T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARINDA P-ANCA VE ASCA NIN TANIDAKİ ROLÜ Dr. Bilal AYGÜN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Macit Ümran SANDIKÇI ADANA 2008
TEŞEKKÜR Tezimle ilgili çalışmamın her aşamasında büyük destek veren tez danışmanım Prof. Dr. Macit Ü. Sandıkçı ya, uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başta Dahiliye ABD Başkanı Prof. Dr. Hikmet AKKIZ olmak üzere tüm Dahiliye ABD nin değerli Öğretim Üyelerine, Laboratuvar çalışmalarımda bana her türlü desteği veren Prof. Dr. Eren Erken e, Biyolog Suzan DİNKÇİ ye, Saim Özdil e, Leyla Işık a, Ayşe Otamış a ve diğer Romatoloji-İmmünoloji çalışanlarına, beraber çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma ve hayatımın her anında beni destekleyen aileme teşekkür ederim. Dr. Bilal AYGÜN Adana 2008 I
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR...I İÇİNDEKİLER...II TABLO LİSTESİ...III ŞEKİL LİSTESİ...IV KISALTMA LİSTESİ...V ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER...VI ABSTRACT- KEYWORDS...VII 1.GİRİŞ...1 2.GENEL BİLGİLER...2 2.1 İnflamatuvar Barsak Hastalıkları...2 2.1.1 Tanım...2 2.1.2 Epidemiyoloji...2 2.1.3 Etiyoloji...2 2.1.4 Patogenez...5 2.1.5 Patoloji...8 2.1.6 Klinik...9 2.1.7 Ekstraintestinal Bulgular...12 2.1.8 Laboratuvar...13 2.1.9 Tanı...14 2.1.10 Radyoloji...15 2.1.11 Ayırıcı Tanı...18 2.1.12 Ülseratif Kolit ile Crohn Hastalığının Ayırıcı Tanısı...20 2.1.13 Komplikasyonlar...21 2.1.14 Tedavi...24 2.2 Anti-Nötrofil Sitoplazmik Antikorlar...28 2.3 Anti-Saccharomyces Cerevisiae Antikorları...29 3. GEREÇ VE YÖNTEMLER...32 3.1 ASCA testi ölçümü...34 3.2 ANCA testi değerlendirmesi...35 3.3 İstatistiksel Analizler...37 4.BULGULAR...38 5.TARTIŞMA...47 SONUÇ VE ÖNERİLER...52 KAYNAKLAR...53 ÖZGEÇMİŞ...61 II
TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1: Rachmilewitz endoskopik aktivite indeksi (EAİ)...18 Tablo 2: Ülseratif kolit ve Crohn hastalığının ayırıcı tanısı...22 Tablo 3: Ülseratif kolit için SEO klinik aktivite indeksi...32 Tablo 4: CH li hastalarda Harvay-Bradshaw Klinik aktivite indeksi...33 Tablo 5: Grupların Demografik Özellikleri...38 Tablo 6: CH li hastalarda ASCA pozitifliği için ki-kare testi...41 Tablo 7: CH li hastalarda ASCA ve p-anca değerleri....41 Tablo 8: ÜK li hastalarda p-anca pozitifliği ile hastalık klinik aktivitesi arasındaki ilişki...42 Tablo 9: ÜK li hastalarda p-anca pozitifliği ile hastalık aktivite ilişkisi için ki-kare testi...42 Tablo 10: ÜK li hastalarda p-anca ile hastalık tutulum yeri arasındaki ilişki...43 Tablo 11: ÜK li hastalarda p-anca pozitifliği ile hastalık tutulum yeri ilişkisi için ki-kare testi..43 Tablo 12: CH li hastalarda ASCA ile hastalık tutulum yeri arasındaki ilişki...44 Tablo 13: CH li hastalarda ASCA pozitifliği ile hastalık tutulum yeri ilişkisi için ki-kare testi...44 Tablo 14: CH li hastalarda ASCA ile hastalık klinik aktivitesi arasındaki ilişki...45 Tablo 15: CH li hastalarda ASCA pozitifliği ile hastalık klinik aktivitesi ilişkisi için ki-kare tes...45 Tablo 16: İBH li hastalarda ve kontrol grubunda serolojik markerların pozitifliği...46 III
ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1: İBH etiyolojisinde genetik, çevresel ve konakçı immün cevap faktörleri...3 Şekil 2: İBH de inflamatuvar mediyatörler ve immün hücreler...6 Şekil 3: İBH de sitokinlerin etkisi...7 Şekil 4: Ülseratif pankolitin Çift Kontrastlı Baryum Enema grafisi...16 Şekil 5: Striktürleri olan CH nin Çift Kontrast Baryum Enema grafisi...16 Şekil 6: İBH nin tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmaları...25 Şekil 7: p-anca nın IF mikroskopunda görünümü...36 Şekil 8: c-anca nın IF mikroskopunda görünümü...37 Şekil 9: İBH li hastaların hastalık süresi...39 Şekil 10: Grupların yaş ve cinsiyet dağılımı...40 IV
KISALTMA LİSTESİ AIDS: Edinilmiş Yetersiz Bağışıklık Sistemi Sendromu ANCA: Antinötrofilik sitoplazmik antikorlar AS: Ankilozan Spondilit 5-ASA: 5-Aminosalisilik asit ASCA: Anti-Saccharomyces cerevisiae Antikoru ASCA IgA: Anti-Saccharomyces cerevisiae Antikoru İmmunoglobulin A ASCA IgG: Anti-Saccharomyces cerevisiae Antikoru İmmunoglobulin G AST: Glutamat oksalasetat transaminaz c-anca: Sitoplazmik Anti-nötrofilik Sitoplazmik Antikor CARD15: Caspase activating recruitment domain 15 CD: Crohn s Disease CH: Crohn hastalığı E. coli: Escherichia coli E. histolytica: Entamoeba histolytica HLA: Human leukocyte antigen HRP: Horseradish peroksidaz IBD1: Inflammatory bowel disease 1 IF: İmmünofloresan IFN-γ: İnterferon gamma IL: İnterlökin İBH: İnflamatuvar Barsak Hastalıkları İK: İndetermine kolit İVP: İntravenöz Pyelografi LTB4: Lökotrien B4 MHC: Major histokompatibilite kompleksi MPO: Miyeloperoksidaz MR: Magnetik Rezonans NO: Nitrik oksid NOD2: Nucleotide oligomerisation domain 2 NPV: Negative predictive value NSAİİ: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar p-anca: Perinüklear Anti-nötrofil Sitoplazmik Antikor PBS: Fosfat buffer PGE2: Prostaglandin E2 PMNL: Polimorfonükleer lökosit PPV: Positive predictive value PR-3: Proteinaz 3 Th: T helper TNF-α: Tümör nekroz faktör alfa TPN: Total Parenteral Nütrisyon TxA2: Tromboksan A2 UC: Ulcerative Colitis ÜK: Ülseratif kolit V
ÖZET İnflamatuvar Barsak Hastalıklarında p-anca ve ASCA nın Tanıdaki Rolü Amaç: İnflamatuvar barsak hastalığı (İBH) terimi, nedeni tam anlaşılamamış aktivasyon ve remisyonlarla seyreden kronik barsak hastalıklarını tanımlamak için kullanılmaktadır. Hastalığın en iyi bilinen iki formu Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığıdır (CH). İBH nin daha az oranda görülen diğer bir formu ise indetermine kolittir. İBH nin doğru teşhisi, özellikle CH ve ÜK nin ayırımı tedavi ve prognoz açısından oldukça önemlidir. Serolojik markerlar CH yi ÜK den ayırmada ve İK li olguların saptanmasında ve alt grupların belirlenmesinde değeri olan noninvazif tanısal araçlardır. Bu çalışmanın amacı perinükleer anti-nötrofil sitoplazmik antikor (p-anca) ve anti-saccharomyces cerevisiae nin (ASCA) İBH deki tanısal önemini ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntemler: Çalışmamızda 28 Crohn hastalığı (CH) ve 37 Ülseratif kolit (ÜK) tanısı olan hastaların serumları ile 24 sağlıklı kontrol grubunun serumları çalışıldı. Serum örnekleri alındığı zamandaki klinik veriler, hastalık aktivitesi ve hastalık tanısı kaydedildi. ASCA nın belirlenmesinde ELİSA tekniği, p-anca nın belirlenmesinde ise immünofloresan tekniği kullanıldı. Bulgular: Hastaların yaş ortalaması sırasıyla ÜK lilerde 41,95±12,6, CH lilerde 39,61±11,3 ve sağlıklı kontrol grubunda 39,67±7,9 idi. p-anca, 37 Ülseratif kolitli hastanın 10 unda (sensitivitite % 27, spesifite % 100, p= 0,006), 28 Crohn hastalığı olan hastaların 2 sinde (sensitivite % 7,1, spesifite % 100, p= 0,493) pozitif bulundu, 24 sağlıklı kontrol grubunda ise hiç bulunmadı. ASCA, 28 CH li hastanın 22 sinde (sensitivite % 78,6, spesifite % 95,8, p< 0,001), 37 ÜK li hastanın 12 sinde (sensitivite % 32,4, spesifite % 95,8, p= 0,01) ve 24 sağlıklı kontrol grubunda 1 kişide pozitif bulundu (% 4,17). İnflamatuvar barsak hastalığının lokalizasyonu ve yaygınlığı ile p-anca pozitifliği arasında bir ilişki bulunmadı. Sonuç: Her iki serolojik test, inflamatuvar barsak hastalığı tanısında yardımcı testler olabilir. Serolojik testlerin olası yararını ortaya çıkarmak için altın standart olan invazif girişimler mutlaka yapılmalıdır. Anahtar Sözcükler: Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, p-anca ve ASCA. VI
ABSTRACT p-anca and ASCA Role in the Inflammatory Bowel Disease Diagnosis Objective: The term inflammatory bowel diseases (IBD) is being used to define chronical bowel diseases of poorly understood etiology with activations and remissions. The well recognised two major forms are ulcerative colitis (UC) and Crohn s disease (CD). A less common form of IBD is indeterminate colitis. Correct diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD), especially the differentiation between Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), is highly important toward treatment and prognosis. Serological markers are non-invasive diagnostic tools that could be of value in differentiating CD from UC, in cases of indeterminate colitis, and in the identification of subgroups in IBD. The aim of this study was to evaluate the diagnostic accuracy of perinuclear antineutrophilcytoplasmic (p-anca) and anti-saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) for IBD. Material and Method: We studied sera from 28 with Crohn's disease (CD), 37 with ulcerative colitis (UC), and 24 healthy controls. Clinical data, disease activity, and disease diagnosis were gathered at the time of serum sampling. Enzyme-linked immunosorbent assay was utilized to determine titers of antibodies to ASCA and panca the presence of perinuclear staining for ANCA was confirmed by immunofluorescence. Results: Mean age of the patients with UC 41,95±12,6, with CD 39,61±11,3 and the healthy controls 39,67±7,9 respectively. p-anca were found in 10 of 37 patients with ulcerative colitis (sensitivity % 27, specificity % 100, p= 0,006), 2 of 28 patients with Crohn's disease (sensitivity % 7,1, specificity % 100, p= 0,493), and none of 24 healthy controls. ASCA were found in 22 of 28 patients with CD (sensitivity % 78,6, specificity % 95,8, p< 0,001), 12 of 37 patients with UC (sensitivity % 32,4, specificity % 95,8, p= 0,01), and 1 of 24 healthy controls (% 4,17). In conclusion, there was no correlation between p-anca and the localization or extent of the inflammatory bowel disease. Conclusion: Both serologic tests may aid in the differential diagnosis ofinflammatory bowel disease. This must be considered in view of the invasive nature of the gold standard tests, rendering the potential benefit of a good serological test in this population great. Key words: Ulcerative colitis, Crohn s diesase, p-anca, ASCA. VII
1. GİRİŞ İnflamatuvar barsak hastalıkları (İBH), gastrointestinal kanalın çeşitli bölge ve katmanlarını tutabilen, remisyon ve alevlenmelerle seyreden kronik inflamatuvar hastalıklarıdır. Ülseratif kolit (ÜK), Crohn hastalığı (CH) ve her ikisinin arasında yer alan İndetermine kolit (İK) bu grupta yer alır. İnflamatuvar barsak hastalıklarının etiyolojisinden genetik, çevresel ve konakçı immün cevabı gibi faktörler sorumludur. İBH klinik, endoskopik ve histolojik özellikleri ile teşhis edilirler. Ülseratif kolitteki inflamatuvar cevap genellikle mukoza ve submukozaya sınırlıdır ancak Crohn hastalığındaki inflamasyon, mukozadan serozaya kadar tüm duvar boyunca yayılır. Crohn hastalığı en sık olarak distal ince barsak ve kolonu tutar ancak gastrointestinal kanalın herhangi bir yerinde görülebilir. İBH nin tanısı ve ÜK ile CH ayırıcı tanısında endoskopik, radyolojik, histopatolojik incelemeler, laboratuvar testleri, hasta ve aile öyküsü ile diğer gastrointestinal hastalıkların ekarte edilmesine rağmen, halen % 10-15 vakada tam bir sınıflama mümkün değildir. Bu durum İndetermine kolit olarak adlandırılır ve iki hastalığın ayırt edilemediği durumlarda kullanılan bir terimdir. İnflamatuvar barsak hastalığının medikal tedavisinde, hastanın Ülseratif kolit ya da Crohn hastalığı olup olmadığını bilmek çok da önemli değildir ancak prognoz ve komplikasyonlar açısından önemli farklılıkları vardır. Bu nedenle Crohn hastalığı ile Ülseratif kolitin ayırt edilmesi özellikle hastaların cerrahi tedavisi söz konusu olduğunda büyük önem taşımaktadır. Çünkü Ülseratif kolit için kolektomi oldukça küratif bir operasyondur. Son zamanlarda serolojik markerlar ile İBH arasındaki ilişkiye dikkat çekilmektedir. Bu markerlardan ASCA, CH de % 40-70 oranında, ÜK lilerde % 5-15 oranında, p-anca ise ÜK de % 40-80 oranında, CH de ise % 2-20 oranında pozitiftir. Bu durum da, ASCA pozitifliği ile p-anca negatifliği olduğunda CH yi, benzer şekilde p-anca pozitifliği ve ASCA negatifliği olduğunda ise öncelikli olarak ÜK yi düşündürmektedir. Çalışmamızda p-anca ve ASCA nın İBH li hastalar ile sağlıklı kontrol grubunda serum düzeylerini araştırmayı amaçladık. 1
2. GENEL BİLGİLER 2.1. İnflamatuvar Barsak Hastalıkları 2.1.1 Tanım İnflamatuvar barsak hastalıkları (İBH), gastrointestinal kanalın çeşitli bölge ve katmanlarını tutabilen kronik inflamatuvar hastalıklardandır. Klasik olarak Ülseratif kolit (ÜK), Crohn hastalığı (CH) ve her ikisinin arasında yer alan İndetermine kolit (İK) bu grupta yer alır. Bunlar klinik, endoskopik ve histolojik özellikleri ile teşhis edilirler. Ancak tek başına hiçbir bulgu, bir veya diğer hastalık için kesin tanısal değildir. Bu gruptaki hastalıkların başlıca ortak özellikleri; alevlenme ve remisyon dönemleri ile devam eden klinik seyir, genetik yatkınlık, ekstraintestinal belirtiler ve uzun hastalık döneminde görülebilen kanser riskidir. Ülseratif kolitteki inflamatuvar cevap genellikle mukoza ve submukozaya sınırlıdır ancak Crohn hastalığındaki inflamasyon, mukozadan serozaya kadar tüm duvar boyunca yayılır. Crohn hastalığı en sık olarak distal ince barsak ve kolonu tutar, ancak gastrointestinal kanalın herhangi bir yerinde görülebilir. Crohn hastalığında, inflame segmentin rezeksiyonu küratif değildir, inflamasyon genellikle tekrarlar. Ülseratif kolitteki inflamasyon ise genellikle kolon ile sınırlıdır ve kolektomi küratif bir işlemdir. 2.1.2 Epidemiyoloji Crohn hastalığı ve Ülseratif kolitin insidans ve prevalansı değişik coğrafi bölgelere göre değişir. Kuzey Avrupa ülkelerinde, Kafkas ırkında, Yahudi kökenlilerde, şehirde yaşayanlarda, sosyoekonomik durumu daha iyi olanlarda, büro işi yapanlarda, beyaz ırkta siyah ırka oranla daha sık görülür. Yıllık insidans ortalama 3-15/100.000 dir. İnsidans, her iki hastalık için erkek ve kadında aynıdır. Hastalığın en sık görüldüğü yaş dönemi 2-3. dekattır; ikinci peak ise 6-7. dekatta olmaktadır. 1-4 2.1.3 Etiyoloji İnflamatuvar barsak hastalıklarının etiyolojisinden tam olarak bilinmemekle birlikte genetik, çevresel ve konakçı immün cevabı gibi faktörler sorumludur. 5 (Şekil 1) İBH için en önemli risk faktörü pozitif aile hikayesidir. İBH hastalarının yaklaşık % 15 inin birinci derece akrabaları etkilenmiştir. İnsidans monozigot ikizlerde artmıştır. 8,9 2
Vakaların % 10-15 kadarında iki hastalık arasında ayırım yapılamamaktadır ve bunlar İndetermine kolit olarak değerlendirilirler. İndetermine kolitli hastalar Crohn hastalığı için tipik özellikler taşımadıkça, tıpkı Ülseratif kolit gibi takip ve tedavi edilmelidir. 6 Şekil 1: İBH etiyolojisinde genetik, çevresel ve konakçı immün cevap faktörleri 12 a-çevresel Faktörler: Çevresel faktörlerin İBH nin oluşumuna etkileri tam olarak bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenme, oral kontraseptifler, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, prenatal olaylar, diyet, çocukluk çağı enfeksiyonları, sigara, hijyen, bakteriyel, viral ya da paraziter enfeksiyonlar, meslek, psikolojik faktörler ve diğer çevresel faktörler İBH nin ortaya çıkmasına veya alevlenmesine yol açabilir. 7 Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) hastalığın alevlenmesine yol açabilirler. NSAİİ lerin, prostanoidlerin azalması, lökosit adheransı ve migrasyonunun arttırılması ile intestinal bariyeri değiştirerek etkili oldukları düşünülmektedir. Sigara içenlerde ÜK görülme sıklığının içmeyenlere göre daha az olduğu bildirilmektedir. Sigarayı bırakanlarda ise ÜK alevlenebilir. İçilen sigara sayısının artışı ile orantılı olarak ÜK gelişme riski azalır. Ülseratif kolitli hastaların günde 40 mg nikotin sakızı çiğnemelerinin hastalığın remisyona girmesine yardımcı olduğu saptanmıştır. Nikotinin, IL-10 üretimini engelleyerek Th2 fonksiyonları üzerine inhibitör etki gösterdiği kabul edilmektedir. Sigara içiminin hücresel ve hümoral immün 3
sistemi etkilediği ve kolondaki müküs salgısını arttırdığı gösterilmişir. Crohn hastalığında ise tam tersi bir durum vardır. Sigara içimi CH de risk arttırıcı bir etki göstermektedir. Nikotinin vasküler prostasiklin yapımını baskılayarak Crohn hastalığında en erken görülen lezyon olan mikrotrombüs oluşumuna neden olduğu düşünülmektedir. 13-15 Erken yaşlarda yapılan apendektominin ÜK sıklığında azalmaya, CH de ise risk arttırıcı etkiye neden olduğu ileri sürülmektedir. Barsak florasının yapısı da İBH nin gelişmesinde önemli rol oynamaktadır. 16 Geniş spektrumlu antibiyotikler ve probiyotikler hastaların belirli bir grubunda yararlı olmaktadır. 17,18 Bazı enfeksiyöz ajanların İBH nin etiyolojisinde rol oynadığı öne sürülmüştür. Bakteriler doğrudan etkili olabileceği gibi salgıladıkları toksik faktörler, enzimler veya sitokinler aracılığıyla da etki yapabilirler. Kızamık virüsü başta olmak üzere bazı virüsler, mycobacteriumlar, E. histolytica, E. coli suşları, campylobacter, yersinia, salmonella ve shigellanın İBH etiyolojisinde rol alabileceği düşünülmektedir. 19-21 b-genetik Faktörler: Bazı klinik çalışmalar genetik faktörlerin İBH gelişme riskini arttırdığını göstermektedir. İBH için en önemli risk faktörü pozitif aile hikayesidir. İBH li hastaların % 15 inin birinci derece akrabaları da etkilenmiştir ve birinci derece akrabalarında İBH gelişme riski 4-20 kat daha fazladır. Genetik faktörlerin etkisi Crohn hastalığında Ülseratif kolite göre daha fazladır. 22 Özellikle, Crohn hastalığında kromozom 16 da, her iki hastalık için kromozom 3,6,7 ve 12 de hastalığa yatkınlık lokusu bulunması, bazı hastalarda HLA ve sitokin genlerinde (TNFalfa, IL-1ra) polimorfizm saptanması genetik faktörlerin önemini göstermektedir. 23 HLA-DRB1/dQw5 Crohn hastalığına, HLA-DR2 Ülseratif kolite yatkınlıkta önemli faktörlerdir. 16. kromozomun perisentromik bölgesinde IBD1 lokusunda İBH den sorumlu bir gen tanımlanmıştır. Bu genin, makrofajlarda NOD2 ya da CARD15 olarak adlandırılan bir sitoplazmik proteini kodladığı bulunmuştur. Bu proteinin başlıca etkileri; makrofajların üzerinde eksprese olmaktadır ve bakteriyel lipopolisakkaridler için sitozolik bir taşıyıcı reseptör gibi davranır. Hücre içi endotoksinlere bağlanarak nükleer faktör kappa-b nin aktivasyonuna neden olmaktadır. Ayrıca makrofajların apoptozisini arttırmaktadır ve inflamatuar sitokinlerin üretilmesine yol açmaktadır. NOD2 deki mutasyonlar Crohn hastalarının % 15-30 unda görülür. 24-26 4
2.1.4 Patogenez İnflamatuvar barsak hastalığı, B ve T hücrelerinden oluşan mikst hücresel infiltrasyonla karakterizedir. B hücreleri genellikle ülser bölgelerine yakın yerleşir. T hücreleri ise granülomlar etrafında ve Crohn lezyonlarının bulunduğu submukozal alanlarda yer alır. İBH de hastalık mekanizmasını tetikleyen olaylar çok değişkendir. Luminal toksinler ve enfeksiyöz ajanlar genetik olarak hassas kişilerde mukozal bariyeri geçerek inflamasyonu başlatırlar. Altta yatan nedene bağlı olmaksızın kolonik hasarda organın yanıtı hemen hemen aynıdır. Mukozal ülserasyon ve erozyon, kolon bezlerinin distorsiyonu, goblet hücrelerinin azalması, mukoza ve submukozada ödem, mukoza ve submukozada inflamatuvar hücre infiltrasyonu İBH nin akut döneminde görülen ortak bulgulardır. 27 İBH de temel patofizyolojik mekanizmanın, Th1 ve Th2 hücresi lenfositlerinin aktivasyonunda bir bozukluk ya da proinflamatuvar sitokinler (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-alfa, INF-gamma, TxA2, LTB4) ile antiinflamatuvar sitokinler (IL-1ra, TNF bağlayan proteinler, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, PGE2) arasındaki dengenin bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. (Şekil 2) Sitokin dengesi proinflamatuvar Th1 sitokinlerin lehine bozulmuştur. Th1 hücreleri inflamatuvar yanıtta abartılı olarak artar. Th1 hücreleri bu yanıtın devamlılığını sağlayan proinflamatuvar sitokinleri salgılarlar, Th2 hücreleri ise antiinflamatuvar sitokinleri salgılarlar. Crohn hastalığında Th1 lenfositler aktive olur ve IL-2 ile INF-gamma yapımını sağlar. Ülseratif kolitte ise Th2 lenfosit sitokinleri olan IL-4 ve IL-10 artar. 28 (Şekil 3) İBH de inflamatuvar yanıt, bilinmeyen bir patojene karşı geliştirilmiş normal bir yanıt olabileceği gibi, bilinen bir ajana karşı gelişen sıra dışı bir yanıt da olabilir. Barsak epiteli, bir taraftan antijen sunan hücre olarak antijeni MHC aracılığıyla T hücrelerine sunarken, diğer yandan antijenler aracılığıyla uyarılan sitokin, kemokin ve diğer proinflamatuvar maddelerin oluşturduğu inflamasyonu yayarak iltihabi olayları başlatır. 5
Şekil 2: İBH de inflamatuvar mediyatörler ve immün hücreler 12 İBH de barsak epitel hücresi antijen sunan hücre olarak görev yaptığında, normal kişilerin tersine T hücre toleransı yerine T hücre aktivasyonu meydana gelir. Aktive olmuş fagositik hücreler, kompleman hücreleri ve lenfositler hücre nekrozuna yol açar, matriks proteini hasar görür ve ödem meydana gelir. INF-gamma, villöz atrofi ve kript hiperplazisi yapar. LTB4, trombosit aktive edici faktör ve bakteriyel ürünlerin uyarısı ile makrofaj ve nötrofil kaynaklı reaktif oksijen metabolitleri, protein, karbonhidrat, hiyalüronik asit ve müsini degrade eder ve lipid peroksidasyonu yapar. Reaktif oksijen metabolitlerinin damar duvarına direkt toksik etkisi vardır. Nitrik oksid de doku hasarı yapar. Nitrik oksid (NO) makrofaj ve nötrofillerde yapılır. Prostaglandinler, prostasiklinler, IL-1, TNF-alfa, INF-gamma ve bakteri lipopolisakkaritleri NO yu indükler, NO ise mitokondri fonksiyonlarını durdurur ve DNA sentezini inhibe eder. Bu arada sitokinler ve değiştirici büyüme faktörleri, mezenkim hücre proliferasyonunu ve kollajen sentezini arttırır. Böylece fibrozis olur. 29,30 6
Şekil 3: İBH de sitokinlerin etkisi 12 İBH de enterik inflamasyon ve toksinlerin etkisi ile nonspesifik intestinal inflamasyon oluşur. Mukozal permeabilite artışı ile toksik bakteriyel ürünler emilir, bunun sonucunda da lokal doku hasarı başlamış olur. Genellikle bu durumda gelişen hasar genetik yatkınlığı olmayan kişilerde inflamatuvar yanıtla önlenir ve mukozal hasar düzelir. Ancak genetik yatkınlığı olanlarda süpresyon yeterli olmaz ve inflamatuvar yanıt artar, immün sistem aktive olur. Böylece mukozadaki olay süreklilik kazanır, kronik inflamasyon, doku hasarı ve fibrozis gelişir. 31 İBH deki defektlerin en önemlilerinden biri de barsak epitelinin geçirgenliliğinin artması ve normalde bu bariyeri geçemeyen antijenlerin ve proinflamatuvar hücrelerin barsak epitelini geçebilir hale gelmesidir. Ayrıca müsin yapısında oluşan değişiklikler de bu olaya katkıda bulunur. İBH nin, bakteri sayısının en yüksek konsantrasyonda olduğu terminal ileum ve kolonu tutması nedeniyle, barsak lümenindeki bakterilerin hastalığın oluşumunda önemli bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Aktif hastalık sırasında nötrofil ve monosit sayısı kanda ve inflamasyonlu dokuda artar. Fagositik PMNL hücrelerinden 7
potent proinflamatuvar mediyatörler salgılanır. 32 İBH sonuç olarak, genetik, immünolojik ve enfeksiyöz faktörlerin tetiklediği bir kronik inflamatuvar hastalıktır. 2.1.5 Patoloji Ülseratif kolit ve Crohn hastalığının her ikisinde de akut ve kronik inflamatuvar hücreler ile barsak duvarı infiltredir. Her iki hastalık arasında histopatolojik inceleme ile ayırım yapılabilir. Ancak herhangi bir durumda patolojik tablo ikisini birbirinden ayırmaya veya infeksiyöz kolit, iskemik kolit gibi diğer hastalıklardan ayırt etmeye yetmeyebilir. İBH de, hastalık aktivitesinin patolojik değerlendirilmesi, klinik ve endoskopik değerlendirme ile korele olmayabilir. a-ülseratif Kolit: ÜK akut ve ağır hastalık durumları dışında sadece mukoza ile sınırlıdır. Ancak ağır hastalık durumunda ülserler transmural olabilir ve Crohn hastalığında görülen lezyonlardan ayırt edilmeleri zordur. Aktif ülseratif kolit, mukoza ve submukozadaki nötrofiller ve kript lümenlerindeki nötrofil kümeleri (kript abseleri) ile belirgindir. Kript abseleri, Ülseratif koliti Crohn hastalığından ayıran en önemli özelliklerdendir. Aktif dönemde kolonun mukoza yüzü hiperemik, konjesyonlu ve granüler görünümdedir. Vaskülaritesi artmıştır ve en ufak temas ile kanar. Haustralar kaybolmuştur ve goblet hücre kaybı vardır. Kronik hastalık döneminde, lümen içine taşan, mukoza rejenerasyonu ve proliferasyonundan oluşan polip benzeri oluşumlar vardır. Bunlar psödopolip olarak adlandırılırlar. Psödopolipler ÜK nin lokal komplikasyonlarındandır ve sayıları rektumdan proksimale doğru artar. Hafif şiddetli hastalıkta yüzeyel erozyonlar vardır, daha şiddetli hastalıkta ise ülserler geniştir ancak yüzeyeldir. Muskularis mukozanın penetrasyonu ise genelde çok ağır hastalıkta olur. Normalde ince barsaklar tutulmaz ancak nadiren de olsa pankolit durumunda hastalık ileoçekal valfde deformite ve genişlemeye neden olur. Bunun sonucunda da kolon içeriği terminal ileuma geri gelerek back-wash ileitise neden olabilir. Uzun süreli hastalıkta kolon mukozasında displastik değişiklikler görülebilir. Bu durum da kolon kanseri gelişimi açısından önemlidir. ÜK genellikle rektumdan başlar ve kolonun diğer segmentlerine yayılabilir. Hastalık sadece rektumu (proktit), 8
proksimale yayılarak sigmoid kolonu (proktosigmoid tutulum), splenik fleksuraya kadar olan bölgeyi (sol kolon tutulumu), transvers kolonu (yaygın tutulumlu) veya çekuma kadar tüm kolonu (pankolit) tutabilir. Hastaların % 40-50 kadarında proktit veya proktosigmoidit, % 20 kadarında pankolit, % 30-40 kadarında da sol kolon tutulumu vardır. Hastalık distalde daha şiddetli seyreder. 31,33,34 b-crohn Hastalığı: Crohn hastalığı ağızdan anüse kadar sindirim sisteminin herhangi bir kısmını tutabilir. Sıklıkla kolon ve ileum birlikte tutulur. En sık olarak terminal ileum ve sağ kolon tutulumu (ileokolit) görülür. Hastalığın % 15-20 sinde sadece ince barsak tutulumu, % 20 sinde de sadece kolon tutulumu görülür. İnflamasyon barsak duvarının tüm katlarını tutar, hatta çevredeki mezenteri ve lenf bezlerini de içine alabilir, barsak duvarının kalınlaşmasına ve lümenin daralmasına neden olur. İnflamasyonun bir diğer özelliği de segmenter tutulum yani lezyonlar arasında sağlam barsak segmentlerinin de bulunmasıdır. Uzun dönemde bu lezyonlar barsakta kısalmalara ve darlık oluşmasına yol açabilmektedir. Normal bir barsak segmenti ile ayrılmış iki etkilenmiş alandan oluşan skip lezyonlar Crohn hastalığına spesifiktir. Crohn hastalığının en erken lezyonu ince barsakta peyer yamaları ve kolonda lenfoid kümeleri üzerinde oluşan aftöz ülserlerdir. Hastalık ilerledikçe aftöz ülserler genişler ve yıldız şeklini alır. İşte bu yıldız şeklindeki ülserler, longitudinal ve transvers lineer ülserler oluşturacak şekilde birleşirler. Geride kalan ülsersiz mukoza alanları tipik kaldırım taşı manzarası görüntüsü verir. Fissürler ülserlerin tabanından başlar ve muskularis propriadan serozaya kadar yayılır. Aynı zamanda bu ülserler barsak duvarına penetre olurlar ve abse ile fistül gelişimine yol açarlar. Fistüller en çok komşu barsak anslarına, mesane, uterus, vajina veya peritona olabilir. Lenfoid agregatlar daha çok submukozada bulunur, ancak muskularis propria ve serozada da bulunabilir. Granülomlar genellikle submukozadadır ve çoğunlukla cerrahi materyalin histopatolojik incelemesinde görülür. Granülomlar Crohn hastalığında Ülseratif kolite oranla daha sık görülür. 31,35,36 2.1.6 Klinik a-ülseratif Kolit: Ülseratif kolit üç tip klinik ile karşımıza çıkar; remisyon ve alevlenmelerle giden kronik intermittan tip, devamlı hafif aktivasyon bulguları ile 9
karakterize kronik devamlı tip ve şiddetli tek bir atak ile karakterize akut fulminan tip. Ülseratif kolitteki öncelikli semptom kanlı ve mukuslu diyaredir. Barsak hareketleri artmıştır, ancak rektumun inflamasyonu sonucu dışkı volümü azdır. Fekal inkontinans ve urgency hastanın günlük yaşamında sıkıntılar oluşturur. 37 Kolonun tamamı veya tamamına yakını tutulanlarda ateş, halsizlik, kilo kaybı ve alt kadranda görülen karın ağrısı gibi sistemik bulgular daha sık görülebilir. Bazen rektumda da ağrı hissedilebilir. Sadece rektal tutulumu olanlarda ise rektal kanama, acil defekasyon yapma isteği, tenezm ve nadir olarak karın ağrısı görülebilir. Bazı hastalarda özellikle yaşlılarda diyareden ziyade konstipasyon görülür, çünkü rektal spazm gaytanın pasajına engel olur. Ülseratif kolitin ilk atağı kanlı diyare ile hızlı seyirli olabilir ancak sıklıkla hastalık kansız diyareden kanlı diyareye doğru gelişerek yavaş bir şekilde başlar. ÜK başlangıçta rektuma lokalize hastalıktan pankolite kadar herhangi bir anatomik tutulumun yayılımı olarak ortaya çıkabilir. ÜK genellikle uzun sessiz periyotların arasında birkaç hafta ya da aylar süren ataklarla gidebilir. Hafif şiddette hastalığı olan hastaların % 90 ından fazlası ilk ataktan sonra remisyona girer. Ancak bazı hastalarda semptomları kontrol altına almak mümkün değildir. Yaşlı hastalarda remisyon süresi uzun sürmesine rağmen tedaviye yanıtsızlık yüksek oranlardadır. Orta ve ağır şiddetteki Ülseratif kolitte, etkilenmiş kolon alanının üzerinde hasssiyet olabilir, rektal muayenede hassasiyet ve eldivende kan görülebilir. Ağır şiddetteki hastalıkta hasta daha febril ve taşikardiktir. 38 Ağır şiddette atak geçirenlerin genel durumları iyi değildir, karında distansiyon, timpanizm, barsak seslerinde azalma görülebilir. Sıvı kaybı, elektrolit imbalansı, özellikle hipokalemi ciddi sorun oluşturabilir. Anemi, lökositoz ve eritrosit sedimentasyon hızında artma ağır şiddetteki hastalığın durumunun tespitinde ve ağır alevlenmenin klinik seyrini takip etmede yararlıdır. Ülseratif kolitin aktivite derecesinin belirlenmesi için Truelove-Witts, SEO ve Rachmilewitz Klinik ve Endoskopik İndeksi nden yararlanılmaktadır. 11,39,5 b-crohn Hastalığı: Crohn hastalığı klinikte inflamatuvar tip, striktür yapan tip ve fistülizan tip olmak üzere üç tipte görülebilir. Bugün için hastalığın tanımlanmasında Viyana sınıflaması kullanılmaktadır. Crohn hastalığı sindirim sistemindeki lokalizasyonuna göre üç major formdan biri olarak ortaya çıkar. Bunlar; ileum ve 10
çekumda hastalık (hastaların % 40 ı), ince barsağa lokalize hastalık (hastaların % 30 u) ve kolona lokalize hastalık (hastaların % 25 i). Hastaların % 10 kadarında yalnızca perianal hastalık görülmektedir. İleoçekal bölgede lokalize hastalıkta appendiks % 50 oranında hastalığa katılır ve akut apendisit benzeri bir tablo oluşturur. Crohn hastalığı ağız, dil, özefagus, mide ve duodenum gibi gastrointestinal kanalın daha proksimal bölümlerini daha az sıklıkta tutar. Sadece gastroduodenal tutulum nadir görülür, genellikle barsak hastalığına eşlik eder. Peptik ülser veya infiltratif kanseri taklit edebilir, ileum veya kolon tutulumu olmayan hastalarda ayırıcı tanı zordur. 41 CH de belirgin semptomlar diyare, abdominal ağrı ve kilo kaybıdır. Tanı konulmadan önce hastalar, aylar veya yıllarca belirsiz abdominal ağrı ve aralıklı diyareden şikayet edebilirler. Kolon lezyonlarının hakim olduğu hastalarda rektal kanama, perianal fistül, toksik megakolon, deri ve eklem komplikasyonları görülebilir. Diyare, Crohn hastalığı olan hastaların hemen hepsinde olur, ancak diyarenin şekli hastalığın anatomik lokalizasyonuna göre değişir. Diyare, özellikle rektal tutulumlu kolon hastalığı olanlarda az hacimlidir, urgency ve tenesmus ile beraberdir. Rektum inflamasyonun uzaması ve rektumda skar oluşması rektumun rijid olmasına neden olur, inflamasyonun gerilemesine engel olur. Böylece hastada inkontinans gelişir. İnce barsağa sınırlı hastalıkta gayta daha hacimlidir, urgency ve tenesmus genelde görülmez. Terminal ileumun cerrahi rezeksiyonu olan ve terminal ileumun ağır tutulumu olan hastalarda safra tuzu diyaresi veya steatore olabilir. Abdominal ağrının tipi hastalığın lokalizasyonuna göre değişir. İleal hastalığı olan hastalarda yemekten sonra kramp tarzında sağ alt kadran ağrısı olur. Bu ağrı daralmış intestinal lümenin parsiyel aralıklı obstrüksiyonuna bağlıdır. Abdominal distansiyon, bulantı ve kusma karın ağrısına eşlik edebilir. Crohn hastalarının birçoğunda bir miktar kilo kaybı görülür. Bunun nedeni karın ağrısı, diyare veya anoreksi yüzünden oluşan malabsorbsiyon veya oral alımın yetersiz olmasındandır. Ateş ve titreme genelde hastalığın aktivitesine eşlik eder. Ateş hastalığın alevlenmesinin ilk uyarıcısı olabilir. 42 Crohn hastalığında dudak, dişeti ve yanak mukozasında aftöz ülserler görülebilir. Batında hastalığın lokalizasyonuna göre hassasiyet vardır. Kalınlaşmış barsak ansları, kalınlaşmış mezenter veya abse oluşumu sağ alt kadranda kitle oluşumuna neden olabilir. Anüs kenarında fistül ağzı, endurasyon, kızarıklık ve 11
hassasiyet olması perianal hastalığı düşündürür. Anemi kronik hastalık, kan kaybı, demir, folat veya B12 vitaminin nütrisyonel eksikliğinden kaynaklanabilir. Hafif lökositoz aktif hastalığı gösterir ancak belirgin lökositoz absenin varlığını veya Crohn hastalığının süpüratif komplikasyonunu gösterir. Eritrosit sedimentasyon hızı, hastalığın aktivitesinde kullanılmaktadır, ileal hastalıkta kolon tutulumuna göre daha yüksektir. Albümin düşüklüğü malnütrisyonun sonucudur. 100 cm ve üzeri ileum rezeksiyonu B12 vitamini düzeyinin azalmasına neden olur. 38 Crohn hastalığı da Ülseratif kolit gibi tekrarlayan ve alevlenip remisyona giren bir hastalıktır. Remisyonda olan ve tedavi almayan hastaların % 30 u bir yıl içinde, % 50 si de iki yıl içinde nüks eder. Crohn hastalığının aktivite derecesinin belirlenmesi için Harvey-Bradshaw İndeksi ve Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi nden yararlanılmaktadır. 10,43 2.1.7 Ekstraintestinal Bulgular İnflamatuvar barsak hastalığı primer olarak barsağı tutabildiği gibi, diğer organ sistemlerindeki bulgular ile de beraber olabilir. Ekstraintestinal bulguların bir kısmı İBH aktivitesi ile ilişkilidir, diğer bir kısmı ise hastalık aktivitesi ile ilişkili değildir. 44 İBH nin en sık görülen ekstraintestinal bulgusu kolitik artrit ve ankilozan spondilittir. Ankilozan spondilit (AS), sabah sertliği, hareketle azalan sırt ve bel ağrısı ve aksiyal tutulum ile karakterizedir. Ülseratif kolitli hastalarda genel populasyona oranla Ankilozan spondilit gelişme riski 30 kat daha fazladır. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar hastalığın progresyonunu durdurmaz, ancak ağrı ve inflamasyonu azaltırlar. İBH nin medikal tedavisi ve kolektomi AS yi kontrol etmekte faydasızdır. İBH de görülen sakroileit, AS ile birlikte olabileceği gibi genellikle tek başına görülür. Ülseratif kolitli hastaların % 15 inde radyolojik olarak sakroileit görülür ancak hastalar genellikle asemptomatiktir. Kas ve iskelet sistemi diğer tutulumları; periostit, osteoporoz, aseptik nekroz, çomak parmak ve polimiyozittir. 45 Hepatobiliyer sistemde, primer sklerozan kolanjit, yağlı karaciğer, perikolanjit, kronik aktif hepatit, portal fibrozis, kronik aktif hepatit, siroz, kolanjiokarsinom, granülom, hepatik vasküler anormallikler ve safra taşları görülebilir. İBH nin en sık görülen hepatik komplikasyonu perikolanjittir. Perikolanjitli hastalar genellikle asemptomatiktir. Alkalen fosfataz yüksekliği ve billirubin yüksekliği görülebilir. 12