Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni. Cilt:4 Sayı:12 Aralık 2017

Transkript

1 Cilt: 4 Sayı: 12 Aralık

2 EDİTÖR Uzm. Ecz. Elif SARIGÖL ÇALAMAK Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi YAYIN KURULU Dr. Hakkı GÜRSÖZ Kurum Başkanı Doç. Dr. İsmail Mert VURAL Kurum Başkan Yardımcısı Ecz. Mesil AKSOY Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Başkanı Dr. Dyt. Pınar GÖBEL Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi ÇEVİREN Uzm. Ecz. Barbaros EROĞLU Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Uzm. Dr. Fatma İŞLİ Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Ecz. Emre Umut GÜRPINAR Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi İLETİŞİM ADRESİ:, Söğütözü Mahallesi Sok. No:5 PK 06520Çankaya/ANKARA Tel:+90 (312) F:+90 (0312) Soru ve önerilerinizi e-posta adresine gönderebilirsiniz. 2

3 İÇİNDEKİLER Editörün Ön Sözü....3 Fibromiyaljinin Tedavisi Richard Kwiatek (Aust Prescr 2017;40:179-83) 3

4 EDİTÖRÜN ÖN SÖZÜ Fibromiyalji, birinci basamakta genellikle sık görülen ve göz ardı edilen klinik bir sendromdur. Birçok sakatlıkla ilişkili olabileceği gibi, erken tanı ve müdahaleyle etkileri minimuma indirilebilmektedir. Genel uygulamada sistematik, hasta odaklı bir yaklaşım, bu zorlu hastalığın semptom kontrolü ile hastanın yaşam kalitesinde klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağlayabilir. Farmakolojik olmayan tedavilerin de önemli rolü vardır. Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni nin Aralık 2017 sayısında çevirisi yapılmış olan makalede, fibromiyaljinin tanı ve tedavisinde dikkat edilmesi gereken hususlar ele alınmıştır. 4

5 FİBROMİYALJİNİN TEDAVİSİ (Australian Prescriber dergisinin izniyle orijinal metinden çevrilmiştir.) Orijinal makaleye aşağıdaki bağlantı üzerinden ulaşılabilir. Richard Kwiatek (Aust Prescr 2017;40:179-83) ÖZET Fibromiyalji, birinci basamakta genellikle sık görülen ve göz ardı edilen klinik bir sendromdur. Birçok sakatlıkla ilişkili olabileceği gibi, erken tanı ve müdahaleyle etkileri minimuma indirilebilmektedir. Fibromiyaljisi olan hastalarda sıklıkla diğer kronik hastalıklar da görülmektedir. Bu nedenle dikkatli klinik değerlendirme ve hastanın durumunu kötüleştiren faktörlerin yönetimi yararlı olabilmektedir. Hastalık, koordineli, hasta odaklı, çok disiplinli bir yaklaşımla yönetilmelidir. Hastaların durumlarının kendi kendilerine yönetebilmeleri için eğitim ve stratejilere ihtiyaçları vardır. Fizik tedavi gibi farmakolojik olmayan müdahaleler hastaların bireysel özelliklerine göre düzenlenmelidir. Aktif rehabilitatif yaklaşımlar hastalığın kontrolünde önceliklidir, ancak ilaçlar semptomların kontrolüne yardımcı olabilir. Amitriptilin, duloksetin, milnasipran veya pregabalin kullanımını destekleyen kanıtlar vardır ancak saf opioidlerden kaçınılmalıdır. GİRİŞ Fibromyalji, hastaları güçsüzleştiren ve genellikle fark edilmeyen bir sendromdur. Nüfusun % 2'sini etkilerken en sık orta yaşlı kadınlarda görülür. 1 Patogenezinin tam anlaşılamamasına rağmen, bu sendroma yönelik mekanizmaya dayalı yönetim yaklaşımları için artan kanıtlar vardır. 2,3 Bu tedavilerin, erken başlanması durumunda daha etkili olması, zamanında teşhisin genel uygulamada önemini artırmaktadır. Fibromiyalji, irritabl bağırsak sendromu, kronik yorgunluk sendromu ve temporomandibular eklem disfonksiyonu gibi diğer fonksiyonel somatik sendromlarla beraber seyreder. 4 Sıklıkla duygudurum ve anksiyete bozukluklarıyla beraber ortaya çıkar fakat çalışmalara göre, psikolojik koşullarla ilişkili olmasına ve potansiyel olarak etkileşime girmesine rağmen fonksiyonel somatik bozukluklardan bağımsızdır. 5 Sendrom, sinirsel ağrı yolaklarının duyarlılığından kaynaklanan yaygın somatik ağrı ve derin doku duyarlılığı ile karakterizedir. 6 Ayrıca yorgunluk, uyku bozukluğu, bilişsel işlev bozukluğu ve psikolojik sıkıntıların değişken kombinasyonları da hastalarda bulunmaktadır. Klinik değerlendirmede objektif anormallikler olmamasına rağmen bu belirtiler oluşur. 5

6 PATOFİZYOLOJİ Fibromiyalji aniden gelişebilir 7 ancak genetik olarak yatkın insanlarda fiziksel veya psikolojik stresin kümülatif etkilerine karşı vücudun stereotipik, uyarıcı olmayan, biyolojik tepkisi ile oluşması muhtemeldir. 8 Psikiyatrik ve kas-iskelet bozuklukları ile ilişkilendirildiğinde daha kötü sonuçlar doğurur 9,10 ancak bir enfeksiyon sonrasında da oluşabilmektedir. Ayrıca, kronik tıbbi bozuklukları olanlarda fibromiyalji daha yaygın olarak ortaya çıkabilir. 11 Fibromyaljinin öncelikle merkezi sinir sistemi içindeki düzensiz duyusal işleme ile ilişkili patofizyolojiden kaynaklandığı düşünülse de, 'fibromiyalji fenotipinin' periferik sinir sisteminde meydana gelen patolojilerden de kaynaklanabileceği ve birçok farklı patolojik sebeplerden oluşabileceğine yönelik artan kanıtlar vardır. 6,12,13 Çoğu fibromiyalji vakası inatçı bölgesel ağrıdan gelişir. 14 TEŞHİS Teşhis kriterleri, 15 fibromiyaljiyi, hem ağrının dağılımı hem de diğer semptomların varlığı/yokluğu ve semptomların şiddeti açısından farklı spektrumlarda meydana gelebilen bir hastalık olarak tanımlamıştır. Bu spektrum, orijinal sınıflandırma ölçütleri tarafından önerildiği gibi bir ya hep ya hiç bozukluk olarak değil, "fibromyalik" olarak tanımlanmıştır. 16 Diğer kronik tıbbi bozukluklarla olan ilişkisi de dâhil olmak üzere fibromiyaljinin çok boyutlu doğası göz önüne alındığında, kısıtlı zamanda klinik değerlendirme yapmak kolay olmayabilir. Özellikle arka plandaki bir kronik hastalığın ciddiyetiyle orantısız bir şekilde ciddi kas-iskelet ağrısı, yorgunluk veya uyku bozukluğu vakalarında bu durum teşhis imkanı olarak düşünülmelidir. 17 Herhangi bir tanı şüphesi varsa, bir romatizma uzmanına veya ağrı uzmanına yönlendirme düşünülebilir. Sendromun değişken semptomlarını nicel olarak incelemek için tanı ölçütlerine dayalı valide edilmiş, pratik bir öz değerlendirme aracı geliştirilmiştir (Kutu 1) Belirli eşik değerlerin üstündeki puanlar, 20 orijinal sınıflandırma kriterlerine kıyasla makul özgüllük ve duyarlılık verir; 16 teşhis koyan klinisyen tarafından yapılan değerlendirmeler, semptomları tam olarak açıklayan diğer bozuklukları hariç tutar. 21 Eski kriterlere göre gerekli olan derin doku hassasiyetine yönelik muayeneden artık uzak durulmaktadır. İncelemeler sadece, tedavi edilebilen komorbiditeleri ve tiroid işlev bozukluğu gibi potansiyel farklı teşhisleri hariç tutmak için gereklidir. 22 FİBROMYALJİ ÖLÇME ANKETİ 1) Aşağıdaki ölçekte her bir öğe için son bir hafta içindeki şiddeti belirtecek puan verin: 0: Sorun yok 1: Hafif veya hafif problemler; genellikle hafif veya aralıklı 2: Orta; önemli sorunlar; sıklıkla mevcut ve / veya orta düzeyde 3: Şiddetli; sürekli, yaşamı rahatsız eden sorunlar 6

7 Yorgunluk Düşünme ve hatırlamada güçlük Yorgun/Dinlenmemiş şekilde uyanma ) Son 6 ayda aşağıdaki belirtilerden herhangi birini yaşadınız mı? Alt karın ağrısı veya krampları Depresyon Baş ağrısı Evet/ Hayır Evet/ Hayır Evet/ Hayır 3) Eklem/Vücut Ağrısı Aşağıda listelenen alanların her birinde son 7 gün içinde ağrı veya hassasiyetiniz varsa belirtin. Sol Omuz Sol Üst Bacak Sırtın Alt tarafı Sağ Omuz Sağ Üst Bacak Sırtın Üst Tarafı Sol Kalça Sol Alt Bacak Boyun Sağ Kalça Sağ Alt Bacak Sol Üst Kol Sol Çene Bu bölgelerde ağrım olmadı Sağ Üst Kol Sol Alt Kol Sağ Alt Kol Sağ Çene Göğüs Karın 4) 1-3 de listelenen belirtiler genel olarak en az 3 ay boyunca mevcut muydu? Evet/Hayır HASTALIĞIN YÖNETİMİ Kendiliğinden düzelme sık görülmez, bu nedenle hastalığın yönetiminde amaç semptomları, fonksiyonları ve yaşam kalitesini iyileştirmektir. 23 Tedavide birkaç basamak vardır ve bunlar kişiye göre ayarlanmalıdır. Birden çok yöntem içeren, multidisipliner tedaviler esnasında farmakolojik olmayan ve farmakolojik yaklaşımlar birlikte uygulanır. 2 Fibromiyaljide müdahalelerin etki büyüklükleri genel olarak küçük olmakla birlikte, bunlar ortalama önlemlerdir. Özel terapötik yaklaşımlardan önemli faydalar gören alt gruplar vardır. 3,24 Farmakolojik olmayan yaklaşımların etki büyüklükleri ilaç tedavilerine göre daha büyük olma eğilimindedir, ancak ilaç 7

8 kombinasyonları yakın zamanda test edilmeye başlanmıştır. Birden çok yöntem içeren tedavilerin potansiyel kullanımının önemini belirten pozitif sonuçlar elde edilmiştir Durumu Ağırlaştıran Rahatsızlıkların Tedavisi Fibromiyaljisi olan hastalarda görülen ağrı duyarlılığının, merkezi sinir sisteminde potansiyel olarak birçok seviyede çıkan ve inen yollardaki bozulmanın bütünleşik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu yüzden bozulmuş olan bu nörofizyolojik dengeyi daha da kötüleştirebilecek rahatsızlıkların klinik değerlendirmesi ve yönetimi konusunda dikkatli olunması gereklidir (Kutu 2). Kutu 2: Fibromyaljide Ağrıyı Artıran Faktörler Sürekli Periferik Ağrı Üretimi (Omurilik ve/veya periferik artrit, tendinopati vs.) Uyku Bozuklukları Obezite Sigara Kullanımı Opioid Kaynaklı Hiperaljezi Statin Miyopatisi Depresyon Psikososyal tetikleyiciler Farmakolojik Olmayan Yaklaşımlar Fibromiyaljiyle yaşam diğer romatizmal bozukluklar ve birçok kronik hastalıktan daha zorludur. 1,9,10,28 Tıbbi yaklaşım çoğunlukla kısmen başarılı olduğu için, 2 sağlık çalışanları kendi kendilerini idare edebilmeleri konusunda hastalara sürekli destek vermek zorundadırlar. Bu zayıflatıcı ve çok yönlü rahatsızlıkla başarılı bir şekilde mücadele edebilmek için yapılan tüm müdahalelerin en önemlisi budur. Fakat fibromiyaljiye bağlı bilişsel işlev bozukluğu genellikle fark edilmez ve bu durum süreci zorlayıcı hale getirebilir. En iyi öz-yönetim becerileri eğitiminin; destekleyici bir küçük grup ortamında öğrenim, baş etme becerileri eğitimi ve bilişsel davranışçı yaklaşımların keşfedilerek sağlandığı yönünde artan kanıtlar vardır. 29 Böylece beceriler benzer durumdaki kişilerle geliştirilebilir. 30 Avustralya'da etkili ve sürdürülebilir bakım modelleri henüz geliştirilmemiştir, ancak internet ve genel kronik ağrı kursları kullanılabilir. 31,32 Tüm sağlık profesyonelleri için açık ve hasta merkezli iletişim biçimi önerilmektedir. 33 Genel olarak, farmakolojik olmayan tedaviler arasında egzersiz ve psikoeğitimsel yaklaşımların etkili olduğuna dair çok sayıda kanıt vardır, 2 ancak bu tedavilerin bireylere uyarlanmaları gerekir. Egzersiz öncesi biyomekanik değerlendirme ve egzersiz sonrası bilgili bir fizik tedavi uzmanı tarafından izleme hafif vakalar dışında önerilmektedir. Günlük fiziksel aktivitenin desteklenmesinde aktimetre kullanılabilir. 34 Tüm hastalarda, özellikle psikolojik olarak daha sıkıntılı olanlarda, bir psikolog yardımı düşünülmelidir. 8

9 Farmakolojik Yaklaşımlar Bazı hastalar ilaçlardan fayda göremeyebilir ya da ilaçları tolere edemeyebilir. İlaç tedavisi sadece semptomların giderilmesinde destekleyici bir role sahiptir. Tüm ilaçlara düşük dozlarda başlanmalı ve doz tedbirli bir şekilde arttırılmalıdır. İlaçlar, bireyin baskın semptomlarına yönelik seçilmelidir. Ağrı, uyku bozukluğu ve psikolojik sıkıntılar ilaç tedavisine en iyi cevap alınan semptomlardır. Eğer fayda sağlanamıyorsa ilaç tedavisi durdurulmalıdır. - Antidepresanlar Fibromiyaljide ağrı ve uyku bozukluğunun tedavisinde ilk tercih edilen ilaç düşük doz amitriptilindir. Ancak kanıtlar bunun düşük etkili olduğunu göstermektedir. Yapılan çalışmalar küçük ve kısa sürelidir, ancak tedavi edilen 4.1 hastadan birinde ağrının en az % 50 hafiflediği gösterilmiş. Ancak tedavi edilen her 3.3 hastadan birinde advers etki görülmüştür. 35 Tolerans gelişimi ve kilo alma sorunu amitriptilin kullanımını sınırlar, ancak bazı alt gruplarda uzun vadede yararlı olabilir. Serotonin ve noradrenalin gibi sinir sistemi mediyatörlerinin bazı fibromyalji hasta alt gruplarında azaldığının gösterilmesiyle serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörleriyle tedavinin denenebileceği düşünülmüştür. Yapılan bir çalışmada günde 60 mg duloksetin ile tedavi edilen 8 kişiden birinin ağrısı en az %50 azalırken 18 kişiden biri ise zararlı bir etki ile karşılaşmaktadır (tüm nöropatik durumlar). 36 Duloksetin Avustralya da fibromyalji tedavisinde kullanılmamaktadır ve fibromiyaljinin diğer temel belirtileri için faydaları sınırlıdır. Milnasipran serotonin ve noradrenalin'in geri alımını engeller. Avustralya'da depresyondan çok fibromiyaljinin tedavisinde onaylanmıştır. Önerilen doz, bölünmüş dozlarda günde 100 mg olup özel reçete gerektirmektedir. Orta derecede bir etkililiğe sahip olduğu çok sayıda kanıtla gösterilmiştir. 11 kişiden birinin ağrısı en az %30 azalırken 14 kişiden biri ise zararlı bir etki ile karşılaşmaktadır 37 Milnasipran, kilo aldırma etkisi olmadığı ve hafif kilo kaybına neden olabileceği için, obez hastaların tedavisinde önemli bir role sahip olabilir Antiepileptikler Ağrı iletimini kolaylaştıran merkezi sinir sistemindeki nörotransmitterlerden glutamat ve P maddesinin konsantrasyonları fibromiyaljide artmaktadır. Potansiyel ağrı azaltıcı, uyku düzenleyici ve anksiyolitik etkileri olan pregabalin ve gabapentinin hedefleri bu nörotransmiterlerdir. Yüksek kaliteli kanıtlara göre, pregabalin ile tedavi ile 12 kişiden birinin ağrısı en az %50 azalırken 13 kişiden biri ise zararlı bir etki ile karşılaşmaktadır. Pregabalin uyuma alanında kçük nit faydalı olsa da kilo aldırıcı etkisi kullanımını kısıtlar. 39 Pregabalin, fibromiyalji için İlaç Fayda Planı'nda (PBS)* listelenmemekle birlikte, nöropatik ağrının fibramiyalji ile birlikte görülmesi PBS gerekliliklerini karşılamaktadır. *(PBS, Avustralya nın geri ödeme sistemidir.) - Diğer İlaçlar Alt gruplarla yapılan randomize kontrollü deneylerde tramadol, 40 pramipeksol 41 ve memantinin 42 etkili olabileceğine dair ilk kanıtlar ortaya çıkmıştır. Kodein, fentanil ve oksikodon gibi saf μ-opioid reseptör agonistleri, zayıf klinik yanıt ve opioid kaynaklı hiperaljezi riskinde artış nedeniyle kontrendikedir. 40 Tek 9

10 başına parasetamol kullanımının etkililiğine dair deney bulgusu olmamakla birlikte non-steroidal antiinflamatuar ilaçların etkisiz olduğuna dair zayıf kanıtlar vardır. 2 SONUÇ Fibromiyaljiye şiddetli, çok boyutlu güçsüzlük eşlik edebilir. Hastalığın yönetimi multidisipliner yöntemlerle gerçekleştirilmelidir. Genel uygulamada sistematik ve hasta odaklı bir yaklaşım, bu zorlu hastalığın semptom kontrolünü sağlayarak hastanın yaşam kalitesinde klinik olarak anlamlı iyileşmeler oluşturabilir. Farmakolojik olmayan tedavilerin de önemli rolü vardır. İlaçlar aktif rehabilitasyon programına destek amaçlı kullanılabilir. Amitriptilin, duloksetin, milnasipran ve pregabalinin faydalarına dair kanıtlar olsa da her hastada aynı sonuç elde edilememektedir. İlaç tedavisinin faydalarını kısıtlayabileceğinden hastalar yan etkiler konusunda takip edilmelidir. 10

11 KAYNAKLAR 1. Guymer EK, Littlejohn GO, Brand CK, Kwiatek RA. Fibromyalgia onset has a high impact on work ability in Australians [PubMed]. Intern Med J 2016;46: Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE, Atzeni F, Häuser W, Fluß E, et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis 2017;76: Cochrane. Fibromyalgia. [cited 2017 Sep 1] 4. Kato K, Sullivan PF, Pedersen NL. Latent class analysis of functional somatic symptoms in a populationbased sample of twins. J Psychosom Res 2010;68: Kato K, Sullivan PF, Evengård B, Pedersen NL. A population-based twin study of functional somatic syndromes. Psychol Med 2009;39: Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience 2016;338: Kashikar-Zuck S, Ting TV. Juvenile fibromyalgia: current status of research and future developments. Nat Rev Rheumatol 2014;10: nrrheum Markkula R, Järvinen P, Leino-Arjas P, Koskenvuo M, Kalso E, Kaprio J. Clustering of symptoms associated with fibromyalgia in a Finnish Twin Cohort. Eur J Pain 2009;13: Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003;163: Levy O, Segal R, Maslakov I, Markov A, Tishler M, Amit-Vazina M. The impact of concomitant fibromyalgia on visual analogue scales of pain, fatigue and function in patients with various rheumatic disorders. Clin Exp Rheumatol 2016;34 Suppl 96:S Wallit B, Nahin RL, Katz RS, Bergman MJ, Wolfe F. The prevalence and characteristics of fibromyalgia in the 2012 National Health Interview Survey. PLoS ONE 10:e Leinders M, Doppler K, Klein T, Deckart M, Rittner H, Sommer C, et al. Increased cutaneous mir-let- 7d expression correlates with small nerve fiber pathology in patients with fibromyalgia syndrome. Pain 2016;157: Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA, White AT, et al. Gene expression lterations at baseline and following moderate exercise in patients with chronic fatigue syndrome and fibromyalgia syndrome. J Intern Med 2012;271: Bergman S, Herrström P, Jacobsson LT, Petersson IF. Chronic widespread pain: a three year ollowup of pain distribution and risk factors. J Rheumatol 2002;29:

12 15. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Katz RS, Mease P, et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62: Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL, et al. The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the classification of fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990;33: Guymer E, Littlejohn G. Fibromylagia. Aust Fam Physician 2013;42: Häuser W, Jung E, Erbslöh-Möller B, Gesmann M, Kühn-Becker H, Petermann F, et al. Validation of the Fibromyalgia Survey Questionnaire within a cross-sectional survey. PLoS One 2012;7:e Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Häuser W, Katz RS, et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: a modification of the ACR Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Rheumatol 2011;38: Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Häuser W, Katz RL, et al Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum 2016;46: Littlejohn G. Fibromyalgia: honing fibromyalgia diagnosis. Nat Rev Rheumatol 2014;10: Arnold LM, Clauw DJ, McCarberg BH; FibroCollaborative. Improving the recognition and diagnosis of fibromyalgia. Mayo Clin Proc 2011;86: Walitt B, Fitzcharles MA, Hassett AL, Katz RS, Häuser W, Wolfe F. The longitudinal outcome of fibromyalgia: a study of 1555 patients. J Rheumatol 2011;38: Arnold LM, Cappelleri JC, Clair A, Masters ET. Interpreting effect sizes and clinical relevance of pharmacological interventions for fibromyalgia. Pain Ther 2013;2: Mease PJ, Farmer MV, Palmer RH, Gendreau RM, Trugman JM, Wang Y. Milnacipran combined with pregabalin in fibromyalgia: a randomized, open-label study evaluating the safety and efficacy of adding milnacipran in patients with incomplete response to pregabalin. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013;5: / X Gilron I, Chaparro LE, Tu D, Holden RR, Milev R, Towheed T, et al. Combination of pregabalin with duloxetine for fibromyalgia: a randomized controlled trial. Pain 2016;157: j.pain Arnold LM, Sarzi-Puttini P, Arsenault P, Khan T, Bhadra Brown P, Clair A, et al. Efficacy and safety of pregabalin in patients with fibromyalgia and comorbid depression taking concurrent ntidepressant medication: a randomized placebo-controlled study. J Rheumatol 2015;42:

13 28. Perruccio AV, Power JD, Badley EM. The relative impact of 13 chronic conditions across three different outcomes. J Epidemiol Community Health 2007;61: Bourgault P, Lacasse A, Marchand S, Courtemanche-Harel R, Charest J, Gaumond I, et al. Multicomponent interdisciplinary group intervention for self-management of fibromyalgia: a mixedmethods randomized controlled trial. PLoS One 2015;10:e Harris J, Williams T, Hart O, Hanson C, Johnstone G, Muthana A, et al. Using health trainers to promote self-management of chronic pain: can it work? Br J Pain 2014;8: FibroGuide [Internet]. Ann Arbor (MI): Chronic Pain and Fatigue Research Center, University of Michigan Health System; [cited 2017 Sep 1] 32. Williams DA, Kuper D, Segar M, Mohan N, Sheth M, Clauw DJ. Internet-enhanced management of fibromyalgia: a randomized controlled trial. Pain 2010;151: Ullrich A, Hauer J, Farin E. Communication preferences in patients with fibromyalgia syndrome: descriptive results and patient characteristics as predictors. Patient Prefer Adherence 2014;8: /PPA.S Kaleth AS, Slaven JE, Ang DC. Does increasing steps per day predict improvement in physical function and pain interference in adults with fibromyalgia? Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66: Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD Cording M, Derry S, Phillips T, Moore RA, Wiffen PJ. Milnacipran for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;10:CD Arnold LM, Palmer RH, Hufford MR, Chen W. Effect of milnacipran on body weight in patients with fibromyalgia. Int J Gen Med 2012;5: IJGM.S Üçeyler N, Sommer C, Walitt B, Häuser W. Anticonvulsants for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD Littlejohn GO, Guymer EK, Ngian GS. Is there a role for opioids in the treatment of fibromyalgia? Pain Manag 2016;6:

14 41. Holman AJ, Myers RR. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole, a dopamine agonist, in patients with fibromyalgia receiving concomitant medications. Arthritis Rheum 2005;52: Olivan-Blázquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M, Pérez-Yus MC, Andrés E, Fayed N, et al. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a double-blind, randomised, controlled trial with 6-month follow-up. Pain 2014;155: