Gebelikte Kırmızı Kan Hücre Alloimmunizasyon Tanı ve Tedavisi Dr. Tuncay NAS Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Olgu 36 yaş G:5 P:1 A:3 Y:1 Anne A Rh (-), Baba Rh (+) İlk gebelik Down sendromu nedeni ile terminasyon Hepsinde Anti-D yapılıyor Bize söylenmeyen bir istenmeyen gebelik sonlandırılması var 6. gebelikte ilk muayene indirekt Coombs titre 1/64
Olgu 16. haftada amniosentez Normal karyotip Fetus Rh (-) 36. haftada membran rüptürü, mükerrer C/S nedeni C/S 2448 gram erkek çocuk Kan grubu B Rh (-) Anemi yok, 24. saat nenonatal bilirubin değeri 11.4 mg/dl (fototerapi sınırı 11.5 mg/dl)
Olgu Hasta tüm uyarılara rağmen kendi isteği ile taburcu oluyor Hiç olmaz ise kontrole gelmesi isteniyor Postpartum 3. gün evde çok fazla sarılığı olması, sağlıksız görülmesi üzerine başka hastaneye götürülüyor Yenidoğan hiperbilirubinemi, anemi Kan grubu B Rh (+) Exchange transfüzyon
Rh Alloimmunizasyon Rh alloimmünizasyon 1-2/1000 kadın En sık anti-rhd (RH1) Daha az sıklıkta anti-rhc (RH4), Anti-RhE (RH3), anti-kell (KEL) Patofizyoloji Kırmızı küre hücre alloimmünizasyonu annenin taşımadığı eritrosit yüzey antijeni ile karşılaşması sonucu bu antijene karşı immüne sistemin immunoglobulin G (Ig G) üretmesi sonucu ortaya çıkar
Patofizyoloji Eritrosit antijenine maruz kalma; En sık nedeni feto-maternal kanama Doğum, Düşük, Dış gebelik İnvazif prenatal tanı işlemleri Trauma, veya spontan feto-maternal kanama Nadiren de kan transfüzyonu Çok nadir de uyuşturucu kullananlarda ortak iğne kullanımı
Patofizyoloji Aynı antijene tekrar maruz kalma durumunda (genellikle bir sonraki gebelik) hızlı bir sekonder immüne cevap ile Ig G antikorları üretilir Fetal komplikasyonlar antikorun üretim miktarı ve antijene karşı afinitesi ile direkt olarak ilişkilidir Antikor tipi veya spesifisitesi önemlidir Anti-RhD, anti-c, ve Kell en ağır hemolizi yapar Anti-E, anti Cw minimal etki gösterip neonatal sarılık yapar
Patofizyoloji Bu antikorlar plasentayı geçerek fetusa ulaşıp (eğer fetus kırmızı kan hücrelerinde bu antikorların bağlanabileceği antijen bulunduruyorsa) fetal eritrositlere bağlanır Hemoliz, anemi
Patofizyoloji Fetusun hemolize ilk cevap medullar ve extramedullar (karaciğer ve dalak) eritropoiesis şeklindedir (hepatosplenomegali) Hepatosplenomegaliye sekonder Portal hipertansiyon Azalmış hepatik protein sentezi (hipoproteinemia, hipoalbuminemia) ödem, asit, hidrops
Patofizyoloji Anemiye sekonder oksijen kontentinde azalma Kardiak output artışı Kan akımının kalp ve beyin lehine yeniden düzenlenmesi Kalp yetmezliği Hidrops fetalis için ikinci etken
Patofizyoloji Anti-Kell alloimmünizasyonunda fetal hemoliz anti-kell antikorlarının direkt olarak eritropoiesis inhibisyon etkisi nedeni ile daha karmaşık seyreder Doğumda maternal antikorlar haftalarca fetal serumda bulunurlar Yenidoğanda anemi riski Neonatal sarılık Bilirubin lipofilik bir madde, beyine ulaşabilir, nörotoksik Kernikterus
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Gebelikte alloimmunizasyon taraması anne kanında indirekt antiglobulin (indirekt coombs) testi ile araştırılır Birçok ülkede indirekt antiglobulin tarama testi gebelikte zorunludur İlk prenatal vizitte annenin Rhesus durumuna bakılmaksızın istenmelidir
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Pozitif indirekt antiglobulin testi (pozitif indirekt coombs testi) maternal kırmızı kan hücresi alloimmunizasyonu tanısını koydurur ve takip ve tedavi gerektirir
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi İndirekt coombs testi pozitif ise antiglobulinin hangi antijene karşı olduğu bulup, İlgili paternal eritrosit antijen statüsüne bakılmalıdır Paternal antijen statusu homozigot ise uyuşmazlık riski %100, Paternal antijen statusu heterozigot ise uyuşmazlık riski %50 olacaktır
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Eritrosit antijenlerin çoğunluğu co-dominant alleler yoluyla genetik geçiş göstermektedir Örneğin C/c antijeninde kişi homozigot C/C, c/c, veya heterozigot C/c olabilir. Anti-C ve anti-c reagentler kullanılarak o kişinin C/c genotipi basit bir şekilde eritrositler test edilerek ortaya çıkarılır.
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Paternal RhD statüsü için durum farklıdır d antijeni bulunmadığından (burada, d gen delesyonunu ifade eder, dolayısıyla bu genin proteini olan d antijeni de yoktur) anti-d reagentı da yapılamadığı için eritrosit üzerinde RhD çalışması yapılamaz
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Bu nedenle paternal RhD durumu için quantitif PCR kullanılmaktadır (RhCE geni herkeste iki kopya halinde olduğundan referans alınır ve D geni kopya sayısı RhCE piki ile karşılaştırılır) Bu işlem zor ve pahalıdır bu nedenle direkt olarak anne kanında fetal RhD tayini daha uygundur
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Maternal kanda fetal eritrosit genotiplemesi Paternal heterozigosite (c, Kell, E) veya anti-rhd alloimmunizasyon durumunda (teorik olarak paternal eritrosit RhD genotiplemesi mümkün olmakla beraber pratikte zor ve pahalı bir işlemdir) maternal kanda fetal eritrosit genotiplemesi yapılmalıdır Rh-D, Rh-c, Rh-E ve Kell için fetal genotipleme yapılabilmektedir
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Fetal genotipleme pozitif ise, Fetal anemi açısından yakın takip başlar Fetal genotipleme negatif ise Yalancı negatifliği ekarte etmek ve fetal anemi takibinin daha az sıklıkla yapılabilmesi için ikinci bir örnekleme gereklidir? (Maternal kanda fetal DNA miktarı ile ilişkili)
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Fetus ilgili antikora karşı antijen taşıyorsa; İndirekt coombs titre takibi Başlangıç antikor titresi ve 16. haftadan sonra 2 haftada bir Fetal anemi için eşik titre değeri 1/16 (Anti- Kell için 1/8)
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Ağır ve erken alloimmünizasyon öyküsü varsa RhD ve Kell alloimmünizasyonu durumu (geçmişte erken ağır fetal anemi olmasa bile) Diğer durumlarda indirekt Coombs titresi 16, (Kell için 1/8) Bu parametreler fetal anemi riskine işaret eder
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Fetal anemi riski durumunda; Antikor titre takibine devam (2 hafta ara ile) ve Ultrasonografik takip eklenir (2 hafta ara ile) Middle Cerebral Artery Peak Systolic Velocity (MCA-PSV) (>18 gebelik haftası) Hidrops fetalis bulguları (>16 gebelik haftası)
Gebelikte Alloimmünizasyon Yönetimi Ağır ve erken isoimmünizasyon öyküsü yok ise RhD ve Kell alloimmünizasyon değil ise Antikor titresi < 1/16 (Kell için <1/8) Sadece 2 haftada bir antikor takibi yeterli
Fetal Anemi Tanısı Middle Cerebral Artery Peak Systolic Velocity (MCA-PSV) (>18 gebelik haftası) Amaç fetal anemiyi ağır anemiye bağlı hidrops fetalis oluşmadan yakalamaktır (Fetal anemi durumunda azalmış kan viskositesi ve artmış kardiak outputa bağlı kan akım hızında artış mevcuttur) Pik sistolik kan akım hızı ölçümü yapılır Hidrops fetalis için USG takibi (<18 gebelik haftası (16. gebelik haftasından sonra))
MCA-PSV Teknik Fetal kafanın axial (transvers) planda görüntülenmesini takiben renkli doppler ile Willis poligonu görüntülenir, buradan MCA internal karotid arterden hemen ayrıldıktan (2mm distalde) (proksimal 1/3 ü) İnsonasyon açısı 0-30 derecede olmalıdır Damardaki kan akımı ile transdüserden gelen ses dalgaları arasındaki açı olup kan akımı direkt olarak transdüsere gelmesi veya transdüserden uzaklaşması demektir Ölçüm proba yakın (proksimal), veya proba uzak (distal) olan arterden yapılabilir
MCA-PSV Kan akım hızı orta serebral arterin distal kısmında azalmıştır Fetal hareket olmamalıdır (fetal harekete sekonder fetal kalp atım hız artar PSV de artış veya azalış (özellikle son trimesterde fetal kalp atım hızı artarsa PVS de azalış, yani yalancı negatiflik) Fetal başa basınç uygulanmamalıdır
MCA-PSV 35. gebelik haftasından sonra normal artmış kardiak output nedeni ile PSV da artış olduğundan yalancı pozitiflik artar Fetal kan transfüzyon sonrası (özellikle 2 transfüzyon) MCA-PSV nin anemi tanısında sensitivitesi azalır Yalancı pozitiflik artar (erişkin eritrositler daha küçük olup ve daha az hücresel rigiditesi vardır)
32 haftalık ağır fetal anemi
MCA-PSV MCA-PSV gebelik haftasına göre değişir Multiple of Median (MoM) ile ifade edilir MoM değeri: MCA-PSV değeri (cm/saniye)/gestasyonel yaşın median değeri Median değerler 18. gebelik haftasından itibaren mevcuttur MCA-PSV değerleri fetal hemoglobin değerleri son derece koreledir
MCA-PSV Fetal anemi için 1.5 MoM( 1.5) eşik değeri %100 sensitivite, %12 yalancı pozitiflik ile sonuç verir Ağır fetal anemi için MCA-PSV 1.55 MoM
MCA-PSV 1-2 haftada bir ölçüm Yüksek antikor titrelerinde, gebelik haftası ve son ölçüm değerine göre daha sık takip edilebilir
Fetal Hidrops Fetal hidrops (2 ya da daha fazla kompartmanda sıvı birikmesidir (seröz efüzyon, cilt ödemi)) Kardiomegali, Hepatosplenomegali, Cilt altı ödem Serozal efüzyon (asit, perikardial efüzyon) Kalın, ekojen, homojen plasenta Polihidramnios, ödemli umbilikal kord Htc <15 dir
Kardiotokografi Anemi derecesine göre her türlü anormal bulgu görülebilir (taşikardi sıklakla görülür) Ağır anemide klasik sinüzoidal pattern Bu durumlarda gebelik haftasına göre intrauterin transfüzyon veya doğum gereklidir
Kordosentez Aneminin kesin tanısını sağlar İşlemden önce eritrosit süspansiyonu hazır olmalıdır Kordosentez MCA-PSV 1.5-1.55 MoM ise yapılır
Ağır Fetal Anemi Tedavisi Gebelik haftasına göre Doğum İntrauterin transfüzyon (IUT) Prenatal kortikosteroid Gecikmiş kord klampleme (en az 30 saniye, ideal 60 saniye)
Transfüzyon Amaç Anemiye bağlı fetal ölümü önlemek Prematürite komplikasyonlarını yaşamamak için gebelik haftasını ötelemek Transfüzyon MCA-PSV 1.50 MoM da yapılır Veya erken dönemde (MCA-PSV nin bakılamadığı haftalar) hidrops fetalis durumunda Anne kanı ile uyumlu kan grubu O negatif eritrosit süspansiyonu (72 saatten daha taze ve ışınlanmış) Hematokrit %75-85
Transfüzyon İntraperitoneal İntravenöz transfüzyon Basit transfüzyon İntrauterin exchange transfüzyon
İntraperitoneal Transfüzyon Ultrason altında intraperitoneal boşluğa transfüzyon yapılır Asit olması işlemi kolaylaştırır Buraya verilen eritrositler periton tarafından reabsorbe olur, reabsorpsiyon oranı başarıyı belirler Etkisi geç başlar (özellikle asit durumunda) Fetal hemoglobun hakkında bilgi alamayız
İntraperitoneal Transfüzyon Günümüzde tek endikasyon erken gebelik haftasında ağır fetal anemi gelişmesinde korda ulaşılabilecek zamana kadar olan dönemdir Transfüzyon aralığını uzatmak için bazı merkezler intravasküler transfüzyon ile beraber yapmaktadır
İntravasküler transfüzyon Direkt intravenöz transfüzyon fetal anemi tedavisinde en sık yapılan işlemdir Ultrason altında 20 G iğne ile gerçekleştirilir Umbilikal vene kordun plasentaya girdiği yerden ulaşılır Bazı merkezler umbilikal vene intrahepatik bölgeden girer Bu bölgeden giriş diğerine göre farklı olarak umbilikal arter ponksiyonuna bağlı bradikardi olmamasıdır Ayrıca iğne girişinden kanamaya bağlı kan kaybı fetus içine olacağı için peritondan reabsorbe olur
İntravasküler transfüzyon İşleme umbilikal vene girilince Hb ve Hct Kan grubu, Direkt coombs Fetusun hareketini azaltmak için kurarizasyon yapılabilir (Vecuronium 0.1mg/kg) Transfüzyon fetal hematokrit <30 ise yapılır
İntravasküler transfüzyon Transfüzyon yapılan eritrosit miktarı Hedef hematokrit %40-50 olmalıdır Volüm yüklemesi olmaması için verilen kanın hematokriti 75% olmalıdır Hedeflenen Hb seviyesi daha önce yapılan transfüzyon sayısı ve transfüzyonun yapıldığı gebelik haftasına bağlıdır
İntravasküler transfüzyon Transfüzyonda pratik eritrosit volümü hesaplama (%75 Htc eritrosit süspansiyonu için) %10 Htc artışı için TFA (gram) X 0.02 %15 Htc artışı için TFA (gram) X 0.03 %20 Htc artışı için TFA (gram) X 0.04 1000 gram bir fetus, Htc 30 ise %10 luk Htc artışı için 20 ml %75 lik eritrosit volümü
İntravasküler transfüzyon Fetal bradikardi Ponksiyon yerinden kanama Prematür membran rüptürü Volüm yüklenmesi özellikle hidrops fetaliste dezavantajdır (bazen exchange transfüzyon gerekebilir)
İntrauterin Exchange Transfüzyon Exchange transfüzyonda her bir işlemde 5-10 ml kan değişimi yapılır İşlem hedeflenen hematokrite ulaşıldığında veya teknik açıdan tatminkar olmayınca bırakılır Bu tekniğin amacı volüm yüklemesini önlemek, fetal kandaki antikorları azaltmaktır
Fetal Anemi Tedavisi İki transfüzyon arasındaki süre 14 gün ara ile veya Teorik olarak hesaplanan hemoglobulin düşüşüne veya MCA-PSV göre yapılan hesaplamaya göre (Artmış yalancı pozitiflik) Transfüzyon 32-34. gebelik haftasına kadar devam edilebilir (35. gebelik haftasına kadar devam edip 37. gebelik haftasında doğum yaptıranlar da mevcut)
Fetal Anemi Tedavisi Pratik bir yöntem Transfüzyon sonrası günlük Hb düşüşü Birinci transfüzyon sonrası 0.4 g/dl İkinci transfüzyon sonrası 0.3 g/dl Üçüncü transfüzyon sonrası 0.2 g/dl
İntrauterin Transfüzyon Komplikasyonları İntravasküler transfüzyonda komplikasyon hızı %3-9 Acil sezaryen İntrauterin fetal ölüm İntrauterin transfüzyona bağlı neonatal ölüm İntrauterin transfüzyon 20. gebelik haftasından önce ve 32. gebelik haftasından sonra yapılırsa komplikasyon oranı artmaktadır
Noninvazif işlemler İntravenöz immunoglobulin (IVIG) Terapötik plazma exchange
İntravenöz immunoglobulin (IVIG) Maternal antikor üretiminde negatif feedback oluşturması Plasentadaki Fc gamma reseptörlerini kompetitif inhibisyon ile maternal anti-d nin geçişini engeller Fetal retiküloendotelial sistemde blokaj (Fcreseptör satürasyonu/blokajı, opsonize fetal hücrelerin makrofajlar tarafından yakalanmasının engellemesi) Fetal eritrositlerdeki Fc reseptörlere bağlanarak anti-d blokajı
İntravenöz immunoglobulin (IVIG) Daha önce çok erken başlayan hidrops öyküsü olanlar Antikor titresi çok yüksek olanlar Hidropik fetus, ağır anemi Pahalı bir işlem
Doğum zamanlaması Kırmızı hücre alloimmunizasyonunda anemi yok ise doğum 37-38 gebelik haftasında gerçekleştirilir Ağır anemi var ise 32-35 gebelik haftası uygun (bazı merkezler son IUT yapıp 37-38 haftaya kadar beklemektedir)
Prognoz Survival %97 (Hidrops olgularında %80) Nörolojik prognoz İntrauterin transfüzyon yapılan grupta beyin hasarı riski vardır Serebral palsi Mental retardasyon Sağırlık