HBV VE HCV KOENFEKSİYONU

HBV VE HCV KOENFEKSİYONU Prof. Dr. Hasan Özkan, Uz. Dr. Mustafa Yakut Epidemiyoloji Hepatit B virüs enfeksiyonu ile hepatit C virüs birlikteliği Güneydoğu Asya ve Akdeniz ülkelerinde daha sık görülmektedir. Doğu Avrupa sağlıklı populasyonda Hepatit B virüs enfeksiyonu ile hepatit C virüs birlikteliği %0.68 oranındadır (1). Soriano ve arkadaşlarının 350 HBV enfeksiyonlu ve 175 HCV enfeksiyonlu hastada yaptıkları çalışmada HBV ve HCV koenfeksiyonunu %1 olarak bulmuşlar (2). Chen ve arkadaşları 712 HBV li hastada %14.9 oranında anti HCV () saptamışlar (3). Yapılan çalışmalar göstermektedir ki Hepatit B virüslü hastalarda HCV prevalansı %9 30 arasındadır (4). Kronik HCV li hastalarda ise HBV prevalansı %210 oranlarında tespit edilmektedir (5). Bir başka çalışmada HCV pozitif hastalarda HBV pozitifliği %14 olarak bildirilmiştir (6). Takip ettiğim toplam 1036 viral hepatit B ve C enfeksiyonlu vakadan 42 sinde HBVHCV koenfeksiyonu (%4) vardı. Moğolistan da yapılan bir araştırmada ise HCV ve HBV koenfeksiyonu oranı % 7,7 oranında bulunmuştur (7). Hepatit B virüs enfeksiyonu ile hepatit C virüs birlikteliğinin en sık görüldüğü gruplar: IV ilaç bağımlıları (%42.5), hemodiyaliz hastaları (%3.7), organ transplantasyonu yapılanlar (%8), HIV pozitif hastalar (%66) ve talasemi hastalarıdır (%10). İtalya da yapılan çok merkezli bir çalışmada HBVHCV koenfeksiyonu için 42 yaş üstünde olmak, IV ilaç alışkanlığı, kan transfüzyonu ve ülkenin güneyinde yaşamak bağımsız risk faktörleri olarak bildirilmiş. Virusların etkileşimi Her iki virüs birbirini aynı anda karşılıklı olarak birbirlerini inhibe edebilir. Genellikle biri diğeri üzerinde dominant rol oynar. Ayrıca her iki virüs birbirlerinin serokonversiyonunu indükleyebilir. Genel anlamda dominant etki, HBV nin HCV tarafından baskılanması şeklinde görülmektedir. İki virusun karşılıklı etkileşimine bağlı olarak koenfekte hastalarda hem HCV hem de HBV replikasyon oranları düşüktür (8). HCV koenfeksiyonlu hastalarda çoğunlukla HCV güçlü bir şekilde HBV replikasyonunu suprese eder. Buna karşın HBV de HCV yi suprese edebilir (9). HCV core proteini HBV replikasyonunu süperese eder (10). Sonuçta HBV DNA düşer, HBV DNA polimeraz aktivitesi azalır ve karaciğer dokusundan HBcAg ve HBsAg eksperesyonu azalır. Kronik HBV li kişide HCV ile süper enfeksiyon olursa HBeAg serokonversiyonu ve AntiHBs oluşumu gerçekleşebilir (11,12). Yıllık HBsAg serokonversiyonu koenfekte kişilerde %2.08, HBV monoenfeksiyon olan kişilerde ise %0.43 dir (13). HBVHCV KOENFEKSİYONUNA BAĞLI KRONİK HEPATİTLER Koenfeksiyon alt grupları tablo 1 de görülmektedir. Akut HBVHCV koenfeksiyonu Mimms ve arkadaşlarının yaptığı 5 vakalık akut HBVHCV koenfeksiyonu olan hastada ALT düzeylerini daha düşük, HBsAg serumda saptanma süresini daha geç, HBs antijenemi süresini daha kısa tesbit etmişler. Bu 5 hastadan 4 ünde kronik HCV gelişmiş (14). Alberti ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 30 akut hepatitli hastada aktif HBVHCV saptamışlar. Bu hastalarda ALT daha yüksek seyretmiş ancak HBV ve HCV nin kronikleşme oranlarında farklılık gözlenmemiş. Akut dönemde ya 165

Tablo 1. HBVHCV koenfeksiyonu alt grupları. Aktif HBV Aktif HCV HBV DNA, >20,000 HBs Ag HBe Ag Anti HBc IgG / Anti HCV RNA HCV Aktif HCV İnaktif HBV, >2000 Aktif HBV İnaktif HCV, >20,000 / Aktif HCV Occult HBV, <200 / İnaktif HBV İnaktif HCV, <2000 pılan takiplerde ALT de bifazik dalgalanma saptamışlar (15). Feray C ve arkadaşları 40 fulminan hepatit tanısı ile takip ettikleri hastalarda %12.5 oranında (5 hasta) akut HBVHCV koenfeksiyonu,%7.5 (3 hasta) hastada HCV süperenfeksiyonu saptamışlar (16). HCV ve gizli HBV enfeksiyonu HCV ve gizli HBV enfeksiyonu olan kişilerde karaciğer hastalığı daha ciddi seyretmektedir. Bu hastalarda inflamasyon daha çok, histolojik aktivite daha yüksek ve ALT daha yüksek seviyelerde olmaktadır (17). Bir çalışmada 200 HCV () hastadan 33 ünde HBV DNA () saptanmıştır (18). HBV ve HCV koenfeksiyonunda klinik seyir Dual aktif HBVHCV koenfeksiyonu olanlarda (HBV DNA () ve HCV RNA ()) siroza gidiş hızlıdır ve hastalar hızla dekompanse olurlar (19). Yirmiüç koenfekte hastada HBV DNA replikasyonu HCV RNA replikasyonunu inhibe ettiği ve histolojiyi ağırlaştırdığı görülmüş (20). Bir çalışmada 44 akut HBV superenfeksiyonu vakasının takibinde 13 hasta iyileşmiştir (21). Koenfeksiyonu olan hastalarla HBV monoenfeksiyonu olan hastalar siroza gidiş yönünden karşılaştırılmış 44 koenfeksiyonu olan hastanın 24 ü dekompanse olmuş 24 kronik B hepatitli hastadan ise 6 sında dekompansasyon izlenmiş (22). Bir başka çalışmada koenfeksiyonu olan hastalar ile HCV monoenfeksiyonu olan sirozlu hastalarda dekompanzasyon oranları karşılaştırılmış ve koenfeksiyonu olanlarda %90 oranında, HCV monoenfeksiyonu olanlarda ise dekompansasyon %48 olarak bildirilmiş(19). Koenfekte hastalarda HCC gelişme riski yüksektir. Benvegu ve arkadaşları sirozlu hastalarda 10 yıllık kümülatif HCC gelişme riskini koenfeksiyon olan hastalarda %45, HCV monoenfeksiyonuna bağlı sirozu olan hastalarda 10 yıllık kümülatif HCC gelişme riskini %28, HBV bağlı sirozu olanlarda 10 yıllık kümülatif HCC gelişme riskini %16 oranında bildirmişler (23). Bu nedenlehbvhcv koenfeksiyonu olan hastalarda 6 ay veya daha kısa aralıklarla USG ve AFP bakılmalıdır (24). HBVHCV koenfeksiyonunda tedavi HBVHCV koenfeksiyonunda tedavi kriterleri monoenfekte hastalarla benzerdir. Teda 166

Tablo 2. HBVHCV koenfeksiyonlu vakalarımız. Aktif HBV Aktif HCV 3 Aktif HCV Taşıyıcı HBV 11 Aktif HBV İnaktif HCV 6 Gizli HBV 13 İnaktif HBV İnaktif HCV 9 Toplam 42 vi öncesi hangi virusün hakim olduğunu belirleme tedavi kararını vermede önemlidir. Aktif HBV aktif HCV enfeksiyonu olup HBV DNA() ve HCV RNA () hastalarda, tedavide peg interferon ribavirin ya da peg interferon ribavirin nukleozid / nukleotid analoğu tedavisi önerilir. Aktif HCV inaktif HBV enfeksiyonu olup HBV DNA() ve HCV RNA () hasalarda peg interferon ribavirin tedavisi önerilir. Aktif HBV inaktif HCV enfeksiyonu olup HBV DNA () ve HCV RNA () olan hastalarda peg interferon, peg interferon nukleozid/nukleotid analoğu veya sadece nukleozid/nukleotid analoğu tedavisi verilebilir. Bir çalışmada 16 HBV DNA () koenfekte hastaya 6 ay süre ile IFN 6 MU ve ribavirin 1200 mg tedavisi verilmiş.5 hastada: %31.3 HBV (genotip Ib dışındakilerde) kalıcı virolojik yanıt,1 hastada HBV ve HCV klirensi, 5 hastada HBsAg serokonversiyonu gelişmiş. Tedavi sonrası HBV DNA pozitifleşmesi IFN yanıtlı HCV vakalarında IFN yanıtsız HCV lilerden daha yüksek oranda saptanmış (25). Yapılan çalışmalarda İnterferon ile HCV RNA kaybı %16.743.8 oranında bildirilmiş. HBV DNA negatifleşmesi ise %66.7 88 oranında bulunmuştur (26). İnterferonribavirin tedavisi ile HBVHCV koenfeksiyonlu hastalarda Lu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada kalıcı yanıt oranını %43 (27), Hung ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada kalıcı yanıt oranını %69(28), Chuang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise kalıcı yanıt oranını %69 olarak bildirmişlerdir (25). Yalnız HCV enfeksiyonu olan hastalarda HCV klirensini etkileyen faktörler; genotipnon 1b ve tedavi öncesi düşük viral yük olarak tanımlanıyor. Ancak ikili enfeksiyonda HCV klirensini önceden tahmin edebilecek anlamlı bir faktör yoktur. Kombinasyon tedavisi kullanmak ikili enfeksiyonda daha çok HCV klirensini sağlıyor. Bir çalışmada kombinasyon tedavisinin HBVHCV ikili enfekiyonlu hastalarda ve yalnız HCV li hastalarda benzer yanıt verdiği sonucuna varılmış (28). Standart IFNalfa ve ribavirin ile yapılan iki ayrı çalışmada, sadece HCV enfeksiyonu olanlara kıyasla HBVHCV koenfeksiyonu olan hastalarda, HCV enfeksiyonuna verilen sürdürülebilir virolojik yanıt bakımından herhangibir fark bulunmamış. Bununla birlikte ilk düşüş sonrası serum HBV DNA düzeylerinde yeniden yükseliş (rebound) görüldüğü, ayrıca tedavi öncesi saptanamayacak kadar düşük serum HBV DNA düzeyleri olan hastalarda HBV replikasyonunun yeniden başladığı bildirilmiştir (2729). VAKALARIMIZ Bizim çalışmamızda 728 HBV enfeksiyonlu hastanın 29 unda ve 308 HCV enfeksiyonlu hastanın 13 ünde HBVHCV koenfeksiyonu vardı. Çalışmamızdaki toplam 42 hastadan 3 hastada aktif HBVaktif HCV, 11 hastada aktif HCVtaşıyıcı HBV enfeksiyonu, 6 hastada aktif HBVinaktif HCV enfeksiyonu, 13 hastada gizli HBV enfeksiyonu ile HCV birlikteliği ve 9 hastada ise inaktif HBVinaktif HCV birlikteliği mevcuttu.hcv enfeksiyonu dominant olan hastalardan 4 ü siroz 2 si HCC nedeni ile öldü. HBV ön planda olan hastalardan ise 1 hasta siroz nedeni ile öldü. Tablo 2 de vakalarımız görülmektedir. 2007 sonu itibariyle takip ettiğim 1036 viral hepatit B ve C enfeksiyonlu vakadan 42 sinde HBVHCV koenfeksiyonu vardı bu da %4 oranına tekabül etmektedir. Bunlardan 728 kronik HBV enfeksiyonlu vakadan 29 167

Tablo 3. Tedavi verip takip ettiğimiz vakalar. Dual aktivite 3 15 Aktif HCV İnaktif veya okkult HBV 11 55 Active HBV İnaktif HCV 6 30 TOPLAM 20 % 100 Tablo 4. Vakalarımızda tedavi. Tedavi Vaka % Standart İFN monoterapisi 5 25 İFNRBV (4 Standart İFN, 5 PEGİFN) 9 45 LAM 6 30 Toplam 20 100 Vakalarımızın takipleri sonunda kalıcı viral yanıt oranını %70 bulduk. (%3,98) unda koenfeksiyon vardı. Buna mukabil 308 kronik HCV enfeksiyonlu vakamızdan 13(%4,22) ünde koenfeksiyon tespit ettik. SONUÇ HBVHCV koenfeksiyonları endemik bölgelerde daha yüksek saptanıyor. HBV ve HCV enfeksiyonunun ikisini birden taşıyanlar, tek başına birini taşıyanlara göre daha ciddi seyrediyor. Fulminant gidiş, kronikleşme, siroz ve HCC oranları koenfeksiyonu olanlarda daha yüksek görülmektedir. Tedavi kararı için önce hangi virus hakim olduğunu belirlenmelidir. Kombinasyon tedavisinin HBV HCV koinfekiyonlu hastalarda ve yalnız HCV li hastalarda benzer yanıt verdiği belirtilmektedir. HBVHCV koenfeksiyonunun tedavisine ait bilgiler halen son derecede azdır ve şuanda HBVHCV koenfeksiyonunun tedavisi için de net bir tavsiye verilememektedir. Geniş hasta grubu içeren ve uzun dönem takip edilmiş vaka serilerine ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Atanasova MV, Haydouchka IA, Zlatev SP, Stoilova YD, Iliev YT, Mateva NG: Prevalence of antibodies against hepatitis C virus and hepatitis B coinfection in healthy population in Bulgaria. A seroepidemiological study. Minerva Gastroenterol Dietol 2004;50:8996. 2. Soriano V, Barreiro P, Nuñez M. Management of chronic hepatitis B and C in HIVcoinfected patients. J Antimicrob Chemother 2006 May;57(5):8158. 3. Chen X, Xuan M, Wu D. Study of superinfection of HBV and HCV. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 1999;20:141 143. 4. Liaw YF. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection. Hepatology 1995;22:1101 1108. 5. Liu Z, Hou J. Hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection. Int J Med Sci 2006; 3:5762. 6. Silva C, Sellan N, Gonçales L, Silveira J, Pereira F, et al. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis C patients. Braz J Infect Dis 2004;8:1590/S1413. 7. Mathurin, Thibault, Kadidja, GanneCarrié, Moussalli, El Younsi, Di Martino, Lunel, Charlotte. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections. Journal of Viral Hepatitis 7;(1),15 22. 8. Bréchot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, PaterliniBréchot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely "occult"? Hepatology 2001;34(1):194203. 9. Fukuda R, Ishimura N, Hamamoto S, Moritani M, Uchida Y, Ishihara S, Akagi S, Watanabe M, Kinoshita Y: Coinfection by serologicallysilent hepatitis B virus may contribute to poor interferon response in patients with chronic hepatitis C by downregulation of typei interfe 168

ron receptor gene expression in the liver. J Med Virol 2001;63:2207. 10. Fong TL, Di Bisceglie AM, Waggoner JG, Banks SM, Hoofnagle JH: The significance of antibody to hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1991;14:647. 11. Chu CM, Yeh CT, Liaw YF: Lowlevel viremia and intracellular expression of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in HBsAg carriers with concurrent hepatitis C virus infection. J Clin Microbiol 1998;36:20846. 12. Dai CY, Yu ML, Chuang WL, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Tsai JF, Chang WY: Influence of hepatitis C virus on the profiles of patients with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:63640. 13. Sheen IS, Liaw YF, Lin DY, Chu CM: Role of hepatitis C and delta viruses in the termination of chronic hepatitis B surface antigen carrier state: a multivariate analysis in a longitudinal followup study. J Infect Dis 1994;170:35861. 14. Mimms LT, Mosley JW, Hollinger FB, Aach RD, Stevens CE, Cunningham M, Vallari DV. et al. Effect of concurrent acute infection with hepatitis C virus on acute hepatitis B virus infection. BMJ 1993;307(6912):1095 97. 15. Alberti A, Pontisso P, De Mitri MS. The interaction between hepatitis B virus and hepatitis C virus in acute and chronic liver. J Hepatol 1995;22:38 41. 16. Féray C, Gigou M, Samuel D, et al. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of patients with. Gastroenterology 1993;104:54955. 17. Fukuda R, Ishimura N, Niigaki M, Hamamoto S, Satoh S, Tanaka S, Kushiyama Y, Uchida Y, Ihihara S, Akagi S, et al. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virusassociated chronic liver disease: clinical and virological significance. J Med Virol 1999; 58:2017. 18. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1999;341:22 6. 19. Mohamed Ael S, al Karawi MA, Mesa GA. Dual infection with hepatitis C and B viruses: Clinical and histological study in Saudi patients. Hepatogastroenterology 1997;44:14046. 20. Zarski JP, Bohn B, Bastie A, et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J Hepatol 1998;28:273. 21. E Sagnelli, G Pasquale, N Coppola, F Scaran. Influence of Chronic Coinfection with Hepatitis B and C Virus on Liver Histology. Hepatology 2002;36:1285 1291. 22. Fong TL, Di Bisceglie AM, Waggoner JG, et al. significance of antibody to hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1991;14:64 7. 23. Benvegnu L, Fattovich G, Noventa F, Tremolada F, Chemello L, Cecchetto A, Alberti A: Concurrent hepatitis 74:24428. 24. Seth D Crockett and Emmet B Keeffe. Natural history and treatment of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2005; 4:13doi:10.1186/14760711413. 25. Chuang WL, Dai CY, Chang WY, Lee LP, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Yu ML. Viral interaction and responses in chronic hepatitis C and B coinfected patients with interferonalpha plus ribavirin combination therapy. Antivir Ther 2005;10(1):12533. 26. Utili R, Zampino R, Bellopede P, Marracino M, Ragone E, Adinolfi LE, Ruggiero G, Capasso M, Indolfi P, Casale F, et al.: Dual or single hepatitis B and C virus infections in childhood cancer survivors: longterm followup and effect of interferon treatment. Blood 1999, 94:404652. 27. Liu JY, Chen PJ, Lai MY, et al: Ribavirin and interferon is effective for for hepatitis C virus clearence in hepatitis B and C dually infected patients. Hepatology 2003;37:568576. 28. Hung CH, Lee CM, Lu SN, et al: Combination therapy with interferonalfa and ribavirin in patients with dual hepatitis B and hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:727732. 29. Villa E, Grottola A, Buttafoco P, et al: High doses of alphainterferon are required in chronic hepatitis duo to coinfection with hepatitis b virus and hepatitis C virus long term results of a prospective randomised trial. Am J Gastroenterol 2001; 96:29732977. 169