Serviks Kanserinde Tarama Nasıl Yapılmalıdır? Murat Gultekin, MD, Assoc. Prof., Gyn Oncol Divison
Global Olarak Serviks Kanseri 500.000 Yeni Vaka 50% Mortalite >90-99.7 % HPV ile İlişkili Önlenebilir Kanser HPV Aşılaması, Sigara Bırakma Erken Teşhis Mümkün VIA-VILI / Smear / HPV / Kombine / Diğer DSÖ Eradike Edilebilecek Bir Kanser
Serviks Kanseri Son Yüzyıl İngiltere Ulusal Tarama Programı Sitoloji Programları dünya genelinde 50 yıldan uzun süredir kullanımda Pap-Smear programları ile serviks kanserlerinin insidans ve mortalitesinde %75 düşme sağlanabilir Ancak Avrupa Birliğinde bile etkin Pap-Smear Programı sadece 12 ülkede mevcut (2017) En gelişmiş programlarda bile servikal kanser mortalitesinde daha fazla düşme olmuyor.
Sitoloji Programları: Sorunlar Bilimsel Problemler Tek bir pap-smearin CIN2+ lezyonlar için sensitivitesi düşük Pap-smearin yüksek yanlış negatifliği var Pap-Smear testlerinin tekrarlanabilirliliği düşük Pap-Smear servikal adenokanser yakalamada etkinliği düşük Sıvı bazlı teknolojilerinde ek bir faydası yok Organizasyonel Problemler Kurulması ve idamesi oldukça zor ve kompleks bir sistem
Pap-Smear Sensitivitesi Düşük Tek bir Pap-Smear CIN2+ lezyonlar için %50-60. Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819 Sık aralıklar ile tekrarlanmalı. İlk smear taramasında 3 yıl üst üste negatif tarama sonucu yoksa servikal kanser riski üç misli artıyor. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70
Pap-Smear Yanlış Negatiflik Oranı Daha Yüksek 2275 Servikal Kanser Olgusu Tarama Öyküsü (%) İtalya Verisi₁ Kaiser-ABD Verisi₂ İsviçre Verisi₃ Taranmamış %62 %56 %64 Normal Sitoloji Anormal Sitoloji & Yetersiz Takip %14 %32 %24 %24 %13 %7 n=262 n=833 n=1180 1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256 2 Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; 675-683 3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629
Pap-Smear Tekrarlanabilirliği Düşük Lab A Lab B Lab C Lab D Normal 96,2 94,6 91,8 90,1 Abnormal 3,8 5,2 8,1 9,9 ASC-US/LSIL 2,1 1,1 1,2 2,3 Sensitivity of Cytology For CIN2+ Lesions 42,0 51,0 60,5 73,0 Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013
Pap-Smear Daha Az Adenokanser Yakalar Etkin smear programlarına rağmen servikal adenokanser insidansı giderek artıyor. Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353 Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172 HPV 16-18, Skuamoz Kanserlerin %70 inden, adenokanserlerin ise %85-90 ından sorumludur. Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672 Histoloji (n) Cytology Sensitivite HPV CIN3 (254) %52 %92 AIS (16) %63* %88 Adenokanser (1) %100 %100 SCC (3) %100 %100 Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası Çalışmalarda 200 000 den fazla kişi randomize edilmiş 8 Yıldan fazla takip ve 2 kez (round) tarama sonuçları yayınlanmış İsveç Swedescreen Hollanda POBASCAM İngiltere ARTISTIC İtalya NTCC Finlandiya Finish RCT Kanada Focal ABD ATHENA
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Sensitivite ve Spesifite HPV DNA testleri daha sensitifdir (2006) Düşük spesifite gereksiz kolposkopilere neden olabilir endişesi Tarama >30 yaşüzerinde yapılmalıdır Tarama ek triaj testleri entegrasyonu ile yapılmalıdır HPV Genotiplendirmesi, refleks smear, sitolojik p16 ve veya K-67 boyamaları, met,lasyon profilleri Sensitivite Spesifite Smear 53% 97% HPV DNA 96% 92% 1) Mayrand MH et al. Int J Cancer 2006 119;615-623, 2) PALMS STUDY, Cancer Cytopathol, 2015 3) Ikenberg, JNCI, 2013 4) Cuzick, PVR 2016
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: 2. Tur Tarama Sonuçları Tüm çalışmalarda aynı sonuçlar bulunmuş İlk turda daha fazla CIN2 ve CIN3 İkinci turda daha az CIN2 ve CIN3 Veriler ve çalışmalar arasında heterojenite yok (p=0.681) Ronco et al, 94.370 RCT Kadın Hasta, Lancet, 2010 HPV Pap CIN2 CIN3/AIS Cancer CIN2 CIN3/AIS Cancer 1. Tur 108 98 6 54 47 8 2. Tur 8 8 0 15 17 9 Toplam 116 106 6 69 64 15
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Negatif Prediktivite HPV DNA ile 3 yıl Yerine 6 Yılda Bir Tarama Negatif sonuç sonrası kümülatif servikal kanser insidansı : 3,5 yıl 5,5 yıl Negatif sitoloji 15.4 / 10⁵ 36.0 / 10⁵ Negatif HPV DNA 4.6 / 10⁵ 8.7 / 10⁵ Koruyuculuk adenokanserler için skuamoz kanserlere göre 2 misli daha fazla HPV DNA Sonrası 6 Yıllık CIN3+ Riski (0.27%) Smear Sonrası 3 Yıllık CIN3+ Riski (0.51%)
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Hangi HPV Testi? 9 KITS: HC2, GP5+/6+ PCR-EIA, Abbott RT hrhpv test, cobas 4800 HPV test, PapilloCheck HPV-Screening test, BD Onclarity HPV assay, the HPV-Risk assay, AnyPlex II HRHPV, Xpert HPV M. Arbyn, P. J. F. Snijders, C. J. L. M. Meijer, J. Berkhof, K. Cuschieri, B. J. Kocjan and M. Poljak; Clin Microbiol Infect 2015
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Co-Test mi Tek Başına HPV DNA mı? 2012 den sonra tüm rehberler değişti Hedef Görece Sensitivite Görece Spesifite Çalışma Sayısı Sito + HPV vs. Sadece HPV CIN2+ 1,05 0,95 10 Sito + HPV vs. Sadece HPV CIN3+ 1,02 0,93 6 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99
Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA 20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: 2012 den Sonra Tüm Rehberler Değişti AB 2008 Rehberleri HPV DNA için daha fazla veri gerekmekte AB 2012 Rehberleri- Supplement HPV DNA tek başına servikal kanser taramasında kullanılabilir 2014-FDA, ASCCP, SGO
HPV DNA Primary Screening Progress Around the World * * USA has issued interim guidelines National Program Regional/Targeted Programs Guidelines Pilot Study / Other
HPV DNA nın Organizasyonel Avantajları Objektif Testtir. Otomatize ve merkezileştirebilir İnsan kaynakları avantajı Uzun tarama intervalleri Kompleks kalite kriterleri yok Self Test/İdrar/Anlık (Point of Care) Testler Aşılama programlarının taramaya etkisi Servikal kanser insidansında %40, mortalitesinde %50 düşme ve adenokanserlerde daha iyi koruma sağlıyor Maliyet etkin ASCO RECOMMENDATION For all resource settings; HPV DNA SHOULD BE CONSIDERED Ronco G, Lancet 2014 Sankar, NEJM 2009
HPV DNA da Gelecek Point of care testler Cepheid (Xpert) Qiagen Care HPV Urine-Trovagen Onkoproteinler-E6/E7 Arbovita Oncohealth Self HPV Örnekleri Valide PCR kitleri ile doktorlar tarafınca alınan örnekler ile kıyaslandığında benzer etkinlik gösterilmiştir.
Tarama Sonrası HPV Pozitif Olguların Triajı HPV 16 ve 18 Geno-Tiplendirmesi: Özellikle takip sorunu olan hastalarda bazal smear ile Çift Sitoloji ile triaj: Kabul edilebilir sevk oranı ve güvenlik aralığı Tek Sitoloji triajı: Smear kalitesi önemli P16/Ki-67 Boyamaları Metilasyon markerları
Tarama Sonrası HPV Pozitif Olguların Triajı CIN2+ Riski ASC-US+ 52.6% HPV16-18 51.8% Her ikisi 74.5% ESGO META-ANALYSIS
HPV Faster
Yeni Tarama Programı 30-65 yaş arasında, her beş yılda bir, HPV + konvansiyonel Smear Aile hekimleri ve hemşireler (ASE) 5 yılda 500 hasta/ aile Hekimi ve hemşire (ayda 10 hasta) Örnekler Ankara ve İstanbul daki Ulusal HPV Lab na kargo ile gönderilir. Sonuçlar 10 günde internette HPV negatif ise 5 yıl sonra kontrol HPV pozitif ise genotiplendirme ve çift kör Smear bakılması Örnekler 5 yıl saklanıyor, smear dijital resimleri ile Kolposkopiye sevk HPV 16/ 18/ Smear de hücresel bozukluğun eşlik ettiği diğer HPV lerin pozitifliği Diğer HPV, Smear normal ise 1 yıl sonra yeniden tarama
Toplum Temelli Servikal Kanser Taramaları 1200000 1000000 1.033.279 1.038.091 800000 854.358 600000 400000 200000 510.792 214.803 297.140 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
HPV DNA Taramaları Global Sonuçlar (3.464.736) Pozitif % 4,22 Negatif (94,92) Pozitif (4,22) Yetersiz Materyal (0,85) 4% 1% 95% Data Acces: 8. Nisan. 2018
Türkiye HPV Genotip Haritası (% 4,22) Toplamda 3,5 Milyon Tarama 14.000 in üzerinde sitolojik bozukluk saptandı (ASC-US Hariç) HPV Haritası Data Acces: 8. Nisan. 2018
Türkiye HPV Genotip Haritası (% 4,22) 12 NUTS Bölgesi
HPV Genotipleri Toplam (146.290) HPV Tipleri N % Yalnız 16 20.079 14,01 Yalnız 18 3.376 2,36 16 ve 18 608 0,42 16 ve 18 ve Diğerleri 998 0,7 16 ve Diğerleri 15.909 11,10 18 ve Diğerleri 3.889 2,71 16 ve 18 Dışında Diğerleri 98.469 68,7 TOTAL 100.00
Çoklu Enfeksiyon vs. Tekli Enfeksiyon 40% 60% Tek Bir HPV Enfeksiyonu Çoklu HPV Enfeksiyonu
Reflex Sitoloji Sonuçları (Pozitif 146.290) 68,58 16.43 7,28 6,37 0,47 0,31 0,32 0,04 0,00 AIS Diğer HSIL ASC-H AGC ASC-US LSIL Yetersiz Örnek Normal 4 55 451 777 689 9.312 10.647 24.029 100.328 0 20.000 40.000 60.000 80.000 100.000 120.000
İlk 1 Milyon hastanın Kolposkopi ve Biopsi Sonuçları
VERİ TAMLIĞI Birinci Basamak: 100% 2-3. Basamak: 35%
Davetler, Kabul Etme, Tarama İçin Başvurma ve Tarama Oranları Daveti Kabul Etme Oranı : %36.5 %63.5 (30-45), %32.7(45-60), %13.5 (60 yaş ve üzeri) Tarama İçin Başvurma Oranı : %82.8 Davetler: Telefon (SMS Dahil) (%60) Yüz Yüze Davet (%30) Mektup/ Broşür/ Sosyal Medya 80-90% Katılım Oranı 80-90% Katılım Oranı 30-40% Katılım Oranı Tarama Oranı : %28.0 (30-34); %33.8 (35-39); %41.6 (40-44), %34.5 (45-49); %32.4 (50-54); %23.3 (55-59); %15.2 (60-65) Int J Cancer. 2017 Dec 13
NUTS Bölgelerine Göre HPV Tipleri Genotip En Düşük (%) En Yüksek (%) HPV16 İstanbul (19.8) Ege (21.9) HPV18 Doğu Karadeniz (3.7) Batı Marmara (5.7) HPV31 Ortadoğu Anadolu (6.7) Batı Marmara (9.6) HPV33 Batı Anadolu (1.6) Kuzey Doğu Anadolu (2.6) HPV35 Güney Doğu Anadolu (3.6) Batı Marmara (5.5) HPV39 Güney Doğu Anadolu (4.4) Batı Karadeniz (6.1) HPV45 Batı Marmara (2.3) Ortadoğu Anadolu (4.1) HPV51 Güney Doğu Anadolu (9.4) İstanbul (12.0) HPV52 Kuzey Doğu Anadolu (6.1) İstanbul (7.8) HPV56 Doğu Marmara (4.9) Batı Anadolu (6.6) HPV58 Batı Marmara (4.3) Kuzey Doğu Anadolu (6.1) HPV59 Batı Marmara (3.0) İstanbul (4.9) HPV68 Ortadoğu Anadolu (4.1) Doğu Karadeniz (5.2) Diğer İstanbul (11.1) Doğu Karadeniz (14.6)
DATA COMPLETENESS 100% at Primary Level 35% Secondary Tertiary Level
Kolposkopide Son Durum 5.916 Kolpokoi Yapılması Gerek Hasta Bilgisine Ulaşıldı 3.499 Kişiye Kolposkopi Yapıldı (59.1%) 3.190 En Azından Punch Biopsi Yapılmış (91.2%) (Punch-LEEP-Kone-ECC) 2.417 (40.9%) Tekrar HPV ya da Smear ya da Takip 309 (8,8%) Sadece Kolposkopi Normal 1.981 CIN 1 708 CIN2 285 CIN3 436 Cancer 85
İlk 1 Milyon Hasta Nihai Sonuçlar HPV Pozitifliği %3,87 500.000 Üzerinde Kadın HPV Taşıyıcısı Kolposkopi Sevk Oranı %1,6 Gerçek Pozitiflik (CIN3+) %15 Gerçek Pozitiflik (CIN2+) %23 30 yaş Üzeri Kanser İnsidansı 8,0/100.000 (normal populasyon) 24/100.000 (tarama populasyonunda) CIN3+Lezyon Yakalama Oranı Sadece Smear %52 HPV DNA + 16/18 Genotiplendirmesi %88 HPV Screening + Genotyping + Reflex Smear %100
Servikal Tarama: Unpublished Data Colposcopy Referral, CIN2 Detection Rate, PPV of Colposcopy to Detect CIN2+ Colposcopy Referral Rates: EU : 2.1% Turkey : 1.6% 14 12 10 8 6 4 2 0 70 Cancer (CIN2+) Detection Rates Among Referred EU : 4.0% Turkey : 23% % 60 50 40 30 20 10 0 PPV of Colposcopy to Detect (CIN2+) EU : 27.0% Turkey : 25.3%
4 March Dünya HPV Günü #GiveLoveNotHPV