KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1- TIBBİ ÜRÜNÜN ADI CANDEXIL PLUS 16 mg/ 12.5 mg TABLET 2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Her tablet; 16 mg Kandesartan sileksetil, 12.5 mg Hidroklorotiyazid içermektedir. Yardımcı maddeler için, Bkz. 6.1 3 FARMASÖTİK FORMU 16 mg/12.5 mg Plus Tablet Açık sarı renkli, hafif bombeli, bir yüzü ortadan çentikli oblong tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ 4.1 Terapötik Endikasyonları Kandesartan ve hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı esansiyel hipertansiyonda endikedir. 4.2 Dozaj ve Uygulama Yöntemi Tavsiye edilen başlangıç dozu sıvı kaybı olmayan monoterapi uygulanan hastalarda günde bir defa 16 mg kandesartan sileksetildir. Toplam 8 mg ile 32 mg doz aralığını aşmayacak şekilde tek veya iki kez verilebilir. Kan basıncında fazla düşüş gerekli olan hastalarda 32 mg ile titre edilmelidir. 32 mg dan yüksek dozların kan basıncını düşürücü etkilerinin daha fazla olduğu belirlenmemiştir. Hidroklorotiyazid günde tek doz 12.5 mg ile 50 mg arasında etkilidir. Doza bağımlı olmayan yan etkileri en aza indirmek için,monoterapiyle istenilen etkilerin elde edilememesi durumunda genellikle uygun kombinasyon terapisine başlanmaktadır. Sayfa 1 / 15
Günde tek doz 25 mg hidroklorotiyazid ile kontrol altına alınamayan kan basıncında kandesartan 16 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg kombinasyonunun kullanımıyla artan etki beklenmektedir. 25 mg hidroklorotiyazid ile kan basıncının kontrol altına alınabilmesi fakat serum potasyumunda düşüş olması durumunda, kandesartan 16 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg kombinasyonun kullanılmasıyla aynı veya artan kan basıncı düşürücü etki beklenmektedir ve serum potasyum düzeyi düzelebilir. 32 mg kandesartan sileksetil ile kontrol altına alınamayan kan basınçlarında kandesartan sileksetil 32 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg ve daha sonra kandesartan sileksetil 32 mg/ hidroklorotiyazid 25 mg kombinasyonunun kullanılmasıyla kan basıncı düşürücü etkide artış beklenir. Maksimum antihipertansif etki kandesartan sileksetil/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun herhangi dozunun kullanılmasının ardından 4 hafta içinde elde edilir. Aç veya tok alınabilmektedir. Yaşlılarda kullanımı: Yaşlılarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir. Kandeksil sileksetil için 4 mg başlangıç dozu önerilmektedir. Böbrek yetmezliğinde kullanımı: Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri tiyazid grubuna tercih edilir. Kandesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tavsiye edilmez. Kreatinin klerensi 30 ml/dakika/1.732 BSA ( vücut yüzey alanı ) olan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir. Hafif böbrek yetmezliğinde 4 mg, orta derecede böbrek yetmezliğinde 2 mg başlangıç dozu önerilmektedir. Karaciğer yetmezliğinde kullanımı: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan dozunun titre edilerek, 2 mg başlangıç dozuyla tedaviye başlanması önerilmektedir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan veya kolestazisi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Kombine tedavi: Eğer kan basıncı yalnız kandesartan ile kontrol altında tutulamazsa tedaviye hidroklorotiyazid gibi bir tiyazid grubu diüretik eklenmesi antihipertansif etkiyi artırır. Sayfa 2 / 15
Çocuklarda kullanımı: Çocuklar üzerinde etki gösterdiği ve güvenli olduğuna dair veri yoktur. 4.3 Kontrendikasyonlar İçerdiği maddelerden herhangi birine ve hidroklorotiyazid içerdiğinden dolayı sulfonamid türevi ilaçlara karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda, hamilelik ve emzirme dönemlerinde ve ciddi hepatik bozukluk ve/veya kolestazisde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda, gut ve tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda kullanılmamalıdır. 4.4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Önlemler Fetal/Neonatal Morbidite ve Mortalite: İlacın doğrudan renin anjiyotensin sistemine etki etmesinden dolayı gebelikte kullanıldığında fetal ve neonatal morbidite ve ölüme neden olabilir. Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde doğrudan renin anjiyotensin sistemine etki eden ilaçların kullanımının hipotansiyon, neonatal baş iskeleti hipoplazisi, anüri, reversibl ve irreversibl böbrek yetmezliğini içeren fetal ve neonatal hasar veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca oligohidramniosda rapor edilmiştir. Fetal böbrek fonksiyonlarının düşmesinin sonucu olarak oligohidramniosa fetal ekstremite kontraktürü, kraniyofasiyal deformasyon ve hipoplastik akciğer gelişmesi eşlik edebilir. Ayrıca prematürite, uterus içi gelişim gecikmesi ve patent ductus arteriosus rapor edilmiştir. Fakat bu etkilerin ilacın kullanımına bağlı olup olmadığı henüz açıklık kazanmamıştır. Karaciğer Yetmezliği: Karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler karaciğer komasını hızlandıracağından tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır. Renal arter stenozu: ADE inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan hastalarda serum kreatinin ve kan üre azotu (BUN) düzeylerinde artış bildirilmiştir. Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan hastalarda yapılan tedavi sonucunda bildirilmemiş olmakla birlikte benzer sonuçların görülmesi beklenebilir. Sayfa 3 / 15
İntravasküler Sıvı Kaybı: Renin-anjiyotensin sistemi aktive edilen, sıvı ve tuz kaybı olan hastalarda (ör. diüretiklerle tedavide) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce düzeltilmeli ve tedavi sırasında gerekli medikal tedbirler alınmalıdır. Böbrek Yetmezliği / Böbrek Transplantasyonu : Renin anjiyotensin aldosteron sisteminin inhibe olması sonucu kandesartanla tek başına yapılan hassas tedavilerde renal fonksiyonlarda değişikliklerin oluşması beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteme ( ağır konjestif kalp rahatsızlığı olanlar gibi ) bağlı olanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve nadir olarak akut böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Benzer sonuçlar kandesartan tedavisi ile de görülebilir. Kıvrım diüretikler bu durumlarda tiyazidlerden daha çok tercih edilmektedir. Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek rahatsızlığı olan hastalarda azotemiyi hızlandırabilirler. Tedavi sırasında serum potasyum ve kreatinin düzeyleri ve ürik asit seviyeleri periyodik olarak ölçülmelidir. Bir süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda ilacın kullanımına ait bir deneyim yoktur. Aort ve mitral kapak stenozu ( Obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati ) Hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda diğer vazodilatörlerde olduğu gibi çok dikkatli kullanılmalıdır. Primer Hiperaldosteronizm Hiperaldosteronizimi olan hastalarda renin-anjiyo-aldosteron sistemini inhibe ederek etkisini gösteren antihipertansif ilaçlar genellikle tedaviye cevap vermediğinden kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanılması önerilmektedir. Elektrolit Dengesizliği Tedavi sırasında uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri kontrol edilmelidir. Tiyazid kullanımına bağlı olarak sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine ( hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ) dikkat edilmelidir. Özellikle parenteral sıvı alan ve aşırı derecede kusma görülen hastalarda serum ve idrar elektrolit tayinleri önemlidir. Uyarı belirtileri veya sıvı ve elektrolit dengesizliği semptomları ağız kuruluğu, susuzluk, halsizlik, letarji, sersemlik, huzursuzluk, konfüzyon, hastalık nöbetleri, kas ağrıları veya krampları, kaslarda halsizlik, hipotansiyon, oligüri, taşikardi, bulantı ve kusma gibi gastrointestinal Sayfa 4 / 15
bozukluklardır. Karaciğer sirozu sırasında ve uzun süreli terapiden sonra brisk diürezi olanlarda hipokalemi gelişebilir. Oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon ( ACTH ) ile birlikte kandesartan sileksetil/hidroklototiyazid kombinasyonu kullananlarda hipokalemi riski artabilir. Hipokalemi kardiyak aritmiye neden olabilir. Dijitallerin kalp üzerindeki toksik etkilerini duyarlı hale getirebilir veya aşırı tepki oluşmasına neden olabilir. ( ör. artan ventriküler duyarlılığı ) Herhangi bir klorür eksikliği hafif ve genellikle spesifik bir tedavi gerekmemesine rağmen ( karaciğer veya böbrek hastalığı gibi olağanüstü durumlar hariç ), metabolik alkaloz tedavisinde klorür yerine konması gerekebilir. Ödemi olan hastalarda sıcak havada dilüsyonal hiponatremi oluşabilir. Hayatı tehdit eden nadir durumlar haricinde su kısıtlaması tuz verilmesinden daha uygun bir tedavidir.tuz kaybında yerine koyma tedavisi uygundur. Tiyazidlerin idrarla magnezyum atılımını arttırdığı ve bunun sonucu olarak hipomagnezemi görülebileceği bildirilmiştir. Tiyazidler idrarla kalsiyumun atılımını azaltırlar. Tiyazidler kalsiyum metabolizmasında meydana gelen bilinen düzensizliklerde serum kalsiyum konsantrasyonunda hafif ve periyodik artışa neden olur. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid kullanımı kesilmelidir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlara ait deneyimlere göre potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar, potasyum tutucu diüretikler ve potasyum düzeylerini arttırıcı ilaçlarla birlikte kullanım serum potasyum düzeylerinde artışa neden olabilir. Metabolik ve endokrin etkiler Kolesterol ve trigliserid seviyelerindeki artış tiyazid grubu diüretiklerin kullanımına bağlı olabilir. Tiyazid grubu ilaçlar glukoz toleransını azalttığından antidiyabetik ilaçların ( insülin dahil ) dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavide hiperglisemi oluşabilir. Bunun sonucu olarak gizli diabetes mellitus meydana gelebilir. 12.5 mg lık Hidroklorotiyazid dozu ile bu etkiler çok az veya hiç görülmemiştir. Tiyazid diüretikler ile tedavide hiperürisemi oluşabilir veya akut gut hastalığı olan hastalarda bu hastalık hızlanabilir. Sayfa 5 / 15
4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri Kandesartan Sileksetil Gliburit, nifedipin, digoksin, varfarin, hidroklorotiyazid ve oral kontraseptiflerle verildiğinde önemli bir etkileşim rapor edilmemiştir. Kandesartan sitokrom P450 sistemiyle önemli oranda metabolize edilmediğinden ve terapötik konsantrasyonu P450 enzimlerini etkilemediğinden bu enzimlerle inhibe olan veya metabolize edilen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir. Bazı anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ACE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanılmasıyla serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Kandesartan ile lityumun birlikte kullanımının serum lityum konsantrasyonunda artışa neden olduğundan birlikte kullanım tavsiye edildiği durumlarda serum lityum düzeyleri takip edilmelidir. Yemeklerle birlikte kullanılması kandesartanın biyoyararlanımını etkilemez. Hidroklorotiyazid Alkol, barbitüratlar ve narkotiklerle birlikte kullanıldığında ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir. Antidiyabetiklerle ( oral ajanlar ve insülin ) birlikte kullanıldığında antidiyabetik ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir. Diğer antihipertansif ilaçlarla antihipertansif etki artabilir. Kolestiramin veya kolestipol rezinleri hidroklorotiyazide bağlanarak gastrointestinal yoldan absorpsiyonu % 85 ten % 43 e düşürür. Kortikosteroitler ve ACTH ile birlikte hidroklorotiyazid ile kullanıldığında elektrolit deplesyonu özellikle hipokalemi riski artabilir. Hidroklorotiyazid presör aminlerin ( ör. Norepinefrin ) etkisini azaltabilir fakat bu etki presör etkiyi dışarıda bırakacak oranda değildir. Depolarizasyon yapmayan kas gevşeticilerin ( örn.tübokurarin ) etkisi hidroklorotiyazid ile artabilir. Diüretiklerle birlikte genellikle lityum kullanılmamalıdır. Diüretikler lityumun renal klerensini düşürerek toksisite görülme riskini arttırırlar. Yüksek dozda iyotlu kontrast media ile birlikte kullanıldığında akut renal yetmezlik riskini arttırabilir. Sayfa 6 / 15
Non-steroidal antienflamatuvar ilaçların, kıvrım, potasyum tutucu ve tiyazid diüretiklerin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir. Bu nedenle non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar ile kandesartan/hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında istenilen diüretik etkinin sağlanıp sağlanmadığının belirlenmesi gereklidir. Yiyeceklerle birlikte hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması klinik açıdan belirgin bir etkileşmeye yol açmaz. 4.6 Gebelik ve Laktasyon GEBELİK KATEGORİSİ İLK ÜÇ AYLIK DÖNEMDE C, İKİNCİ VE ÜÇÜNCÜ ÜÇ AYLIK DÖNEMDE D dir. Gebelikte kullanım ile ilgili bir deneyim yoktur. Renin-anjiyotensin aldosteron sisteminin gelismesine bağlı olan fetal böbrek perfüzyonu ikinci üç aylık dönemde başlar. Dolayısıyla ikinci ya da üçüncü üç aylık dönemde kandesartan kullanılmasi fetal, neonatal hasar veya ölüm riskini arttırır. Hidroklorotiyazid rahim-plasenta kan akımını ve plasma hacmini düşürebilir. Neonatal trombositopeniye neden olabilir. Tedavi sırasında gebelik tespit edilirse tedaviye devam edilmemelidir. Kandesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Bu nedenle anne sütü alan bebeklerde advers etki söz konusu olabileceğinden ilacın kullanımının gerekli olup olmaması göz önünde bulundurularak ya emzirmeye son verilmeli ya da ilaç kullanımına son verilmelidir. 4.7 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler İlacın farmakodinamik özellikleri göz önünde bulundurulduğunda araç kullanımı üzerine etkisi beklenmemektedir. Fakat hipertansiyon tedavisi sırasında araç veya makine kullanımı sırasında arasıra baş dönmesi ve yorgunluk hissi olabilir. 4.8 İstenmeyen etkiler Kandesartan Sileksetil Genel: Asteni, ateş Merkezi ve Periferal Sinir Sistemi: Parestezi, vertigo Gastrointestinal Sistem: Dispepsi, gastroenterit Kalp Hızı ve Ritim Düzensizlikleri: Taşikardi ve palpitasyon Sayfa 7 / 15
Metabolik ve Beslenmeyle İlgili Düzensizlikler: Kreatin fosfokinaz seviyelerinde artış, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, hiperürisemi Kas-İskelet Sistemi: Miyalji Platelet/Kanama-Pıhtılaşma Düzensizlikleri: Burun kanaması Psikiyatrik Rahatsızlıklar: Anksiyete, depresyon, uyuklama hali Solunum Sistemi: Dispne Dermatolojik: Terleme, deri üzerinde kabartılar Üriner Sistem: Albüminüri, hematüri Çok nadir olarak (%0.5 ten az) anjina pektoris, miyokardiyal enfarktüs ve anjiyo ödem görülebilir. Hidroklorotiyazid Genel: Halsizlik Kardiyovasküler: Ortostatik hipotansiyonu da içeren hipotansiyon ( alkol, barbitüratlar, narkotik ve antihipertansif ilaçlar bu durumu şiddetlendirebilir) Sindirim ile ilgili: Pankreatit, sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık), tükrük bezi iltihabı, kramp, konstipasyon, gastrik irritasyon, iştahsızlık Hematolojik: Aplastik anemi, agranülositozis, lökopeni, hemolitik anemi, trombositopeni Aşırı Duyarlılık: Anaflaktik reaksiyonlar, nekrotize anjiyit ( damar iltihabı ve deri ile ilgili damar iltihabı ), akciğer iltihabı ve ödemini içeren solunum güçlüğü, ışığa duyarlılık, ürtiker, purpura Metabolik: Elektrolit dengesizliği, glukozüri Kas-İskelet Sistemi: Kas spazmları Sinir Sistemi/ Psikiyatrik Rahatsızlıklar: Aşırı huzursuzluk Böbrek ile ilgili: Böbrek yetersizliği, böbrek disfonksiyonu, interstisyel böbrek iltihabı Dermatolojik: Stevens-Johnson sendromunu içeren multiform eritem, toksik epidermal nekrolizi içeren ince tabakalar halinde dökülme gösteren dermatit, alopesi Özel Duyular: Geçici bulanık görme, ksantopsi( sarı görme ) Ürogenital: Güçsüzlük Sayfa 8 / 15
4.9 Doz aşımı Semptomlar: Kandesartan sileksetil doz aşımıyla hipotansiyon, baş dönmesi, taşikardi, parasempatik stimülasyondan kaynaklanan bradikardi oluşabilir. Hidroklorotiyazid doz aşımı ile görülen ortak belirti ve semptomlar elektrolit kaybı ( hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi ) ve aşırı miktarda diürezden kaynaklanan dehidratasyondur. Dijital de alındıysa hipokalemi kardiyak aritmiyi kuvvetlendirebilir. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk, sedasyon/bilinç bozukluğu, kaslarda kramp, ventriküler aritmi, taşikardi görülebilir. Tedavi: Semptomatik hipotansiyon söz konusuysa destekleyici tedavi uygulanabilir ve hastanın hayati bulguları gözlenmelidir. Hasta sırtüstü yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, serum fızyolojik gibi bir solüsyonla plazma hacmi arttırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi gözlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir. Kandesartan hemodiyalizden etkilenmez. Hidroklorotiyazidn hemodiyaliz ile vücuttan atılım oranı henüz bilinmemektedir. Doz aşımının düzenlenmesinde çoklu doz aşımı, ilaç-ilaç etkileşmesi, ve farmakokinetiğindeki değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 5.1 Farmakodinamik Özellikleri Farmakoterapötik grubu: Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretikler, ATC kodu: C09DA06 Kandesartan sileksetil gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla aktif formu kandesartana dönüşen, oral kullanım için uygun bir ön ilaçtır. Kandesartan, AT1 reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II, anjiyotensin I tarafından anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ADE, kininaz II) katalize ettiği bir reaksiyonla oluşturulur. Anjiyotensin II vazokonstrüksiyon, aldosteron sentezini stimüle eden ve salımını sağlayan, kardiyak stimülasyonunu sağlayan, sodyumun böbreklerden reabsorpsiyonuna etki eden reninanjiyotensin sisteminde başlıca kan basıncını yükseltici ajanıdır. Kandesartan anjiyotensin II nin vazokonstrüktör ve aldosteronun gizli etkilerini, anjiyotensin II AT1 reseptörlerine bağlanmasını, çoğu dokuda, vasküler düz kaslarda ve adrenal bezde selektif olarak bloke eder. Bu nedenle etkisi anjiyotensin II sentez yolundan bağımsızdır. Ayrıca birçok dokuda AT2 Sayfa 9 / 15
reseptör bulunmuştur fakat AT2 nin kardiyovasküler homeostazisle bağlantılı olduğu bilinmemektedir. Kandesartan AT1 reseptörüne AT2 den çok daha fazla ( >10000 kat ) afinite göstermektedir. Anjiyotensin I den anjiyotensin II biyosentezi inhibe edilerek renin anjiyotensin sisteminin ADE inhibitörleri ile bloke edilmesi hipertansiyon tedavisinde geniş bir kullanım alanına sahiptir. ADE inhibitörleri ayrıca bradikininin degradasyonunu inhibe eder. Bu reaksiyon ayrıca ADE ile katalize edilir. Kandesartan ADE yi ( kininaz II ) inhibe etmediğinden bradikinin oluşmasından sorumlu değildir. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II reseptör blokajı renin sekresyon üzerindeki negatif düzenleyici geri iletimini inhibe eder fakat plazma renin aktivitesinin artışından ve anjiyotensin II nin değişen seviyelerinden kaynaklanan sonuçlar kandesartanın kan basıncı üzerindeki etkisini yenememiştir. Kandesartan anjiyotensin II nin kan basıncını yükseltici etkisini doza bağımlı olarak inhibe eder. Günde tek doz 8 mg kandesartan sileksetil kullanımından bir hafta sonra kan basıncını yükseltici etki maksimum % 90 oranında inhibe edilir ve 24 saat boyunca yaklaşık % 50 oranında inhibisyon devam eder. ADE aktivitesi tekrarlayan dozda kandesartan sileksetil uygulanmasıyla değişmez. Tek doz 16 mg uygulamayla plazma aldosteron konsantrasyonunu etkilemediği fakat 32 mg kandesartan sileksetil alınmasıyla hipertansiyonu olan hastalarda plazma aldosteron konsantrasyonunda azalış bildirilmiştir. Aldosteron sekresyonunda etkisine rağmen serum potasyumunu çok az etkilediği bildirilmiştir. Çoklu doz çalışmalarında total kolesterol, trigliseridler, glukoz ve ürik asit serum düzeylerini içeren metabolik fonksiyonda klinik olarak büyük değişiklikler görülmemiştir. Hidroklorotiyazid tiyazid diüretiklerindendir. Tiyazidler doğrudan renal tübüler mekanizmayı etkileyerek sodyum ve klorürün atılımını aynı oranlarda arttırır. İndirekt olarak renin plazma aktivitesini artmasına bağlı olarak, aldosteron sekresyonunu arttırıp, üriner potasyum kaybını attırarak ve serum potasyumunu azaltarak plazma hacmini azaltır. Renin aldosteron bağlantısı anjiyotensin II aracılığıyla olur. Bu nedenle anjiyotensin II reseptör antagonistiyle birlikte kullanıldığında bu diüretiklere bağlı potasyum kaybını tersine çevirir. Hidroklorotiyazidin antihipertansif etki mekanizması henüz bilinmemektedir. Hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığı bildirilmiştir. Sayfa 10 / 15
Kandesartan hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif hipertansif etki ortaya çıkar. Hipertansiyon tedavisinde arteriyel kan basıncında uzun süreli ve doza bağımlı olarak bir düşüş sağlar. Tek doz kullanım ile 24 saat doz aralıklarıyla kan basıncında etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur. Doruk konsantrasyona karşılık gelen kan basıncı etkisiyle çukur konsantrasyona karşılık gelen kan basıncı etkisi arasında fark çok azdır. Etki genellikle 2 saat içinde başlar ve 4 hafta içinde maksimum düşüş sağlanır. Uzun süreli tedavi ile kan basıncı bu seviyede devam eder. İlk dozdan kaynaklanan ağır hipotansiyon veya tedavinin sonlandırılmasından kaynaklanan rebound etki oluşumuna dair bulgular yoktur. Kandesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu hipertansif hastalarda morbidite ve mortaliteye neden olduğu, böbrek hastalığı/nefropati, sol ventriküler fonksiyon bozukluğu/ konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü sonrası kullanıma dair bir veri yoktur. Yaş ve cinsiyet farkı olmaksızın bütün hastalarda benzer etki görülür. 5.2 Farmakokinetik Özellikleri Absorpsiyon: Kandesartan Sileksetil Oral uygulandıktan sonra kandesartan sileksetil gastrointestinal sistemden absorpsiyon sırasında ester hidroliziyle tamamen hızlı bir şekilde ilacın aktif formu olan selektif AT1 anjiyotensin II reseptör antagonisti kandesartana dönüşür. Tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 15 tir. Tablet olarak alınmasının ardından aktif metaboliti, CV 11974 (kandesartan), ortalama doruk serum konsantrasyonuna (Cmax) 3-4 saat'te ulaşır. Terapötik doz aralığında, kandesartanın serum konsantrasyonu doza bağımlı olarak doğrusal artış gösterir. Kandesartanın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmez. Yüksek yağ içerikli yiyecekler kandesartanın biyoyararlanımını etkilemez. Hidroklorotiyazid Oral yoldan alındıktan sonra gastrointestinal yoldan hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı % 70 tir. Kardiyak bozukluğu ve ödemi olan hastalarda bu oran azalabilir. Gıda ile birlikte kullanımı emilim hızını % 15 oranında arttırır. Dağılım: Kandesartan Sileksetil Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (% 99'dan daha fazla). Kırmızı kan hücrelerine penetre olmaz. Kandesartanın dağılım hacmi 0.13 L/kg'dır. Gıda Sayfa 11 / 15
alımının kandesartanın serum konsantrasyonu zamana göre karşılaştırıldığında eğri altında kalan alanını ( AUC ) belirgin ölçüde etkilemediği bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 60 tır. Hidroklorotiyazidin plazma dağılım hacmi 0.8 L/kg dır. Plasentayı geçer fakat kan beyin engelini geçemez. Anne sütüne geçtiği bildirilmiştir. Metabolizasyon: Kandesartan Sileksetil Kandesartanın çok küçük bir miktarı karaciğerde metabolizasyona uğrar. CYP2C9 izoenzimiyle hepatik sitokrom P450 metabolizmasına uğrar. Bu olay aktif metaboliti ( CV- 11974 ) inaktif metabolit CV-15919 a dönüştürmek için gerekli yoldur. Hidroklorotiyazid Hidroklorotiyazid metabolizasyona uğramaz. Eliminasyon: Kandesartan Sileksetil Kandesartan esas olarak idrar yoluyla % 33 oranında (% 26 sı değişmeden) ve feçes yoluyla % 67 oranında değişmeden atılır. Safra salgısı atılıma yardım etmektedir. Kandesartanın eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 9 saattir. Düzenli kullanımda birikime yol açmaz. Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg 'dir. Hidroklorotiyazid Hidroklorotiyazidin plazma düzeyleri en az 24 saat takip edildiğinde plazma yarılanma süresi 5.6 ile 14.8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. Metabolizasyona uğramadığından değişmeden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Kandesartan ile kombine kullanımı hidroklorotiyazidin yarılanma süresi üzerinde bir değişiklik yaratmaz ve herhangi bir birikmeye yol açmaz. Çocuklarda Kullanım: 18 yaş altı grupta kandesartanın farmakokinetiği üzerinde bir araştırma yapılmamıştır. Yaşlılarda Kullanım: Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın Cmax ı yaklaşık % 50 ve AUC yaklaşık % 80 gençlerdekine oranla daha yüksek bulunmuştur. Yaşlılarda kandesartanın farmakokinetiği Sayfa 12 / 15
doğrusaldır. Günde bir doz uygulanmasıyla kandesartan ve inaktif metabolitinin serumda birikmediği bildirilmiştir. Böbrek Yetmezliğinde Kullanım: Kandesartan ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlayan dozlar sırasında AUC ve Cmax değerleri yaklaşık % 50 ve % 110 oranında artar. Yarılanma ömürleri ise normal böbrek fonksiyonları olan hastalara oranla iki kata çıkmaktadır. Hemodiyaliz ile tedavi olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzerdir. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın Cmax ve AUC sinde yaklaşık % 50 ve % 70 artış bildirilmiştir. Yarılanma ömürlerinde ise bir değişiklik olmamıştır. Tiyazid diüretikleri böbreklerden eliminasyona uğrar ve terminal yarılanma ömürleri 5-15 saatttir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarda ( ortalama kreatinin klerensi 19 ml/dk ) hidroklorotiyazidin eliminasyon yarılanma ömrünün 21 saate çıktığı gözlenmiştir. Karaciğer Yetmezliğinde Kullanım: Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ( Child-Pugh A) kandesartan ın AUC oranı % 30, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ( Child-Pugh B ) % 145 artış bildirilmiştir. Cmax larda gözlenen artış hafif karaciğer yetmezliği olanlarda % 56, orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda % 73 tür. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olanlarda başlangıç dozu ayarlamasına gerek yoktur. Orta derece karaciğer yetmezliği olanlarda ise düşük dozda kandesartan ile başlanmasına gerekli önem verilmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan kullanımının ardından farmakokinetiği üzerinde olan değişiklikler henüz araştırılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikleri kullanılırken gerekli tedbirler alınmalıdır. 5.3. Preklinik Emniyet Verileri Candexil Plus 16/ 12.5 mg Tablet içerdiği etkin madde(ler) olan Kandesartan sileksetil ve Hidroklorotiyazid Türkiye ve Dünya nın çeşitli ülkelerinde yıllardır kullanılmakta olup, hakkındaki tüm bilgiler standart monografların ve vademekum bilgilerinin yer aldığı kitaplarda yer almaktadır. Kullanımları ile görülebilecek olumsuz etkiler ilgili bölümlerde yeralmaktadır (4.4, 4.5, 4.8, 4.9). Sayfa 13 / 15
6- FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1- Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat Nişasta Karboksimetilselüloz kalsiyum Hidroksipropil selüloz Sarı demir oksit Polietilen glikol Magnezyum stearat 6.2- Geçimsizlikler İlaç etkileşimleri ile ilgili bilgiler 4.5 no.lu bölümde belirtilmektedir. Candesartan cilexetil ve Hydrochlorothiazide in kullanılan yardımcı maddeler ile herhangi bir geçimsizliği yoktur. 6.3. Raf Ömrü 36 Ay 6.4- Özel saklama önlemleri 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız 6.5 Ambalajın yapısı ve içeriği Bir yüzü şeffaf PVDC, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı, 14 tabletlik blisterler. Her karton kutu 28 tablet içermektedir. Sayfa 14 / 15
7. RUHSAT SAHİBİ Deva Holding A.Ş. Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. 34303 No: Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92 Fax: 0212 697 23 10 8. PAZARLAMA RUHSAT NUMARASI 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ 10. KÜB ÜN YENİLENME TARİHİ KÜB ün onay tarihi: Sayfa 15 / 15