Servikal Kanser Taraması Anormal Smear Yönetimi Dr. M. Faruk Köse Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi Atakent Hastanesi
HPV İlişkili Kanser İnsidans ve Dağılımı Serviks Orofarenks Anüs Oral kavite Vulva Penis Parkin DM, Int J Cancer, 2006
Serviks Kanseri İnsidans ve Mortalitesi Insidans Mortalite 24,6 14,7 17,8 15,3 6,2 4,1 9,8 9,1 3,1 7,8 Orta ve Doğu Avrupa Orta Asya Az gelişmiş Bölgeler Gelişmiş bölgeler Dünya
Dünya da HPV İlişkili Hastalıklar Yükü Cx ca: 0.493 milyon HGSIL: 10 milyon LGSIL: 30 milyon Genital warts: 30 milyon Tanı almamış HPV inf: 300 milyon Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005; World Health Organization. 1999
Türkiye de HPV Tarama Sonuçları 2014-2016 arası 2 milyondan fazla kadına HPV DNA testi ile tarama yapılmıştır 30 Yaş üzeri 2 milyon kadında hrhpv pozitifliği %3.8 bulunmuştur Bu sonuç Türkiye de 500.000 den fazla hrhpv pozitif kadın olduğunu göstermektedir Gultekin M, Lancet Infect Dis 2017
Türkiye de Genel Kanser İstatistikleri TCSB Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı 2017
Etlik Zübeyde Hanım Hastanesi Verileri 2001 2005 Evre Olgu # % IA 22 2.3 IB-IIA 328 34.8 IIB-IVA 592 62.5 IVB 4 0.4 Toplam 946 100 Evre Olgu # % IA 29 2.2 IB-IIA 501 37.9 IIB-IVA 782 59.3 IVB 8 0.6 Toplam 1.320 100
Serviks Kanseri Risk Faktörleri Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu Sigara içimi Çok eşlilik Erken cinsel ilişki İmmün sistemin baskılanması Beslenme faktörleri Vajinal mikrobiyata Genetik faktörler
Serviks Kanseri Gelişimi 2-3 yıl içinde %60 ı geriler Normal serviks HPV enfeksiyonu HPV 3-4 yıl içinde %15 i ilerler 10 yıl içinde %12 i ilerler LSIL (CIN1) HSIL (CIN2,3) İnvaziv kanser Kofaktörler Yüksek riskli HPV (Tip 16, 18 vs) Wright TC Jr, N Engl J Med, 2003
Preinvaziv Lezyonlarda Kofaktörler Sigara içimi Immunsupresyon Diğer genital enfeksiyonlar Chlamydia HSV? Bakterial vaginozis? Steroid hormonlar, OK Yüksek Parite Genetik faktörler
Serviks Kanseri Zaman Tablosu n=100 n=60 Regresyon HPV Enfeksiyonu CIN Cx Ca n=15 n=1-3 Yaş 15 20 22 27 42 20 YIL
HPV Bulaş Yolları Asenden <%0.1 Seksüel yolla >%99 Kutaneomukozal Kutaneokutaneal Mukozokutaneal
HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler % 96.6 Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918) 16, 18 6, 11 Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 Orta risk 26, 53, 66 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Muñoz N, N Engl J Med, 2003
HPV ve Anogenital Siğiller Anogenital siğillerin (warts) %90 ından fazlasında HPV 6 ve 11 sorumludur ABD de seksüel aktif kadınlarda İnsidans ~%1 Yaşam boyu risk ~%10-50 Rekürrens hızı %5-65 Jansen KU, Annu Rev Med, 2004; Koutsky L, Am J Med, 1997; Franco EL, In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997; Tortolero-Luna G, Hematol Oncol Clin North Am, 1999
Genital Siğiller Health Protection Agency of England and Wales
Türkiye de Genital Siğil Çalışması Bu çalışma Türkiye de siğil oranlarını gösteren basılmış iki çalışmadan birisidir 30-65 Yaş kadınlarda prevalans 154/100.000 Rekürrens hızı %15-37 Ozgul N, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2011
Genel Popülasyona Ağırlıklı Data Genital Wart Ağırlıklandırılmamış oranlar Bakanlık Hast Üniversite Özel Toplam n % n % n % n % 13 3.4 60 3.8 40 4.1 114 3.8 Genel popülasyona göre hesaplanmış değerler Tüm çalışma grubu bazında 3.4 (3.4-4) 3.8 (2.2-6.5) 4.1 (2.0-8.1) 3.8* (3.4-4.3) Gebe kadınlar bazında 3.3 (3.3-3.3) 1.8 (0.3-11.5) 2.8 (0.5-15.2) 2.4* (1.3-4.3) Kose MF, Clin Exp Obstet Gynecol, 2013 *Yaşa uyarlanmış nokta prevalans
ABD de Güncel Durum Behavioral Risk Factor Surveillance System 2012; CDC Vital Signs 2014
Servikal Kanser Korunma ve Kontrol Primer Korunma: Aşılama İkincil Korunma: Tarama Kanser Tedavisi Palyatif bakım World Health Organization 2006
WHO Önerileri Tüm Yurtta Mutlaka Tarayın Meme kanseri Servikal kanser Kolorektal kanser Yapmayın 25 yaş altını taramayın 65 yaş üstünü taramayın Asla yıllık tarama yapmayın Kendi ulusal stratejinizi geliştirin!
Tarama Sıklığı İnsidans İlişkisi Tarama Sıklığı Yaş Kümülatif insidans düşüşü (%) Smear Sayısı Yılda bir 20-64 93 45 3 Yılda bir 20-64 91 15 3 Yılda bir 25-64 90 13 3 Yılda bir 35-64 78 10 5 Yılda bir 20-64 84 9 5 Yılda bir 25-64 82 8 5 Yılda bir 35-64 70 6 10 Yılda bir 25-64 64 5 IARC 1986
LBP vs Konvansiyonel Pap Liquid-based cervical cytology is neither more sensitive nor more specific for detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia compared with the conventional Pap test. LBP; HGSIL tesbitinde konvansiyonel Pap ile karşılaştırıldığında ne daha spesifik ne de daha sensitif bulunmuştur. Arbyn M, Obstet Gynecol, 2008
ACS/ASCCP/ASCP Kılavuz Önerileri Başlangıç Aralıklar Sonlama Histerektomi sonrası HPV Aşı sonrası İlk smear 21 Y (Daha önce gereksiz) 21-29 Y; 3 Yılda bir Yıllık sitoloji kesinlikle yapılmamalıdır 30-65 Y; 5 Yılda bir; Pap + HPV DNA (Öncelikli) veya 3 Yılda bir Pap (kabul edilebilir) Yıllık sitoloji kesinlikle yapılmamalıdır 65 Yaş (son 10 yılda ve sonuncusu son 5 yılda olmak üzere 3 negatif sitoloji veya 2 negatif HPV testi varlığında) Benign nedenlerle yapıldıysa önerilmez Aşısız kadınlarla aynı öneriler Mart 2012; ACOG Practice Bulletin 2016
Tarama Başlangıcı Neden 21 Yaş Daha önce başlandığında regrese olacak lezyonlar için overtreatment söz konusu olacaktır
Primer Taramada HPV Testleri 25 Yaştan itibaren 3 yıl aralarla primer tarama olarak kullanılabilir Önceki kılavuzları dışlamaz Ek tarama olarak önerilmiştir http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm394773.htm
Pap Smear Yalancı Negatifliği Yalancı Negatiflik Hızı %15-70 Örnekleme aparatından hücrelerin sadece %20 si lama geçirilebiliyor 1/2 den 2/3 e varan oranlarda örnekleme hatası Tesbit hataları Kurutulma hataları ve artefaktlar Değerlendirmeyi etkileyen hatalar Kan Enfeksiyon varlığı Mukus ve debris varlığı Üst üste binen hücrelerin varlığı Joseph MG, Diagn Cytopathol, 1991; Tezuka F, Acta Cytol, 1995
HPV vs Sitoloji Sensitivitesi Sensitivite Spesifisite Sitoloji %53 %97 HPV testi %96 %92
Kanada Servikal Kanser Tarama Çalışması (CCCaST Study) Mayrand MH, Int J Cancer 2006
Kümülatif CIN3+ İnsidansı (/10,000) Testlere Göre Kümülatif CIN3+ İnsidansı Dillner J, BMJ 2008 İlk testten sonraki zaman (ay)
AB İçin Taramada HPV HPV Testleri ile taramalarda 2. taramada servikal lezyon daha az saptanmaktadır HPV Testlerinin taramada tek başına kullanılması, sitoloji ile beraber kullanıma göre anlamlı bir dezavantaj oluşturmamaktadır HPV 16/18 bakılması triage da kullanılabilir Tarama 30 yaşında başlamalı ve 5 yılda bir yapılmalıdır Arbyn M, Vaccine 2012
HPV Taraması Tip 16/18 pozitif Kolposkopi Primer HPV Taraması Diğer 12 hrhpv pozitif Sitoloji Bir yıl sonra takip HPV negatif Rutin tarama NILM: Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy Huh WK, Gynecol Oncol 2015
Cx Ca Ulusal Tarama Standardları Testler Hedef kitle Aralıklar Tarama tipi Pap smear veya HPV DNA 30-65 Y aralığındaki tüm kadınlar 5 Yıl Population based tarama
Ulusal HPV DNA Testi Programı FDA tarafından onaylı HPV DNA testi Öncelikle yüksek riskli HPV DNA testi Sonuç pozitif çıkarsa HPV tiplendirmesi ve refleks sitoloji Sitoloji üç deneyimli patolog tarafından değerlendirilecek Patologların ikisi firma birisi TCSB nın atayacağı patolog Kapsama durumuna göre firma self-collected HPV DNA testi için hazır olacak
TCSB Servikal Kanser Taraması HPV (-) HPV (+) Yetersiz 5 Yıl sonra tekrar Sitoloji anormal Sitoloji normal 3 Ay sonra tekrar HPV 16 ve/veya 18 (+) Diğer KHD uzmanına sevk Bir yıl sonra tekrar
Tarama Negatif
HPV Pozitif (Diğer) NILM
HPV 16 ve 18 Pozitif NILM
HPV Pozitif (Diğer) LSIL
HPV Pozitif (Diğer) HSIL
Taramada Sonuç Population based tarama asıl hedeftir ve bunu en iyi İskandinav Ülkeleri uygulamaktadır Non-population based taramalar da kabul edilebilir tarama yöntemi olarak belirlenmiştir HPV DNA co-testing fikir birliğine varılan bir yöntemdir HPV DNA testi primer taramada güvenle kullanılabilmektedir
Anormal Servikal Smear de Yönetim
Tanımlar ASC (Atypical Squamous Cells) ASC-US (ASC-Undetermined Significance) ASC-H (Can not exclude High grade lesion) LSIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) HSIL (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) AGC (Atypical Glandular Cells) AGC-NOS (AGC Not Otherwise Spesified) AGC-Favor Neoplasia AIS (Endocervical Adenocarcinoma In Situ) SMILE (Stratified Mucin-producing Intraepithelial LEsion) CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) CIN 1 (LSIL) CIN 2, 3 (HSIL) CIS (Carcinoma In Situ) = CIN3
Servikal Sitoloji ve Histopatoloji Pap WHO CIN Bethesda LAST Class I Normal Normal Class II Class III Class IV Class V Atipik enf. Displazi CIS Benign veya ASC ASC-US SIL ASC-H Hafif CIN 1 LGSIL LSIL Orta CIN 2 Ağır CIN 3 HGSIL HSIL
The LAST Project Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) standardization Project for histopathologic diagnoses of HPV-associated squamous lesions of the lower anogenital tract CAP, ASCCP
The LAST Project Recommendations A unified histopathological nomenclature with a single set of diagnostic terms is recommended for all HPV-associated preinvasive squamous lesions of the Lower Anogenital Tract (LAT) Regardless of anatomic site Regardless of sex/gender
The LAST Project Recommendations The recommended terminology for HPV-associated squamous lesions of the LAT is Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)
ASCCP Anormal Smear Guideline ASC-US AGC ASC-H HSIL LSIL Massad LS, J Low Gen Tract Dis 2013
ASCCP Guideline Mobile
ALTS (ASCUS-LSIL Lesion Triage Study) Çalışması 1996-2001 yılları arası NCI çalışması Olgu sayısı 3.488 ASCUS, 1.572 LSIL Randomizasyon Direkt kolposkopi Pap Test Tekrarı HPV Testi İki yıl boyunca 6 ayda bir kontrol Herbst AL, Obstet Gynecol, 2001
ATHENA (Adressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics) Study Olgu # 47.208 ASC-US CIN 2+ HPV 16/18 (+) %24.4 HR-HPV (+) %14 HR-HPV (-) %0.8 Stoler MH, Am J Clin Pathol 2011
Önceki Guideline dan Önemli Değişiklikler Sitoloji negatif fakat endoservikal hücre yok; erken smear tekrarı gerektirmez ECC de CIN1 varlığı normal CIN1 gibi değerlendirilmelidir HPV negatif bile olsa sitoloji yetersiz değerlendirilmişse sitoloji tekrarı gerekir HPV 16 ve/veya 18 pozitifliğinde sitoloji negatif olsa dahi kolposkopi önerilir ASC-US için direkt kolposkopi opsiyon değildir ASC-US HPV negatif ise cotesting ile 5 yılda bir değil 3 yılda bir izlenmelidir 21-24 Yaş kadınların yönetimi ayrı değerlendirilmelidir
Yetersiz Sitoloji Yönetimi HPV bilinmiyor veya HPV negatif ( 30 Y) HPV pozitif ( 30 Y) Sitoloji tekrarı (@2-4 ay) İkisi de kabul edilebilir Kolposkopi Anormal Negatif Yetersiz ASCCP Önerilerine Göre Yönet Rutin tarama (HPV -/bilinmiyor) veya Cotesting @ 1 Yıl (HPV +)
Sitoloji NILM Ancak EC/TZ Yok veya Yetersiz Olgularda Yönetim Yaş (21-29) Yaş 30 HPV negatif HPV bilinmiyor HPV testi (Tercihan) Sitoloji tekrarı @ 3 Yıl (Kabul edilebilir) HPV pozitif Sitoloji +HPV testi @ 1 Yıl veya Genotipleme Rutin tarama NILM (Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy) EC/TZ (Endoservikal/Transformasyon Zon komponent) ASCCP Önerilerine Göre Yönet
Sitoloji Negatif HPV Pozitif 30 Yaş Kadınlarda Yönetim Cotesting Tekrarı @ 1 Y (Kabul edilebilir) HPV DNA Tipleme @ 1 Y (Kabul edilebilir) Sitoloji negatif ve HPV negatif ASC ve HPV pozitif HPV 16 ve/veya 18 pozitif Diğer 12 hrhpv pozitif Kolposkopi Cotesting tekrarı @ 1 Yıl Cotesting tekrarı @ 3 Yıl ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet
ASC-US Yönetimi Cotesting Tekrarı @ 1. Y HPV Testing (Tercihan) Negatif ASC HPV pozitif (LSIL Yönetimi) HPV negatif Rutin Tarama (Sitoloji @ 3 Yıl) Kolposkopi Lezyon Yok ve Yetersiz Kolposkopi; ECC Cotesting Tekrarı @ 3 Yıl *21-24 Yaş arası yönetim değişir ASCCP Önerilerine Göre Yönet
Sitoloji Tekrarı Avantajları Kolay kullanım Yaygın kullanım Dezavantajları %30 oranında high grade CIN vakası atlanabilir Olguların %30 u izlemde kaybolabilir Monsonego J, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2004
HPV Testi Avantajları NPV %99 High grade CIN tespitinde sensitivite %95 Kolposkopiye referasyonda %50 azalma Kolposkopinin spesifitesinde artış LBP ile kullanıldığında reflex testing yapılabilmesi Monsonego J, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2004; Crum CP, J Reprod Med, 2002
ASC-US veya LSIL (21-24 Yaş Yönetimi) Sitoloji Tekrarı @ 1 Y (Tercihan) HPV pozitif Reflex HPV Testing (Sadece ASC-US için kabul edilebilir) NILM, ASC-US veya LSIL ASC-H, AGC, HSIL HPV negatif Sitoloji tekrarı @ 1 Y Sitoloji negatif x 2 ASC Kolposkopi Rutin tarama Rutin tarama
ASC-H Yönetimi Kolposkopi CIN 2,3 YOK CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet
ASC-H ve HSIL 21-24 Yaş Yönetimi Kolposkopi (Gör ve tedavi et kabul edilemez) CIN 2,3 Yok CIN 2,3 İki negatif sitoloji ve HSIL kolposkopik bulgusu yok Sitoloji ve kolposkopi ile gözlem* @ 6 ay aralarla 2Y HSIL kolposkopik lezyon veya HSIL persistansı (1 Y) Diğer sonuçlar HSIL persistansı (2 Y ve CIN 2,3 gösterilememiş) Biopsi Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet Diagnostik eksizyonel prosedür CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Yeterli kolposkopi ve ECC negatif ise yapılabilir. Aksi takdirde diagnostik eksizyonel prosedür endikedir.
LSIL LSIL HPV testi negatif LSIL HPV testi yok LSIL HPV testi pozitif Cotesting tekrarı @ 1 Y Non-pregnant ve Lezyon Yok Yetersiz Kolposkopi Yeterli Kolposkopi ve Lezyon Var Kolposkopi ECC Yapılır ECC Yapılır ECC Uygundur Cotesting negatif ve ASC veya HPV negatif HPV pozitif CIN 2,3 Yok CIN 2,3 Cotesting tekrarı @ 3 Y ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet
Gebede LSIL Yönetimi Kolposkopi (Tercihan) Kolposkopi ertelemesi (Postpartum 6. haftaya) *CIN 2,3 Yok CIN 2,3 Postpartum FU ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Sitolojik, histolojik veya kolposkopik CIN 2,3 veya kanser şüphesi yok
HSIL Yönetimi LEEP (Gör ve tedavi et) Veya Kolposkopi (ECC ile birlikte) CIN 2,3 Yok CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Gebe ve 21-24 Yaş kadınlarda yönetim ayrıdır.
ASC ve AGC Oranları ASC %4.4 Biopside CIN 2-3; %5-17 İnvaziv kanser; %0.1-0.2 ASC-H kolposkopisinde CIN; %24-94 AGC %0.3 Biopsi konfirmasyonlu AIS; %0-8 İnvaziv kanser; <%1-9 Jones BA, Arch Pathol Lab Med, 2000
AGC Tanısında Başlangıç Değerlendirme Atipik Endometrial Hücreler Tüm Alt Gruplar (Atipik Endometrial Hücreler hariç) Endometrial Örnekleme ve ECC Endometrial Patoloji YOK Kolposkopi (ECC ile) ve Endometrial Örnekleme* (>35 Y veya endom. neoplazi şüphesi var) Kolposkopi *Açıklanamayan vaginal kanama ve kronik anovulasyon
AGC Yönetimi İlk Tanı AGC-NOS İlk Tanı AGC (favor neoplasia) veya AIS CIN2+, AIS veya Kanser YOK CIN2+ fakat Glanduler Neoplazi YOK İnvaziv Hastalık YOK Cotesting (1. ve 2. Y) ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Diagnostik Eksizyonel Prosedür *Cerrahi sınır negatif ve ECC yapılmış olmalıdır Her ikisi de negatif ASC Cotesting (3 Y sonra) Kolposkopi
Hemen Kolposkopi HPV 16 ve/veya 18 pozitifliği LSIL (21-24 Yaş hariç) ASC-H HSIL AGC (Atipik endometrial hücreler dışında)
Gebelikte Kolposkopi Aşağıdaki özellikler hariç kolposkopi endikasyonları ve takip aynıdır Hasta gebe kolposkopisinde deneyimli kolposkopiste refere edilmelidir ECC yapılmaz Tüm CIN lerde tedavi gebelik sonuna ertelenmelidir LSIL ve ASC-US için kolskopi postpartum 6. haftaya ertelenebilir CIN3 ve invaziv kanser şüphesinde kolposkopi ve servikal biopsi sınırlı kullanılmalıdır Diagnostik sınırlı eksizyon sadece invazyon şüphesinde önerilir Gebelikte brush sitoloji güvenlidir
Lütfen Yapmayın! HPV ilişkili anormal smear sonucu alan kadına HSIL gör ve tedavi et dışında sitolojik tanıyla CIN biopsi tanısı almış kadına Kanser başlangıcı veya kansersin demeyin! Herhangi bir cerrahi işlem yapmayın! Rahmini aldır kurtul demeyin!
Anormal Servikal Sitolojide Sonuç Kolposkopi en önemli köşe taşıdır HPV DNA testi Gerek taramada gerek takipte önemli yer tutmaktadır 25 Yaş altı grupta kesinlikle yapılmamalıdır Primer yönetimde ASC-US ve LSIL dışında yeri yoktur Sitolojik tanıyla kesinlikle histerektomi yapılmamalıdır Yakın ve uzun süreli takip şarttır
Servikal İntraepitelyal Neoplazi CIN 1 CIN 2 CIN 3 Normal 1/3 te sınırlı 2/3 ü tutulmuş Tüm kat tutulmuş Mikroinvaziv Karsinom
Cx Ca Yaşam Boyu Risk Kontrolsuz kadınlarda: 1/100 LSIL ve İzlemde kadınlarda: 1/500 Tüm CIN lerde (Tedavi Sonrası): 1/250 20 yıl boyunca tedavi edilmemiş HSIL de: 1/3 Tedavisiz HPV İnfeksiyonu: 5-10/100
CIN lerin Seyri CIN 3 e İnvaziv Regresyon Persistans Progresyon Kanser CIN 1 %60 %40 %10 %1 CIN 2 %40 %40 %20 %5 CIN 3 %33 >%12 Östör AG, Int J Gynecol Pathol,1993
ASCCP Guidelines Massad LS, J Low Gen Tract Dis 2013
CIN1 (ASC-US veya LSIL Sitolojili, HPV16/18(+) veya Persistan HPV) Tedavisiz Takip Cotesting @ 1Y ASC veya HPV (+) *<30 Y sitoloji, 30 Y cotesting Ablatif veya eksizyonel tedavi HPV (-) ve Sitoloji negatif Kolposkopi Yaşa uygun test tekrarı* @ 3 Y CIN 2,3 Yok CIN 2,3 CIN 1 Sitoloji negatif +/- HPV (-) Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet En az 2 Y persistans Takip veya Tedavi
CIN1 (ASC-H veya HSIL Sitolojili) Cotesting 1. ve 2. Y Veya Diagnostik eksizyonel prosedür Veya Sitoloji, Bx ve kolposkopi gözden geçirilmesi HPV (-) ve Sitoloji (-) Her iki cotesting ASC <HSIL veya HPV (+) HSIL (Herhangi bir cotesting) ASCCP Önerilerine Göre Yönet Yaşa uygun test tekrarı* @ 3 Y Kolposkopi Kolposkopi ve ECC (-) Gebe ve 21-24 Y arası hariç *<30 Y sitoloji, 30 Y cotesting
CIN 1 (21-24 Yaş Kadınlarda) ASC-US veya LSIL ASC-H veya HSIL Sitoloji tekrarı @ 12. ay Yetersiz kolposkopi Yeterli kolposkopi <ASC-H veya HSIL Sitoloji tekrarı @ 12 ay ASC-H veya HSIL Diagnostik eksizyonel prosedür HSIL Sitoloji negatif (Herhangi bir vizitte) (Her iki vizitte) Kolposkopi ve sitoloji @ 6. ve 12. ay Sitoloji, Bx ve kolposkopi gözden geçirilmesi Diğer sonuçlardeğişen sonuç Negatif ASC Kolposkopi Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet Rutin tarama Gebelik yok
CIN1 de Tedavi Lezyon >2 yıl persiste ediyor Sitolojik değerlendirmede lezyon ilerliyor ASC-US ASC-H LSIL HSIL Sitoloji ASC-US veya LSIL Kolposkopi yetersiz ECC >CIN1 Sitoloji ASC-H veya HSIL Kolposkopide lezyon yok, ancak biopsi CIN1, ECC (+) Ferlay J, GLOBOCAN 2002; IARC Cancer Base 5, IARC Press, 2004; NCCN, Practice Guidelines in Oncology-v.1.2009
CIN 2,3 Yönetimi (Gebe ve 21-24 Yaş Hariç) Yeterli kolposkopi Yetersiz kolposkopi veya Tekrarlayan CIN 2,3 veya ECC CIN 2,3 Eksizyonel veya Ablatif tedavi Diagnostik eksizyonel prosedür Cotesting @ 12. ve 24. ay 2x Negatif sonuç Herhangi bir test anormal Cotesting tekrarı @ 3 Y Kolposkopi ve ECC Rutin tarama
CIN 2,3 Yönetimi (21-24 Yaş) Obzervasyon - Kolposkopi ve Sitoloji (12 ay aralarla) Ablatif veya eksizyonel tedavi 2x Sitoloji (-) ve normal kolposkopi Kolposkopi kötüleşiyor veya Yüksek dereceli sitoloji veya 1 Y boyunca persistan kolposkopi Cotest @ 1Y Herhangibir test anormal Kolposkopi/ Bx CIN 3veya 24 Ay pesiste eden CIN 2,3 Her iki test negatif Cotesting @ 3 Y Tedavi önerilir Yeterli kolposkopide; tedavi veya obzervasyon kabul edilebilir. CIN 2 tanısında tercihan obzervasyon, CIN 3 veya yetersiz kolposkopide tedavi önerilir.
CIN ve Microinvasive Ca Birlikteliği Olgu # 346 Konbiopside histopatolojik uyumluluk CIN1 %30.8 CIN2 %40.9 CIN3 %66.3 Mikroinvaziv karsinom %2.9 Guerra B, Minerva Gynecol, 1994
Marjin (+) Olguların Yönetimi Refleks histerektomi Fertilite istemi olmayan olgular İnvaziv hastalık olasılığı stage 1A Re-eksizyon (1-3 ay içerisinde) CIN2+; ektoservikal veya endoservikal marjinde (özellikle >50yaş) Komplikasyon oranları primer girişimle aynı, fertilite ve gebeliğe etkisi belirsiz Eksizyon kraterinin ablasyonu önerilmez İnvaziv ca atlanabilir Yararı? Re-eksizyona göre, fertilite ve preterm doğum açısından üstünlük belirsiz Ghaem-Maghami S, Lancet, 2007; Siriaree S, Asian Pac J Cancer Prev, 2006; Kietpeerakool C, J Obstet Gynaecol Res, 2007
CIN 2-3 de Histerektomi Diğer jinekolojik nedenlerle operasyon Serviksin yapısı nedeniyle konizasyon imkanı yok LEEP veya konizasyon sınırlarında CIN (+) [Fertilite koruyucu tedavi gerekmiyorsa] Kanser fobisi Das N, Gynecol Oncol, 2005
CIN 2-3 de Histerektomi CIN2+ nedeniyle histerektomize 94 olgu VAIN2+ %7.8 Vagen Ca %2.8 Schockaert S, Am J Obstet Gynecol, 2008
Diagnostik Eksizyonel Prosedür Sonucu AIS Histerektomi En Uygun Tedavi Konservatif Yaklaşım Fertilite Koruyucu Yaklaşım Margin (+) veya ECC (+) Margin (-) Tekrar Eksizyon Önerilir Tekrar Değerlendirme* @ 6 ay kabul edilebilir Uzun Süreli Takip *Sitoloji, HPV Testing, Kolposkopi ve ECC
Sonuç CIN1 tedavisi histerektomi değildir Sitolojik tanıyla kesinlikle histerektomi yapılmamalıdır HSIL de primer tedavi histerektomi değildir; histerektomi ve lokal tedavinin tekrarlama şansı eşittir Yakın ve uzun süreli takip şarttır
HPV Aşıları Güncel Durum
Firmalarla ile çay, kahve içmişliğim vardır!
Pap Smear İngiltere (1971-1995)
ABD de Servikal Sitolojinin Cx Ca ya Etkisi
Aşıyı Ulusal Programına Alan Ülkelerin Uygulamaları Avustralya Avusturya Belçika Kanada Danimarka Fransa Almanya Yunanistan İtalya Lüksemburg Norveç İspanya İsveç İsviçre ABD Birleşik Krallık Yaş 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Hedef yaş Telafi yaşı Wright TC Jr, Gynecol Oncol, 2008
Serviks Kanserinde HPV Tipleri Kadın # 2.013.133.000 Olgu # 469.723 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 56 HPV 51 HPV 39 HPV 68 HPV 73 HPV 82 Other HPV X 53.5 17.2 (70.7) Tipe ait % (Toplam %) 6.7 (77.4) 2.9 (80.3) 2.6 (82.9) 2.3 (85.2) 2.2 (87.4) 1.4 (88.8) 1.3 (90.1) 1.2 (91.3) 1.0 (92.3) 0.7 (93.0) 0.6 (93.6) 0.5 (94.1) 0.3 (94.4) 1.2 (95.6) 4.4 (100) Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004 0 20 40 60 80 100
HPV Tip Prevalansı 14.6 69.7 Kuzey Amerika Avrupa 12.6 57 17 67.6 Kuzey Afrika 25.7 52.5 Güney Asya HPV tipleri 16 18 45 31 33 52 58 Diğer Güney Amerika Munoz N, Int J Cancer, 2004
Basından Son söz Prof. Dr. da (2012) Türkiye deki HPV tipleri bilinmiyor. Ülkemizde de aynı oranda etkili olacağı şüpheli
Cx Ca da HPV Dağılımı HPV 16/18 %76 HPV 16 HPV 45 HPV 18 HPV 31 HPV X HPV 33 HPV 39 HPV 68 veya 73 HPV 35 HPV 51 HPV 52 HPV 59 %3.0 %2.6 %2.2 %1.7 %0.9 %0.9 %0.9 %0.9 %0.4 %9.9 %9.9 %64.7 HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52=90.6% %0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80 Usubutun A, Int J Gynecol Pathol, 2009
Cervarix ve Gardasil İçerikleri HPV 6 VLPs 20 µg HPV 16 VLPs 20 µg Antijenler MPL = monophosphoryl lipid A HPV 11 VLPs 40 µg HPV 18 VLPs 20 µg Antijenler HPV 16 VLPs 40 µg Cervarix + Gardasil HPV 18 VLPs 20 µg Aluminium tuzu (Al(OH) 3 ) 500 µg AS04 adjuvan + + Immun sistem uyarıcı MPL 50 µg AS04-ihitiva eden aşı Adjuvan 225 µg Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) AAHS-ihitiva eden aşı Villa LL, Lancet Oncol, 2005; Harper DM, Lancet, 2004
Gardasil 9 İçeriği Antijenler Adjuvan 500 µg HPV 6 VLPs 30 µg HPV 11 VLPs 40 µg HPV 16 VLPs 60 µg HPV 18 VLPs 40 µg + Aluminium tuzu (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) HPV 31 VLPs 20 µg HPV 33 VLPs 20 µg HPV 45 VLPs 20 µg HPV 52 VLPs 20 µg HPV 58 VLPs 20 µg http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf
Adjuvanlar Cervarix AS04: 500 micrograms of aluminum hydroxide and 50 micrograms of 3-O-desacyl-4 -monophosphoryl lipid A (MPL) which is a lipopolysaccharide of Salmonella minnesota R595 Gardasil AAHS: 225 μg of amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate, Yeast expression system in recombinant Saccharomyces cerevisiae Gardasil 9 AAHS: 500 μg of amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate, Yeast expression system in recombinant Saccharomyces cerevisiae
Aluminyum Adjuvan
Ülkemizde HPV Aşıları Türkiye Kadın Erkek Yaş Cervarix 1 Serviks, Vulva, Vagina Endikasyon yok > 9 yaş Gardasil 2 Serviks, Vulva, Vagina, Anal, Genital Siğil Anal, Genital Siğil > 9 yaş 9vHPV Türkiye de henüz ruhsatlı değildir http://www.titck.gov.tr/portaladmin/uploads/kubkt/8b48ae6378602.pdf, http://www.titck.gov.tr/portaladmin/uploads/kubkt/1908c13829049.pdf
Aşı Öncesi Servikal smear HPV enfeksiyonu veya tip tayini Gerekli değildir
Percent Avustralya da Doğmuş 21 Yaş Altı Kadınlarda Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Aşılama programı başlangıcı Donovan B, Lancet Infect Dis 2011
<18 Yaş Altında HGAs, qhpv Aşı Programından Önce ve Sonra Vaccination Program Begins HGA: High Grade Cervical Abnormalities Brotherton JM, Lancet 2011
Ulusal Programında qhpv Aşısı Bulunan Ülkelerin 10 Yıllık Verisi HPV 6, 11, 16, 18 enfeksiyonlarında azalma %90 Kadın ve erkeklerde genital siğil oranında azalma %90 Düşük grade servikal sitolojik anomalilerde azalma %45 Histolojik olarak dökümente edilmiş yüksek grade servikal sitolojik anomalilerde azalma %85 Garland SM, Clinical Infectious Diseases 2016
9vHPV Aşısı Klinik gelişim sonuçları etkin Tüm etkinlik ve immünojenisite sonuçları tamamlanmıştır HPV 6, 11, 16 ve 18 tipleri için qhpv aşısıyla koruma eşit HPV 31, 33, 45, 52, 58 ilintili hastalıklar için %97 koruma İmminojenisite açısından adölesan vs erişkin sonuçları aynı Gelecekte cevaplanması gereken ek bilgiler Konkomitan kullanım bhpv ve qhpv yapılmış olgular Luxembourg A, 9vHPV Vaccine Key Results, ACIP 2014
Önceden Tam veya Kısmi Aşılanmışlarda 9vHPV Damme PV, Vaccine 2016
HGSIL Tedavisi Sonrası HPV Aşılaması 2007-2010 olgu # 737 LEEP yapılıp takip edilen CIN2-3 Aşılanan 360 olgu Aşılanmamış 377 olgu İlişkili HPV tipleriyle rekürren hastalık Aşılı grupta %2.5 Aşılanmamış grupta %8.5 (HR=2.840; CI: 1.335-6.042; p<0.01) Kang WD, Gynecol Oncol, 2013
HPV Aşılaması Sonrası Seksüel Davranış Olgu # 339 (13-21 Y kızlar) Seksüel ilişkide bulunmayan %42.5 olgu, önceden seksüel ilişkide bulunmuş % 57.5 olguda STI açısından devam eden dönemde OR 0.13, 95% [CI] 0.03 0.69) HPV aşılamasından sonra seksüel davranış değişikliği gösterilememiştir. Mayhew A, Pediatrics 2014
HPV Aşıları Kime 11-12 Yaş kız ve erkek çocuklar Tercihan cinsel ilişki başlamadan Catch-up (telafi) aşılaması 13-26 kızlar ve kadınlar; özel durumlar hariç 13-21 yaş erkek çocuklar Her üç aşının da kadınlarda yaş üst sınırı yoktur, her yaşta yapılabilir
HPV Aşıları İki Doz (EMA ve WHO) EMA bhpv 9-14 yaş kızlar iki doz (0.-6.) >15 Yaş kızlar ve kadınlarda 3 doz qhpv 9-13 yaş kız ve erkeklerde iki doz (0.-6.) WHO <15 Yaş grupta iki doz (0.-6.) uygun EMA: European Medicines Agency, 06/02/014; Sankarnarayanan R, Int J Gynaecol Obstet 2015
Gebelikte Gebelikte başlanmamalıdır Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa doğum sonrası 0 dan başlanıp 3 doz yapılmalıdır İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde yapılmalıdır Emzirme döneminde güvenle başlanıp yapılabilir
Tekrar Doz (Rapel) İmmün bellek varlığı 5. yıl sonunda gösterildiğinden Tekrar doz gerekli değildir
Basından HPV aşısıyla ilgili yeni araştırma,...... Kanada da bulunan İngiliz Kolombiya Üniversitesi nden iki araştırmacı, hükümetlerinin rahim ağzı kanseri aşısının zararsız olduğuna yönelik tavsiyelerini eleştirdiler.
Basından
Peki Niye Böyle Bir Yazıyı Kaleme Aldılar? Aşı Karşıtı The Dwoskin Family Foundation s yazarlara 950.000 USD bağış yaptı Hawkes D, Curr Opin Obstet Gynecol 2016
Yan Etkiler Aşı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün değildir Aşı yerinde enjeksiyona bağlı; Kızarıklık Minimal ağrı Şişlik Hafif ateş Bulantı, baş dönmesi, göz kararması
Primer Ovaryan Yetmezlik
Primer Ovaryan Yetmezlik 170.000.000 doz HPV aşısı/9 Yıl Üç ayrı yayında sadece 6 olguda Primer Ovaryan Yetmezlik (POI) rapor edilmiştir Autoimmune syndrome induced by adjuvants (ASIA) için HPV aşılaması ile POI semptomları arası ilişki önemli olup olgularda 15 yıla varan süreler vardır Avustralya da 5.800.000 dozda aşılanan kızların %83 ü okul çağında olup HPV ile ilişkili POI gösterilememiştir Little DT, BMJ Case Rep 2012; Colafrancesco S, Am J Reprod Immunol 2013; Little DT, J Investig Med High Impact Case Rep 2014; Hawkes D, Curr Opin Obstet Gynecol 2016
Ölümler 80 Milyon doz aşıda rapor edilmiş 51 ölüm bildirilmiştir Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir Ölüm nedenleri Viral hastalıklar; akut myokardit, meningoensefalit, influenza B viral sepsisi Kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi Diabetik ketoasidoz Epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi Pulmoner emboli, DVT İlaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu Trafik kazası Diğer ilaçlar Cinayet http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/hpv_faqs.html The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD), The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network
Tarama Devam Edecek mi? Kesinlikle evet Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz Bazı hanımlar kullanım sürelerine tam uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği düşebilir Daha önce aşının etkilediği bir tip ile enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe karşı koruma olmayacaktır
Eve Götürülecek Mesaj Herhangi bir ülke için; HPV aşıları düşük maliyetle temin edebilebilirse, rutin aşılama programına alınmaması etik ve politik açıdan kabul edilemez
Dikkatiniz İçin Teşekkürler!
Dikkatiniz İçin Teşekkürler!