Diabetes Mellitusun Güncel Tedavisi-IV Tip 2 Diabet Tedavisinde Yeni İlaçlar

Transkript

1 Diabetes Mellitusun Güncel Tedavisi-IV Tip 2 Diabet Tedavisinde Yeni İlaçlar Miyase BAYRAKTAR Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA Son y llarda diabet tedavisi ile ilgili h zl gelişmeler kaydedilmiştir. Özellikle son 10 y lda bu bak mdan oldukça başar l olunmuş ve y llard r önemini kaybetmeden kullan lan sulfonilürea ve biguanidelerin yan s ra tip 2 diabetiklerin tedavisinde yeni ilaç alternatifleri tan t lmaya başlanm şt r. Önümüzdeki 2000 li y llar n çok daha verimli olmas, özellikle diabetin önlenmesi yönünde başar l ad mlar n at lmas beklenmektedir. Burada tip 2 diabet tedavisinde kullan l ma giren veya girmesi olas olan yeni ilaçlardan bahsedilecektir. Yeni bir ilac n kabul edilebilir olabilmesi için en az önceki ilaçlar kadar etkili, emniyetli, iyi tolere edilebilir, daha az yan etki profiline sahip olmas gereklidir. Tip 2 diabetiklerdeki metabolik bozukluklar dikkate al nd ğ nda yeni ilaçlar n bunlardan en az birini düzeltme yeteneğinde olmas beklenir. İnsülin rezistans nda azalma, glukozun uyard ğ insülin yap m ve sekresyonunda artma, karaciğer glukoz yap m n n bask lanmas, periferik dokularda glukoz tutulumunun ve kullan l m n n art r lmas hedeflerdir. New Drugs in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Key Words: Type 2 diabete, treatment Anahtar Kelimeler: Tip 2 diabet, tedavi İNSULİN SEKRESYONUNU ARTIRAN İLAÇLAR Glimepirid Bilinen en eski insülin sekreyon art r c lar sulfonilürealard r. Bu grupta en yeni tan t lan ilaç glimepiriddir. Etki mekanizmas diğer sulfonilürealarla ayn d r. Glimepirid beta hücre üzerinde sulfonilürea reseptörlerinin 65 kd protein k sm na bağlanarak reseptörü aktive eder. Glibenklamid ise 140 kd2luk k sma bağlan r. Her bir sulfonilürea ayn reseptöre farkl k - s mlarda da bağlansa diğerinin bağlanmas n inhibe eder. Bu nedenle iki sulfonilürean n birlikte kullan - l m n n hiç bir yarar yoktur. Hayvan çal şmalar nda glimepiridin sulfonilürea reseptörüne bağlanma affinitesinin glibenklamidden farkl olmad ğ gösterilmiştir. Glimepirid beta hücrelerinde ve adipositlerde porin proteinlere gluko/heksokinaz bağlanmas n azalt r, glukokinaz mrna ve beta hücredeki glukoz taş y c GLUT2 nin ekspresyonunu art r r. Glimepiridin pankreas d ş etkileri diğer sulfonilürealara benzer. Glibenklamid ve diğer sulfonilürealardan farkl olarak kardiyovasküler sistemde daha az etkileri olduğu gösterilmiştir. İnsan çal şmalar nda diazoksitin yapt ğ K-ATP kanal aç lmas üzerinde etkisi olmad ğ gösterilmiştir. Glimepirid, oral al n mdan sonra h zla tama yak n emilir. K sa zamanda kanda maksimum düzeye ulaş r. Birden fazla dozda kullan ld ğ durumlarda da vücutta birikimi gösterilmemiştir. İlaç primer olarak karaciğerde CYP2C9 taraf ndan aktif ürün M1 ve inaktif ürün M2 metabolitlerine parçalan r. İlac n %37-52 kadar kullan l mdan sonraki 48 saat içinde idrarda M1 ve M2 metaboliti şeklinde görülür. Farmakokinetikleri yaşl ve genç hastalarda benzer olduğundan ileri yaşlarda kullan l m diğer sulfonilürealara göre daha emniyetlidir. Glimepiridin kan glukozu ve insülin seviyesi üzerindeki maksimum etkileri dozdan sonraki ilk 4 saat içinde ortaya ç kar. Minimum efektif dozu 0.5 mg/gün dür ve bu dozda dahi plasebodan daha etkindir. Hem açl k, hem postprandial kan glukozu üzerin- 120

2 de oldukça etkilidir. Maksimum doz 8 mg/gündür. 6-8 mg l k dozlar n dahi günde tek doz verilmesiyle iki doz halinde verilmesi aras nda büyük bir fark yoktur. Glimepirid genellikle 1 mg/gün dozda başlan larak her 1-2 haftada bir kan glukozu kontrolleriyle etkin doz bulunana kadar art r lmal d r. Uygun idame dozu s kl kla 1-4 mg/gün aras nda değişir. Sekonder yetmezlikli hastalarda diğer sulfonilürealarla olduğu gibi metformin, akarbose ve insülinle kombine kullan - labilir. Kreatinin klirensi azalan veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yap lan çal şmalar ilac n bu hastalar için emniyetli olduğunu göstermiştir. Glimepirid genede bu hastalarda tercih edilmemeli, kullan lacaksa da çok dikkatli olunmal d r. Glimepirid ülkemizde de Amaryl ismiyle kullan lmaktad r. Yan etki profili diğer sulfonilürealardan daha azd r. Hipoglisemi s kl ğ glimepirid kullananlarda daha az s kl kla ortaya ç kar. Glimepirid yeni bir ilaç olmas ve klinik kullan l m n n halen fazla olmamas dikkate al nd ğ nda, diğer ilaçlardan simetidin, ranitidin, propranolol gibi diğer sulfonilürealarla etkileşim gösteren ilaçlarla kullan ld ğ nda etkileşim rapor edilmemesine rağmen, protein bağlayan ilaçlar, kalsiyum kanal blokörleri, estrojen, fibrat, statinler, tiroid hormonlar, sulfonamidler, varfarin ile birlikte kullan l n rken dikkatli olunmal d r. Benzoik Asit Deriveleri İnsülin sekresyonunun uyaran bir diğer grup ilaçta benzoik asit deriveleridir. Bunlar repaglinid ve KAD-1229 dir. Repaglinid 2000 e bir kala FDA onay alarak Prandin ismiyle ABD de klinikte kullan lmağa başlanm şt r. Bunlar ATP ye hassas potasyum kanallar na bağlanarak etkili olurlar. Repaglinid (NN-623): Son y llarda geliştirilen yeni bir insülin sekretokokudur. Meglitinid ailesindendir. Sulfonilürea reseptörlerinden farkl bağlanma ile ATP ye hassas potasyum kanallar n düzenler. Gastrointestinal sistemden tam olarak ve h zla emilir. Plazma yar ömrü 1 saatten azd r. Karaciğerde metabolize edilir ve safra yoluyla at l r. Bilinen metabolitlerinin hiçbirinin hipoglisemik etkisi yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyonu bozulan hastalarda baz avantajlar sağlayabilir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilmemelidir. Faz II çal şmalar metabolik kontrol üzerinde repaglinidin glibenklamid benzer bir etki potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Günlük doz genellikle 2-4 defa bölünmüş dozlarda yemeklerden dakika önce verilmelidir. Sulfonilürealar gibi doz hastan n glisemik durumuna göre takip s ras nda art r lmal - d r. En küçük günlük doz mg d r. Çok yüksek dozlarda (80 mg/gün) yan etkisi azd r. Halen sadece ABD de klinik kullan l m olan bu ajan n 0.5, 1 ve 2 mg l k tabletleri piyasaya verilmiştir. Diğer oral hipoglisemik ajanlar gibi repaglinid ile hipoglisemi riski vard r. Yap lan çal şmalarda hipoglisemi s kl ğ %7 olarak saptanm şt r. Yaşl larda, alkol alanlarda, beslenme bozukluğu, karaciğer ve böbrek hastal ğ olanlarda hipoglisemi riski artar. Hipoglisemi d ş nda yan etki olarak bulant, kusma, kab zl k ve ishal gibi gastrointestinal bozukluklara seyrek neden olur. Kardiyovasküler sistemde sulfonilürealara benzer s kl kta iskemik bulgulara neden olabilir. Çok seyrek olarak karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni, lökopeni, anaflaktoid reaksiyon tariflenmiştir. Repaglinid in vitro koşullarda ketakonazol, mikonazol ve eritromisin ile etkileşim gösterir ve bu ilaçlar repaglinid metabolizmas n inhibe edebilir. Troglitazon, rifampisin, barbitürat ve karbamazepin gibi sitokrom P-450 enzim sisteminde etkili olan ilaçlar repaglinid metabolizmas n h zland r rlar. Digoksin, teofilin, simetidin ve varfarin ile etkileşim gösterilmemiştir. Diğer İnsülin Salg lat c lar Bir fenillalanin derivesi olan YM-026 bir diğer insülin salg lat c s d r. Repaglinid benzeri h zl bir hipoglisemik etkiye sahiptir. BTS diğer bir sekretokoktur. Kimyasal yap olarak morfolinoguanidin kimyasal yap s na sahiptir. Tip 2 diabetiklerde doza bağl olarak açl k ve postprandial hiperglisemiyi azalt r. Bunlar n hepsi henüz deneysel aşamadad r. Glukagon Benzeri Peptid-1 ve Gastrik İnhibitör Polipeptid: İnsülin sekresyonu enteroinsular aks n çeşitli hormonlar taraf ndan uyar labilir. Bunlar içinde gastrik inhibitör polipeptid (GİP) ve glukagon benzeri peptid-1 (7-36) amid (GLP-1) önemli insülin salg lat c lard r. GİP, glukoza bağ ml insülin salg lat c peptid olarak bilinir. Tip 2 diabet tedavisinde GLP-1 ve benzer etkideki analoglar önemli bir yer alabilir. Bu peptid proglukagon molekülünün bir parças d r. GLP-1 amid intestinin alt k s mlar ndan salg lanan ve inkretin olarak fonksiyon yapan bir hormondur. GLP-1 yemeklerden hemen sonra barsaktan salg lan r, beta hücre zar üzerindeki reseptörlerine bağlan r ve postprandial sürede insülin sekresyonunu art r r. Bu etkileri k smen beta hücre içindeki G-pro- 121

3 Bayraktar M teinin ile ilgili camp yap m nda artma ile sağlan r. Ayn zamanda mide boşalma h z n yavaşlat r. Sulfonilürealara benzemeksizin normal glukoz düzeylerini daha fazla düşürmezler. GLP-1 hem tip 2 diabetiklerde hemde sağl kl kişilerde güçlü bir insülin salg lat c s d r. Yemeklerden önce enjekte edildiğinde postprandial kan glukozundaki yükselmeleri engeller. GLP-1 in periferik dokular üzerinde de insüline benzer baz etkileri vard r. GLP-1 çok k sa etkili olmas ve parenteral kullan l m gerektirmesi nedeniyle uzun süreli tedavide fazla taraftar toplayamam şt r. GLP-1 in oral nonpeptid agonistlerinin geliştirilmesi ümit vaat etmektedir. Alfa-2 Adrenerjik Antagonistler: Fizyolojik olarak insülin sekresyonunu uyarman n bir diğer yolu da, beta hücre zar üzerinde lokalize olan ve insülin sekresyonunun tonik süpresyonunu sağlayan alfa 2 adrenoreseptörlerin antagonize edilmesidir. İmidazol deriveleri, midaglizol, MK-912 bu etkiye sahiptirler. Fakat bu reseptörlerde selektivite sağlamak zordur. İmidazol deriveleri beta hücre zar üzerindeki spesifik reseptörlere bağlan rlar, bunlar n aktivasyonu ATP ye hassas potasyum kanallar n n kapanmas n sağlar. İnsülin Mimetik İlaçlar Çeşitli dokularda insülin etkisini taklit ederek kan glukozunu düşüren ilaçlard r. Periferik hiperinsülineminin yan etkileri göz önüne al nd ğ nda tip 2 diabetiklerde daha yararl gibi gözükmektedirler. Metformin bu grubun en eski ilac olarak bilinmektedir. Vanadium: Çeşitli eser elementlerin insülinden bağ ms z olarak glukoz metabolizmas nda etkili olabildikleri eskiden beri bilinmektedir. Bunlar içinde en önemlileri çinko, magnezyum, manganez, selenyum, kadmium, vanadiumdur. Vanadium tuzlar en fazla dikkat çeken olmuştur. Son y llarda vanadium kullan l m ile ilgili hayvan çal şmalar ndan sonra insan çal şmalar da yay nlanmaktad r. Metavanadat, orthovanadat, peroksovanadium ve vanadium tuzlar n n kas, yağ ve karaciğer dokusunda insülin benzeri etkiler gösterdikleri saptanm şt r. Bu etkileri, glukoz tutulumunun ve glukoz oksidasyonunun artmas, glikogenezis ve lipogenezisin artmas, lipolizisin bask - lanmas şeklinde özetlenebilir. Vanadium peroksid hücre içinde fosfotirozin fosfataz aktivitesinin inhibe ederek tirozin kinaz aktivitesini art r p, fosforilasyonu uzatarak etki eder. Vanadat ve vanadil ise insülin reseptörünün distalinde etkili olur. Vanadium iştah bask lad ğ için bu nedenlede kan glukozunun kontrolunde k smi bir etki gösterebilir. Tip 2 diabetlilerde erken çal şmalar yararl etkilerini göstermiştir. Obez insülin rezistan tip 2 diabetiklerde günde 2 kez 50 mg oral vanadil sulfat n 3-4 hafta süreyle kullan lmas n n hepatik ve periferal insülin sensitivitesinin düzelttiği ve açl k plazma glukozunun düşürdüğü gözlenmiştir. Ciddi gastrointestinal sistem bozukluklar na neden olabilirler. Vanadium tuzlar n n böbrekte biriktikleri, sitozol ve de zara bağl baz enzimlerin aktivitesini bozduklar da gösterildiğinden bu grup ilaçlar için uzun süreli geniş çal şmalara gereksinim vard r. İNSÜLİN REZİSTANSINI AZALTAN İLAÇLAR Halen tip 2 diabetin patogenezinde primer bozukluk insülin rezistans olarak kabul edilmektedir. Dolay - s yle tedavinin ilk basamağ nda insülin sensitivitesini art ran ilaçlar n kullan lmas teorik olarak en doğru tedavi yaklaş m gibi gelmektedir. Çeşitli guanidin derivelerinin böyle bir etki potansiyeli olduğunun farkedilmesinden sonra antidiabetik ilaç geliştirme çal şmalar nda bu grup moleküller çok fazla önem kazanm ş ve bu çal şmalar n ürünü olarak tiazolidinedionlar geliştirilmiştir. Tiazolidinedionlar Bu grup ilaçlar insülin etkisini art rarak ve periferal dokularda glukoz kullan l m n sağlayarak (kasta nonoksidatif glukoz metabolizmas n uyararak, karaciğerde ise glukoneogenezisi inhibe ederek) etkili olurlar. İnsülin sekresyonu üzerinde etkileri yoktur. Bu grupta iyi bilinen ajanlar pioglitazon, siglitazon, englitazon, troglitazon ve BRL dür. Bunlar n hepsindeki ortak yap tiazolidin-2-4-dion dur. Etki gücünü, yan etki profillerini belirleyen yan zincirleri farkl d r. Troglitazon bu grup içinde klinikte deneyimli olunan tek ajand r ve yan zincirinde alfa-tokoferol kapsar. Bu grup ilaçlar n adipositlerde eksprese edilen bir nükleer reseptör olan peroksisom proliferatör aktivatör reseptörleri (PPAR) aktive ettikleri düşünülmektedir. Bu reseptörlerin 3 alt tipi tariflenmiştir, alfa, gama ve teta olarak. Bu reseptörler lipid homeostaz - n n, adiposit diferansiyasyonunun ve insülin etkisinin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Tiazolidinedionlar n özellikle gama alt grubu üzerinde etkili olduklar ve antidiabetik etkileri ile PPAR gama uyar l m aras nda iyi bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Bu grup ilaçlar, PPAR gama y aktive ederek 122

4 GLUT 1 ve GLUT 4 ekspresyonunu uyar rlar, tümör nekrozis alfa, hepatik glukokinaz ekspresyonunu azalt rlar. PPAR-gama yağ asidi metabolizmas na kat lan enzimlerin ekspresyonunu kontrol eden lipidlerin aktive ettiği transkripsiyon faktörlerin regulasyonunda rol oynar. Hayvan çal şmalar nda troglitazonun karaciğer glukoz outputu üzerinde insülinin süpresif etkilerini art rarak hepatik sensiviteyi art rd ğ gösterilmiştir. Troglitazon muhtemelen uzun zincirli yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek karaciğerde glukoneogenezisi bask lar. Tiazolidinedionlar n etkili olabilmesi için ortamda insülin varl ğ gereklidir. İlaçlar glukoz konsantrasyonunu düşürürken buna plazma insülin konsantrasyonunda azalma eşlik eder. Genelde aşikar bir hipoglisemiye neden olmazlar. Tip 2 diabet modelli hayvanlarda insülinin uyard ğ glukoz kullan l m n art r rlar ve glukoz yap m n inhibe ederler. Hücre seviyesinde etki mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Kasta glukogenezisi ve glukoz kullan l m n art r rlar, yağ dokusunda glukoz oksidasyonunu ve lipogenezisi uyar rlar. Karaciğerde ise glukoneogenezisi inhibe ederler. Baz tiazolidinedionlar yağ dokusunda glukoz taş y c GLUT 4 ün ekspresyonunun uyar rlar. Karaciğer de glukoneogenezisde h z belirleyen basamakta etkili olan fosfoenolpiruvat karboksikinaz n ekspresyonunu bask lamak için insülin etkinliğini art r rlar. İnsülin reseptörün tirozin kinaz aktivitesini uyard klar öne sürülmektedir. Tiazolidinedionlar trigliserid ve nonesterifiye yağ asitlerinin plazma seviyelerini azalt rlar. Kolesterol seviyesini düşürebilirler. Troglitazon ile yap lan çal şmalar günde 2 kez 200 mg l k dozun insülin direncini ve glukoz tolerans n düzeltebildiğini göstermiştir. Monoterapi ile çal şmalar olmas na rağmen en fazla insülin ve sulfonilürea ile kombinasyonlar çal ş lm ş ve insülin gereksinimin h zla azald ğ gösterilmiştir. Bu tablo tip 2 diabetiklerde hiperinsülineminin yapabileceği bozukluklar ortadan kald rmas nedeniyle çok fazla ilgi çekicidir. Fakat tablonun diğer yüzündeki ciddi yan etkileri nedeniyle troglitazonun geleceği tart şmal d r. Ancak daha az yan etki profiline sahip geliştirilecek tiazolidinedionlar tip 2 diabet tedavisinde ve diğer insülin rezistans durumlar nda bir ç ğ r açabilir. Troglitazon ile ilgili ciddi hepatotoksisite ve buna bağl ölüm raporlar vard r. Anemi, kardiyak hipertrofiye neden olabilirler. Bu yan etkilerinden dolay kullan l mlar nda hastalar n çok iyi takip edilmesi gerekir. Bu günlerde yeni bir tiazolidinedion klinik kullan - l m için piyasaya verilmiştir. Rosiglitazonun (Avandia) troglitazona göre daha az yan etki profiline sahip olduğu kabul edilmekle beraber kullan l m s ras nda yak n takiple ortaya ç kacak yan etkilerin değerlendirilmesi gerekmektedir. Karş t Düzenleyici Hormon İnhibitörleri Glukagon, adrenalin, glukokortikoidler, büyüme hormonu bilinen önemli karş t düzenleyici hormonlard r. Bunlar glukojenolizisi uyararak ve glukoneogenezis yaparak hiperglisemiye neden olurlar. Tip 2 diabetiklerde glukagon düzeyleri yüksektir. Bu yüksekliğin hepatik glukoz yap m n uyararak hem açl kta hem de postprandial durumlarda hiperglisemiyi art r c bir faktör olabileceğine dair bulgular vard r. Glukagon antagonistleri veya glukagon y k m n yada yap m n bozan ilaçlar hipergliseminin önlenmesinde etkili olabilir. Glukagon reseptörüne bağlanarak glukagon etkisini inhibe eden glukagon peptid analoglar n n geliştirilmesi hedefler aras ndad r. Bu yöndeki preklinik çal şmalar henüz yetersizdir. Somatostatain analoglar intestinal glukoz emilimini geciktirdiklerinden ve büyüme hormonu sekresyonunu inhibe ettiklerinden diabetik hastalarda etkili olabilecek bir diğer ilaç grubu gibi görünmektedir. Doğal somatostatin insülin sekresyonunu da inhibe eder. Endojen hipoglisemi tedavisinde en yararl ilaçlardan birisidir. İnsülin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle sadece büyüme hormonunu inhibe etmek amac yla tip 2 diabetiklerde kullan l m uygun olmayabilir. Fakat somatostatinin uzun etkili analogu oktreotidin yemeklerden önce cilt alt kullan l m tip 1 diabetiklerde postprandial hiperglisemiyi azalt r ve metabolik kontrolun düzenlenmesini sağlayabilir. Sabah n erken saatlerinde h zla yükselen büyüme hormonunun neden olduğu şafak fenomeninin kontrolunde gece kullan lan oktreotid oldukça etkilidir. Oktreotid büyüme hormonu ve IGF-1 yap m n bask layarak proliferatif retinopati ve nefropati gelişimini yavaşlatabilir. Fakat bu ilaçlar pahal olduklar ndan ve parenteral kullan l m gerektirdiklerinden yeterli ilgi görememişlerdir. KARBONHİDRAT EMİLİMİNİ YAVAŞLATANLAR Bu grubun prototipi alfa-glukozidaz enzim inhibitörleridir. Bunlardan daha önce detayl bir şekilde bahsedilmiştir. Akarboz bu grubun klinikte rutin kullan - lan tek ilac olma özelliğini korumaktad r. Miglitol 123

5 Bayraktar M bir diğer alfa glukozidaz enzim inhibitörüdür. Deoksinojirimisin derivesidir. Miglitol, akarbozdan farkl olarak al nd ğ nda tam olarak emilen bir ilaçt r. Fakat pankreas yada pankreas d ş etkileri ile ilgili veri yoktur. Akarboza üstünlüğü yan etki profilinin daha az olmas şeklindedir. Klinik kullan l m na başlanm şt r. Amilin analoglar : Amilin 37 amino asitli beta hücreden sentezlenen bir polipeptiddir. İnsülinle birlikte aç ğa ç kar. İnsanlarda suda erimeyen amiloid fibrillerine polimerize olur. Fizyopatolojik önemi tam olarak aç kl ğa kavuşmam şt r. Son y llarda geliştirilen sentetik insan amilin anologu pramlintidin mide boşalmas n yavaşlatt ğ, g dalar n emilminide buna paralel olarak yavaşlatt ğ gösterilmiştir. İntravenöz veya subkütan kullan l mdan sonra postprandial glukoz düzeylerini düşürebilir. Parenteral kullan lan glukoz üzerinde etkisi olmamas nedeniyle kan glukozunu düşürücü etkisi sadece g da emiliminin gecikmesine bağl gibi görünmektedir. Gastrointestinal sistemde fazla yan etkiye neden olur. DİĞER İLAÇLAR Beta 3 Adrenoreseptör Agonistleri Beyaz ve kahverengi adipoz dokuda diğer adrenoreseptörlerden farkl olarak yeni bir adrenoreseptör tariflenmiştir. Bu reseptörlerin uyar m beyaz adipoz dokuda lipolizis, kahverengi adipoz dokuda termogenezis yapar. Beta 3 adrenoresptör agonistleri g da al - n m n değiştirmeksizin termogenezisi art rarak ve yağ kitlesini azaltarak kilo al n m n engellerler. Tip 2 diabetik hastalar n büyük çoğunluğu obez olduğundan ve obeziteye bağl insülin rezistans da bu hastalarda glukoz tolerans n n bozulmas nda rol oynayan bir diğer faktör olduğundan bu etki mekanizmalar yla beta 3 adrenoreseptör antagonistleri tip 2 diabetin bak m nda önemli bir yer alabilirler gibi gözükmektedir. İnsanlardaki çal şmalar hayvanlardaki kadar çok net bir etkinlik göstermemiştir. Obez hastalarda bu grup ilaçlar diyet süresince kilo kayb na neden olabilirler. Taşikardi, terleme gibi diğer adrenoreseptörlerle ilgili yan etkile ortaya ç karabilirler. Henüz çok selektif bir beta-3 adrenoreseptör antagonisti ajan geliştirilememişitr. Lipid Metabolizmas Üzerinde Etkili Olan Ajanlar Diabette lipid bozukluklar s k görülen bir durumdur ve en s k karş laş lan dislipidemide trigliserid, VLDL ve esterifiye olmam ş yağ asitlerinde (NEFA) artmad r. Bu bozukluklar insülin rezistans n n daha da bozulmas na neden olarak metabolik kontrolun sağlanmas n zorlaşt r rlar. Bu nedenle dislipidemisi olan hastalarda iyi bir metabolik kontrol sağlayabilmek için bu bozukluklar nda düzeltilmesi gerekir. Yayg n olan görüş ise bu bozukluklar n kötü metabolik kontrolden kaynaklanmas nedeniyle önce metabolik kontrolu sağlay p ondan sonra bu bozukluklara yönelik tedavilerin başlat lmas şeklindedir. Antilipolitik ajanlar: Bu ilaçlar NEFA konsantrasyonlar nda h zl bir düşmeye neden olarak trigliserit y k m n inhibe ederler. Nikotinik asit ve asipimoks deriveleri tip 2 diabetiklerde glukoz tolerans n h zl bir şekilde düzeltebilirler. Fakat etki devaml değildir, bir süre sonra tam tersi işleyerek yeniden bozulmalar olur. Uzun süreli kullan l mda metabolik kontrolde düzelme yapmazlar. Hatta nikotinik asit tüm glukoz dengelerini bozabilir. Bezafibrat, gemfibrozil gibi fibrik asit deriveleri trigliserit ve NEFA seviyelerini düşürebilir. En az ndan lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek ve VLDL katabolizmas n art rarak etkili olabilirler. Bu ilaçlar n baz çal şmalarda metabolik kontrolun düzelmesinde rol oynad klar rapor edilmiştir. Trigliserit düşüren benfluoreks, fenfluraminin bir analogudur. Tip 2 diabetiklerde glisemik kontrolu düzeltir. Bu etkisi kilo kaybettirici etkisinden bağ ms zd r. Muhtemelen trigliserit seviyelerinde yapt ğ etkiyle indirekt olarak etkili olabilir. Hiperinsülinemik hastalarda insülin düzeyini azalt r ve karaciğer, kas dokusunda insülin rezistans nda düzelmeler yapabilir. Benzer bir ürün olan S15261 de insülin seviyelerini azalt r, trigliseridi düşürür, insülinle ilgili glukoz kullan l m n ar t r r. Benzer şekilde fenfluramine ve fluoksetinnin de tip 2 diabetiklerde insülin sal n m n art rmaks z n glisemik kontrolu düzeltebildikleri rapor edilmişitir. Yağ Asit Oksidasyonunu İnhibe Edenler Diabette yağ asitlerinin oksidasyonu artm şt r. Bu glukoz kullan l m n n azalmas na ve artan glukoneogeneze bağl d r. Hepatosit mitokondrisinde uzun zincirli yağ acyl-coa deriveleri için h z k s tlayan enzim olan karnitin palmitol-transferaz 1 (CPT 1) in inhibitörleri geliştirilmiştir. Bunlardan enzimin spesifik irreversible inhibitörü olan oksiran karboksilat ve alkilglisadler ile ilgili çal şmalar vard r. Bir oksiran karboksilat olan etomoksir ile klinik çal şmalarda yap lm şt r. Etomoksir glukoneogenezi ve ketoge- 124

6 nezi belirgin olarak inhibe eder. Kan glukoz konsantrasyonunu düşürür. Erken çal şmalar tip 2 diabetiklerde etomoksirin insülin konsantrasyonunu değiştirmeksizin, trigliserit düzeylerini düşürdüğünü, hepatik glukoz yap m n azaltarak kan glukozunun düşmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Fakat ciddi yan etkileri nedeniyle klinik kullan l m halen tart şmal - d r. Bir alkilglisad olan metilpalmoksirat, etomoksirden daha güçlü antiketojenik aktivite ve glukoz düşürücü etkiye sahip olmas na rağmen miyokard metabolizmas n bozduğundan kabul görmemiştir. KAYNAKLAR 1. Ahren B, Larsson H, Holst JJ. Effects of glucagon-like peptide-1 on islet function and insulin sensitivity in noninsulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Boden G, Chen X, Ruiz J, et al. Effects of vanadyl sulfate on carbohydrate and lipid metabolism in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism 1996; 45: Bressler R, Johnson D. New pharmacological approaches to therapy of NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: Davies RR, Turner SJ, Alberti KGMM, Johnston DG. Somatostatin analogues in diabetes mellitus. Diabet Med 1989; 6: Foley JE. Ratonale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care 1992; 15: Gutniak M, Orskov C, Holst JJ, et al. Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Eng J Med 1992; 326: Kolterman OG, Schwartz S, Coder C, et al. Effect of 14 days subcutaneous administration of the human amylin analogue pramlintide (AC137) on intravenous insulin challenge and response to a standard liquid meal in patients with IDDM. Diabetologia 1996; 39: Kumar S, Boulton AJM, Beck-Nielsen, et al. Effects of troglitazone, an insulin action enhanceri improves metabolic control in NIDDM patients. Diabetologia 1996; 39: Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride : A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus Drugs 1998; 55: Largis EE, Burns MG, Muenkel HA, et al. Antidiabetic and antiobsity effects of a highly selective beta 3- adrenoreceptor agonist (CL 316,243): Drug Dev Res 1994; 32: Plosker GL, Faulds D. Troglitazone: areview of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 1999; 57: Scheen AJ. Drug treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus in the 1990s. Drugs 1997; 54: Shechter Y. Insulin-mimetic effect of vanadate:possible implications for future treatment of diabetes. Diabetes 1990; 39: Wolf HPO. Possible new therapeutic approach in diabetes mellitus by inhibition of carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). Horm Metab Res 1992; (Suppl 26): Wolffenbuttel BHR, Graal MB. New treatment for patients with type 2 diabetes mellitus. Postgrd Med J 1996; 72: Wolffenbuttel BHR, Nijst L, Sels JPJE, et al. Effects of a new oral hypoglycaemic agent, repaglinide, on metabolic control in sulphonylurea-treated patients with NIDDM. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: YAZIŞMA ADRESİ: Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA 125