İSTANBUL DA FARKLI YAŞ GRUPLARINDA HEPATİT A PREVALANSI VE SOSYO-EKONOMİK FAKTÖRLERLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 TC. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim Ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef: Doç. Dr. Paşa Göktaş İSTANBUL DA FARKLI YAŞ GRUPLARINDA HEPATİT A PREVALANSI VE SOSYO-EKONOMİK FAKTÖRLERLE İLİŞKİSİ (UZMANLIK TEZİ) DR.FUNDA YÜKSEL KOÇDOĞAN İSTANBUL-2006

2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimi aldığım Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi başhekimi sayın Prof.Dr.Yusuf ÖZERTÜRK e, Uzmanlık eğitimi süresince hoşgörü ortamı içerisinde, bilgi ve tecrübesinden yararlandığım Klinik Şefimiz sayın Doç.Dr.Paşa Göktaş a, Rotasyonlarım sırasında ilgili yaklaşımları ile tecrübelerini esirgemeyen 2.Dahiliye Klinik Şefi Sayın Dr. Yıldız BARUT a ve Çocuk Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Doç.Dr.Ömer CERAN a, Eğitimim süresince bilgi ve tecrübeleri ile bize yön veren Klinik Şef Yardımcıları Dr. Seyfi Çelik ÖZYÜREK ve Dr. Emin KARAGÜL e, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum kliniğimiz uzmanlarından Dr. Nurgül CERAN a ve diğer uzmanlar ile asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve çalışanlarına, Çalışmalarım boyunca bana destek olan eşim Dr.Ahmet KOÇDOĞAN a teşekkür ederim. Dr. Funda YÜKSEL KOÇDOĞAN

3 İÇİNDEKİLER Sayfa I. GİRİŞ ve AMAÇ 1 II. GENEL BİLGİLER Hepatit A 3 Hepatit A Virüsünün Özellikleri 3 Epidemiyoloji 7 Patogenez 11 Klinik 11 Tanı 14 Tedavi 17 Korunma 18 III. MATERYAL ve METOD 24 IV. BULGULAR 27 V. TARTIŞMA 41 VI. ÖZET 49 VII. SUMMARY 51 VIII. KAYNAKLAR 52 3

4 I.GİRİŞ ve AMAÇ: Viral hepatitler, tüm dünyada görülen, geçmişte olduğu gibi günümüzde de önemini sürdüren infeksiyon hastalıklarıdır ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli sağlık sorunlarından birini oluşturmaktadır(1-3). Viral hepatitler primer olarak karaciğeri etkileyen sistemik hastalıklardır. Primer viral hepatit nedeni olan A, B, C, D, E virüsleri dışında CMV (Sitomegalovirus), EBV (Epstein Barr Virüs), HSV (Herpes Simpleks Virüs), kızamıkçık virüsü, VZV (Varisella Zoster Virüs) ve enterovirüsler de hepatit tablosu oluşturabilirler(2). Hepatit A infeksiyonu, tüm dünyada yaygın olarak görülür. İnkübasyon döneminde, yani semptomlar ortaya çıkmadan önce hastalığın bulaştırıcılığı yüksek olduğundan, yakın temaslı bireylere farkına varmadan virüs bulaşımı sıktır. Hastalık, asemptomatikten fulminan hepatite kadar değişen klinik tablolar yapabilir. Çocukluk çağında asemptomatik geçirme oranı yüksek iken yaş ilerledikçe semptomatik seyir sıklaşır ve fulminan hepatit gibi komplikasyonların görülme ihtimali yükselir(1-3). Bir toplumda hepatit A gibi geniş kitleleri ilgilendiren, önemli morbidite ve mortaliteye sebep olan bir hastalıkta koruyucu önlemleri belirlemek için, hastalığın o toplumdaki prevalansının gösterilmesi ve yıllar içindeki değişimin belirlenmesi önemlidir(1). Belli aralıklarla çeşitli toplumlarda yapılan prevalans çalışmaları, toplumlardaki gelişmişlik oranı ile paralel olarak hastalığı geçirme yaşının ileri kaydığını göstermektedir. Çeşitli sosyal ve ekonomik faktörler, hastalığın yayılmasında rol oynamaktadır(1,2,4). Hepatit A virüsünün tek serotipi olduğu için hastalık bir kez geçirilmekte ve oluşan IgG tipi antikorlar ömür boyu kalmaktadır. Prevalans çalışmalarında antihav IgG bakılması, yaygın kullanılan bir yöntemdir(1). Hepatit A aşısı infeksiyondan korunmada oldukça etkilidir. Ancak belli bir maliyeti olan bu aşıyı toplumda kullanmaya karar vermeden önce epidemiyolojik çalışmaların yapılması gerekir(1). Biz bu çalışmada; 4

5 İstanbul da (HNEAH bölgesinde) hepatit A infeksiyonu prevalansını saptamayı, Çeşitli sosyal ve ekonomik faktörlerle ilişkisini belirlemeyi, Elde edilen veriler ışığında, proflaksi için en akılcı yaklaşımın belirlenmesini amaçladık. 5

6 II.GENEL BİLGİLER HEPATİT A Viral hepatitler, tüm dünyada görülen ve geniş kitleleri etkilediğinden önemli sağlık sorunları oluşturan hastalıklardır. Viral hepatit, primer olarak karaciğeri etkileyen, hepatik hücre nekrozu ve inflamasyonuyla oluşan sistemik bir infeksiyondur(2). Başlıca viral hepatit etkenleri; A, B, C, D ve E virüsleridir. Ayrıca CMV, EBV, HSV, kızamıkçık virüsü, VZV ve enterovirüs infeksiyonları seyrinde de hepatit oluşabilir(2,5). Hepatit A, Hipokrat zamanından beri bilinen, HAV virüsünün yol açtığı karaciğerin primer inflamatuar hastalığıdır. Tüm dünyadaki yaygınlığı sosyoekonomik durum ile ilişkilidir. Gelişmiş ülkelerde antihav prevalansı yaşla giderek artarken, gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağında geçirilme ön plandadır(1). HEPATİT A VİRÜSÜ Picornaviridea ailesi, Hepatovirüs genusu içinde yer alır. HAV, bu genusun tek üyesidir. Önceleri Enterovirüs Tip 72 olarak klasifiye edilmiştir. Fakat daha sonra moleküler, biyokimyasal ve biyofiziksel farklılıkları nedeniyle ayrı bir genus içinde tanımlanmıştır(3-8). HAV, yaklaşık nm çapında, lineer pozitif polariteli ve tek sarmallı RNA içeren, zarfsız bir virüstür. Viral partiküller sferik, kapsomerleri kübik simetride dizilim gösterir (Şekil 1) (3,4,6). 6

7 Şekil 1: Hepatit A virüsünün şematik görünümü Hepatit A virüsünün genomunun RNA içerdiğini ilk kez Provost ve arkadaşları purfiye hepatit A nın acridine-orange la, portakal sarısı-kırmızı renge boyandığını göstererek kanıtlamaya çalışmışlardır(4). Hepatit A virüs genomu 2,25x10 6 dalton molekül ağırlığında, 7478 nükleotitten oluşan tek iplikçikli lineer RNA içerir (3,6). HAV genomu düşük G+C oranına sahiptir(%38). Bu oran poliovirus I de %47, apthovirus da %53 tür. Diğer picornaviruslara benzer şekilde HAV, 3 kısımdan oluşur: I-Genomun yaklaşık olarak %10 unu kapsayan 5 noncoding bölgesi (5 NCR), II-Kapsid proteinlerinin sentezi için P1, yapısal olmayan proteinlerin sentezi için P2 ve P3, tüm viral proteinlerin sentezini kodlamak için tek bir open reading frame, III-Kısa bir 3 noncoding bölgesi(5,6,8,9). Diğer picornaviruslerde olduğu gibi 5 ucu bir cap structure denilen başlık içermez. Bunun yerine genomun 5 ucuna kovalent olarak bağlanan VPg olarak adlandırılan küçük bir protein içerir. Bu VPg proteini içerisinde, internal ribosomal entry side (IRES) denilen ve translasyonu başlatan bir bölge bulunur. Genellikle IRES in, 3C bölgesinde proteinaz tarafından kodlanan 4 yapısal, 7 yapısal olmayan proteinler için bir poliproteini başlattığı kabul edilir. Translasyon ürünleri, poliprotein prekürsördeki bölgelere göre isimlendirilir(1a, 1B, 1C, 2A vb). IRES teki nokta mutasyonlar viral protein sentezini, doku tropizmini, virulansı ve ısıya duyarlılık gibi bazı fenotipleri etkilemektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda IRES in sadece kendi başına translasyon verimliliğini etkilemediği, bunun yanında kodlama yapan bölgelerin de etkili olduğu bildirilmiştir(3,4,6). Hepatit A virüs genomunun dizilimi, diğer picornavirüslerde olduğu gibi 5 ucunun 735 inci nükleotidinden başlar (Şekil 2) aminoasit uzunluğunda ve 98 7

8 kilodalton ağırlığında prekürsör proteinler oluşur. Bunların proteazlarla kesilmesi sonucu P1 (4 kapsid proteinini kodlar), P2 ve P3(yapısal olmayan proteinleri kodlar) bölgeleri oluşur(3,4,6). Şekil 2: Hepatit A virüs genomu Yapısal proteinler farklı şekil ve ağırlıklara sahiptir. Bunlar, birbirleri ile bağ yaptıklarında, hepatit A virüsünün ayırıcı özelliği olan ikozahedral görünümü verirler. 8

9 Virüsün 4 kapsid polipeptidi vardır. Bu proteinlerden P1 viryon proteinleri; VP1, VP2, VP3 ve VP4 olarak tanımlanır. Bunlar, sırasıyla 300, 222, 246 ve 23 aminoasitten oluşur. Yapısal proteinler üzerinde, HAV a karşı gelişen ve virüs nötralizasyonunu sağlayan antikorların bağlandığı antijenik epitoplar bulunmaktadır. Yapısal olmayan proteinler, virüsün replikasyonu sırasında çeşitli görevler yapan enzimleri ve proteinleri kodlar(3,4,6). HAV, mide asit ph ına dayanıklılığı olduğundan, gastrointestinal mukozadan geçip, karaciğere ulaşır. Hepatositler içerisine reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla alınır. Kapsidinden ayrılan RNA genomu, hem viral proteinlerin translasyonunu hem de genomik pozitif sarmallı RNA için aracı olan negatif RNA sarmalını oluşturur. Genomdaki 2A nın proteaz, 2C nin transkriptaz, 3D nin RNA polimeraz, 3A, 3B(VPg) nin de RNA sentezinin başlatılmasında ve RNA nın viryon içine paketlenmesinde rolü olduğu bilinmektedir(3-6). İnfekte karaciğerde HAV replikasyonunun çoğunluğu periportal alandaki hepatositlerde oluşmaktadır. Karaciğer haricinde diğer insan dokularında da hepatit A nın replikasyonuna dair kanıtlar mevcuttur. Bununla birlikte, geçişte fekal oral yolun en önemli yol olması gastrointestinal sistemdeki bazı hücrelerin HAV a duyarlı olması gerektiğini düşündürür. Bazı hayvan deneylerinde orofarinks, tonsiller doku ve ince barsağın üst kısmında virüsün replikasyonuna dair kanıtlar elde edilmiştir(4-6). Hepatit A nın tanımlanan en az 20 genotipi olmasına rağmen, sadece bir serotipi vardır. Tanımlanan 20 kadar suştan dördü (I, II, III, VII) insanlarda hastalık yapar. Maymunlarda ise IV, V ve VI suşları izole edilmiştir. İnsanlarda en sık olarak I ve II suşu hastalık yapar. Suşlar arasında nükleotid ve dolayısıyla aminoasit diziliminde çok az farklılık vardır(4,6). HAV virüs izolasyonu, ilk kez 1950 yılında Henle tarafından, civciv embriyosunda, sonra da civcivin amniyotik kavitesinde üretilmiştir. Daha sonra fetal maymun böbrek doku hücreleri, insan diploid akciğer hücre kültürlerinde üretilmiştir. Hücre kültüründe virüsün sitoplazmada ilk saat içinde ortaya çıktığı, antijen miktarının 4 gün süre ile düzenli arttığı ve sonrasında giderek azaldığı 9

10 ortaya konmuştur. Virüs kültürlerde yavaş replike olduğu için, tanıda hücre kültürlerinden izolasyonun değeri yoktur(4-6,10). HAV, diğer picornavirüslere kıyasla ısıya daha dayanıklıdır. Kurumuş formları oda ısısında haftalar boyunca infektivitesini muhafaza eder. -20 o C de yıllarca canlılığını korur. Kaynatmakla 5 dakikada harap olurken, 60 o C ısıda saat bekletmekle kısmi inaktivasyona uğrar. Süt kaymağı veya köpüğü gibi yağ tabakasının yoğun olduğu ortamlarda, inaktivasyon için daha uzun süreler gerekir. 25 o C de %42 nemli ortamda inaktive edilebilmesi için en az bir ay gereklidir. Deneysel olarak duyarlı hücrelerde HAV ın değerlendirildiği çalışmalarda 70 o C de 4 dakikada, 80 o C de 5 saniyede, 85 o C de derhal tam inaktivasyon gözlenmiştir(3,4,6). HAV; tatlı suda, kaynak suyunda, deniz suyunda, kayalarda, istiridyede günler ve aylarca canlı kalabilir. Enterovirüslerde olduğu gibi HAV ph 3 de oda ısısında 3 saat kadar dayanır(3). Virüsün yağda çözünebilir zarfı olmadığı için, %20 lik dietil etere, kloroforma, %50 lik triklortrifloroetana dirençlidir. Bu yüzden bu çözücüler hücre kültürlerinin hazırlanmasında bakterileri eradike etmek için kullanılabilir. Bir mol magnezyum klorid varlığına virüs kapsidi belirgin bir şekilde dayanıklıdır. Kuruluğa yüksek derecede dirençlidir, asetonla fiske edilmiş hücre tabakalarından tekrar elde edilebilir. Kısa periyodlar halinde (yaklaşık 10 dakika) yüksek ısılarda tutulursa, 60 o C ye ulaşana dek kayda değer infektivite kaybı olmaz. Virüs 4 hafta oda ısısında enkübe edilirse infektivitesi 100 kat azalır (10 8 infeksiyöz partikül, 10 6 ya inebilir). HAV, 121 o C de 30 dakika otoklavlanarak, 1,5-2,5 mg/l konsantrasyonlarındaki klorda 15 dakika tutularak inaktive edilebilir. Sodyum hipoklorid in 3-10mg/L lik solusyonunda 20 o C de 5-15 dakika tutulmakla inaktive edilebilmektedir. Her ne kadar su dekontaminasyonunda en yaygın olarak klor kullanılıyorsa da, iyodun 3mg/L lik konsantrasyonunda 5 dakikada inaktive olmaktadır(3-6). EPİDEMİYOLOJİ Hepatit A virüsü tüm dünyada yaygın olup, gelişmekte olan ülkelerde diğer enterik virüslerde olduğu gibi çocukluk çağının tipik bir hastalığıdır. Hastalığın bildiriminin tam yapılmaması, anikterik ve asemptomatik infeksiyonun fazla görülmesi nedeniyle 10

11 tam bir insidans saptamak mümkün olmamaktadır. Kalabalık ortamlar ve kötü hijyen ile yakından ilişkilidir. Gelişmiş ülkelerde HAV insidansının azalması; yüksek kalitede su temini, el temizliğinin iyi yapılması ve insan atıklarının gerekli şekilde yok edilmesi ile açıklanabilir. HAV seroprevalansı; yaş, sosyoekonomik durum ve gelişmişlik düzeyi ile paraleldir(3-7,10-13). Viral hepatit A nın en düşük insidansı İskandinav ülkelerinde görülürken, bu ülkeleri Japonya, Avustralya ve bazı Avrupa ülkeleri izlemektedir. Akdeniz kıyısı, Afrika ve bazı gelişmekte olan ülkelerde yaşayanlarda ise en sık olarak izlenmektedir. Frösner, 1979 yılında 7 Avrupa ülkesinde seroprevalansı; Norveç te %17, İsveç te %13, İsviçre de %39, Hollanda da %52, Batı Almanya da %55, Fransa da %75, Yunanistan da %82 olarak tespit etmiş ve Batı Avrupa daki yüksek değerlerin İtalya, Yunanistan ve Türkiye den gelen işçilerin çocuklarından kaynaklandığını vurgulamıştır(3,4). Hepatit A farklı ülkelerde veya aynı ülkede farklı bölgeler arasında yaşa göre 3 modelde gözlenir (3,4,6,14,15): 1.Model:Özellikle hepatit A nın hiperendemik olduğu tropik bölgeler başta olmak üzere, genellikle gelişmekte olan ülkelerde görülür. Hepatit A ile karşılaşma, sıklıkla 10 yaşından öncedir. Genç çocuklarda hepatit genellikle subklinik veya anikteriktir. Yetişkin populasyon, hemen tamamen bağışıktır. 2.Model:Gelişmiş ülkelerin çoğunda antihav yaşa spesifik prevalans gösterir. Bu ülkelerde yaşam standartları, onlarca yıllık periyotlar boyunca tedricen artmıştır. Bu model; İskandinav ülkeleri, Japonya, Batı Avrupa ve Kuzey Amerika ya özgüdür. Bu bölgelerdeki çocukların hepatit A ile temas oranı çok düşüktür. Seropozitiflik erken erişkinlik döneminde artar. 3.Model:Çoğunluğun hepatit A ya duyarlı olduğu kapalı toplumlarda görülür. Duyarlı insanlar infekte olduktan sonra hastalık kaybolur ve kendi kendini sınırlar. ABD de Sioux lar buna iyi örnektir ve ortalama 7 yılda bir 5-15 yaş arasındaki çocuklarda büyük salgınlar ortaya çıkar. Hindistan ve Afrika da bazı ülkelerde çocukların hemen hepsi 3 yaşına kadar HAV için seropozitif hale gelir. Uzakdoğu da bazı ülkelerde seropozitiflik, Afrika 11

12 ülkelerine benzemekle birlikte, sosyoekonomik durumun düzelmesine bağlı olarak pozitiflik oranı düşmektedir(6,16). Etyopya da yapılan bir çalışmada, total seropozitiflik %81 olarak saptanmıştır (17). Daha önce yapılan seroprevalans araştırmaları ile yeni yapılan araştırma sonuçları karşılaştırıldığında Avrupa, Amerika, Ortadoğu ve bazı Uzakdoğu ve Afrika ülkelerinde infeksiyon geçirme yaşının erken çocukluktan geç çocukluk, hatta genç erişkinlik dönemine kaymakta olduğunu göstermektedir. Bu kayma, ülkelerin sosyoekonomik düzeylerindeki ilerleme ile açıklanmaktadır(3,6,18,19). İtalya da yapılan 10 yıllık çalışmada, saptanan viral hepatitlerin %25 inin hepatit A ya bağlı olduğu ve olguların yaşları arasında olduğu belirtilmiştir(20). Türkiye de erişkinlerde akut viral hepatitlerin %27,5 i hepatit A ya bağlı iken bu oran çocukluk yaş grubunda %63,1 olarak saptanmıştır (4). Ülkemizde 90 lı yılların başında yapılan çalışmalarda 20 yaş üzerinde genellikle %90 ve üzerinde seropozitiflik saptanmışken, son yıllarda yapılan çalışmalarda bu oranın düştüğü gözlenmiştir(4,13,21-23). Risk Grupları (3-6,24-27) Hepatit A nın görüldüğü modele göre risk grupları değişse de genel olarak bazı grupların konumları nedeniyle, hepatit A açısından yüksek riskli oldukları kabul edilir. 1-Eğitim birliklerinde kalabalık koşullarda yaşayan ve özellikle altyapısı yetersiz arazilerde eğitime çıkan askeri personel. 2-Entelektüel yetenekleri bozulmuş, özel bakıma gereksinim gösteren hastaları barındıran kurumlarda, hem hastalar hem de sağlık/bakım personeli. 3-Küçük çocukların gündüz bırakıldıkları yuva ve kreşlerde, hem personel hem de çocuklar. 4-Kanalizasyon işçileri. 5-Damar içi uyuşturucu bağımlıları. 6-Oral-anal seks ilişkilerinin yoğun olduğu eşcinsel gruplar. 7-Hastalık insidansının düşük olduğu ülkelerden, yüksek endemisite gösteren ülkelere seyahat edenler. Bulaşma Yolları 12

13 Genel olarak 4 geçiş yolu tespit edilmiştir(1,2,4-6): 1-Kişiden kişiye: Geçiş genellikle aile içinde olduğu gibi, çok yakın temasla sınırlıdır. Özellikle küçük çocuklarda aile içi bulaşım sıklıkla olur. Çünkü infeksiyon bu grupta genellikle sessizdir ve yetişkinlere göre çocuklar arasında hijyen daha düşüktür. 2-Besinler ve su yoluyla bulaşma: Özellikle gelişmekte olan ülkelerde kanalizasyon sistemlerinin yeterince düzenli olmaması ve su temininin uygun şekilde yapılamaması bu yolla bulaşmayı ön plana çıkarmaktadır. Kontamine su, pişmemiş yiyecekler veya piştikten sonra ellenen yiyecekler bulaştırıcıdır. Çiğ ya da az pişmiş kabuklu deniz ürünlerinin tüketimi infeksiyon geçişinde önemli bir yoldur. Yine çiğ süt, portakal suyu gibi içecekler ve pasta, çilek, hamburger, krema, spagetti, salata gibi yiyecekler geçiş araçlarını teşkil eder(26). Kontamine sularda yüzmekle de geçiş mümkündür. Alaska da bir kampta 20 kişinin enfekte olduğu bir salgın bildirilmiştir. Salgının, daha çok ortak kullanılan havuzun fekal kontaminasyonu sonucu olduğu tespit edilmiştir(28). 3-Parenteral yol ile bulaşma: Yapılan çalışmalarda HAV ın çok ender de olsa kan transfüzyonu ile geçebileceği gösterilmiştir. Genel olarak HAV ın kanla; sarılığın başlamasından 25 gün, serolojik olarak saptanmasından gün ve sarılıktan 3-7 gün önce bulaşıcı olduğu kabul edilir. Kanda düşük HAV konsantrasyonu olması, taşıyıcılığın olmaması ve vireminin kısa sürmesi nedeniyle kan transfüzyonu ile geçiş azdır. Faktör VIII binlerce donorden alınan geniş plazma havuzlarından hazırlanıp, ısı veya çözücü deterjanlarla inaktive edilmektedir. Hepatit A rölatif olarak ısıya dayanıklıdır ve esansiyel lipid içermediği için, bu muameleler etkisiz kalmaktadır. 4-Prenatal geçiş: Viremik durumdaki anne kanı ile, plasenta ayrılması sırasında virus fetal sirkülasyona geçebilmekte ya da bebek, anne dışkısı ile temas sonucu infeksiyonu alabilmektedir(29). Genellikle anne-fetus için klinik iyi seyrederken, fetal asit, mekonyum peritonit ve doğumdan sonra da perfore distal ileum tespit edilen vakalar da bildirilmiştir. 5-Diğer geçiş yolları:cinsel temas, viremi döneminde ve HAV ın gaitada sekrete edildiği dönemlerde hijyen kurallarına uyulmadığında risk taşır. HAV tükrük ve nazofarengial sekresyonlardan izole edilmiş ve bu yolla bulaş da bildirilmiştir. 13

14 Ülkemizde 39 akut viral hepatit A lı hastada bulaş yolları araştırıldığında; %53.9 unda bulaş yolu tespit edilemezken, hepatitli hasta ile temas %12.8, yatılı okul ve misafirhanede kalma %10.2, kampta yaşama %7.7, diş çekimi %5.1, şüpheli enjeksiyon %5.1, operasyon %2.6 olarak bulunmuştur(4). PATOGENEZ Fekal-oral yolla bulaşan virüs, 2-7 haftalık bir inkübasyon dönemi geçirmektedir. Sarılık gelişiminden önce başlayan fekal virüs atılımı, HAV alındıktan sonraki 2-3 haftada artar ve klinik semptomlar ortaya çıkmaya başladığında maksimuma ulaşmış olur. Genellikle hepatit doruk noktasına geldiğinde, gaitada virüs bulunmaz. Klinik başlamadan hemen önce kısa süreli viremi oluşur. Vireminin paterni, fekal virüs atılım paterniyle paralellik gösterir. Bu yakın ilişki, vireminin kaynağının da büyük olasılıkla karaciğer olduğunun işaretidir(3-6). Histopatolojik olarak hepatositlerde nekroz, mononükleer hücre infiltrasyonu, parankim hücre dejenerasyonu, Kuppfer hücrelerinde proliferasyon ve safra yollarında staz gözlenir. Bu bulguların hiçbiri hepatit A enfeksiyonu için tanısal değildir. İnfeksiyon sırasında ortaya çıkan hücre infiltrasyonu virüsün doğrudan sitopatik etkisiyle değil, büyük olasılıkla immünolojik mekanizmalarla oluşmaktadır. Hepatosit nekrozundan hücresel immün cevap sorumlu tutulmaktadır. Hümoral immünite ise, daha çok, koruyuculuk sağlamada önemlidir(3,4,6). Karaciğerdeki bulguların 8-12 haftada düzelmekle birlikte bu aralık 6-18 hafta arasında değişmektedir. Ancak konak direncinin düşük olduğu olgularda, özellikle ileri yaşlarda hepatik nekroz ilerleyerek fulminan bir gidiş gösterir, tam karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilir. Hepatit A infeksiyonu kronikleşmez(2-4,6). KLİNİK 14

15 Hepatit A nın inkübasyon periyodu gün arasında değişmekle beraber ortalama 28 gündür(1,2,4,5,30). Tipik hepatit A, üç şekilde seyreder(1,2,4-6,30): 1-Belirtisiz Hepatit A: Tarama sırasında anti-hav IgM pozitifliği ile tanı konulur. 2-Subklinik Hepatit A: Tarama sırasında anti-hav IgM pozitifliği yanında, transaminaz değerleri yüksekliği de vardır. 3-Klinik Hepatit A:Laboratuvar değerleri pozitifliği yanında, klinik belirtiler de mevcuttur. İkteri bulunanlar ikterik, ikteri bulunmayanlar ise anikterik hepatit A olarak değerlendirilir. Değişik klinik şekiller görülse de hastalık genellikle beningdir. Hastalığın ciddiyet derecesini etkileyen en önemli faktör, yaştır. 5 yaşın altındaki vakaların %90 ı sessiz seyreder; fakat yaşla birlikte semptomlar artar(2,4,11,30). İnkübasyon periyodunu takiben prodromal dönem başlar. Şahıs hastalığın prodromal döneminde, klinik bulguların ortaya çıkmasından 1-2 hafta önce bulaştırıcıdır. Gaita ile atılan viral partiküller serum transaminazlarının yükseldiği döneme kadar devam eder. Bu dönemde de çocukların çoğunun asemptomatik olduğu göz önüne alınırsa, toplum için ne denli bulaş kaynağı olabilecekleri anlaşılır. Sarılığın başlangıcına kadar 1-7 gün süren prodromal dönemde, ateş (nadiren 40 o C ye çıkabilir), kırgınlık, hafif baş ağrısı, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık vardır. Yağlı yiyecekler bulantı hissi yaratır ve sigaraya karşı isteksizlik oluşur. Hastalığın ilk spesifik bulgusu olan idrar renginde koyulaşmayı sıklıkla, soluk veya kül rengi dışkı, skleraların sarı renk alması, cilt ve mukoz membranların sararması takip eder(1-3). Hastaların çoğunda (%50-80) hepatomegali saptanır. Karaciğer düzgün kenarlı, sert ve palpasyonla duyarlıdır. Hastaların %4-9 unda splenomegali veya lenfadenopati saptanabilir. Spider nevüs görülebilir ve bu, genellikle konvelasan dönemde kaybolur. Bazı hastalarda yüksek bilirubin düzeyi kaşıntıya neden olabilir (1,4,6,30). Sarılığın ortaya çıkışı ile hastanın bulantı, halsizlik, iştahsızlık gibi yakınmalarında belirgin azalma olur. Ateş varsa genellikle sarılığın ilk birkaç gününde düşer. Klinik iyileşme, tipik bir akut viral hepatit olgusunda yaşa göre 15

16 değişmekle birlikte, belirtilerin ortaya çıkışından 1 hafta ila 8 hafta kadar sonra gelişir. Biyokimyasal düzelme 3-16 hafta, histolojik iyileşme ise 6-18 hafta sonra olur(1,2,4,30). Komplikasyonlar Hepatit A nın komplikasyonları: Kolestaz, üst GİS kanaması, trombositopenik purpura, Guillain-Barre sendromu, kırmızı hücre hiperplazisi, otoimmun hemolitik anemi, transvers miyelit, optik nörit, akut böbrek yetmezliği, diabet mellitus, otoimmun hepatit, akut pankreatit, plevral efüzyon, rubelliform döküntüler (4,6,30,31). Atipik hepatit A: Ortalama %7 civarında gözlenebilir ve 3 formu tanımlanmıştır(2,4-6,30): 1-Kolestatik hepatit:bazı hastalarda akut periyodu takiben karaciğer enzimlerinin düştüğü ve sarılık periyodunun 3 ayı bulabildiği bir dönem izlenir. Bu uzamış sarılığa, ateş, kaşıntı, kilo kaybı ve ishal eşlik eder. Bilirubin düzeyi 30 mg/dl ye kadar ulaşabilirken, ALT seviyeleri 500 IU/Lt nin altındadır. Karaciğer biyopsisinde sentrilobüler kolestaz ve portal inflamasyon gözlenir. İyi seyirlidir ve kortikosteroid tedavisine iyi yanıt verirler. Bu dönemdeki hastalar infeksiyöz değildir(32-33). 2-Alevlenen veya uzamış hepatit A (relapsing hepatit):bazı hastalarda, akut HAV infeksiyonu bulguları tamamen normale döndükten 3 hafta ile 4 ay sonra tekrar akut infeksiyon bulgularının ortaya çıktığı gözlenir. Bu hastalarda kolestaz belirgindir, karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeyleri yüksektir. Karaciğer enzimlerinin normale dönmesi 6 ay sürebilir. Hastalar sekel kalmaksızın, bir yıl içinde tamamen düzelirler. Olayda immunolojik faktörlerin rol aldığı düşünülür(34,35). 16

17 3-Fulminan hepatit:nadir, ancak ciddi bir komplikasyondur. Karaciğer işlevlerinin birden ve ağır bir şekilde bozulması ya da karaciğer hücrelerinin yoğun nekrozunun bir belirtisidir. Klinikte; sarılığın artışı, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, kanama diyatezi, hepatik ensefalopati ve koma ile karakterizedir. Başlangıçta ani ateş yükselmesi görülebilir, karaciğer boyutlarında hızlı bir küçülme, protrombin zamanında uzama, bilirubin düzeyi yükselirken transaminaz düzeylerinde düşme gözlenir. Fulminan hepatitlerin %10-20 sinden hepatit A sorumludur. İleri yaş, karaciğerde önceden var olan hastalıklar önemli risk faktörleridir. Mortalite %50 civarındadır. Karaciğer fonksiyonlarının bozulması ile histolojik olarak, sadece retikulum çatısı ve portal yollar kalacak şekilde, karaciğer parankiminin ani ve tamamen destrüksiyonu olur. Nadiren portal yolların yakınındaki bir grup hepatosit sağlam kalır, bunlar da rejenerasyona işaret eder. İnflamatuar yanıt oldukça azdır (6,30,36,37). TANI Tanı; öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulguları ile konulur. Genel olarak orta derecede bir lökositoz (12000/mm 3 ün üstünde ise prognoz kötü olabilir), formülde lenfositoz, nadir olarak büyük, atipik mononükleer hücreler görülür. Bu hücreler, total lenfosit sayısının %10 undan fazla değildir. Hemoglobin ve hematokrit değerleri, pıhtılaşma faktörleri fulminan gidişli hepatit dışında normaldir. Nadiren trombositopeni, agranülositoz, pansitopeni ya da aplastik anemi görülebilir. Kolestatik dönemde gaita akolik renktedir(1,2,4,5,38). Karaciğer hasarına bağlı olarak, serum bilirubin, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP) ve gama glutamil transferaz (GGT) düzeyleri artar. AST ve ALT düzeylerindeki yükselmeler prodromal dönemde başlar ve karaciğer hücre harabiyetinin oldukça duyarlı göstergeleridir(1,4). Hepatositlerde AST, mitokondri (%80) ve sitozolde (%20) bulunurken, ALT ise sadece sitozolde bulunur. Viral hepatitlerde hasar, daha çok sitoplazmik membrana yöneliktir. Ancak elektron mikroskobi çalışmaları, endoplazmik retikulum sisternalarında dilatasyon, mitokondri içi membranlarda ve glikojen kaybı da olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle virütik karaciğer hasarında her iki enzim de yükselir, 17

18 ancak ALT deki artış daha belirgindir. AST/ALT oranı de Ritis oranı olarak adlandırılır ve viral hepatitlerde <1 dir. Ancak 400 IU/L üzerindeki ALT değerleri, viral hepatitlerde AST/ALT oranından daha ayırt edici bir değerdir. Çünkü böyle yüksek değerler toksik hepatit dışında obstrüktif sarılık, kolanjit ve sirozda sık değildir(1,2,4,5,38). Transaminazlardaki artış, klinik belirtilerin başlamasından 3-10 gün sonra doruk düzeye yükselir. Serum ALT seviyeleri genellikle IU/L düzeylerindedir. ALP ve GGT genel olarak orta derecede yüksektir. Normalin iki katını aşan değerler kolestazla ilişkilidir (1,2). Timidin kinaz enzimi, akut dönemde artmıştır, iyileşme döneminde ise hızla düşer. Total serum bilirubin düzeyi genellikle 10 mg/dl nın altındadır. Ancak bazı olgularda daha yüksek değerler saptanabilir. Doruk düzeye 1-2 haftada ulaşır ve normal değerlere düşüş, genel olarak yavaştır. Çoğu olguda 6 haftayı bulur. Serum albümin düşüklüğü, tanı ve prognozu tahminde önemli olmakla birlikte yarılanma ömrü 2-3 hafta kadar olduğundan, seviyesindeki düşme geç anlaşılır. Yarı ömrü 2 gün olan ve karaciğerde sentezlenen, akut hepatitlerde belirgin azalma gösteren prealbümin, tanısal amaçlı kullanılabilir. Prealbümin değeri düşüklüğü, transaminazlardaki yükselme ile birlikte akut viral hepatitin önemli bulgularındandır. Protrombin zamanında aşırı uzamalar sık görülmez, varlığı ciddi bir sentez defektine işaret eder ve fulminan hepatit gelişiminin habercisi olabilir. Fulminan hepatitlerde Faktör V belirgin olarak düşer, fibrinojen düzeyinde azalmalar olabilir ve kan şeker düzeyinde bozukluklar ile hipoglisemi gelişebilir(1,4-6,36,38). Hepatit A infeksiyonunun özgül tanısı, ya virüs veya antijenlerinin ya da antikor yanıtı varlığının gösterilmesi ile konur (1,2,5). HAV antijenlerini, serumda antikor oluşmadan önce, dışkıda veya karaciğerde göstermek mümkün ise de zor ve pahalı olmaları nedeniyle kullanılmamaktadır. Hastalığın ortaya çıkmasıyla serumda, HAV a karşı virüse özgül antikorlar yükselmeye başlar. AntiHAV IgM 2-4 haftada en yüksek düzeyine ulaşır ve 4-6 ay pozitif kalır. Akut hastalığın tanısında antihav IgM pozitifliği yeterlidir. Bazı olgularda 12 aya dek pozitif saptanabilir. Relapsing hepatitli olgularda antihav IgM kaybolduktan sonra serumda tekrar ortaya çıkabilir. AntiHAV IgA, IgM antikorları ile birlikte saptanır ve 2 yıl içinde kaybolur. AntiHAV IgG, infeksiyondan birkaç hafta sonra pozitifleşmeye başlar ve antihav 18

19 IgM titresinin düşme eğilimine girmesi ile düzeyi artar ve genellikle ömür boyu pozitif kalır(1,2,4,38,39). HAV infeksiyonunun klinik ve laboratuar seyri şekil 3 te gösterilmiştir. Son yıllarda daha spesifik olarak 3C proteinaz a karşı oluşan antikorları ölçen ELISA lar geliştirilmiştir. Böylece replikasyonun bir işareti olan, transaminazların yükselmesi ile birlikte ortaya çıkan 3C proteinaz varlığı gösterilebilmektedir. İnaktif aşı ya da Ig ile oluşan immunitede bu protein tespit edilemeyeceğinden dolayı doğal infeksiyonu ayırt ettirebilmektedir(4,6). Şekil 3: HAV infeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulgularının seyri 19

20 İdrarda bilirubinüri ve ürobilinojenüri tespit edilir, ikterik dönemde idrar çay rengini alır. Bazı hastalarda hafif mikroskobik hematüri ve minimal proteinüri saptanabilir(1,4,5). Kolestatik dönemde gayta akoliktir, bazı hastalarda geçici ve hafif steatore görülebilir(1,4,5). Klinik materyal örneklerinden etkeni izole etmek, virüsün üreme hızının yavaş olmasından dolayı pratik bir yöntem değildir(4,6). TEDAVİ HAV infeksiyonu için spesifik ve etkili bir tedavi yoktur, infeksiyon çoğunlukla kendi kendini sınırlayıcıdır. Özgün bir tedavi gerekmez, destek tedavisi yapılır(1,2,36). Akut dönemde yatak istirahati önerilir. Fulminan gidişli, klinik bulguları ağır hastalar dışında hastaneye yatırma ve fizik aktivitenin aşırı kısıtlanması gerekmez. Diyet kısıtlaması yoktur, ancak çoğu hastada yağlı gıdalar bulantı ve kusma hissi uyandırdığından bu gıdalara karşı kendiliğinden isteksizlik vardır. Diyette yeteri kadar protein (1g/kg) ve kalori (30 cal/kg) bulunmalıdır. Yağ, süt, yumurta kısıtlamasına gerek yoktur. Ağızdan alamayan hastalara intravenöz dengeli elektrolit ve glukoz içeren sıvılar verilebilir. Aşırı kusan hastalara antiemetik olarak metaclopromide verilebilir. Protrombin zamanı, akut viral hepatitli hastalarda kolestaz ve fulminan seyir sırasında olmak üzere iki nedenden dolayı uzar. Bu durumda 3 gün üst üste 10 mg K vitamini, intramuskuler yolla verilir. Kolestaza bağlı uzamalarda, bu uygulamadan sonra protrombin zamanı kısalır(1,2,4,5). Özellikle, karaciğerde metabolize olan ilaçlar başta olmak üzere, zorunlu haller dışında ilaç ve alkol alınmamalıdır. Kolestazı uzamış olgular dışında, kortikosteroidlerin yararı yoktur. Virüse karşı geliştirilmiş antiviral ajan yoktur(1,4). Fulminan gidişli hepatik koma gelişen olgular, yoğun bakımda izlenmelidir. Vital fonksiyonların monitarizasyonu sağlanır. Sıvı elektrolit dengesi ayarlanır. 20

21 Hipoglisemiyi önlemek için glukozlu solusyonlar kullanılır. Kanamalar yakından izlenir ve K vitamini, TDP infüzyonları gibi gerekli destek tedavileri yapılır. Serebral ödem, ciddi komplikasyonlardan biridir. Gastrointestinal kanama, infeksiyon, kabızlık, elektrolit dengesizlikleri ve hipovolemi ensefalopatiyi ağırlaştırabilir. Protein alımı kısıtlanır, düzenli lavman yapılır ve 2-4 saat aralarla nazogastrik sondadan ml kadar laktuloz verilir. İleri olgularda, mümkün olan yerlerde karaciğer transplantasyonu yaşam kurtarıcı olabilir(1,4,5,36,40). KORUNMA Genel önlemler Hastalığın etkin tedavisi olmadığı için korunma önlemleri önemlidir. Fekal-oral yolla bulaşma olduğu için, aile içi ve toplum içi bulaşın önlenmesinde hijyenik kurallara uyma, ellerin yıkanması, HAV infeksiyonlu kişiye ait gaita ve kan bulaşmış eşyaların temizlenmesi, kanalizasyon artıklarının içme ve kullanma sularına karışmaması önemlidir(3,5,6). Virüsle bulaşmış eşyalar 5 dk. kaynatma ile veya 1 mg/litre konsantrasyonda olacak şekildeki çamaşır suyunda 30 dk. bekletilerek temizlenebilir. Virüsün inaktive edilmesi, gıdaların pişirilmesi ve temas edilen yüzeylerin dezenfekte edilmesi ile sağlanır. Gıdaların bir dakika süreyle en az 85 o C de pişirilmesi, etkili bir inaktivasyon yöntemidir. İçme sularındaki klor konsantrasyonu hepatit A virüsünü inaktive etmede yeterlidir. El yıkama, hepatit A infeksiyonunun önlenmesinde en etkili yöntemdir(2,4-6). Evde bakılan hepatit A hastalarının izole edilmesi gerekmez. Hastanede yatan hastalar ise gerekli hijyenik önlemler alınarak, servislerde yatırılır. İshali olan ya da dışkısını tutamayan hastalar için personelin önlük ve eldiven kullanması önerilir. 21

22 Eldiven giyilmesi, el yıkama gerekliliğini ortadan kaldırmaz. Maske kullanımı gerekli değildir(4,6). Kreşlerde, okullarda ve kışlalarda aynı odayı ve tuvaleti paylaşanlar arasında infeksiyonun yayılmasını önlemek zordur. En önemli sorun seronegatif çocuk bakıcıları ile ilişkilidir. HAV infeksiyonunda risk, sağlık personeli için normal populasyondan farklı değildir. İnfekte bebeklerden sağlık personeline bulaş %15-18 oranlarında bildirilmiştir. Ancak özellikle çocuk servislerinde, infeksiyonu geçirmemiş çocuklara bulaştırma açısından sağlık personeli dikkatli olmalıdır(4,6,41). HAV infeksiyonunun yaygın olduğu ülkelere veya bölgelere giden duyarlı kişilere hijyenik koşullara dikkat etmeleri, çiğ ya da iyi pişmemiş kabuklu deniz ürünlerinden yememeleri önerilir. Son yıllarda gelişmiş ülkelerden böyle bölgelere gidenlere aşılama önerilmektedir(3,4,6,15). İmmünizasyon Pasif immünizasyon Pasif immünizasyon için HAV a karşı immünite geliştirmiş kişilerden elde edilen immun serum globulin (ISG) kullanılır. Soğuk etanol fraksiyon yöntemi ile hazırlanan ISG ler, kanla bulaşabilir diğer virüsler açısından da güvenilir preparatlardır. ISG, hepatit A enfeksiyonunu ya tamamen önler ya da semptomları hafifletir. Temas sonrası uygulandığında virüsün ikincil intrahepatik yayılımını ve viremiyi engeller. Böylece infekte hepatosit sayısı azalır. Temas öncesi veya inkübasyon süresi boyunca verildiğinde, klinik olarak hastalığın ortaya çıkışını önler. Hepatit A virüsü ile temastan 2 hafta önce ve temastan sonraki 2 hafta içinde verildiğinde koruyuculuk %80-90 dır(3-6). ISG nin olağan dozu 0,02-0,06 ml/kg intramüsküler tek dozdur, deltoid veya gluteal kas içine derin uygulanır. Yarılanma ömrü gün olup, koruyuculuğu 2-6 ay sürer. ISG preparatı %16 lık solüsyonun 1ml sinde 160mg antikor içerir. Virüsle temastan önce, kısa süreli temas için 0,02 ml/kg, uzun süreli temas için 0,06 ml/kg dozda önerilir. Temastan sonra ise bütün yaş gruplarında önerilen doz 0,02 ml/kg dır. 22

23 Erişkinlerde maksimum 5 ml, 2 yaşın altındaki çocuklarda ise maksimum 3 ml yapılır (3,6). *Temastan en az bir ay önce 1 doz hepatit A aşısı yapılmış olanlara ISG verilmesi gerekmez. *ISG, hepatit A aşısı ile aynı zamanda farklı anatomik bölgelerden verilebilir(aşı ile istenilen koruyuculuk sağlanana kadar olan süre ISG ile kapatılmaya çalışılır). *ISG, oral polio aşısına ve genelde inaktif aşılara immün yanıtı bozmaz. *ISG, canlı attenüe aşılara (kızamık, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği gibi) immün yanıtı bozabilir. *Hepatit A profilaksisi için ISG verildikten sonra canlı attenüe aşıların uygulanması en az 5 ay süre ile ertelenmelidir. *Canlı aşı uygulandıktan sonraki 2 hafta içinde (suçiçeği aşısı için 3 hafta) ISG uygulanmasının yararı aşının yararından çok olmadıkça ISG uygulanmamalıdır. Bu durumda ISG verildikten en az 5 ay sonra aşı tekrarlanmalıdır. *ISG intravenöz uygulanmamalıdır. İntravenöz immünglobulin (IVIG) 400mg/kg dozunda uygulandığında 6 ay koruyucudur. Ancak IVIG preparatları ve hatta aynı preparatın farklı lotlarındaki antihav titresinin farklı olma ihtimali vardır. HAV infeksiyonu geçirme olasılığı yüksek populasyondan elde edilen preparatlarda daha yüksek koruyuculuk vardır. *ISG nin ciddi yan etkisi nadirdir. IgA eksikliği olanlarda anaflaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu kişilere ISG uygulanmamalıdır(4). Hepatit A bulaşımının engellenmesi için ISG uygulaması önerilenler(3,4,6): 1.Gelişmekte olan bölgelere üç aydan daha kısa seyahat edenlere, 2.Hepatit A lı kişilerle aynı evi paylaşan ve seksüel ilişki kuranlara, 3.Kreş ve yuvalarda; personel, bakıcı ve çocuk altı değiştirenlere, 4.Okullarda salgın sırasında, özellikle tuvalet temizleyenler dahil seronegatif kişilere, 5.Hastanelerde salgınlarda dışkı ve infekte hastalarla temasta olan kişilere, 6.Hepatit A lı hastanın hazırladığı yiyeceği yiyenlere, temastan sonraki 2 hafta içinde uygulanır. 23

24 Aktif immünizasyon İnfeksiyöz virüsün veya onun komponentlerinin insana verilerek, aktif immün cevabın uyarılması ile antikor üretimi oluşturulmaya çalışılır. Günümüze kadar, inaktif, attenüe ve kombine aşılar olmak üzere 7 tip aşı geliştirilmiştir(4,6,42). İnaktif aşılar:formalinle inaktive edilmiş ve immünojenitelerini arttırmak için aluminyum hidroksitle adsorbe edilmiştir. HAV ile infekte insan fibroblast diploid hücre kültürlerinden pürifiye edilen viral antijenler içerirler. İnaktif hepatit A aşısının antikor üretiminin dışında, HAV spesifik T hücre proliferasyonunu ve gamma interferon üretimini de sağladığı tespit edilmiştir. Günümüze kadar geliştirilmiş 5 çeşit inaktive hepatit A aşısı vardır. Bunlar Havrix (Smith Kleim Beacham), Vaqta (Merck), Avaxim (Pasteur), Epexal (Swiss serum and Vaccine Institute) ve Japonya da Japanese Chemo Sero Therapeutic Research Institute tarafından geliştirilmiş alüminyum hidroksit içermeyen bir aşıdır(4,6,42,43). Türkiye de bunlardan ilk üçü, yani Havrix, Vaqta ve Avaxim bulunmaktadır. İlk iki aşının çocuk ve erişkin dozları farklıdır. Avaxim ise her iki gruba da aynı dozda uygulanır. Aşılar 2 yaşından sonra yapılır. Anneden geçen antikorlar ilk iki yaş içerisinde koruyucudur(1,4). Tablo 1 de inaktif hepatit A aşıları dozları ve uygulama şeması verilmiştir. Tablo 1:Aşılar, dozları ve uygulama şeması Aşının Adı Yaş Doz Volum(ml) Doz Sayısı Uygulama aralığı(ay) Havrix 2-18 yaş 720 EU 0,5 2 0 ve 6-12 Havrix 19 yaş üzeri 1440 EU ve 6-12 Vaqta 2-18 yaş 25 U 0,5 2 0 ve 6-12 Vaqta 19 yaş üzeri 50 U ve 6-12 Avaxim 2 yaş üzeri 160 U 0,5 2 0 ve 6-12 EU: Enzyme linked immunoassay Unite, U:Antijen Unites (her bir antijen ünitesi yaklaşık 1 mg viral protein içerir.) Bu aşılar yukarıdaki şema ve dozda uygulandığı takdirde benzer immunite gösterirler(44,45). Aşılamadan sonra serumda HAV antikorları immünoassay 24

25 yöntemle ölçülebilir. Antikor titresi mililitrede mili-internasyonal ünite (mlu) olarak ifade edilir ve 20 mlu/ml üzerindeki konsantrasyonlar koruyucu olarak yorumlanır(4,6). İnaktif hepatit A aşıları 2-8 o C de tutulmalı, dondurulmamalı, ışıktan korunmalı, dilüe edilmemeli, diğer aşılarla aynı şırıngada verilmemelidir. Deltoid kasa derin intramusküler uygulanır. Hepatit A aşısı, ayrı enjektörlerle ayrı yerlere enjekte edilmek kaydıyla diğer bütün aşılarla beraber uygulanabilir. Aşılamaya, başlanan aşıyla devam edilmelidir. Hepatit A aşısının enjeksiyon yerinde hafif ağrı, kızarıklık ve ateş dışında komplikasyonu yoktur. Aşı, anneden geçen antikorlarla interaksiyon yapabileceği için 2 yaşın altındakilere önerilmemektedir, ancak yapıldığı takdirde herhangi bir yan etkisi yoktur. Yapılan bir çalışmada, antihav negatif annelerden doğan çocukların yaşamlarının ilk iki yılı içinde aşılanmaları önerilmektedir. Dozlar tamamlandığında aşıların koruyuculuğu %100 saptanmıştır(4-6,46-49). Aşılama öncesi çocukluk yaş gruplarında HAV için antikor tayini genellikle önerilmemektedir. Bölgelere göre değişmekle birlikte yaş ilerledikçe aşı uygulanacaklarda antikor bakılması, kar-zarar açısından karlı bulunmaktadır(6,50). Aşı yapıldıktan sonra antikor titrasyonunun rutin olarak bakılmasına gerek yoktur. Ancak bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, alışılmış dozlarla yeterli düzeylerde antikor oluşmayabilir. Bu hastalarda antikor titrelerine bakılarak, doz tekrarı önerilmektedir(6,51). HAV aşısının önerildiği durumlar(3,4,6,42,52,53): 1.Gelişmekte olan bölgelere seyahat edenlere: -3 aydan daha uzun ve sık sık seyahat edenlere, -askeri ve diplomatik personele 2.Ciddi seyredebileceğinden dolayı kronik karaciğer hastalarına, 3.Sık sık Faktör VIII alan hemofili hastalarına(ancak, aşı subkutan yapılmalı, aşılamadan önce kontrol yapılabilir), 4.Uyuşturucu kullananlara, 5.Laboratuvarda direkt virüsle çalışan personele, 6.Salgınlar sırasında mental olarak zayıf kişilere, 7.Çocuk bakım merkezlerinde çalışan personele, 25

26 8.Homoseksüellere, 9.Hijyen uyumunun zayıf olduğu temizlik işçileri ve gıda işlerinde çalışanlara, 10.Sağlık personeline. Hepatit A ile temas sonrası proflaksi(4,6,54): *Hepatit A hastası ile aynı evde yaşayanlara ve seksüel temasta bulunanlara 2 hafta içinde markerlarına bakılmaksızın SIG uygulanır. *Doğumdan 2 hafta öncesinde ve doğumdan sonra 1 hafta içinde hepatit A infeksiyonu bulguları gösteren annelerin bebeklerine 2 hafta içinde 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır. *Kreşlerde ve bakımevlerinde HAV enfeksiyonu geçirenlerle temas eden ve aşılanmamış 2 yaşın üstündekilere 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır. *Hastanelerde çalışanlara HAV enfeksiyonu salgınları sırasında, aşılanmamışlarsa temas sonrası 2 hafta içinde 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır. Attanüe Aşılar:Hepatit A proflaksisinde attanüe aşılarla ilgili çalışmalar sürmektedir. Bu aşılar özellikle Çin de yaygın kullanım alanı bulmuştur. Yapılan bir çalışmada attenüe aşının tek doz kullanımı, immünite süresinin uzunluğu ve düşük ürün maliyeti nedeniyle üstünlüklerinin bulunduğu belirtilmiştir. (1) Güvenli ve etkili attenüe HAV aşısının geliştirilmesi, konak ve virüs arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır(1,4). Kombine Aşılar:Smith Klein Biologicals firması tarafından hepatit A ve hepatit B aşılarını içeren Twinrix adlı kombine aşı çıkarılmıştır. Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda kombine veya tek tek A ve B aşılamasından sonra kombine aşının daha iyi tolare edilebildiği ve daha yüksek antikor oluşturduğu tespit edilmiştir(4). 26

27 III.MATERYAL VE METOD Çalışma, Aralık 2004-Nisan 2005 tarihleri arasında, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi (HNH) polikliniklerine sarılık dışı nedenlerle başvuran 5-25 yaş arasındaki kişilerde yapıldı. Çalışma için öncelikle 700 adet anket ve onay formu hazırlandı. 18 yaşına kadar olan bireylerden aile onayı alınarak, 18 yaş üzerindekilerden ise kendi onayları ile anket formu dolduruldu ve 3 cc kan alındı. Alınan kan örnekleri, bekletilmeksizin 2000 devirde santrifüje edilerek, serumları ayrıldı ve anti HAV IgG bakılması için çalışılıncaya dek -20 o C de saklandı. Hastane bölgesinde yaşayan 5-25 yaş arası kişi sayısı tam olarak bilinmediğinden HAV infeksiyonu prevalansını gerçeğe yakın olarak saptayabilmek için örnek büyüklüğü n=(tı-a) 2 (pq)/s 2 formülü kullanılarak hesaplandı. Burada; t (1-a) : Belirli güven düzeyinde t tablosundan sonsuzluk serbestlik derecesinde bulunacak değer p: Önceki araştırmalarda elde edilen oran (incelenen olayın meydana gelme olasılığı q: İncelenen olayın meydana gelmeme olasılığı(1-p) s 2 : Araştırmada belirlenecek oranın standart hatası Daha önce çeşitli illerde yapılan çalışmalar dikkate alındığında, çalışmamızda beklenen AntiHAV IgG pozitiflik oranı %65 olarak belirlendi. t (1-95) =1,96 p=0,65 n=(1,96) 2 (0,65*0,35)/(0,05) 2 q=0,35 n=349,5 s=0,05 Bu sonuçla HAV infeksiyonu prevalansını saptayabilmek için alınması gereken en az örnek sayısı 350 olarak hesaplandı. 27

28 Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadıköy de bulunmasına rağmen İstanbul un değişik ilçelerinden gelen çok sayıda hastaya hizmet vermektedir. Hastanemizden tüm sosyal güvenlik kuruluşlarına mensup hastalar yararlanabilmektedir. Ancak genel olarak hasta populasyonunu yeşil kartlı ve SSK lı hastalar oluşturmaktadır. Çalışmamıza katılan hastalarda da bu grupların ön planda olduğu görüldü. Çalışmaya, daha önce sarılık geçirmediği bilinen ve sarılık dışı şikayetlerle hastanemize başvuran 5-25 yaş arası 630 kişi alındı. Aşağıda gösterilen anket formu doldurularak onayları alındı. Anket formu: Anti-HAV IgG TARAMA VE HEPATİT A AŞILAMA ÇALIŞMASI BİLGİ FORMU Ad Soyad: Anne iş: Anne eğitimi: Yaş/Cinsiyet: Baba iş: Baba eğitimi: Adres: Telefon: Evde toplam kişi sayısı: Kardeş sayısı: İçme suyu kaynağı: Evin durumu (oda sayısı): Ortak kullanılan malzemeler: Havlu: Diş fırçası: Tıraş malzemesi: Tuvalet durumu: Alafranga: Alaturka: 28

29 Sarılık öyküsü: Ailede sarılık öyküsü: Kreş-okul adı: Anti HAV IgG sonucu: Hastalar yaş gruplarına göre 4 e ayrıldı. Hastaların hiçbirinde sarılık geçirme öyküsü yoktu. Sosyoekonomik düzeyleri ev sahibi olma, kendi işini yapma ve elde edilen gelir düzeyine göre yeterli ve yetersiz olarak belirlendi. Serumlarda antihavigg pozitifliği HNEAH Kan Bankasında araştırıldı. antihav IgG tayini için Enzim Immuno Assay (ELISA) yöntemi (DiaSorin Saluggia,Italy kiti) kullanıldı. Sonuçlar excell programında tablolara aktarıldı ve istatistiksel analizler NCSS 2000 paket programı ile yapıldı. Nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. AntiHAV IgG pozitifliği üzerinde etkili faktörleri belirlemede logistic regresyon analizi yapılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 29

30 IV.BULGULAR Araştırmaya alınan 630 kişi değerlendirildiğinde antihav IgG pozitifliği %40 saptandı(253 kişi). Olguların 402 si kız (%63.8), 228 i erkekti(%36.2). Tüm grupta cinsiyete göre antihav IgG pozitifliği açısından anlamlı bir farklılık yoktu (p=0,440) (Tablo 2, grafik 1). Tablo 2:Tüm grupta cinsiyete göre antihav IgG pozitifliği Cinsiyet Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Erkek ,2% ,8% χ²:0,595 Kadın ,3% ,7% p=0,440 Cinsiyet Erkek Kadın 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 30

31 Grafik 1: Tüm grupta cinsiyete göre antihav IgG pozitifliği Yaş gruplarına göre antihav IgG pozitifliği değerlendirildiğinde 5-9 yaş arasında %11.4, yaş arasında %29, yaş arasında %49.7 ve yaş arasında %69 bulundu. Yaş grubuna göre seropozitiflikte anlamlı artış saptandı (p<0,05) (Tablo 3, Grafik 2). Tablo3: Yaş gruplarına göre antihav IgG pozitif kişi sayısı ve oranları Yaş Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 5-9 Yaş ,4% ,6% Yaş ,0% ,0% Yaş ,7% 81 50,3% χ²:120, Yaş ,0% 49 31,0% p=0,0001 Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5-9 Yaş Yaş Yaş Yaş Grafik 2:Yaş gruplarına göre antihav IgG pozitiflik oranları 31

32 Yaş grubu ve cinsiyete göre seropozitiflik değerlendirildiğinde, 5-9 yaş grubu dışındakilerde cinsler arasında anlamlı bir fark saptanmadı. 5-9 yaş grubunda antihav IgG pozitifliği erkeklerde %17.4 ile anlamlı olarak fazla görüldü(p<0,05) (Tablo 4, Grafik 3) Tablo 4:Yaş grubu ve cinsiyete göre antihav IgG pozitifliği Yaş/Cinsiyet Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Erkek ,4% 57 82,6% χ²:4, Yaş Kadın ,3% 75 93,8% p=0,03 Erkek ,3% 48 66,7% χ²:1, Yaş Kadın ,6% 67 74,4% p=0,278 Erkek ,1% 22 44,9% χ²:0, Yaş Kadın ,3% 59 52,7% p=0,364 Erkek ,2% 14 36,8% χ²:0, Yaş Kadın ,8% 35 29,2% p=0,373 Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın 5-9 Yaş Yaş Yaş Yaş Grafik 3:Yaş grubu ve cinsiyete göre antihav IgG pozitifliği 32

33 Yerleşim yeri ve seropozitiflik değerlendirildiğinde ilçelere göre dağılımda anlamlı farklılık bulundu. Ümraniye bölgesinden gelen hastalarda seropozitiflik %32.4 ile anlamlı olarak yüksekti(p<0,05)(tablo 5, Grafik 4) Tablo 5: Yerleşim bölgesi ve antihav IgG pozitifliği Yaşanılan Bölge Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Kadıköy ,9% 91 24,1% Ümraniye ,4% ,4% Üsküdar ,2% ,7% χ²:8,5 Diğer ,5% 63 16,7% p=0,037 Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Grafik 4: Yerleşim bölgesi ve antihav IgG pozitifliği 33

34 Yerleşim yeri ve yaş grubu birlikte değerlendirildiğinde 15 yaş üzerinde Üsküdar bölgesinde seropozitiflik anlamlı derecede düşüktü (p<0,05)(tablo 6, Grafik 5) Tablo 6: Yerleşim yeri ve yaş grubuna göre antihav IgG pozitifliği Yaş/Yerleşim 5-9 Yaş Yaş Yaş Yaş Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Kadıköy ,6% 32 24,2% Ümraniye ,3% 47 35,6% Üsküdar ,2% 38 28,8% χ²:1,46 Diğer ,9% 15 11,4% p=0,690 Kadıköy ,4% 27 23,5% Ümraniye ,6% 45 39,1% Üsküdar ,8% 29 25,2% χ²:2,47 Diğer ,3% 14 12,2% p=0,479 Kadıköy ,8% 21 25,9% Ümraniye ,5% 14 17,3% Üsküdar ,8% 29 35,8% χ²:12,02 Diğer ,0% 17 21,0% p=0,007 Kadıköy ,9% 11 22,4% Ümraniye ,5% 5 10,2% Üsküdar ,4% 16 32,7% χ²:8,27 Diğer ,2% 17 34,7% p=0,041 Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer Kadıköy Ümraniye Üsküdar Diğer 5-9 Yaş Yaş Yaş Yaş 34

35 Grafik 5: Yerleşim yeri ve yaş grubuna göre antihav IgG pozitifliği Hasta grubunda genel olarak annelerin ev hanımı veya çalışan olması sorgulandı. Önemli bir grup ev hanımı (%87,4) olduğundan çalışan annelerin(%12,6) mesleklere göre gruplandırması yapılmadı. Seropozitiflik açısından anne iş durumu anlamlı farklılık göstermedi (Tablo 7, Grafik 6) Tablo7: Annenin çalışma durumu ve antihav IgG pozitifliği Annenin İşi Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Ev Hanımı ,8% ,2% χ²:0,836 Çalışan ,4% 51 64,6% p=0,321 Annenin İşi Ev Hanımı Çalışan 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Grafik 6: Annenin çalışma durumu ve antihav IgG pozitifliği 35

36 Yaş grupları ve annenin çalışma durumu değerlendirildiğinde seropozitiflikte anlamlı fark bulunmadı(tablo 8). Tablo 8: Yaş grupları ve anne çalışma durumuna göre antihav IgG pozitifliği Yaş/ Annenin İşi Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) Ev Hanımı ,4% ,6% χ²:1, Yaş Çalışan 12 0,0% ,0% p=0, Ev Hanımı ,6% ,4% χ²:0,78 Yaş Çalışan ,0% 15 75,0% p=0, Ev Hanımı ,0% 66 50,0% χ²:0,028 Yaş Çalışan ,3% 15 51,7% p=0, Ev Hanımı ,4% 40 28,6% χ²:3,42 Yaş Çalışan ,0% 9 50,0% p=0,064 Kişi başına düşen oda sayısı ile seropozitiflik değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo 9, Grafik 7) Tablo 9: Kişi başına düşen oda sayısı ve antihav IgG pozitifliği Oda Sayısı Toplam Anti HAV IgG (+) Anti HAV IgG (-) < ,3% ,7% χ²:2, ,6% ,4% p=0,112 36