apertura piriformisi üstte nazal 2

kemikler, yanda ve altta ise maksiller kemik sınırlar. Koana narium üstte sfenoid kemiğin korpusu ile altta palatin kemiğin korpusu tarafından sınırlandırılmıştır (11). Nazal kavitenin üst, alt, lateral ve medial (septal) duvarları mevcuttur. Üst duvar dar ve uzun bir yapıya sahiptir. Üst duvarı oluşturan kemik yapılar önden arkaya doğru nazal kemik, frontal kemik, etmoid kemiğin kribriform parçası ve sfenoid kemik korpusunun ön ve alt yüzüdür. Orta kısımda daha yüksek olan üst duvar, öne ve arkaya doğru gidildikçe alçalır (11). Alt duvarın 2/3 ön kısmını maksiller kemiğin prosessus palatinusu, 1/3 arka kısmını palatin kemiğin horizantal laminası yapar. Lateral duvar, nasal kavitenin en kompleks duvarıdır. Maksillanın frontal prosesi, lakrimal kemik, etmoid kemik ve palatin kemiğin lamina perpendikularisi bu duvarı oluşturan kemik yapılardır. Lateral duvarda önden arkaya doğru uzanan üç adet nazal konka bulunur. Bunlar üst, orta ve alt konkalar olarak adlandırılır. Üst ve orta konka arasındaki boşluğa üst meatus, orta ve alt konka arasındaki boşluğa orta meatus, alt konkanın altında kalan boşluğa ise alt meatus adı verilir. Orta ve üst meatuslara paranazal sinüs ostiumları açılırken alt meatusa nazolakrimal kanal ostiumu açılır. Bazen konka nazalis suprema isimli dördüncü bir konka bulunabilir (11). Üst meatusa arka grup etmoid hücreler, orta meatusa frontal sinüs, maksiller sinüs ve ön grup etmoid hücreler, alt meatusa da duktus nasolakrimalis açılmaktadır. Lateral duvarda orta konka kaldırıldığında ortaya çıkan kemik kabartıya bulla ethmoidalis denir. Bu kabartıyı ön etmoid hücrelerin en genişi oluşturur. Bulla ethmoidalis bulunmayabileceği gibi bazen de orta meatusu tamamen dolduracak kadar geniş olabilir. Medial duvar nazal septum tarafından oluşturulur. Nazal septum önden arkaya doğru membranöz, kıkırdak ve kemik kısımlardan oluşur. Membranöz kısım bir aponörozdur. Kıkırdak kısmı septal kartilaj oluştururken, kemik kısmı vomer ve etmoid kemiğin perpendiküler laminası yapar (11). Eksternal nasal piramit neredeyse tamamen ince bir kas tabakasıyla örtülmüştür. Tüm nazal kasların mimik fonksiyonu vardır. Bazıları solunumda ve lateral nazal duvar stabilitesinin korunmasında rol alır (12). Nazal valv, ostium internum veya istmus nasi olarak da bilinir. Bu bölge burun pasajının en dar yeridir (13,14). Nazal valv bölgesindeki minör değişiklikler ciddi derecede inspirasyon güçlüğü oluşturabilmektedir (15). 3

2.1.1. Nazal mukoza Nasal kavitenin vestibulum adı verilen ön-alt kısmı, ter ve yağ bezleri yanında vibrissa isimli kılları da içeren bir cilt yapısı ile örtülüdür. Nazal mukozanın epitel tabakası üç tip hücreden oluşmaktadır. Bunlar; silyalı kolumnar hücreler, goblet hücreleri ve silyasız kolumnar hücrelerdir. Stroma içinde goblet hücreleri de vardır ve bunlar mukus sekresyonu yapar (16). Nasal mukozanın 1/3 üst kısmı olfaktör mukoza adını alır. Bu mukoza; olfaktör, mikrovilluslu, destekleyici ve bazal hücreler olmak üzere 4 tip hücre içerir. Olfaktör epitel, silyalı ve çok katlıdır. Solunum epitelinden farklı olarak ayrıca Bowman hücreleri de içerir. Bu hücrelerin salgısı koku moleküllerinin sinir hücreleri ile buluşmasını sağlar. Mukozanın geri kalan kısmı respiratuar tipte silyalı kolumnar epitel ile örtülüdür. Mukoza üzerindeki silyalar gidip gelme hareketi yapar. Darbe şeklinde oluşan bu harekete mitokondrik hareket denir. Mukoz örtünün hareketi üst solunum yollarında yerçekiminin etkisiyle koanalara, alt solunum yollarında ise graviteye terstir. Bu nedenle muköz örtünün hareketi nazofarinkse doğrudur. 2.1.2. Nazal damarlar Burnun kanlanması hem internal hem da eksternal karotid sistemden sağlanır. Eksternal burnun arterleri a. fasialis ve a. oftalmica'nın dallarından gelir. Fasial arter, a. labialis süperior dalını verdikten sonra a. angularis adını alır. A. angularisin lateral nasal dalları burnun dış kısmının beslenmesini sağlar. A. oftalmikanın uç dalı olan a. dorsalis nasi de eksternal burnu besleyen arterlerdendir. Alar bölge Fasial arterin dalları tarafından beslenir. Burun sırtı ve lateral kısımların beslenmesinden ise Oftalmik arterin dorsal dalı ve maksiller arterin infraorbital dalı sorumludur. Nazal piramidin venöz drenajı oftalmik venler yoluyla kavernöz sinüse olmaktadır (8). Nazal kavitenin (internal burnun) kanlanması da internal ve eksternal karotid arterler ve bunların dalları ile sağlanır. Anterior ve posterior etmoid arterler, oftalmik arteri orbitaya girmeden terk ederler. Etmoid kanallardan geçip kribriform laminadan aşağı dönerler. Burun dış 1/3 ön kısmı ile septumun ön ve üst kısmını kanlandırır. Eksternal karotid arterin dalı olan sfenopalatin arter, sfenopalatin foramenden geçerek lateral posterior nazal arter ve septal posterior nazal arter olmak üzere ikiye ayrılır. Lateral posterior nazal arter orta ve inferior konkalar üzerinde ilerler. Septal posterior nazal arter sfenoidin iç yan kısmında seyrettikten sonra 4

septuma giden dallar verir. Desendan palatin arter internal palatin arterin üçüncü kısmından ayrılır. Palatin kanaldan geçer ve nazal kavitenin alt kısmını, yumuşak damağı besler. Bir terminal dalı septumdaki Little alanına katılır. Fasiyal arterin septal dalı, süperior labial arterin dalıdır. Burun vestibulumunu ve septumu besler. Septumda anterior naresin yaklaşık 1 cm uzağında a. ethmoidalis anterior, a. labialis süperior, a. palatina majus ve a. sfenopalatinanın dalları geniş bir anastomoz ağı yapar. Buraya Kisselbach ya da Little bölgesi adı verilir (8). Nazal venler arterlere eşlik ederler. Nazal ven pleksusu konkaların bulunduğu bölgelerde erektil doku yapısındadır. Nasal kavitenin üst kısmının venleri ethmoidal venler ve oftalmik ven aracılığı ile kavernöz sinüse, arka kısmının venleri sfenopalatin ven aracılığı ile pterygoid venöz pleksusa, ön kısmı da anterior Fasiyal ven aracılığı ile eksternal ve internal juguler venlere dökülür. Bu venöz drenaj sebebiyle burnun üst ve arka kısmındaki enfeksiyonlar orbital ve intrakranyal yayılım gösterebilir (8). Eksternal burnun venleri, v. fasialis aracılığı ile v. jugularis internaya dökülür. Burnun lenfatik drenajı Burun boşluğunun 1/3 ön kısmı anterior fasiyal ven aracılığı ile submandibuler nodlara drene olurken, 2/3 arka kısmı ile sinüsler ise retrofarengeal ve üst derin servikal gangliyonlara drene olur (11,17). 2.1.3. Nazal sinirler Burnun inervasyonu koku, ağrı, ısı ve dokunma gibi sensöriyel duyular ve otonomik inervasyon olmak üzere üç şekilde olur. Koku duyusunu sağlayan sinir nervus olfaktorius tur. Burnun sensöriyel inervasyonu trigeminal sinirin oftalmik ve maksiller dalları ile olur. Parasempatik inervasyon ponstaki süperior salivatuar nukleustan başlar. Sfenopalatin gangliyonda sadece parasempatik lifler sinaps yaparken, duyusal ve sempatik lifler sinaps yapmaz. Aksırma, vidian sinir aracılığı ile olur (18). Nasal tıkanıklık, parasempatik dalların hiperaktivitesine veya sempatik dalların hipoaktivitesine bağlı olarak oluşabilir (19). 5

2.2. Burun Histolojisi Burun boşluğunun limen nasiden sonraki bölümü mukoza ile kaplıdır. Burun mukozası üstte epitel, altta lamina propriya ve submukozadan oluşmaktadır. Nazal kavite; vestibüler bölge, respiratuar bölge ve olfaktör bölge olmak üzere 3 histolojik bölgeye ayrılır (17). Septum ve konkaların üzerindeki mukoza; meatuslar, nazal kavite tabanı ve sinüslerdeki mukozadan daha kalındır. Vestibüler bölge Nasal kavitenin vestibulum adı verilen ön-alt kısmı, ter ve yağ bezleri ile vibrissa isimli kılları içeren cilt ile örtülüdür. Bu bölge çok katlı yassı epitel ile örtülü olup ter ve sebase bezleri içerir. Ayrıca, inhale edilen partiküllerin tutulmasında rol oynayan kıllar bu bölgede bulunur. Medialde deri daha kalındır ve kıl içeriği daha fazladır. Vestibulum, arkadaki respiratuar bölgeden limen nazi ile ayrılır. Limen nazi geçiş bölgesidir. Respiratuar bölge Nazal kavitenin büyük kısmı olfaktör bölge dışında bu epitel ile örtülüdür. Limen nasiden itibaren yalancı çok katlı silyalı kolumnar epitel ve bazal lamina üzerine oturmuş goblet hücrelerinden oluşur. Đçerisinde muköz ve seröz bezlerin bulunduğu bağ dokusu ile desteklenir. Bunların yanında diğer hücrelere farklılaşabilen bazal hücreler ve olfaktör mukoza hücrelerine benzeyen fırçamsı hücreler bulunur. Bazal hücreler yüzeye kadar uzanmazlar. Gerektiğinde goblet hücrelerine ve silyalı hücrelere dönüşebilirler. Kolumnar hücrelerin yüzeyinde mikrovilluslar ve silyalar bulunur. Bezler ve goblet hücrelerinin oluşturduğu sıvı nazal kavite nemliliğinin korumasını sağlamaktadır (20). Lamina propriya gevşek bağ dokusundan yapılmıştır. Histiyosit ve lenfositten zengindir. Nazal kavite mukozasında musküler tabaka bulunmadığı için lamina propriya, tela submukozadan kesin bir sınırla ayrılmaz (21). Lokal vasküler değişiklikler vazomotor otonomik inervasyon sonucu olur ve bu da mukozal yüzeylerin konturlarını ve kalınlığını değiştirir. Oluşan bu değişiklikler nazal mukozanın şişmesi ve küçülmesi (konjesyon-dekonjesyon) şeklinde olmaktadır. Bu değişikliklere bağlı olarak hava akımında değişiklikler meydana gelir (17). Goblet hücreleri daha çok burun boşluğunda yerleşmiştir. Bazal membran altında submukozada serömüsinöz yapıda 6

muköz bezler yer alır. Bu bezler en çok septum ve konkalar üzerinde mevcuttur. Sinüslerin içinde bu bezler yok denecek kadar azdır. Sadece sinüs ostiumu çevresinde bulunurlar. Artmış mukus üretimi mukozayı fiziksel olarak kaplayıp bakterilere ve inflamatuvar mediatörlere karşı korur (22). Olfaktör bölge Nasal mukozanın 1/3 üst kısmı olfaktör mukoza adını alır. Mukoza sinir dokusundan zengindir. Kribriform laminanın büyük kısmı, üst konka ve septumun süperioru olfaktör epitel ile kaplıdır. Burada olfaktör sinirin duyu sonlanmaları vardır. Epitel, bipolar olfaktör reseptör hücrelerini ve duyu fonksiyonu olmayan destek hücrelerini içerir (17,23). 2.3. Burun Fizyolojisi Burnun başlıca işlevleri: 1. Solunum 2. Koku alma a) Solunum havasını şartlandırmak -Isıtma -Nemlendirme -Filtrasyon b) Solunum hava yolu 3. Fonasyon ve rezonasyon 4. Paranazal sinüslerin boşaltımı 5. Orta kulağın ventilasyonu 6. Refleksler -Hapşırık refleksi -Isı regülasyon refleksi -Nazo pulmoner refleks -Nazal siklus 7. Tad alma ile beraber olan fonksiyonu 8. Mukosilier klirens ve bakterisit etki Nazal vasküler sistemi etkileyen sinirler otonom sinirlerdir. Parasempatik liflerin uyarılması ile başta prekapiller arteriyoller ve venöz sinüzoidler olmak üzere tüm damarlarda dilatasyonlar görülür. Sinüzoidler genişleyip kan ile dolduğundan nazal mukozada konjesyon ortaya çıkar. Bunun yanında mukozadaki bezlerin 7

uyarılması ile sekresyon artışı da meydana gelir. Parasempatik inervasyon aynı zamanda hapşırık ve öğürtü gibi reflekslerin oluşmasına da katkıda bulunur. Sempatik sinirlerin aktivasyonu ile vazokonstriksiyon oluşur; kapiller yatağa ve venöz sinüzoidlere akan kan miktarı azalır; dekonjesyon ve dolayısı ile nazal hava akımında artış meydana gelir. Sekresyon da bir miktar azalır. Sonuçta sempatik ve parasempatik sistemlerin karşıt ama denge içinde çalışması ile nazal fonksiyonlar yerine getirilir (24). Solunum Burnun en önemli fonksiyonlarından biridir. Solunum havasının akciğerlere yeterli basınç, volüm, nem, ısı ve temizlikte ulaşmasını sağlar. Bu fonksiyonlar nazal kanlanma, sinirler, bezler ve nasal mukosilier sistem sayesinde gerçekleşmektedir (11). Total respiratuar direncin %50 si burunda oluşmaktadır (8). Bu rezistansta vestibül, nazal valv ve nazal kavite içyapıları rol oynar. Nazal valv, üst lateral kartilajın kaudal ucu ile septum arasındaki açıdır ve nazal hava yolunun en dar yerini oluşturur (11,25). Nazal hava akımı ve nazal rezistansın kontrolü nazal mukozadaki kan damarlarının yardımıyla olur. Burun mukozasında ve özellikle alt konkada bulunan venöz sinüzoidler otonom sinir sisteminin kontrolündedir. Sempatik sistem aktivasyonu nazal dekonjesyona, parasempatik sistem aktivasyonu ise nazal konjesyona neden olur. Gerçekte bu iki sistem bir arada çalışarak nazal kan akımını ve dolayısıyla nazal direnci kontrol ederler (8). Solunum havasının nemlendirilmesi ve ısıtılması için kendiliğinden ve belli bir ritimle tekrarlanan bu vazomotor değişiklere (konjesyon ve dekonjesyon evrelerine) nazal siklus denir. Bu siklus popülasyonun %70-80 inde mevcut iken %20-30 unda yoktur (26,27). Nazal siklusta konjesyon ve dekonjesyon evrelerinin süresi 30 dakika ile 3 saat arasında değişir. Ayrıca yan yatış pozisyonunda, altta kalan burun boşluğunda konjesyon gelişmekte ve normal siklus pateni bozulmaktadır (17,25). Havanın ısıtılması ve nemlendirilmesi Burun, solunan havayı 31-37 ºC arasına getirebilme yeteneğine sahiptir. Bu, ısının konveksiyon yoluyla nazal konkalarda solunan havaya iletilmesiyle olur. Nazal konkaların kanlanması başlıca sfenopalatin arterle olduğundan, nazal konkalardaki kanlanma arkadan öne doğru olmaktadır. Solunan havayla kan akımının ters yönlerde olması ısı transferinin daha etkin bir şekilde yapılmasını sağlar. Solunum sırasında 8

burundaki havanın sıcaklığının anteriordan posteriora doğru logaritmik bir şekilde arttığı gösterilmiştir. Burun aynı zamanda vücut sıcaklığı arttığında termoregülatör sistemin bir parçası olarak çalışır (11,17). Solunan havanın nemlendirilmesi; seröz bezlerin ürettiği sekresyon, ekspirasyon havasındaki su buharı ve nazolakrimal kanaldan buruna gelen sekresyonlar yardımıyla olur (17). Solunan havanın temizlenmesi ve alt solunum yollarının korunması Sigara dumanında 0,2-1 mikron boyutlarında küçük cisimcikler oluşur. Bu cisimcikler küçük solunum yolları ve alveollerde birikerek şimik ve irritan etki yaparlar. Bu cisimciklerin uzaklaştırılması sigara içenlerde geç başlar ve daha uzun sürer. Bunun başlıca nedeni mukosilier aktivitenin sigara içenlerde azalmış olmasıdır. Solunan havanın temizlenmesi iki aşamada gerçekleşir. Birinci aşamada havadaki büyük partiküller, nazal vestibüldeki kıllar ve nazal valv tarafından tutulur. Đkinci aşamada ise daha küçük partiküller burundaki mukus tabakasına yapışır. Bu aşamada hava akımının türbülan olması havayla temas eden mukoza yüzeyini genişleterek partiküllerin mukusa yapışma ihtimalini arttırır. Çapı 3 mikrometreden büyük olan partiküller burun ön kısmında, 0,5-3 mikrometre arasındakiler ise nazal mukus tarafından tutulurlar. Boyutu 0,5 µm den küçük olanlar alt solunum yollarına geçebilir (28). Mukozadaki silyalar sol tabaka içindedir fakat uçları jel tabakası ile temas halindedir. Silya hareketleriyle jel tabakası ve içindeki partiküller nazofarinkse doğru itilirler. Buna mukosilier klirens denir (Şekil 7). mukosilier klirens paranazal sinüslerin de temizlenmesini sağlar. Mukus içinde ayrıca antikorlar, nörotransmitterler, immünglobulinler ve lökositler de bulunmaktadır. Dolayısıyla mukus mekanik temizliğin yanı sıra enfeksiyonlara karşı korunmada da immünolojik görev üstlenir. 9

Şekil 1. Nazal mukosilier epitel ve mukosilier transport Koku alma Olfaktör nöroepitel, kribriform laminanın büyük kısmı ile üst konka ve septumun üst kısmını kaplayan alanda bulunur. Olfaktör mukoza denilen bu kısımda olfaktör hücreler, mikrovilluslu hücreler, destek hücreleri, bazal hücreler ve bowman hücreleri bulunur. Bowman hücrelerinin salgısı koku moleküllerinin sinir hücreleri ile buluşmasını kolaylaştırır. Olfaktör hücreler koku duyusunu almakla görevlidir (17,23). Fonasyon Burun ve paranazal sinüslerin konuşmaya katkısı vardır. Burun, ses tellerinde oluşan seslere paranazal sinüslerle birlikte rezonans oluşturur. Fonasyon ve rezonans, uygun seviyedeki intranazal rezistansa ve paranazal sinüslerin uygun havalanmasına dayanır (29). Paranazal sinüslerin boşaltımı Lateral nazal duvarda başlıca iki mukosilier yol bulunmaktadır. Birinci yol; frontal, maksiller ve ön etmoid sinüslerden gelip etmoidal infundibulum, unsinat proses ve orta konka medial yüzünden nazofarinkse giderek östaki orifisinin anterior ve inferiorundan geçip nazofarinksteki skuamöz epitel sınırında sona ermektedir. Đkinci yol ise arka etmoid sinüsler ve sfenoid sinüsten gelen sekresyonların birleşmesi ile sfenoetmoidal resesden östaki orifisinin süperior ve posteriorundan geçerek birinci yoldan gelen sekresyon ile birleşir. 10

Nazo-respiratuar refleks Ostium internum açıklığı, burun kanat kaslarının refleks hareketleri ile organizma ihtiyacına göre düzenlenir. Bu reflekslere nazo-respiratuar refleks denir. Đhtiyaca göre, nazal valv vasıtasıyla nazal rezistans çoğaltılarak akciğerlere giden havanın miktarı düzenlenir (30). Fasiyal güzellik ve estetik Fasiyal güzellik ve yüz ifadesinde burnun dominant rolü vardır. Deforme ya da hasarlı bir burun çirkin bir yüz ifadesine neden olur (31). 2.4. Mukosilier Aktivite mukosilier sistem başlıca silyalı epitel, mukus tabakası ve mukus üreten bezlerden oluşmaktadır (32). Burun ön kısmı, larinks ve terminal bronş dalları, posterior orofarengeal duvar haricindeki tüm solunum yollarında, paranazal sinüslerde, östaki tüpünde ve orta kulağın büyük bölümünde silyalı epitel bulunmaktadır (33). Silyaların histolojik yapısı incelendiğinde iki adet santral mikrotübül çevresinde dokuz çift mikrotübülün yerleştiği görülmektedir. Çevredeki mikrotübüllerde dynein kolları veya uzantıları bulunur. Silya hareketi için gerekli olan enerji dynein kollarında bulunan mitokondrilerdeki adenozin trifosfataz (ATPaz) enzimi ile ATP nin yıkılması sonucu sağlanır (34,35). Dynein kollarının bulunmaması; kartegener sendromu, situs inversus veya immotil silya sendromu gibi hastalıklara neden olmaktadır (34). 11

Şekil 2. Silyaların histolojik yapısı; iç ve dış dynein kolları 2.4.1. Solunum sisteminde mukosilier aktivite Silier hareket aktif, senkronize ve metakronize bir harekettir. Yani aynı düzlemdeki tüm siliyer aktivite aynı anda oluşur ve hareketler birbirini takibeder nitelikte yani ardışıktır. Bu ahenk mukusun siliyer hareketin bütünlüğü içinde transportunu sağlar (36). Muköz örtünün hareketi üst solunum yollarında yer çekiminin etkisi ile koanalara, alt solunum yollarında ise yer çekimine terstir. Burunda silyaların ve muköz örtünün hareketi nazofarinkse doğrudur. 2.4.2. Nazal mukosilier aktivite Nazal ve paranazal sinüsleri döşeyen psödostratifiye silyalı epitel kendisini alttaki submukoza veya lamina propriyadan ayıran bazal membran üzerine yerleşmiştir. Epiteli oluşturan hücreler silili silindirik, nonsiliyer silindirik, goblet ve bazal hücrelerdir. Her hücrede ortalama 300-400 adet, mikrovillus adı verilen uzantılar bulunur. Silyaların 1/3 boyutunda olan bu uzantılar hareket etmezler; ancak epitel yüzeyini genişleterek mukozanın nemli kalmasını sağlarlar. Silindirik hücrelerin büyük çoğunluğu silili hücre tipindedir. Her hücrede sayıları 50-300 arasında değişen silyalar bulunmaktadır (34). Nazal mukus iki tabakadan oluşur. Jel tabakası olarak adlandırılan dış tabaka daha viskoz ve kalın bir tabakadır. Sol tabaka denilen alttaki tabaka ise daha ince ve jel tabakasına göre daha seröz bir yapıdadır. Silyalar sol tabaka içindedir. Fakat uçları jel tabakası ile temas halindedir (Şekil 1). 12

Üç tip mukosilier hareket tanımlanmıştır. Bunlar; mukusun dakikada 0,84 cm hızla hareket ettiği düzenli mukosilier hareket, mukusun dakikada 0,3 cm hızla hareket ettiği düzensiz mukosilier hareket ve mukusun 0,3 cm den daha düşük hızla hareket ettiği mukostatik mukosilier harekettir. Silyalar, hareketlerini aynı anda ve aynı yöne doğru yaparlar. Hareket hızı saniyede ortalama 15 vuruştur (34,37). Silya hareketleriyle jel tabakası ve içindeki partiküller nazofarinkse doğru itilirler. Buna mukosilier klirens denir. mukosilier klirens paranazal sinüslerin de temizlenmesini sağlar. Mukusun %96 sını su oluşturur. Mukusun seröz kısmını seröz bezler, muköz kısmını ise goblet hücreleri üretir. Seröz salgı burnun esas salgısını oluşturur ve içinde bulunan başlıca madde glikoproteinlerdir. Glikoproteinler goblet hücreleri tarafından üretilir ve mukusun viskoz ve elastik olmasını sağlar. Mukus içinde ayrıca antikorlar, nörotransmitterler, immünglobulinler ve lökositler de bulunmaktadır. Bu sebeple mukus mekanik temizliğin yanı sıra enfeksiyonlara karşı korunmada da immünolojik görev üstlenmektedir. Nazal mukus tabakası 10-15 µm kalınlığında olup silyalar tarafından ortalama 6 mm/dk lık hızla devamlı olarak hareket halinde olup 10-20 dakikada bir yenilenmektedir (38). Mukus üzerinde tutulan mikroorganizmalar bu mukus hareketi ile farinkse doğru taşınıp yutularak mide ve barsaklarda etkisiz hale getirilir. Üç-beş µm çapındaki partiküllerin %70-80 i, 2 µm çapındaki partiküllerin ise %60 ı bu şekilde burun içinde tutularak etkisiz hale getirilir (34). 2.4.3. Nazal mukosilier aktiviteyi etkileyen faktörler Havanın nem oranındaki azalma, sigara dumanı, sülfür dioksit ve hava sıcaklığı gibi çevresel faktörler; hipoksi, hiperkarbi, hipertonik ve hipotonik sıvılar, dehidratasyon ve ph değişiklikleri gibi fizyolojik durumlar; flunisolide, fenilefrin, epinefrin, efedrin, lidokain, atropin ve antihistaminikler gibi farmakolojik ajanlar; bakteriyel enfeksiyonlar (P.aeroginosa, H.influenza), viral enfeksiyonlar, mantar enfeksiyonları ve alerjik rinit gibi enfeksiyöz-enflamatuar durumlar; anatomik tıkanıklık, yabancı cisim, nazal polipler ve travma sonrası sinüs içine kanama gibi mekanik nedenler mukosilier aktiviteyi etkileyen başlıca faktörlerdir. Burun tıkanıklığı, burun ve sinüsler içinde CO 2 i arttırıp O 2 i düşürerek silier vuru sıklığını azaltır. Böylece sinüs boşluğu içinde bakterilerin yaşayabilirliği ile birlikte CO 2 seviyelerinde daha fazla artışın olduğu bir kısır döngü gerçekleşir. 13

Ksilometazolin nazal mukozada dekonjesyona neden olmakla birlikte aynı zamanda silier hücre kaybı, goblet hücre artışı ve enflamatuar hücre infiltrasyonuna sebep olmakta; mukozada kalınlaşmaya yol açmaktadır. Psödoefedrinin bu tür etkileri daha azdır ancak, epitelde incelmeye sebep olmaktadır. Efedrin ise silyaları harap edip epiteli çok katlı yassı epitele dönüştürür (39). Atropin, antihistaminikler ve bazı kimyasal maddeler de silier aktiviteyi olumsuz yönde etkiler. Atropinin dehidratasyon yapıcı etkisi salgı bezleri üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Antihistaminiklerin etkisi ise, muhtemelen hem salgı bezleri ve hem de damar sistemi üzerinedir. Antihistaminikler, histaminin etkilerini ortadan kaldırmanın yanında antikolinerjik etkileri ile de hem salgı bezlerinin aktivitesini azaltır ve hem de vazodilatasyonu engellerler (35,36). Tablo 1. Mukosilier transportu bozan faktörler Çevresel koşullar Fizyolojik şartların bozulması Farmakolojik ajanlar Diğer nedenler Kuruma Hipoksi Flunizolid Kistik Fibroz Anatomik tıkanıklık Hiperkarbi Fenilefrin Primer silier diskinezi Sigara dumanı Sülfür dioksit Hava sıcaklığı Travma Yabancı cisimler Nazal polipler Septum deviasyonu Tuzlu solüsyonlar Dehidratasyon ph Değişiklikleri Viral enfeksiyonlar Alerjik rinit Epinefrin Efedrin Lidokain Atropin Antihistaminikler Kartegener sendromu Young sendromu Sistemik hastalıklar KOAH Bronşiyal Astım Diyabet Sistemik skleroz Kollojen doku hast. Cerrahi sonrası faktörler Mukosilier hareketin normal olması için uygun şartların oluşması gerekir. Nazal silier hareketi bozan en önemli faktörlerden biri mukozadaki kuruluktur. Silyalar en etkin olarak %85 nemlilik oranında çalışırlar. Nem oranı %70'in altına düştüğünde mukosilier hareket azalmaktadır (40). 14

Sigara dumanı silyaların sayısını azaltarak mukosilier transport suresini uzatmaktadır (40). Hava sıcaklığının 10 o C nin altında ve 45 o C nin üzerinde olması silier hareketin zayıflaması hatta durmasına neden olur. Eğer sıcaklık farklılığı uzun süre devam etmezse bozulan mukosilier aktivite tekrar normale döner. Optimal silier hareket için ideal sıcaklık 18-37 o C olmalıdır (41). Silyaların hareketini azaltan diğer bir faktör de oksijen saturasyonunun düşük olmasıdır. Yapılan çalışmalarda oksijenizasyonun artırılması ile Silya hareketinin %30-50 oranında hızlandığı saptanmıştır (42). Hipoksinin mukosilier transportu bozması özellikle süpüratif sinüzitte daha da önem kazanmaktadır. Sinüs ostiumunda obstrüksiyon olması durumunda sinüs içindeki oksijen, vaskularitesi artmış sinüs mukozası tarafından sürekli emildiğinden hipoksi daha da artmaktadır. Hipoksinin artması ve bunun sonucunda ph'nın düşmesi ile silier aktivite bozulmakta ve bakterilerin çoğalması için uygun ortam oluşmaktadır. Optimal silier hareket için ideal ph değeri 7-8'dir. ph'nın 8,5 olduğu alkali ortamda silier hareket durmakta, 6,4'un altında ise azalmaktadır (42). Böylece; oluşan kısır döngüde silier disfonksiyon, hipoksi ve bakteri proliferasyonu süreklilik kazanmaktadır (41). Đzotonik tuzlu solüsyonlar mukosilier transport için uygun bir ortam oluşturmaktadır. Ancak, %5'in üzerinde ve %0,2'nin altındaki yoğunlukta olan tuzlu solüsyonlar silier hareketin durmasına yani silier paraliziye neden olur. Mukusun doğal yapısının bozulması da mukosilier transportu etkilemektedir. Mukus yapısının belli bir denge içerisinde olması normal fizyoloji için önemlidir. Sekresyonun azaldığı veya ortamın kuru olduğu ve bu kuruluğun seromüköz bezler ve goblet hücreleri tarafından kompanse edilemediği durumlarda mukus daha kıvamlı hale gelir ve sol tabakası incelir. Bu tabakanın incelmesi jel tabakasının silyalar ile yakın temasına neden olarak onların hareketini engeller (43). Hipersekresyon durumlarında mukus kompozisyonu dengede kalırsa, yüzeyde bir jel tabakası devam eder. Bu sadece yüzeyde kalan silyaların sıvıyı hareket ettirmesine imkan verir. Fakat mukusun farklı yönlerdeki transportu yüzey jel tabakasının yapışıklığı ve intak silier aktivitenin sınırlı gücü nedeniyle engellenir. Böylece, normal fonksiyon gören silyalı mukozaya rağmen sekresyonun transportu yavaşlar ve hatta tamamıyla durur. Eğer mukus birikintisi aspire edilirse normal transportun hemen başladığı görülür. Sekresyonun kompozisyonundaki farklılaşma nedeniyle mukus viskozitesindeki 15

değişiklik kalın bir jel tabaka oluşturarak sinüs ostiumu boyunca pasajı engeller. Kalınlaşmış jel tabakası ve oksijen azlığı Silya hareketlerini azaltır. Bu da mukus retansiyonuna neden olur (4). Eğer mukus viskozitesi sürekli fazla ise ostiumda biriken sekresyonların tekrar sinüs içine dönmesi ile sinüs içinde koyu bir sekresyonun birikmesine neden olmaktadır (42). Enfeksiyon durumunda mukoza ve submukozadaki bezlerin salgıladığı mukus akışkan karakterini yitirdiğinden ekspektoran ve mukolitikler mukusu parçalayıp akışkanlığını artırmak ve vizkositesini azaltmak amacıyla verilebilirler (44). Havadaki nemin düşük olması, dehidratasyon ve mukus yapımındaki azalma viskozitenin artmasına neden olan başlıca faktörlerdir (41). Kistik fibrozlu hastalarda nazal sekresyon viskoz ve koyu kıvamlı olduğundan mukosilier transport bozulmaktadır. Bazı genetik bozukluklara bağlı olarak da mukosilier fonksiyon bozulabilir. Kartegener sendromu primer olarak silya, Young sendromu ise primer olarak mukus anormalliklerine bağlı konjenital hastalıklardır. Primer silier diskinezide değişik derecelerde silier hareket bozukluğu mevcuttur. Đlk olarak immotil silya sendromu olarak adlandırılmıştır. Silyaların yapısal bozukluklar içinde en sık rastlanılanı Dynein kollarının sayısal olarak azalması veya hiç olmamasıdır. Dynein kollarında bulunan enzim, kimyasal enerjiyi mekanik enerjiye dönüştürüp silier harekete neden olduğundan, bu uzantıların olmaması veya azalması halinde gerekli enerji sağlanamamaktadır. Yapısal bozukluklardan bir diğeri de silya boyunun normalden uzun olmasıdır. Anormal derecede uzun olan silyaların hareketi zorlaşır, mukosilier transport bozulur; sinüzit, rinit ve bronşit gibi enfeksiyonların sık gelişmesine neden olur (40). Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar mukozayı etkileyerek mukosilier transportu bozmaktadır (42). Yapılan invitro çalışmalarda Pseudomonas aeroginosa ve Haemophilus influenzae'nın silier hareketi azalttığı saptanmıştır (40). Viral enfeksiyonlar hücresel nekroz meydana getiren bakteriler için uygun bir ortam hazırlamaktadır. Viral rinosinüzit vakalarında genellikle başlangıçtan 24-48 saat sonra bakteriyel mikroorganizmalar saptanmaktadır. Bu nedenle viral enfeksiyonlarda akut dönem sonrası subakut dönemde tedaviye antibiyotiklerin de eklenmesi gerekebilir (41). Diyabet hastalarında da nazal membranda kuruma, nazal mukus viskozitesinde artış ve küçük damar patolojileri nedeniyle nazal mukosilier klirens normal popülasyona göre farklılık göstermektedir (45). Mukosilier transportu 16

bozan faktörler arasında intranazal anatomik varyasyonlar da vardır. Septum deviasyonlarının sinüzite neden olması; sadece mekanik olarak mukosilier transportu bozması ile değil, aynı zamanda burundan geçen hava akımının bozulmasıyla da açıklanmaktadır (41). Kuruluk nedeniyle mukusun kıvamı artarak silya hareketlerini zayıflatır (42). Böylece mukosilier transport kaybolmakta ve goblet hücrelerinde sekresyon azalmaktadır. Mukusun azalması ile koruyucu immün globülinler ve enzimler de azalacağından rekürren enfeksiyonlar, kabuklanma ve kanama görülebilir. Maksiller sinoskopi yaparken sinüs içine trokar ile girildiğinde mukosilier transportun birkaç dakikalığına durduğu saptanmıştır (46). Sinoskopide olduğu gibi sinüs mukozasına yönelik ani travmalarda refleks olarak silyaların senkronize hareketinin durması sonucu mukosilier transportun kaybolduğu tespit edilmiştir (46). 2.5. Nazal Mukosilier Transport Hızını Ölçme Yöntemleri Nazal mukosilier aktiviteyi ve transport hızını (NMTH) değerlendirebilmek için, geçmişten günümüze, pek çok farklı metot denenmiş ve kullanılmıştır. Silier aktiviteyi ve silier atım frekansını değerlendirmek için vizüel teknik, stroboskopi, fotografik ve fotoelektrik yöntem gibi teknikler kullanılmıştır (47). In vivo tekniklerde sakarin, boyalar (bitkisel kömür tozu, metilen mavisi vb.), radyoopak teflon diskleri, alüminyum diskler ve radyoaktif maddeler kullanılmaktadır (47,48). 2.5.1. Sakarin testi Temel maddesi benzoik sülfinit olan sakarin, sakarozdan daha tatlı olup içki, şekerleme, ilaç ve diş macunu gibi ürünlerde tat verme amacıyla kullanılan yapay bir tatlandırıcıdır. Sakarin testi ilk olarak Andersen tarafından 1974 te tanımlanmıştır (49). Bu yöntemde sakarin tabletin dörtte biri alt konkanın ön ucunun hemen arka kısmına konulur ve hastadan ilk tat duyusunu alana kadar sakin olarak oturması hapşırma, burun çekme, yeme, içme hareketlerini yapmadan başını dik bir şekilde tutması ve öne eğmemesi istenir. Hastaya her otuz saniyede bir tad alıp almadığı sorularak kaydedilir. Hastanın şeker tadını algılamaya başladığı ana kadar geçen süre mukosilier klirens süresi olarak hesaplanır. Normal sakarin klirens süresi 9-17 dakika olup, 25 dakikanın üstü patolojik kabul edilir (50) Mukosilier klirens süresinin 60 dakikayı geçtiği kişilerde ileri tetkik gereklidir (47,49). Ucuz, non invaziv ve her merkezde uygulanabilir olması nedeniyle sakarin testi nazal mukosilier fonksiyonu değerlendirmede en yaygın kullanılan yöntem olmuştur. Ancak, hastanın tad alma 17

duyusuna bağımlı sübjektif bir test olması nedeniyle sadece tarama amaçlı kullanılması önerilir (51-53). 2.5.2. Boya testi Bu testte; anterior nazal kaviteye yerleştirilen metilen mavisi, çini mürekkep, bitkisel kömür tozu gibi boya partiküllerinin nazofarinkste görülmesine kadar geçen süre ölçülür. Direk gözleme dayanan bir yöntemdir (47). 2.5.3. Floroskopik yöntem Floroskopik yöntemde küçük teflon veya alüminyum diskleri kullanılarak nazal mukosilier klirens hesaplanır. Diğer yöntemlerde olduğu gibi diskler alt konkaya yerleştirilir ve floroskopi ile bu bir milimetre çapındaki disklerin hareketi izlenir. Hastaların, özellikle baş boyun bölgesinin X ışınına maruz kalması kullanımını sınırlayan en büyük dezavantajıdır (51,53). 2.5.4. Rinosintigrafi Radyoizotop görüntüleme yöntemiyle nazal mukosilier transport hızı hesaplanabilir. Bu amaçla kullanılan radyoaktif maddelerin hareketi gama kamera yardımı ile mm/dk cinsinden hesaplanarak kaydedilir. Bu tekniği ilk olarak Proctor ve Wagner 1965 yılında Đyot-131 ile işaretli MAA kullanarak uygulamışlardır (54). Geçmişte; Tc-99m, Cr-51, I-131 gibi radyoizotoplarla işaretlenen kolloid solüsyonlar, albümin mikrosferleri ve resin partikülleri rinosintigrafide kullanılmıştır. Günümüzde bu amaçla en sık Tc-99m MAA kullanılmaktadır (55). Tc-99m MAA nın daha çok tercih edilmesinin nedeni Tc-99m in görüntüleme için uygun fiziksel özellikleri, düşük radyasyon dozu ve her nükleer tıp merkezinde jeneratör sistemi sayesinde kolaylıkla elde edilebilir olması ve MAA nın ticari kitlerinin bulunması sayılabilir. Rinosintigrafi; gerekli ekipmanların bulunduğu merkezlerde kolaylıkla uygulanabilen ucuz, kolay, objektif, non invaziv ve tekrarlanabilir bir yöntemdir. Rinosintigrafide radyoizotop olarak en sıklıkla kullanılan Tc-99m in kısa fiziksel yarı ömrü ve düşük gama enerjisi sayesinde, standart bir PA AC grafisinde alınan radyasyon dozu (yaklaşık 200 mrad) ile kıyaslandığında hastanın maruz kaldığı radyasyonun ihmal edilebecek derecede çok düşük dozda olması (0,2 mrad) bu testin en büyük avantajlarındandır (56). 18

Ayrıca; Tc-99m in her nükleer tıp merkezinde rutinde bulunması, ucuz olması, farmakolojik yan etkisinin olmaması ve hazır kit şeklinde bulunan MAA ile kısa sürede ve yüksek oranda kolayca bağlanabilmesi en sık kullanılan radyoizotopik yöntem olmasını sağlamıştır (57,58). 2.6. Radyofarmasötik Nükleer tıpta teşhis ve tedavi amacıyla kullanılan radyoaktif maddelere radyofarmasötik denir. Günümüzde, yaklaşık olarak %95 i teşhis ve %5 i de tedavi amacıyla kullanılmaktadır. Üç şekilde olabilir: 1-Element halinde (Xe-133, Kr-85, vb.) 2-Đyon formunda (I-131, Tc-99m, vb.) 3-Đşaretli bileşik şeklinde (Tc-99m MAA, Tc-99m MDP, vb.) Radyofarmasötikler; reaktörlerde nötron bombardımanıyla, siklotronda hızlandırılmış elektron yüklü parçacıkların meydana getirdiği nükleer reaksiyonlarla veya jeneratör sistemiyle uzun yarı ömürlü bir radyonüklidin, kısa yarı ömürlü bir radyonüklide bozunması ve bunun da belli aralıklarla yapılan bir sağım işlemiyle jeneratör dışına alınmasıyla elde edilebilir. Farmasötiklerin radyoizotop ya da radyonüklidlerle işaretlenmesinde kimyasal sentez, yabancı işaretleme, izotop yer değiştirme ve biyosentez gibi değişik yöntemler kullanılır. MAA yı işaretlemede kullandığımız Tc-99m radyoizotopu rutinde Mo-99/Tc- 99m jeneratöründen elde edilmektedir. Molibden-99 un yarı ömrü 66 saat olup 740-780 kev enerjili beta bozunumu ile %86 sı Tc-99m e ve %13 ü ise Tc-99 a dönüşür (Şekil 13). Tc-99m in yarı ömrü 6,02 saat olup 140 kev enerjide gama ışıma yaparak izomerik geçiş ile Tc-99 a dönüşür. Tc-99 ise yaptığı beta ışımayla 2,1 x 10 5 yıl yarı ömürle Ru-99 a bozunur (Şekil 3). 19

Şekil 3. Mo-99/Tc-99m jeneratör sisteminde Tc-99 ve Tc-99m oluşum şeması Jeneratör içinde alüminyum kolonlara emdirilmiş olan Mo-99 un beta bozunumu ile ortaya çıkan Tc-99 ve Tc-99m alüminyum kolona tutunma özelliği olmadığından serbest hale geçer. Ortamdan serum fizyolojik geçirilerek jeneratör dışına alınabilir (Şekil 4). Tc-99m, Mo-99 un radyoaktif bozunmasıyla devamlı olarak tazelenir ve belli aralıklarla tekrar tekrar sağılabilir. Bundan sonra tekrar birikmeye başlar ve jeneratör içerisinde maksimum aktiviteye 24 saat sonra ulaşılır. Tek bir sağımda genellikle %75-80 oranında Tc-99m aktivitesi elde edilebilir. Tablo 2. Tc-99m perteknetat ve eluatın bazı özellikleri Tc-99m perteknetat ın özellikleri -Sadece gamma ışını yayar. -Düşük enerjilidir (140 KeV). -Mo-99/Tc-99m jeneratör ürünüdür. -Yarı ömrü kısadır (6.02 saat). -Hipersensitiviteye neden olmaz. -Premedikasyon gerektirmez. -Daha iyi görüntü sağlar. -Bilinen bir kontraendikasyonu yoktur. Tc-99m eluatın özellikleri -Renksizdir. -Steril ve apirojendir. -ph= 4-6 civarındadır. - %95 den fazlası Tc-99m perteknetat şeklindedir. -Al= < 10 ppm dir. 20

Şekil 4. Mo-99/Tc-99m jeneratör sisteminin şematik yapısı Makroagregatalbümin, asetat buffer HSA ve kalay klorür veya tartarat karışımının 80-90 C de 30 dk ısıtılması ile hazırlanır. Partiküller serbest kalay iyonlarını almak için serum fizyolojikle yıkanır. Ticari kitleri liofilize MAA partikülleri, kalay klorür dihidrat veya tartarat, HCl veya NaOH içerir. Partikül sayısı agrege albümin miligramı başına 1-16 milyon partikül arasında değişir. Partikül çapı 10-90 µm olmalı ve 150 µm den büyük olmamalıdır. Kit ısısı perteknetat ile bağlanmadan önce oda ısısına yükseltilmelidir. Bağlanma etkinliği >%90 dır. Hazırlanan preparat 6-8 saat stabildir ve 2-8 C de saklanır. Tc-99m MAA preparatı ışık mikroskobu altında hemositometre ile kontrol edilerek >150 µm çaplı partikül içeren kitler kabul edilmemelidir. Kitten, bağlı aktivite alınmadan önce vial karıştırılmalıdır. Benzer şekilde iv uygulama öncesi enjektör içinde hafifçe karıştırılmalıdır. Đşaretli kitte, teknesyum +5 değerliklidir. Biyolojik yarı ömrü 2-9 saat arasında değişir. Akciğerde daha küçük parçacıklara ayrılarak tekrar dolaşıma verilir. Bu küçük parçacıklar retiküloendotelyal sistem tarafından tutulurlar. 21