STEATOZ VE STEATOHEPATİT Yağlı Karaciğer Hastalığı Dr. Gülen AKYOL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ANTALYA 2012
Yağlı Karaciğer Hastalığı (YKH) Basit steatoz (+/- inflamasyon) Steatohepatit (SH) Siroz KC yetmezliği Kanser Hepatosellüler Kolanjiosellüler
Etyoloji Alkolik Nonalkolik- NAYKH Obezite İnsülin direncine yol açan metabolik hastalıklar (Tip II DM, metabolik sendrom X, polikistik over send.) Hiperlipidemi Leptin defektleri / direnci (lipodistrofik ailesel send.) İlaç ve toksinler Tamoksifen, kortikosteroidler, metotreksat, nifedipin Petrokimyasallar Kokain Viral hepatitler HCV >>>> HBV, HDV Lipoprotein metabolizması kalıtsal hastalıkları Abetalipoproteinemi Ailesel hipobetalipoproteinemi Obezite dışı beslenme bozuklukları TPN Kwashiorkor Obezite cerrahileri Sistemik hastalıklar Kaşeksi, febril hastalıklar, MI İnflamatuar barsak hastalıkları Weber-Christian hastalığı Kistik fibrozis Metabolik Hastalıklar Galaktozemi Tirozinemi Herediter fruktoz intoleransı Wilson hastalığı Diğerleri Yaşlanma Bakteriyel endotoksemi
Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH) Metabolik sendromun hepatik yansımasıdır Santral obezite, insüline direnç, Tip II DM, hipertansiyon, hiperlipidemi
NAYKH - Siroza progresyon (%) Tip I Tip II - Basit steatoz - Steatoz + inflamasyon % 4 Tip III - steatoz +balonlaşma Tip IV - steatoz + Mallory cisimciği veya perisinüzoidal fibrozis %19-33 Tip III-IV steatohepatit
Steatoz Patogenez (1) ALIM Serbest Yağ Asitleri (SYA) KATABOLİZMA Apoprotein Yağ Asitleri Trigliserid (depo) Asetat Mitokondrial Peroksizomal CYP2E1 Fosfolipidler Kolesterol esterleri Oksidasyon Sentez Lipoprotein SEKRESYON VLDL
Steatoz Patogenez (2) Yağ Asidi Girişi Yağ Asidi Oksidasyonu Trigliserid Yağ asidi Sentezi VLDL Oluşumu / Sekresyonu
Steatoz-SH Patogenez (3) Steatoz Lipid peroksidasyonu / / oksidatif stres prooksidanlar antioksidanlar Sitokinlerin salınması Hepatik stellate hücre aktivasyonu Zedelenme / inflamasyon Fibrozis
MORFOLOJİ
İnsülin direnci FFA İyi yağ depolanması NAYKH Kötü yağ depolanması Lipotoksisite ROS Saf steatoz Benign gidiş İkinci Vuruş Sitokinler Endotoksin İlaçlar Virus vs. NASH Fibrogenez Siroz
STEATOZ
Steatoz en sık karşılaşılan, geriye dönebilen, dinamik değişiklik lipid > %5
Steatoz Otopsilerde fokal steatoz- %3 Kadavra donörlerde -%13-28 Sistemik hastalık (+) Febril hastalık (+) KC dışı hastalık Kronik hepatitler HCV %50-55 HBV %26 Otoimmün hepatit %17 %5-10 steatoz
Steatoz Steatoz Makroveziküler Küçük ve büyük damlacık, periferde nukleus
Steatoz Mikroveziküler (Köpüksü Hepatosit) sitoplazmayı dolduran damlacıklar<1µ santral nukleus Oil-Red-O Sudan Black Sudan Black
Steatoz Mikst Mikro-makroveziküler (küçük-büyük damlacıklar) Gelişim süreci
Diyete bağlı steatoz Trigliserid sentezi Hafif klinik Makroveziküler Reye sendromu Mitokondrial Disfonksiyon Ağır klinik Mikroveziküler
Makroveziküler Steatoz Alkol Obezite DM Steroid, metotreksat, tamoksifen, CCl 4 Malnutrisyon Kronik C hepatiti Kalıtsal lipoprotein metabolizma hastalıkları Fokal yağlanma Mikroveziküler Steatoz Gebeliğin akut yağlı KC Reye sendromu Alkolik köpüksü dejenerasyon İlaç ve toksinlar Valporik asit Tetrasiklin Nükleozid analogları Kolesterol ester depo hastalıkları Üre siklusu defektleri Bacillus aereus toksini
Steatoz tipi (Mikro Makro) + Asiner yerleşimi (Zonal dağılım) Etyoloji
Steatoz Zon 3 perivenüler makroveziküler hakim mikst Alkol Obezite DM Steroid NAYKH Zon 1 periportal Kwashiorkor AIDS TPN Fokal steatoz makroveziküler Subkapsüler, 0,5-4 cm, %3
Steatoz SONUÇ Patogenez ve birikim şiddeti klinik Zemin karaciğer hastalığı (+) benign steatoz?? Steatoz varlığı / derecesi raporlanmalıdır.
Raporlamada: Steatozun Tipi mikro makro mikst Diffüz fokal Asiner zonal dağılımı Z 1, 3 Yaygınlığı Şiddeti Komplikasyonları % Grade (Derece) > 5-33 G1 (hafif) >33-66 G2 (orta) >66 G3 (şiddetli) Steatohepatit Fibrozis Neoplazi
Hepatik Steatoz varsa 1 -antitripsin eksikliği Graft fonksiyonu Progresyonu Erken disfonksiyon Anoksi Oksidatif strese intolerans Hepatosit duyarlılığı Demir Birikimi HFE mutasyonu +/-
Hepatik Steatoz varsa Kronik C hepatiti Fibrozis progresyonu Antiviral tedaviye cevap Alkolik KC hast. İlaçlar / Toksinler Steatohepatite progresyon (hepatosit duyarlılığında ) Sinerjik etki ile zedelenme
Steatoz + inflamasyon - YKH Lobüler inflamasyon - mononükleer baskın Mikst eozinofil, PMN Lipogranülom, mikrogranülom
Lipogranülom İnflamasyon ve derecesi raporlanmalı
STEATOHEPATİT
İsimlendirme Non alkolik steatohepatit (NASH) - steatohepatit (SH) steatohepatit Alkol Obezite DM Hipertrigiseridemi İlaçlar (%2)
Steatohepatit- Histolojik Özellikler Hepatosit bulguları Balonlaşma - K8/18 kaybı Litik nekroz, apoptozis Mallory cisimciği - ubiquitin, p63 Megamitokondri Nükleer glikojenizasyon
Histolojik Özellikler Balonlaşma - kolesterol seviyesi insülin direnci serum nekroinflamasyon belirteçleri Basit steatoz SH
Balonlaşma İntermediyer filamen zedelenmesi Nekroz ve apoptozise ilerleme (+) Hepatositte büyüme Hegzogonal şekilde kayıp Sitoplazmada retikülasyon Hiperkromatik, periferal büyük nükleus K 8/18 kaybı
Balonlaşma - Ayırıcı Tanı Glikojenik hepatopati Glikojen depo hast. Mikroveziküler steatoz Wilson hast. Akut/kronik kolestaz- (feathery dej/kolat stazı)
Mallory-Denk Cisimcikleri intermediyer filaman zedelenmesi ubiquitin p 63, K8/18
MD - SH Dışı Durumlar PBS Wilson Hastalığı Indian Childhood Sirozu Fokal Nodüler Hiperplazi Hepatosellüler Karsinom
Megamitokondri - mitokondriyal zedelenme
Glikojenize nukleuslar Apoptozis
Steatohepatit Fibrozis Zon 3 Perisinüzoidal Perisellüler Zon 1 Portal köprüleşme Siroz
Fibrozis - 0.08-028 evre/yıl hızda Perisinüzoidal Perisellüler Portal fibrozis
SH - Fibrozis Sentrzonal duktuler reak. matür hepatosit kökenli Sentrzonal CD34(+) arterler portal hepatik arter kökenli neoanjiogenez // fibrozis SH de fibrotik progresyon Gill RM. Am J Surgical Pathol, 2011
Çocuklarda YKH
Çocuklarda YKH Genel popülasyonda %2-3 Obezite / Metabolik S %50 Risk faktörleri: Ayırıcı Tanı Yaş 10 y Genetik-ailesel yatkınlık Cinsiyet Irk Etnik köken Obezite Hızlı kilo verme
Çocuklarda YKH Etyolojisi Genel / Sistemik Genetik / Metabolik Diğer Herediter / Genetik Hastalıklar İlaçlar Akut Sistemik Hst. Kistik Fibrozis Weber-Christian Alkol Akut Açlık Wilson Hst. Hastalığı Ekstazi Protein Malnutrisyonu Galaktozemi Bardot-Bredal Kokain TPN Obezite / Metabolik S. Fruktozemi Kolesterol Ester Depo Hst. Sendromu Cohen Sendromu E 2 Steroidler Polikistik Over S. Glikojen Depo Tip I ve VI Amiadorone Obstruktif Uyku Apnesi Mitokondriyal / Metotreksat Hızlı Kilo Kaybı Peroksizomal Yağ Asit Valporate Anorexia nervoza Oksidasyon Defektleri Vitaminler Kaşeksi Lipodistrofiler Pestisidler İnflamatuar Barsak Hst. Abeta / Hipobeta Çölyak Hastalığı Lipoproteinemiler HCV Porfiria Kutaneatarda Nefrotik Sendrom Tirozinemi Tip 1 Tip I Diyabet Safra Asidi Sentez Defekti Tiroid Hastalıkları Hipotalamo-pitüer Hst.
Çocuklarda NAYKH 3 Tip Tip 1 - yetişkine benzer - %17 Tip 2 - portal dominant - %50 Tip 3 - tip1-2 hibrid
Çocuklarda NAYKH Bulguları Lezyonlarda zon 1 dominansı Steatozis (zon 1 de) Balonlaşma +/- Mallory cisimciği +/- Lobüler inflamasyon, lökosit Portal inflamasyon / fibrozis İnterfaz aktivite -/+ Brunt, 2004
Makroveziküler steatoz +/- lobüler mikst inflamasyon steatoz Zon (3) hepatosellüler zedelenme Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği +/-perisinüzoidal fibrozis SH
Steatohepatit Gerekli olanlar Steatoz (makroveziküler > %5, zon 3) Balonlaşma (zon 3) Mikst lobüler inflamasyon Genellikle olan, ama gerekli olmayan Zon 3 perisinüzoidal / perisellüler fibrozis Zon 1 glikojenize nükleuslar Lipogranülomlar Olabilen ama gerekli olmayanlar Mallory cisimcikleri Fe depolanması Megamitokondri
SH - Minimal Tanı Kriteri Makroveziküler steatoz Lobüler inflamasyon (PMN>L) Zon (3) hepatosellüler zedelenme (Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği) Perisinüzoidal fibrozis
SH - Minimal Tanı Kriteri Steatoz ve lobüler inflamasyon ile ölüm oranları korele değil Balonlaşma Mallory-Denk Perisellüler/perisinüzoidal fibrozis Portal inflamasyon Portal fibrozis // ölüm oranları
SH - Minimal Tanı Kriteri Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler balonlaşma ve/veya Mallory- Denk cisimciği VEYA Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler perisellüler/perisinüzoidal fibrozis veya köprüleşme fibrozisi Younossi et al. Hepatology 2011
SKORLAMALAR
Aktivite Grade i - Brunt 1999 Steatoz tanımsal olarak vardır ama grade i etkilemez GRADE 1. HAFİF GRADE 2. ORTA GRADE 3. ŞİDDETLİ Steatoz makroveziküler <%33 >66 farklı derecelerde >%33, >%66 >%66 Balonlaşma zon 3 Lobüler inflamasyon Portal inflamasyon Minimal Var Belirgin Hafif mikst Orta, mikst Belirgin, mikst + / - Hafif orta Hafif - orta
Fibrotik Evre - Brunt 1999 Evre 1: zon 3 perivenüler perisinüzoidal / perisellüler fibrozis, fokal - yaygın Evre 2: 1 + fokal / yaygın portal/periportal fibrozis Evre 3: köprüleşme fibrozisi, fokal - yaygın Evre 4: siroz
NAYKH Skorlama - NAS (1) Histoloji 5 grupta toplandı Steatozis (0-3) Balonlaşma (0-2) Lobüler inflamasyon (0-3) Aktif Zedelenme Fibrozis (0-4) Diğerleri (skorlama dışı)
Portal inflamasyon Diğerleri +/- Lipogranülom, mikrogranülom Apoptozis Megamitokondri Mikroveziküler steatoz Mallory cisimciği Glikojenize nükleusler Pigmente makrofajlar
NAS 2005 Steatozis < %5 grade 0 %5-33 grade 1 %34-66 grade 2 >%66 grade 3 Lobüler inflamasyon (x200) <2 odak grade 1 2-4 odak grade 2 >4 odak grade 3 Balonlaşma Yok grade 0 Dağınık grade 1 Belirgin grade 2 NAS = 0-2 SH değil (non-sh) NAS = 3-4 olasılıkla sınırda SH NAS 5 kesin SH
NAS 2005 - Fibrozis Evre 1 perisinüzoidal veya periportal 1A hafif, zon 3 perisinüzoidal 1B orta, zon 3 perisinüsoidal 1C portal / periportal
SH Tanısı ve Skorlar Brunt SH tanısında abartıya grade 1 NAS SH tanısında kaçaklara steatoz 2, balonlaşma 1, inflamasyon 1= 4 sınırda SH?? steatoz 2, balonlaşma 0, inflamasyon 2= 4 SH değil steatoz 3, balonlaşma 0, inflamasyon 3= 6 SH?? neden olabiliyor
YKH da Histolojik Kategoriler Kategori Tanım 1. YKH bulgusu (-) Steatoz <%5, SH bulguları (-) 2. Steatoz (+) inflamasyon (+) nonspesifik fibrozis 3. Steatohepatit (SH) Zon 3, sınırda SH Steatoz, SH bulgusu (-) Fokal lobüler inflamasyon ve/veya hafif portal / periportal fibrozis Perisellüler fibrozis (-) Erişkin tip zon 3 de steatoz, balonlaşma, inflamasyon, MD, fibrozis +/- Bir kısım bulgu (+) ama SH tanısı için yetersiz 4. Zon 1, sınırda pattern Genç çocuklarda, zon 1 de zedelenme (+) Zon 1 steatoz, portal inflamasyon / fibrozis Balonlaşma +/- 5. Kriptojenik fibrozis / siroz İleri fibrozis veya siroz steatoz +/- balonlaşma (-) MD (-) NASH Clinical Research Network Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012
Kategoriler - NAS Lezyon YKH (-) Steatozis SH Zon 1 Sınırda P. Kriptojenik Fibrozis / Siroz Steatoz (-) minimal (>%5) Her derecede (>%5) Her derecede Her derecede (-) minimal (<%5) Zon 3 panasiner Zon 3 panasiner Zon 1 panasiner fibrozis yoksa İnflamasyon Hafif Lobüler, Lobüler, Portal > lobüler, her Portal, her derecede her derecede derecede her derecede Balonlaşma (-) (-) Kesinse (+) Sınırda (-) / minimal (+) Genelde (-) (+) Zon 1 (-) Fibrozis (-) / Evre 1-2 (-) / Evre 1-2 (-) / Zon 3 perisellüler Periportal (1c) > Evre 2 Portal / Portal / periportal (+) portal-portal septa periportal NAS 0-1 1-5 3-8 Kesin 2-6 Sınırda 2-6 0-4 Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012
Skorlamanın Değeri SH tanısı histolojik bulgularla konmalı Skorlama tanıda değil, çalışma ve tedavi değerlendirmede kullanılmalı
Z 3 makroveziküler steatoz Lobüler hafif inflamasyon Lenfosit baskın Mikrogranülomlar Balonlaşma (-) Fibrozis (-) TANI: Orta derecede steatoz ve lobüler inflamasyon, SH (-)
Z 3 makroveziküler steatoz Lobüler hafif inflamasyon Z 3 de seyrek balonlaşma TANI: Steatohepatit
Steatohepatitte Karaciğer Biyopsisi Popülasyon NAYK NASH Karaciğer biyopsisi %15-39 %1-32 Otopsi %16-24 %2.1-2.4 Ultrason %16-23 - Bilgisayarlı Tomografi %9.7 - Klinik olarak NAYKH olanların %25 de normal histoloji
YKH - Biyopsi Steatoz-SH ayırımında altın standart Örnekleme hataları Biyopsi yeterliliği 1.5 cm, 11 portal alan Boyalar: HE, trikrom, Prusya mavisi PAS - d.pas, retikülin (??)
YKH - Biyopsi Steatoz ve fibrozis derecesi Diyabetlilerde görülen diğer patolojiler: Glikojenik hepatopati Diyabetik hepatoskleroz Eşlik eden diğer kronik KC hastalıkları Otoantikor (+) olgular (%3-40) HCV, alkol, Fe birikimi Tedavi etkisi
Hepatik Steatoz ve Diğer Patolojiler 3581 bx de %22 başka bir karaciğer hastalığı (+) Başka bir KC hastalığı olanları %1-7 sinde steatohepatit (+) Brunt et al., 2007
SH - Overlap 1. Klinik ve bx SH eşlik eden patoloji? 2. Klinik ve bx (+) hastalık eşlik eden SH?
Diğer Hastalıkları Düşündüren Diffüz mikroveziküler steatoz Portal inflamasyon > lobüler inflamasyon Sklerozon hyalen nekroz, VOD, fleboskleroz Kolestaz Konfluen nekroz Granülomlar
Eşlik Eden SH Makroveziküler steatoz Balonlaşma +/- MD cisimleri +/- Lobüler inflamasyon +/- Perisinüzoidal / perisellüler fibrozis
SH - Overlap PBS Otoimmün hepatit Hemokromatozis %12.7 HCV Brunt, Gastroenterology Hepatology 2010
SH - Overlap Portal inflamasyon / Fibrozis Alkol Portal lenfoid agregat İnterfaz aktivite HCV SH Wilson otoimmün hepatit Plazma hücreli lobüler / portal Konfluen / köprüleşme nekrozları Hepatosit rozetleri Klinik Cu birikimi Kolestaz
HCV Asosiye Steatohepatit Steatoz (+) Balonlaşma ve zon 3 fibrozisi (-) Portal inflamasyon > lobüler inflamasyon Steatoz derecesi fibrozisle korele Antiviral tedavi ile gerileme
HCV + SH Steatoz > %25 (nonzonal) Balonlaşma (+) Mallory cisimciği (+) Periselüller / perivenüler fibrozis HCV + SH fibrotik evre Antiviral tedaviye direnç Kanser gelişimi
SH - Fe Birikimi Kofaktör? HFE gen mutasyonlar (+) Hepatosit hasarlanması Fe birikimi Fe birikimi lipid peroksidasyonu ROS oluşumu hepatosit hasarı fibrozis Türkiye de NASH de Fe birikimi Uraz, et al. Digest Dis and Sci 2005
SH - Fe Birikimi Kofaktör? Prognozu etkiler mi? Zedelenme bulgusu mu yoksa nedeni mi? İnsülin direnci bulgusu mu? Boya yapılmalı Derecesi raporlanmalı
Alkolik Hepatit NASH Alkolik Hepatitis NASH Steatoz (şiddetli) 15 65 Lobüler PMN infiltrasyonu 85 54 Periportal fibrozis 33 0 Mallory cisimcikleri (şiddetli) 16 (satellitozis +) 3 Nükleer vakuolizasyon 7 76 Duktuler proliferasyon 96 53 Fibrozis / siroz 63 38 Köpüksü dej., sklerozan hyalen nekroz, damar lezyonları + -
YKH - Kriptojenik Siroz Karakteristik bulgularda kayıp Steatoz, balonlaşma, lobüler inflamasyon +/-, Mallory, glikojenize nükleuslar, perisinüzoidal - sellüler fibrozis,septal lipogranülomlar
Kriptojenik Sirozda YKH Algoritmi Histolojik Parametre Rezidü SH ve diğer YKH bulguları aranmalı Fibrozis patterni Yapısal anomaliler İmmünhistokimya İleri YKH daki Anemi 1. Steatoz ve SH -/+ 2. Periportal / periseptal SH (+) 3. Glikojenize nukleuslar 4. Mallory Denk -/+ Ubiquitin kullan 1. İnce septa +/- mikrodamarlar 2. İnce septa PA Santral ven 3. İrregüler fibrozis (ince-kalın septalar) 4. Noninflame / kaba fibrozis rezidü santralobüler alan bulgusu 1. Santral ven kaybı 2. Fokal PA yokluğu tersine lobülasyon 3. Portal / periportal duktuler reak. ödem (-) Ubiquitin MD K 7/19 duktuler reak., progenitör h. Glutamin sentetaz (GS) İnce santralobüler septal pattern Periportal periseptal dağılım Lefkowitch, Morowski. Semin Liver Dis, 2012
YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK) Kriptojenik sirozda HSK gelişimi %18 Kriptojenik siroz + obezlerde HSK %27 Nonsirotik SH de HSK (+) neden mi, epifenomen mi?
YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK) Steatoz, metabolik send. Hepatosit duyarlılığı ROS oluşumu ROS-ilişkili genetik zedelenme Alkol HCV Diğerleri Primer hepatosit proliferatif cevap kaybı replikasyon arresti Progenitör hücre proliferasyonu stem cell ekspansiyonu Fibrozis Neoplastik Transformasyon
, 72 yaş Hiperlipidemi Nonsirotik karaciğer Viral, otoimmün belirteçler (-) HSK CK7
SH - HSK HCV (+) / SH overlap Steatohepatitik HSK Glypican 3 Glutamin sentetaz HSP 70 Retikulin (??) neoplazi
Tedaviye Histolojik Cevap Skorlamada en az 3 puan (steatoz, balonlaşma, inflamasyon) gerileme Fibrozisde kaba kollajen ince kollajen Portal inflamasyon > lobular inflamasyon
Teşekkürler...