Hepatit B den D ye Hep Güncel

Transkript

1

2

3 Hepatit B den D ye Hep Güncel Klinik El Kitabı Editörler Prof. Dr. Özlem Kandemir Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu

4 2015 Viral Hepatitle Savaşım Derneği Hepatit B den D ye Hep Güncel - Klinik El Kitabı Editörler: Prof. Dr. Özlem Kandemir Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu Yayım ve basım Content Ed Net Türkiye (2015) Tüm hakları saklıdır. Telif hakkı sahibinin izni olmaksızın yayının hiçbir kısmı elektronik, mekanik, fotokopi ve benzeri yollarla aktarılamaz, yayımlanamaz ve yeniden kullanımını sağlayan bir sistemde saklanamaz. Bu kitapta yer alan bilgilerin doğru olması için azami çaba gösterilmiş olsa da, nihai sorumluluk yazara aittir. Kitaptaki bilgilerin kullanılmasından kaynaklanan hatalardan ya da herhangi bir sonuçtan yayımcılar ve yazarlar sorumlu değildir. Content Ed Net Türkiye Abbasağa Mahallesi, Bekçi Sokak No:7/3 Besiktaş, 34353, İstanbul Tel: (0212) Faks: (0212) Baskı ve Cilt: G. M. Matbaacılık ve Tic. A.Ş., 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sitesi 1. Cad. No:88 Bağcılar, İstanbul, (0212) Baskı Tarihi: Aralık 2015 ISBN: Parayla satılamaz. MSD nin koşulsuz desteği ile hazırlanmıştır.

5 Dizin Yazarlar Uzm. Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Mehmet Arhan Prof. Dr. Selim Aydemir Prof. Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Prof. Dr. Nurcan Baykam Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji AD Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Y. Doç. Dr. Birol Baysal Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Prof. Dr. Mustafa Kemal Çelen Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Mehmet Demir Mustafa Kemal Üniversitesi, Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji BD III

6 Yazarlar Prof. Dr. Rahmet Güner Prof. Dr. Dilara İnan Prof. Dr. Özlem Kandemir Uzm. Dr. Yusuf Kayar Prof. Dr. Seyfettin Köklü Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Ediz Tütüncü Prof. Dr. Belkıs Ünsal Prof. Dr. Tansu Yamazhan Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Soyadına göre alfabetik olarak sıralanmıştır. IV

7 İçindekiler Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi 3 Dr. Ediz Tütüncü HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 17 Dr. Tansu Yamazhan HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları 22 Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez 28 Dr. Ediz Tütüncü Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar 41 Dr. Özlem Kandemir HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar 52 Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı 58 Dr. Dilara İnan Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi 64 Dr. Nurcan Baykam Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi 87 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi 100 Dr. Dilara İnan V

8 İçindekiler HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 117 Dr. Mehmet Arhan Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları 126 Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Hepatit C Enfeksiyonun Klinik Bulguları (Akut ve Kronik Hepatit C Enfeksiyonu, Ekstrahepatik Bulgular) 133 Dr. İ. Halil Bahçecioğlu HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri 143 Dr. Mehmet Demir HCV Enfeksiyonu Tanısında Kullanılan Testler 151 Dr. Mehmet Demir Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları 156 Dr. Belkıs Ünsal Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi 166 Dr. Birol Baysal Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar 185 Dr. Rahmet Güner Antiviral Direnç 214 Dr. Selim Aydemir İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi 227 Dr. Selim Aydemir Korunma 243 Dr. Selim Aydemir VI

9 İçindekiler Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi 257 Dr. Yusuf Kayar, Dr. Ahmet Danalıoğlu Hepatit Delta Virüsü Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 267 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir HDV Enfeksiyonu: Patogenez 273 Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy, Dr. Seyfettin Köklü HDV Enfeksiyonu: Klinik 282 Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy, Dr. Seyfettin Köklü HDV Enfeksiyonu: Tanı 289 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir HDV Enfeksiyonu: Tedavi 294 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir Önsöz IX Kısaltmalar X Dizin 303 VII

10

11 Önsöz Sevgili Meslektaşlarımıza, Genelde viral hepatitler özelde hepatit B, C ve delta enfeksiyonları tüm dünyanın ve ülkemizin sorunu olmaya devam etmektedir. Çok sayıda bilimsel çalışma ve buna paralel elde edilen biyoteknoloji ürünü ilaçlar henüz bu sorunu tamamen çözmeye yetmemektedir. Hepatit C açısından bakıldığında vakaların tespitinde ve her hastanın ilaca erişimindeki güçlük ve yetersizlikler, hepatit B açısından ise aşılama programlarının global ölçekte yetersizliği enfeksiyon havuzunun devam etmesine yol açan başlıca etkenlerdir. Konuya yönelik ilgi ve bilgiyi artırmak ve ülkemizde viral hepatit hastalarıyla karşılaşan her kademeden meslektaşımıza dinamik süreçteki en son bilgiyi aktarmak elinizdeki bu kitabın amacıdır. Bu dinamizm içerisinde eklenen her bilgi ve yaşanan her gelişme periyodik olarak bu kitaba aktarılacaktır. Diğer bir amacımız da kitabın elektronik ortamda ulaşılabilir olmasını sağlamaktır. Böylece güncellemeler daha hızlı yapılabilecektir. Kitap yazmak zordur. Bilgiyi elde edip, sindirip okuyucuya en mükemmel şekilde sunmak gerek. Bu amaca ulaşmada yoğun mesaileri içerisinde ciddi çaba sarf eden tüm yazarlara ve kitabın hayata geçmesine destek veren Viral Hepatitle Savaşım Derneği nin değerli yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bulwer Lytton Bilimde en yeni, edebiyatta en eski kitapları oku demiştir. Elinizdeki kitap bilimde en yeni kitaptır. Faydalı olması dileğimizle Prof. Dr. Özlem KANDEMİR Prof. Dr. Ahmet DANALIOĞLU IX

12 Kısaltmalar AASLD Amerika Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği ALT Alanin aminotransferaz Anti-HCV HCV ye karşı gelişmiş antikorlar BOC Boseprevir CDC ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi CTP Child Pugh Turcot DAA Direkt etkili antiviral ajanlar DEA Direkt etkili antiviral DRESS Drug Rash with Eoshinophilia and Systemic Symptoms DSÖ Dünya Sağlık Örgütü EASL European Association for the Study of the Liver ELİSA Enzim immünoassay GT 1 Genotip 1 HBcAg Hepatit B kor antijeni HBsAg Hepatit B yüzey antijeni HCC Hepatosellüler karsinom HCV Hepatit C virüsü HDAg Hepatit D virüsü antijeni HDV Hepatit D virüsü HVR1 Hipervariabl bölge IFN İnterferon KHC Kronik hepatit C KHD KVY MELD NANB NI NNI NNPİ ler NPİ ler NUCs P-gp Peg IFN Pİ ler RBV RIBA SJS SOF TEN TLV VHSD Kronik hepatit D Kalıcı virolojik yanıt Model for End Stage Liver Disease Non-A non-b Nükleos(t)id polimeraz inhibitörleri Nonnükleos(t)id polimeraz inhibitörleri Non-nükleozid polimeraz inhibitörleri Nükleozid polimeraz inhibitörleri Nükleosid/nükleotid analogları P-glikoprotein Pegile interferon Proteaz inhibitörleri Ribavirin Recombinant immunoblot assay Stevens-Johnson sendromu Sofosbuvir Toksik epidermal nekroliz Telaprevir Viral Hepatitle Savaşım Derneği X

13 Kronik Hepatit B 1

14

15 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Dr. Ediz Tütüncü Hepatit B virüsü (HBV), bilinen en küçük zarflı DNA virüsleri olan Hepadnaviridae ailesinin bir üyesidir. Yüksek doku ve tür özgüllüğü yanında kendine özgü genomik organizasyonu ve asimetrik replikasyon mekanizması HBV nin karakteristik özellikleri olarak dikkat çekmektedir. Hepadnavirüsler genom replikasyonunda revers transkripsiyonu kullandıkları için, retrovirüslerle uzaktan ilişkili kabul edilirler (1). Hepadnaviridae ailesi, biyolojik ve moleküler karakteristikleri diğer viral ailelerle benzeşmediği için, ayrı bir taksonomik grup olarak sınıflandırılmıştır. Konak ve filogenetik farklılıklarına dayanarak bu ailede iki cins tanımlanmıştır. Orthohepadnavirus cinsi memelilerde bulunurken, avihepadnavirus cinsi kanatlıları enfekte eder. Primer konağı insanlar olan HBV de bir Orthohepadnavirus üyesidir. HBV nin diğer primatları da enfekte edebildiği bilinmektedir (2). HBV Viriyon Yapısı ve Genomik Organizasyon Enfekte olguların serumlarında elektron mikroskopisiyle üç farklı partikülün varlığı gösterilmiştir: enfeksiyöz viriyonlar ve subviral partiküller. Enfeksiyöz virüs partikülleri, tanımlayan araştırmacıya ithafen Dane partikülleri olarak da bilinir. 44 nm çapında, viral DNA genomunun bir kopyasını içeren, küresel yapılardır. Buna ek olarak bulunan, 22 nm çapında küresel ve aynı çapta ancak farklı uzunluklarda filamentöz partiküller, hepatositlerden edinilen konak kökenli lipidler ile üç çeşit hepatit B yüzey antijen polipeptidlerinden oluşurlar ve viral nükleik asit içermezler; dolayısıyla enfeksiyöz 3

16 Kronik Hepatit B değillerdir. Bu partiküllerin hepsinin dış yüzeyinde HBsAg eksprese edilmektedir (3,4). HBV genomu kısmen çift iplikçikli, sirküler ancak kovalent olarak kapalı olmayan yapıda, yaklaşık 3200 nükleotid uzunluğundadır ve rcdna (relaxed circular) olarak adlandırılır. Viral DNA nın negatif iplikçiği tam uzunluktadır. Buna karşılık pozitif iplikçiğin 3 ucu değişken uzunluktadır ve tüm genomun 2/3 ü kadardır. Negatif iplikçiğin 5 ucuna kovalent olarak viral DNA polimeraz bağlıdır. Pozitif iplikçiğin 5 ucunda pregenomik RNA dan arta kalan ve pozitif iplikçik sentezinde primer olarak kullanılan kısa bir RNA oligomeri bulunur (5) (Şekil 1). Kısmen çift iplikçikli, sirküler rcdna kalın siyah çizgilerle gösterilmiştir. Kesikli çizgi pozitif iplikçiğin heterojen uzunluğunu sembolize etmektedir. Negatif iplikçiğin 5 ucuna kovalent olarak viral DNA polimeraz (P) bağlıdır. Pozitif iplikçiğin 5 ucunda RNA primeri bulunur (zigzag çizgi). İç kısımda C, P, pres/s ve X açık okuma pencereleri gösterilmiştir. Polimerazın terminal protein kısmı (TP) mevcuttur. Dış çember, 5 ucunda epsilon sekansı olan pregenomik RNA yı sembolize etmektedir. Ayrıca negatif iplikçiğin hem 5 hem de 3 uçlarında 8-9 nükleotid uzunluğunda R bölgesi adı verilen fazlalıklar vardır ve bu yapılar viral replikasyon için gereklidir. Her iki zincir ortak baz çiftlerine sahiptir ve sirküler bir yapıda bulunmalarına karşın, 3 ve 5 uçları kovalent yolla birleşik olmadığı için aslında lineer moleküllerdir (1,5). Şekil 1: HBV genom organizasyonu. (5 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) 4

17 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Çekirdek içine girdikten sonra viral yaşam döngüsünün sağlanması ve prodüktif HBV enfeksiyonu gelişmesi, yani enfeksiyonun sürdürülebilir olması cccdna nın oluşmasıyla olanaklıdır Fosfoprotein yapısında 240 viral kapsid proteinin ikozahedral simetri ile bir araya gelmesiyle oluşan 27 nm çapındaki nükleokapsid, viral genomik DNA ve DNA polimerazı paketlemektedir. Bu basit protein yapı, hepatit B kor antijeni (HBcAg) olarak bilinir. Nükleokapsidin içinde, fonksiyonu henüz tanımlanmamış olan bir protein kinaz da bulunur (6). Nükleokapsid, endoplazmik retikulumda (ER) tomurcuklanması sırasında zarflanır ve lipoprotein zarfın üzerinde üç viral yüzey proteini bulunur. Glikoprotein yapısındaki bu yüzey proteinleri büyüklüklerine göre, büyük (L), orta (M) ve küçük (S) yüzey antijenleri olarak adlandırılırlar ve HBsAg yi oluştururlar (7,8). HBV Yaşam Döngüsü Son 30 yılda HBV ile enfekte edilmiş insan hepatoma hücre dizinlerinin geliştirilmesi ve ördek hepatit B virüsü (DHBV) ya da woodchuck hepatit virüsü (WHBV) gibi HBV ye benzeyen virüslerin kullanımı ile hepadnavirüs replikasyon döngüsünün pek çok basamağı aydınlatılmıştır. Buna karşılık etkin in vitro enfeksiyon sistemlerinin ve kolay ulaşılabilir hayvan modellerinin var olmaması, insan hepatositlerine viral girişi düzenleyen hücresel faktörlerin ve mekanizmaların tanımlanmasını güçleştirmektedir (7,9). HBV yaşam döngüsünün belli başlı basamakları Şekil 2 de özetlenmiştir. HBV reseptör aracılı olarak hepatosite girdikten sonra viriyon çekirdeğe gider ve viral DNA cccdna molekülüne dönüşerek bir minikromozom fonksiyonu görmeye başlar. cccdna nın transkripsiyonuyla viral RNA molekülleri, RNA translasyonuyla da gen ürünleri sentezlenir. Sitoplazmada enkapsidasyonun ardından revers transkripsiyon gerçekleşir ve viriyon morfogenezi ile yeni viriyonlar salınır. Replike olan progeni HBV çekirdeğe dönerek cccdna havuzunu zenginleştirebilir. 5

18 Kronik Hepatit B Şekil 2: HBV yaşam döngüsünün şematik görünümü. (7 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) Tutunma ve Giriş HBV enfeksiyonundaki ilk adımın, hücre tipine bağlı olmayan ve hepatositlerden başka diğer hücrelerde de bulunan, heparan sülfat proteoglikanlarına tutunmayla başladığı düşünülmektedir. Bu ilk ve geri dönüşümlü olabilen tutunmayı, virüsün hepatositlerde bulunan henüz tanımlanmamış özgül reseptörlere geri dönüşümsüz tutunması izler. Hepatositlerde bu özgül reseptörlerin olası varlığı Hepadnaviridae üyelerinin hepatotropizmini açıklamaktadır. Buna ek olarak HBV nin hepatositlere bazolateral membrandan girdiği ve hücre polarizasyonunun tutunmada önemli rol oynadığı bildirilmiştir (10,11). Bu adım olasılıkla virüsün aktivasyonunu da gerektirmektedir ve büyük zarf proteini pres1 in amino (N) terminal bölgesinin reseptör bağlanmasını gerçekleştirmede gerekli olduğu düşünülmektedir (10,12). 6

19 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Hepatosit membranına tutunmayı izleyen iki giriş yolu bulunduğu önerilmiştir. Deneysel çalışmalar HBV nin endositozla hücre içine alındığı ve ardından endositik vezikülden nükleokapsidin salındığını ya da viral zarfın plazma membranına füzyonu sonrası HBV nin hepatosite girdiğini düşündürmektedir (13). Viral rcdna Molekülünün Çekirdeğe Translokasyonu Viral nükleokapsidin sitoplazmaya salımının hemen ardından kısmen çift iplikçikli sirküler rcdna ve kovalent olarak bu moleküle bağlı olan polimeraz, kovalent bağlı, kapalı, sirküler DNA yı (cccdna) oluşturmak üzere hücre çekirdeğine gider (1). Viral nükleokapsidin çekirdeğin çevresine mikrotübüllerle taşındığı; çekirdek membranında kapsidlerin birikiminin transport reseptörleri ve çekirdek por kompleksi nin adaptör proteinleriyle ilişkiyi sağladığı düşünülmektedir (14,15). Çekirdek por kompleksinden geçiş, viral kapsid proteinlerinin karboksi (C) terminalindeki çekirdek lokalizasyon sinyali ile çekirdek reseptörleri importin α ve β arasındaki ilişkiyle sağlanır (16). Kapsidin açılması büyük olasılıkla çekirdek por kompleksinde gerçekleşir ve polimeraz-viral rcdna kompleksi nükleoplazma içine girer. cccdna Formasyonu Persistan viral enfeksiyonlarda viral genomun, enfekte hücrede hücre bölünmesi sırasında kaybolmayacak stabil bir formda bulunması ve böylece progeni genomların sürekli olarak üretilebilmesi gereklidir (5). Çekirdek içine girdikten sonra viral yaşam döngüsünün sağlanması ve prodüktif HBV enfeksiyonu gelişmesi, yani enfeksiyonun sürdürülebilir olması cccdna nın oluşmasıyla olanaklıdır (7). rcdna nın cccdna ya dönüştürülmesi için pozitif iplikçiğin tamamlanması, negatif iplikçikli DNA molekülünün 5 ucuna kovalent olarak bağlı viral DNA polimeraz proteini ile pozitif iplikçikli DNA molekülünün 5 ucundaki RNA oligomerinin uzaklaştırılması gereklidir. Kısa olan pozitif iplikçiğin tamamlanmasında görev alan enzimler tanımlanmamıştır. Ancak bu süreçte viral polimerazın rol aldığına dair veriler vardır (17). Pozitif iplikçiğin 5 ucundan RNA oligomerinin ayrılması ve DNA iplikçik- 7

20 Kronik Hepatit B liklerinin uçlarının ligasyonunda hücresel ligazlar ile DNA tamir mekanizmasında yer alan diğer hücresel enzimlerin görev aldığı düşünülmektedir (7,8). Negatif iplikçiğin 5 ucundan DNA polimerazın uzaklaştırılması ise bir endonükleaz aracılığıyla 5 ucuna yakın bir yerden kesilmesi ya da polimerazı negatif DNA iplikçiğine bağlayan fosfotirozin bağının hidrolizi ile gerçekleştirilebilir (7). DNA polimerazın uzaklaştırılmasının rcdna nın çekirdek membranından translokasyonu öncesinde mi yoksa sonrasında mı gerçekleştiği bilinmemektedir. cccdna molekülü oluştuktan sonra konak kromatinine katılır ve viral transkripsiyon-replikasyon için şablon görevi görür (1). Retrovirüslerin provirüs DNA molekülünden farklı olarak, cccdna molekülünün konak kromozomlarına katılması gerekli değildir; HBV transkripsiyonu plazmid benzeri bir yapı olan epizomal DNA dan gerçekleşir (18). Öte yandan, hücre kültür sistemleriyle kronik enfeksiyonda HBV DNA sekanslarının kromozomal integrasyonunun gerçekleştiği de gösterilmiştir (19). cccdna enfekte hepatositin çekirdeğinde, hücrenin yaşamı boyunca kalabilir. Deneysel çalışmalarla cccdna nın sadece hücreye yeni gelen viriyonlardan oluşmadığı, yeni sentezlenen nükleokapsidlerden bir kısmının da zarf kazanıp kan dolaşımına girmeksizin çekirdeğe taşınarak biriktiği ve cccdna havuzunun devamlılığını sağladığı gösterilmiştir (1,20). Bu durum, dirençli HBV genomlarının cccdna havuzunda nasıl arşivlendiğini de açıklamaktadır. Transkripsiyon Stabil, konak genomuna entegre olmayan bir minikromozom olarak cccdna, protein sentezi ve viral replikasyon için gerekli viral RNA ların üretimini, hücresel transkripsiyon mekanizmalarını kullanarak çekirdekte gerçekleştirir (21). cccdna nın negatif iplikçiği hücresel mrna sentezinden sorumlu RNA polimeraz II tarafından transkripsiyon şablonu olarak kullanılır ve genomdan daha uzun olan pregenomik RNA (pgrna) ile daha kısa diğer subgenomik transkriptler sentezlenir. pgrna nın viral yaşam döngüsünde iki önemli görevi vardır: translasyon ve revers transkripsiyon şablonu olarak kullanılır (5,22). HBV genomu üzerinde dört açık okuma penceresi (ORF) vardır ve bu kısa genom, kodlama kapasitesini artıracak kendine özgü birtakım özelliklere sahiptir. Negatif iplikçik üzerinde bulunan tüm açık okuma pencereleri aynı yön- 8

21 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi de dizilmiştir ve kısmen üst üste binmektedir. Genom üzerinde yedi başlangıç kodonu vardır. Bu genlerin transkripsiyonu dört transkripsiyon başlatıcı (promoter) ile iki transkripsiyon güçlendirici (enhancer) element tarafından regüle edilir (1). Prekor/kor ya da C geni, nükleokapsidin oluşumu için gerekli nükleokapsid proteini ile yapısal olmayan ve HBeAg olarak bilinen prekor proteinini kodlar. Polimeraz ya da P geni, revers transkriptaz ve RNase H aktivitelerine sahip olan viral polimeraz ile terminal proteini; pres/s geni, viral yüzey proteinleri olan zarf proteinlerini, X geni de küçük, düzenleyici bir protein olan ve viral replikasyon için gerekli olan X proteinini kodlar (4). Bu genlerin ekspresyonu transkripsiyon düzenleyici elementlerce yönetilir ve dört ORF den farklı başlangıç kodonları sayesinde yedi farklı polipeptid üretilir. Pre-S1 promoter (S1p), 2.4 kb transkriptlerin sentezini sağlar ve bu mrna molekülü L zarf polipeptidini (L HBsAg) kodlar. Pre-S2 ya da S promoter (S2p), M ve S zarf proteinlerini kodlayan 2.1 kb mrna transkripsiyonunu yönlendirir. S2p promoter, S1p den daha güçlüdür; dolayısıyla majör S proteini sentezi her zaman L ve M den çok daha fazla olur (4). Kor/pregenomik promoter (Cp) ise 3.5 kb, iki adet genomdan daha uzun prekor (pre-c) ve kor (C) RNA transkriptlerinin ekspresyonunu kontrol eder. Biraz daha uzun olan pre-c mrna nın translasyonuyla pre-c polipeptidi üretilir ve bu protein proteolitik yolla işlenerek HBeAg oluşur. C mrna ise kor ve polimeraz proteinlerinin translasyonu için kullanılır. C RNA, kor polipeptidinin translasyonundan sonra, kendi RNA yapısını paketleyerek pgrna fonksiyonu görür. Dolayısıyla pgrna, viral kapsid proteini ve DNA polimeraz sentezi için mrna fonksiyonu görmenin yanı sıra viral DNA nın revers transkripsiyon yoluyla sentezi için şablon olarak da kullanılır (7). Sonuç olarak pgrna nın transkripsiyonu genom amplifikasyonu için kritik basamaktır ve HBV replikasyonunun hızını belirlediği söylenebilir. X promoter (Xp) ile sentezi düzenlenen 0.7 kb mrna, X proteininin translasyonunu sağlar (4) (Şekil 3). Bu dört gen tarafından tek bir poliadenilasyon sinyal motifi kullanılması nedeniyle tüm viral mrna transkriptleri, normal hücresel transkriptlere benzer biçimde poliadeniledir (1,5). Transkripsiyon sürecinin ardından hem pgrna hem de mrna transkriptleri, progeni genom üretimi için şablon olarak kullanılacakları ya da translasyona uğrayacakları sitoplazmaya giderler. 9

22 Kronik Hepatit B Şekil 3: HBV genomu transkript ve translasyon ürünleri. (7 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) cccdna transkripsiyonu ile beş RNA gen ürünü sentezlenir. Bu RNA molekülleri pregenom olarak enkapside olur ya da mrna translasyonuyla yapısal ve yapısal olmayan proteinler sentezlenir. Translasyon/Yapısal ve Yapısal Olmayan Proteinler pgrna nın translasyonuyla kor proteini ve viral polimeraz, subgenomik RNA ların translasyonuyla üç zarf proteini ile X proteini sentezlenir (12). pres/s ORF tarafından kodlanan S bölgesi mrna sekanslarında üç ayrı translasyon başlatıcı kodon vardır ve bu kodonlardan yüzey antijen polipeptidlerinin sentezi düzenlenir. Üç yüzey proteininde de S proteininin C terminali ortaktır; L ve M proteinlerinde ise okuma sırasıyla pres1 ve pres2 bölgelerinden başladığı için N terminalleri farklı uzunluklardadır ve bu proteinler aynı zamanda pres1 ve pres2 proteinleri olarak da bilinir. S proteini ise majör yüzey antijenidir (3). Bu polipeptidlerin translasyon sonrası glikozilasyon ile modifikasyon dereceleri farklılık gösterir. Glikozilasyonun viral partiküllerin salımı için gerekli olduğu düşünülmektedir (23). Zarf proteinleri translasyonla eşzamanlı olarak ER membranına girer, agrage olarak ER lümenine tomurcuklanır ve hücre tarafından subviral partikül ya da Dane partikülü olarak salınırlar. 42 nm çapındaki Dane partikülleri her üç HBsAg formunu da içerir; 22 nm çapındaki subviral partiküller ise ağırlıklı 10

23 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi olarak S proteininden oluşur. Daha az miktarda M proteini ve çok az miktarda L proteini içerirler (23,24). Enfekte bireylerde küresel ve filamantöz partiküllerin enfeksiyöz partiküllerden kat daha fazla miktarda kana salındığı bilinmektedir. Fazla miktardaki subviral partiküllerin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte, konağın nötralizan antikorlarını absorbe ettikleri ve enfeksiyöz partiküllerin hepatositlere ulaşma olasılığını artırdıkları düşünülmektedir. Buna ek olarak, subviral partiküllerin immüntolerans oluşmasına da katkıda bulundukları öne sürülmüştür (23). L polipeptidinin bir reseptör tanıma bölgesi taşıdığı ve henüz tanımlanmamış hepatosit reseptörlerine bağlanmada rol aldığı düşünülmektedir (25). Subviral partiküllerde L proteininin çok az miktarda bulunması, enfektif olamayan partiküllerin hepatosit yüzeyine bağlanmada viriyonlarla yarışmasının önüne geçer. Pre-S2 bölgesinden başlayan okumayla sentezlenen M proteininin işlevi bilinmemektedir (7). C geni, iki başlangıç kodonu içerir ve bunların ilki olan pre-c, e antijen polipeptidi (HBeAg); ikinci başlangıç kodonu ise HBcAg polipeptidi sentezinden sorumludur. Pre-C proteini, C peptidinin yanı sıra 29 aminoasitten oluşan bir rezidü içerir ve bu polipeptid yapı pre-c proteinini ER ye taşıyan bir sinyal sekansına sahiptir. ER de pre-c proteini konak proteazları ile işlenir ve HBeAg oluşur. HBeAg hepatositlerden salınır ve çözünür bir antijen olarak kanda saptanır. Yapısal olmayan bir protein olan HBeAg viral enfeksiyon ya da replikasyon için gerekli değildir. Bu antijenin fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir ancak olasılıkla immüntoleransın sağlanmasına katkıda bulunur. Ayrıca, HBeAg nin %20-30 kadarı sitoplazmada kalmaya devam eder ve TLR sinyal yolaklarını antagonize ederek konak doğal immün yanıtının baskılanmasına katkıda bulunur (7,23,26). C geninin ikinci kısmı tarafından kodlanan kor proteini HBcAg ise sitoplazmada dimerize olur ve ikozahedral kapsidi oluşturmak üzere bir araya gelir. Kor proteini pgrna nın bağlanmasında ve viral DNA polimeraz ile birlikte paketlenmesinde aktif rol alarak, yeni oluşan nükleokapsidin içinde polimeraz/ RNA kompleksinin revers transkripsiyonunun başlamasını olanaklı kılar. Kor proteininin hücresel kinazlarca fosforilasyonu pgrna nın paketlenmesinde önemlidir. Nükleokapsid aynı zamanda viral DNA yı eksojen nükleazların degredasyonundan korur (15,23,27). HbcAg translasyonunun gerçekleştiği C RNA, aynı zamanda P geninin kodladığı viral polimerazın translasyonu için de kullanılır. C RNA esas olarak HBcAg 11

24 Kronik Hepatit B translasyonunu başlatır. Polimeraz başlangıç kodonu 5 ucundan daha uzakta olduğu için ribozomların bu başlangıç kodonuna ulaşması daha güçtür ve bu nedenle polimeraz translasyonu daha az sıklıkla gerçekleşir. Her kor polipeptid molekülü translasyonuna karşın bir polimeraz proteini sentezlenir. Viral polimeraz, HBV genomu tarafından kodlanan tek enzimdir ve RNA bağımlı DNA polimeraz ile RNase H aktiviteleri vardır. HBV polimerazda üç fonksiyonel bölge ile bir spacer bölge bulunur. P polipeptidinin amino ucundaki terminal protein, pgrna nın negatif DNA iplikçiğine revers transkripsiyonunu başlatan primer görevi görür. Viriyon sentezinin tamamlanmasından sonra da polimeraz proteininin negatif iplikçikli DNA ya kovalent olarak bağlandığı kısımdır. Terminal proteini, polimerazın katalitik bölgesi olan revers transkriptazdan spacer bölgesi ayırmaktadır. Polipeptidin karboksi ucunda ise RNase H yerleşmiştir. RNase H nın işlevi, DNA sentezi sırasında fonksiyonu biten pgrna şablonunun parçalanmasıdır (23). X ORF si tarafından kodlanan X proteini birden fazla fonksiyonu olan bir düzenleyici proteindir; hücresel yolakları modifiye edebilir ve karsinojenik kofaktör özelliğine sahiptir. HBx proteininin fazla ekspresyonunun hem viral hem de hücresel genlerin düzenlenmesine ve aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. In vitro çalışmalar ile HBx proteininin sitoplazmik sinyal yolaklarını etkilediği; ayrıca proteazom fonksiyonunu regüle ederek hücresel ve viral proteinlerin yıkımını kontrol edebildiği belirlenmiştir (28,29). HBx proteininin HBV enfeksiyonundaki tam rolünün ne olduğu henüz aydınlatılamamış olsa da HBV replikasyonunu başlatmada, farklı basamaklarda viriyon prodüktivitesini devam ettirmede ve viral transkripsiyon için gerekli olduğu düşünülmektedir (30,31). HBx proteininin doğrudan onkojenik olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak genel olarak virüs ilişkili kanserlerde viral proteinlerin konak DNA metilasyon sistemini etkileyerek epigenetik değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. HBx proteininin de genomik metilasyon için gereken DNA metiltransferaz transkripsiyonunu düzenlediği ve tümör baskılayıcı genlerin hipermetilasyonu ile hepatokarsinogenezi hızlandırdığı sanılmaktadır (23,32). Replikasyon HBV replikasyonunda sonraki önemli adım pgrna nın revers transkriptaz ile birlikte yeni oluşan kapsidler içinde paketlenmesidir. HBV replikasyonunun 12

25 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi kendine özgü özelliklerinden biri olarak, viral DNA replikasyonu sitoplazmada, immatür nükleokapsidler içinde, bir RNA ara molekülünün revers transkripsiyonu ile gerçekleşmektedir (4,5). pgrna nın 5 ve 3 uçlarında, yaklaşık 200 nükleotid sekansından oluşan ikincil yapılar mevcuttur. Bu terminal bölgeler, stem loop yapısında epsilon sekansı ve nükleotidden oluşan DR1 denilen kısımları içerir. Replikasyon süreci, kolay anlaşılabilmesi için adım adım anlatılabilir: 1. Viral polimeraz, pgrna ya 5 epsilon sekansından bağlanır ve nükleokapsid moleküllerinin bir araya gelmesi sürecini başlatır. pgrna epsilon sekansı, polimeraz ve nükleokapsid arasındaki etkileşim ribonükleoprotein kompleksinin oluşumuna yol açar. HBV kapsidi, replikasyonun gerçekleştiği bir partikül haline gelir. DNA polimerazın terminal protein bölgesi revers transkripsiyonun başlaması için primer olarak fonksiyon görür ve bu sürece protein ya da nükleotid başlangıçlı revers transkripsiyon adı verilir. 2. DNA polimeraz negatif polariteli DNA iplikçiğinin sentezini başlatır ve 3 nükleotid kadar ilerler. 3. Ardından polimeraz ve polimeraza kovalent olarak bağlı yeni oluşan DNA molekülü, pgrna nın 3 ucundaki DR1 bölgesine transloke olur ve pgrna nın kopyalanmasıyla negatif iplikçikli DNA sentezi devam eder. 4. Negatif iplikçikli DNA sentezi ile eşzamanlı olarak RNase H tarafından pgrna degrade edilir. Ancak pozitif iplikçikli DNA sentezini başlatmak üzere pgrna nın 5 ucundaki DR1 sekansını içeren nükleotidlik bir RNA oligomeri parçalanmaz. 5. Negatif iplikçiğin sentezinin tamamlanmasından sonra, pgrna nın 5 ucundaki degrade edilmeyen nükleotidler, pozitif iplikçik sentezinin başlaması için primer görevi görür ve pozitif iplikçiğin senteziyle çift iplikçikli lineer genom, rcdna oluşturulur. rcdna oluştuğunda nükleokapsidler matüre olur ve zarflanarak hücreden salınacak hale gelirler (1,5,7,23,33). Revers transkripsiyon sırasında pozitif iplikçik sentezinin farklı uzunluklarda durması, kor partiküllerinin matürasyonu ve ER ye girmesiyle ilişkilidir. Nükleokapsidin ER ye girmesi, DNA sentezinin tamamlanması için gerekli olan sitoplazmadaki deoksinükleotid havuzuna erişimi engellemektedir. Kapsid lümenindeki yerin sınırlı olmasından dolayı pozitif iplikçikli DNA sentezinin tamamla- 13

26 Kronik Hepatit B namaması da söz konusu olabilir. Bu görüşe göre, pozitif iplikçiğin daha fazla uzamasının nükleokapsidi destabilize edebileceği öne sürülmektedir (1,5,23). Bir Araya Gelme ve Salım Son replikasyon adımı Dane partiküllerinin bir araya gelmesi ve salımıdır. Matür kapsidler oluştuktan sonra ya ER ye gider ve zarflanarak HBsAg polipeptidlerini edinir, ardından da 42 nm çapında Dane partikülleri olarak membrandan tomurcuklanır ya da hücre çekirdeğine dönerek cccdna molekülü havuzunun artmasını sağlar. Bu intrasellüler amplifikasyon yolağı özellikle enfeksiyonun erken dönemlerinde çok etkin çalışır. L zarf proteininin hücre içi DNA trafiğini ve cccdna oluşumunu yönettiği gösterilmiştir (34,35). Enfeksiyonun erken döneminde L proteini ekspresyonu düşük düzeylerdeyken kapsidlerin çekirdeğe yönlendirilmesi ve enfekte hücrelerde cccdna birikmesi sağlanırken, enfeksiyonun daha ileri evrelerinde L proteininin artmasıyla kapsidlerin zarflandığı ve hücrelerden salındığı bildirilmiştir (35). pres1 bölgesinin sitozolde matür viral kapsidler için bir bağlanma noktası sağladığı ve viriyon morfogenezi için gerekli olduğu; bu bölgenin bir matriks proteini görevi gördüğü de bildirilmiştir (36). Dolayısıyla DNA içeren nükleokapsidlerin zarf kazanması ve hücreden tomurcuklanması, S ve L yüzey proteinlerinin eşzamanlı ekspresyonunu gerektirir. pgrna nın çift iplikçikli DNA ya revers transkripsiyonu sırasında bir kapsid matürasyon sinyalinin, kapsidlerin ER membranında LHBs pres1 bölgesi ile ilişkiye geçmesini sağladığı ve viriyonların tomurcuklanması sürecini başlattığı düşünülmektedir; ancak bu matürasyon sinyali henüz tanımlanmamıştır. Alternatif olarak, matür DNA sentezinin gerçekleşmesiyle kapsidde ortaya çıkan yapısal değişikliğin, kapsid üzerinde pres1 ile ilişkiyi sağlayacak bölgeyi ekspoze ettiği ve matürasyon sinyali görevi görebileceği de ileri sürülmektedir (7,37). rcdna içeren matür kapsidler ER membranında, membran lipidlerini edinir ve zarf proteinleriyle donatıldıktan sonra yeni hepatositleri enfekte etmek üzere hücreden salınırlar. Kaynaklar 1. Nassal M. Hepatitis B viruses: reverse transcription a different way. Virus Res 2008;134: Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J 14

27 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Gastroenterol 2007;13: Glebe D, Urban S. Viral and cellular determinants involved in hepadnaviral entry. World J Gastroenterol 2007;13: Ganem D, Prince AM. Hepatitis B infection: natural history and clinical consequences. New England Journal of Medicine 2004;350: Beck J, Nassal M. Hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol 2007;13(1): Wang GH, Seeger C. Novel mechanism for reverse transcription in hepatitis B viruses. J Virol 1993;67: Block TM, Guo H, Guo JT. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin Liver Dis 2007;11: Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64: Schultz U, Grgacic E, Nassal M. Duck hepatitis B virus: an invaluable model system for HBV infection. Adv Virus Res 2004;63: Schulze A, Gripon P, Urban S. Hepatitis B virus infection initiates with a large surface protein-dependent binding to heparan sulfate proteoglycans. Hepatology 2007;46: Schulze A, Mills K, Weiss TS, Urban S. Hepatocyte polarization is essential for the productive entry of the hepatitis B virus. Hepatology 2012;55: Urban S, Schulze A, Dandri M, Petersen J. The replication cycle of hepatitis B virus. J Hepatol 2010;52: Urban S. New insights into hepatitis B and hepatitis delta virus entry. Future Virol 2008;3: Rabe B, Glebe D, Kann M. Lipid-mediated introduction of hepatitis B virus capsids into nonsusceptible cells allows highly efficient replication and facilitates the study of early infection events. J Virol 2006;80: Kann M, Schmitz A, Rabe B. Intracellular transport of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2007;13: Kann M, Sodeik B, Vlachou A, Gerlich WH, Helenius A. Phosphorylation-dependent binding of hepatitis B virus core particles to the nuclear pore complex. J Cell Biol 1999;145: Köck J, Baumert TF, Delaney WE 4th, Blum HE, von Weizsäcker F. Inhibitory effect of adefovir and lamivudine on the initiation of hepatitis B virus infection in primary tupaia hepatocytes. Hepatology 2003; 38: Newbold JE, Xin H, Tencza M, Sherman G, Dean J, Bowden S, Locarnini S. The covalently closed duplex form of the hepadnavirus genome exists in situ as a heterogeneous population of viral minichromosomes. Journal of Virology 1995;69: Summers J, Mason WS. Residual integrated viral DNA after hepadnavirus clearance by nucleoside analog therapy. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccdna. J Hepatol 2005;42: Bock CT, Schwinn S, Locarnini S, et al. Structural organization of the hepatitis B virus minichromosome. J Mol Biol 2001;307: Schadler S, Hildt E. HBV life cycle: Entry and morphogenesis. Viruses 2009;1: Dandri M, Petersen J. HBV virology. In Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H (eds). Hepatology A Clinical Textbook. 3rd ed. Germany: Flying 15

28 Kronik Hepatit B Publisher, 2012: Bruss V. Hepatitis B virus morphogenesis. World J Gastroenterol 2007;13: Gripon P, Cannie I, Urban S. Efficient inhibition of hepatitis B virus infection by acylated peptides derived from the large viral surface protein. J virol 2005;79: Lang T, Lo C, Skinner N, Locarnini S, Visvanathan K, Mansell A. The hepatitis B e antigen (HBeAg) targets and suppresses activation of the toll-like receptor signaling pathway. J Hepatol 2011;55: Porterfield JZ, Dhason MS, Loeb DD, Nassal M, Stray SJ, Zlotnick A. Full-length hepatitis B virus core protein packages viral and heterologous RNA with similarly high levels of cooperativity. J Virol 2010;84: Bouchard MJ, Schneider RJ. The enigmatic X gene of hepatitis B virus. J Virol 2004;78: Zhang Z, Protzer U, Hu Z, Jacob J, Liang TJ. Inhibition of cellular pro-teasome activities enhances hepadnavirus replication in an HBX-dependent manner. J Virol 2004;78: Tsuge M, Hiraga N, Akiyama R, et al. HBx protein is indispensable for development of viraemia in human hepatocyte chimeric mice. J Gen Virol 2010;91: Lucifora J, Arzberger S, Durantel D, et al. Hepatitis B virus X protein is essential to initiate and maintain virus replication after infection. J Hepatol 2011;55: Park IY, Sohn BH, Yu E, et al. Aberrant epigenetic modifications in hepatocarcinogenesis induced by hepatitis B virus X protein. Gastroenterology 2007;132: Bartenschlager R, Schaller H. Hepadnaviral assembly is initiated by polymerase binding to the encapsidation signal in the viral RNA genome. Embo J 1992;11: Wu TT, Coates L, Aldrich CE, Summers J, Mason WS. In hepatocytes infected with duck hepatitis B virus, the template for viral RNA synthesis is amplified by an intracellular pathway. Virology 1990;175: Summers J, Smith PM, Horwich AL. Hepadnavirus envelope proteins regulate covalently closed circular DNA amplification. Journal of Virology 1990;64: Bruss V, Ganem D. The role of envelope proteins in hepatitis B virus assembly. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: Perlman D, Hu J. Duck hepatitis B virus virion secretion requires a double-stranded DNA genome. J Virol 2003;77:

29 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonları, küresel bir halk sağlığı problemidir. Dünyada yaklaşık 240 milyon hepatit B virüsü taşıyıcısı vardır ve yine yaklaşık olarak her yıl kişinin HBV nin neden olduğu siroz ve kanser nedeniyle yaşamını kaybettiği bildirilmektedir. Birçok ülkede efektif aşılama programlarının uygulanmasıyla akut HBV enfeksiyonlarının insidansında önemli bir azalma olmasına rağmen, henüz rutin aşılama programına ulaşamayan ülkelerin varlığı ve yaş nedeniyle rutin aşılama programı dışında kalmış olan kitlelerde HBV, morbidite ve mortalitenin önemli nedeni olmaya devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünyada her yıl yaklaşık 450 milyon yeni HBV enfeksiyonunun ortaya çıkması ve bunların yaklaşık dörtte birinin kronikleşmesi, bu sürecin önümüzdeki dekatlarda da devam edeceğinin göstergesidir (1). HBV enfeksiyonlarının dünya coğrafyası üzerindeki insidansı, HBV taşıyıcısı oranlarına göre üç bölümde incelenir: Orta Asya, Güney Asya, Sahraaltı Afrika ve Amazon bölgeleri yüksek endemisite (% 8); Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Kuzey Avrupa, Avustralya, Yeni Zelanda düşük endemisite (>%2) ve Ortadoğu, Doğu Avrupa, Akdeniz havzası orta endemisite (%2-8) bölgeleri olarak bilinmektedir (2). Endemisite oranlarındaki farklılık çoğu kez enfeksiyonun kazanım yaşı ve şekliyle de ilişkilidir. Akut enfeksiyon çoğu kez immün sistemi yeterli bireylerde karşımıza çıkmakta ve subklinik seyirden, ikterik ya da fulminan hepatite kadar değişen klinik tablolarla seyredebilmektedir. Akuttan kronik forma dönüş ise enfeksiyonun kazanım yaşı ve şekline göre değişmektedir; erişkin yaş grubunda %5, yenidoğan yaş grubunda perinatal temasa bağlı olarak %90, 1-5 yaş grubunda ise %20-50 civarındadır. Yüksek 17

30 Kronik Hepatit B endemisite bölgelerinde HBV nin neden olduğu hepatosellüler kanser (HSK) insidansı oldukça yüksek oranlardadır. Güney Asya ve Sahraaltı Afrika ülkeleri her de >20 olgu ile HSK insidansı en yüksek ülkelerdendir (3,4). Düşük endemisite ülkelerinden biri olan ABD de yılları arasında akut HBV enfeksiyonu insidansında %80 civarında bir azalma söz konusudur. Bu azalma büyük oranda yenidoğan ve adölesan yaş gruplarında olmuştur (5). Bu ülkede insidans 2007 yılında yaklaşık de 1.5 kadardır. Akut HBV enfeksiyonlarının büyük çoğunluğu yaş grubundadır ve en önemli risk faktörlerinin damar içi ilaç bağımlılığı ile cinsel temas olduğu belirlenmiştir. Bu durum sağlık otoritelerini, bağışıklamadaki hedef yaş gruplarının belirlenmesi ve risk faktörlerinin ortadan kaldırılması konularında harekete geçirmiştir. Ülkenin sağlık istatistikleri kurumu tarafından aşılamanın insidans üzerindeki etkileri incelendiğinde, 6-19 yaş grubunda aşılamayla %1.9 dan %0.6 ya; yaş grubunda aşılamayla %5.9 dan %4.6 ya düşüş sağlandığı, 50 yaş üzerinde ise herhangi bir değişiklik olmadığı saptanmıştır (6). Farklı çalışmalarda, HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde doğanlarda kronikleşme oranının, başka bir ülkeye yerleşme durumunda köken aldığı ülkeye benzediği gösterilmiştir. Hastalığın bulaşımında rol oynayan faktörlerden birisi de nüfus göçüdür. Bir çalışmada, göç kaynaklı HBV nin yıllık 3 milyon gibi rakamlara ulaştığı bildirilmiştir (7). Göç yoluyla enfeksiyonun taşınmasına Kanada, Avustralya ve Batı Avrupa ülkeleri gibi düşük endemisite bölgelerinde daha çok rastlanılmaktadır. Bu yüzden 2008 yılı Center for Diseases Control and Prevention (CDC, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi) kılavuzunda, HBsAg prevalansının >%2 olduğu bölgelerde doğan kişilerde hepatit B ye yönelik tarama testlerinin yapılması önerilmiştir (8). Yine aynı kılavuzda, yüksek endemik bölgelerde doğup doğum sonrasında aşılanmayanlar, intravenöz ilaç bağımlıları, homoseksüel erkekler, hemodiyaliz hastaları, HBsAg pozitif anneden doğan bebekler, kanser kemoterapisi ya da organ transplantasyonu uygulanacaklar, etiyolojisi belli olmayan karaciğer enzim yüksekliği olanlara da HBV tarama testlerinin uygulanması gerektiği bildirilmektedir (8). HBV epidemiyolojisi ve bulaşma yolları Tablo 1 de belirtilmektedir. Ülkemizdeki epidemiyolojik duruma bakacak olursak, toplam 3.5 milyon kişinin HBV ile enfekte olduğu ve farklı coğrafi bölgelerde farklı prevalans oranlarının söz konusu olduğu saptanmaktadır (9). Ülkemizde çoğunluğu erişkinlerden oluşan normal popülasyonlarda yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda HBsAg ve AntiHBs pozitifliği incelendiğinde, HBsAg pozitifliği ortalama %6.1, anti-hbs pozitifliği ortalama %34.6 olarak bulunmuş- 18

31 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Tablo 1: HBV nin bulaşma yolları ve epidemiyolojisi (1) Yüksek Orta Düşük HBV taşıyıcılık oranı %8 %2-7 %2 Coğrafi dağılım Enfeksiyonun kazanılma yaşı Enfeksiyonun bulaşma yolu Güney Doğu Asya Çin Pasifik Adaları Alaska Sahraaltı Afrika Perinatal/erken çocukluk Anneden bebeğe ve perkütan Akdeniz havzası Doğu Avrupa Japonya, Güney Amerika Ortadoğu Erken çocukluk Perkütan, cinsel ilişki ABD Kanada Batı Avrupa Avustralya Yeni Zelanda Yetişkin Cinsel ilişki, perkütan tur. Daha sonra 2000 li yıllarda yapılan çalışmalarda kitlesel aşılama öncesi ve sonrasında HBV prevalansında önemli bir değişikliğin olmadığı gösterilmiştir. Bu durumun nedenlerinden biri erişkin aşılama çalışmalarının henüz yaygınlaşmamış olmasıdır. Ülkemizde son on yıl içinde toplumun değişik kesimlerindeki kişileri kapsayan çalışmalarda HBsAg pozitiflik oranı % (ortalama %5) olarak bildirilmektedir. Bu çalışmaların birbiriyle karşılaştırılması oldukça zordur, ancak HBsAg pozitifliğinin Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde yaşayan kişilerde ve yine bu bölgelerden göç alan yerlerde yaşayanlarda daha yüksek oranlarda olduğu gözlemlenmektedir. Türkiye de yılları arasında yayınlanmış olan HBsAg prevalansı ile ilgili toplam 129 çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde, ülkemizde HBsAg prevalansı %4.57 olarak hesaplanmış ve yaklaşık 3.3 milyon kronik HBV li kişi bulunduğu tahmin edilmiştir. Popülasyon genişliğine göre bölgesel HBsAg prevalans oranları ise Batı bölgelerde %3.47, İç Anadolu da %4.86, Doğu ve Güneydoğu Anadolu da %6.72 olarak hesaplanmıştır (10). Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) ve Türk Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği tarafından yılları arasında toplumu bilinçlendirme ve epidemiyolojik değişimi belirleme çalışmaları yapılmıştır. VHSD nin saha çalışmalarına göre; yılları arasında HBsAg prevalansı sırasıyla %2.4, %1.9, %3, %2.7 olarak belirlenmiştir. HBsAg pozitifliği en yüksek %4.1 oranı ile Güneydoğu Anadolu bölgesinde, en düşük %1.4 oranı ile Ege bölgesinde saptanmıştır. Aynı dernek Sağlık Bakanlığı ile işbirliği yaparak, yılları arasında Otobüs projesi ni gerçekleştirmiştir. Bu çalışmada çeşitli eğitici sunumlar 19

32 Kronik Hepatit B yapılmış ve tüm coğrafi bölgeleri kapsayacak şekilde gönüllülerden kan örnekleri alınmıştır. Yaklaşık üzerinde kan örneği alınarak incelenmiş ve HBsAg pozitifliği %6, anti-hbs pozitifliği ise %16 olarak bulunmuştur. Bu çalışma verisindeki yüksek HBsAg oranının, çalışmaya başvuran kişilerin çoğunlukla daha önceden bilinen kronik HBV enfeksiyonlu hasta gruplarından oluşmasından kaynaklandığı düşünülmektedir (9). HBV Genotiplerinin Epidemiyolojik Dağılımı HBV genotipleri, tüm nükleotid sekansları üzerindeki %8 lik aminoasit dizilim farklılığından kaynaklanan bir durumdur. Buna göre HBV 8 (A-H) ana genotipe sahiptir. Bu genotipler dünya üzerinde farklı coğrafi dağılım göstermektedir. HBV genotipleri ve bu genotiplerin alt grupları, virüsün biyolojik yapısında ve en önemlisi de klinik sonuçlar üzerinde rol oynamaktadır (11). Birçok çalışmada HBV genotipleri ile HBeAg seroklirensi, karaciğer hasarı ve interferon tedavisine yanıt arasında ciddi bir ilişki bulunduğu saptanmıştır. Örneğin genotip C, sirozla daha fazla ilişkili genotipken, genotip B interferon tedavisine genotip C ye göre daha yüksek oranlarda yanıt vermektedir (12). HBV de görülen prekor mutantlar, çoğu kez genotip D ve takiben C ve B de görülmektedir. Ülkemizde de baskın genotip D dir (13). HBV genotiplerinin coğrafi dağılımı Tablo 2 de yer almaktadır. Tablo 2: HBV genotiplerinin coğrafi dağılımı (3) Genotipler A B C D E F G H Ülkelere göre dağılım (Aa,Ae) Avrupa, Siyah Amerika, Güney Afrika, Asya, Hindistan (Ba, Bj) Güney Çin, Tayvan, Vietnam, Japonya Çin, Tayvan, Japonya, Tayland, ABD deki Asyalı gruplar Güney Avrupa, Arabistan, Hindistan Batı Afrika Arjantin, Alaska, Bolivya, Brezilya, Güney Amerika Fransa, Almanya, ABD Orta ve Güney Amerika, Meksika 20

33 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Kaynaklar 1. UpToDate. Epidemiology, transmission, and prevention of hepatitis B virus infection. Erişim tarihi: Available from: 2. Kwon Y, Hong Lee C. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. Korean J Hepatol 2011;17:S87-S Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and prevention of Hepatitis B virus infection. Int. J. Med. Sci 2005;2(1):S50-S Franco E, Bagnato B, Marino MG, Meleleo C, Serino L, Zaratti L. Hepatitis B: Epidemiology and prevention in developing countries. World J Hepatol 2012;27(Suppl 3):S74-S Wasley A, Grytdal S, Gallagher K. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for acute viral hepatitis--united States, MMWR Surveill Summ 2008; 57:1. 6. Wasley A, Kruszon-Moran D, Kuhnert W. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination. J Infect Dis 2010;202:S192-S Kowdley KV, Wang CC, Welch S, Roberts H, Brosgart CL. Prevalence of chronic hepatitis B among foreign-born persons living in the United States by country of origin. Hepatology 2012;56:S422-S Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008;Sep19;57(RR-8):S1-S Tosun S. Türkiye deki hepatit B epidemiyolojisi yayınlarının metaanalizi. In:Tabak F, Tosun S(eds). Viral hepatit 2013, 1.baskı, İstanbul, İstanbul tıp yayınevi, 2013, Toy M, Önder FO, Wörman T, Bozdayı M, Schalm SW, Borsboom GJ, et al. Age and region specific hepatitis B prevalance in Turkey estimated using generalized linear mixed models:a systemic review. BMC Infec Dis 2011;11:S337-S Zhu B, Luo KX, Hu ZQ. Establishment of a method for classification of HBV genome and it's application. Chin J Exp Clin Virol 1999;13:S309-S Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;118:S554-S Sünbül M, Leblebicioğlu H. Distribution of hepatitis B virüs genotypes in patients with chronic hepatitis B in Turkey. World J Gastroenterol 21

34 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları Dr. Tansu Yamazhan HBV, enfekte vücut sıvıları ile temas yoluyla sadece insandan insana bulaşır. Kan, bulaşmadan sorumlu en önemli materyaldir; tükürük ve semen aracılığıyla bulaşma da söz konusudur. HBV üç temel yolla bulaşabilir: perinatal, seksüel, parenteral/perkütan. Bunlar içinde perinatal bulaşma yolu, bulaşma oranının yüksek olduğu epidemik bölgelerde karşımıza çıkar. Yine HBV bulaşmasından sorumlu bir diğer yol horizontal bulaşma dır. Özellikle erken çocukluk döneminde karşımıza çıkan bu yol, cinsellik içermeyen yakın temas olarak tanımlanır. Son yıllarda HBV nin sağlık uygulamaları yolu ile kazanımına oldukça sık oranlarda rastlanılmaktadır. Nozokomiyal bulaşma olarak bilinen bu yol, hem hastalar hem de hastane çalışanları için önemli bir risktir. Perinatal Bulaşma HBV, perinatal dönemde taşıyıcı anneden bebeğe geçmektedir. Özellikle enfeksiyon prevalansının yüksek olduğu Çin ve Güney Asya gibi bölgelerde yaygın bulaşma şeklidir ve epidemiyolojik olarak endemisite bölgelerinin ayrımında rol oynamaktadır. HBV immünizasyonu rutin aşılama programına entegre edilmeden önce HBsAg pozitif, HBeAg negatif anneden doğan bebeklerde bulaşma oranının %10-30; HBsAg ve HBeAg nin birlikte pozitif olduğu annelerden doğan bebeklerde ise bu oranın %70-90 lar civarında olduğu 22

35 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları HBV üç temel yolla bulaşabilir: parenteral/ perkütan, seksüel temas ve enfekte anneden bebeğe bulaşma. bildirilmiştir (1). HBV enfekte anneden bebeğe geçişte üç olası yol vardır. Birincisi HBV nin uterus içinde transplasental geçişi, ikincisi doğum sırasında perinatal geçiş, son yol ise bakım ya da süt verme sırasında postnatal geçiştir. Transplasental yol antenatal olduğu için aşı ve hiperimmünglobulin bu bulaşmayı engelleyemez. Çin de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, HBsAg pozitif annelerde intrauterin enfeksiyon oranı % , HBeAg pozitif annelerde ise % oranında bulunmuştur. HBeAg pozitifliği ve önceki doğumlarda prematür doğum eylemi varlığı, intrauterin enfeksiyon riskini artıran faktörlerdir (2). HBV nin transplasental geçişi iki mekanizmayla gerçekleşmektedir. İlki hematojen yoldur; abortus gibi bazı faktörler, plasental mikrovasküler bozulmalara yol açmakta ve bu durum anne kanındaki yüksek miktardaki HBV nin fetal dolaşıma katılmasına neden olmaktadır. İkinci yol sellüler transferdir. Bu yolda önce plasental dokular adım adım anne kanından geçen viral partiküllerle enfekte olur; ardından kapiller endotel hücrelerdeki viluslar yoluyla HBV fetal sirkülasyona ulaşır. Yenidoğan ve bir yaşından küçük çocuklar için, immatür immün sistem nedeniyle enfeksiyonun kronikleşme riski %90 ın üzerindedir. Yüksek oranda kronikleşmenin bir diğer immün mekanizması ise, transplasental yolla geçen HBeAg nin fetal immün sisteminde HBV ye karşı tolerans oluşturmasıdır (3). Perinatal bulaşmanın önlenmesinde doğum sonrasında aktif ve pasif immünizasyonun birlikte uygulanması, iyi bilinen bir klasik korunma yoludur. Ancak ilerleyen yıllarda viral yükü yüksek (HBV DNA > IU/ml) ve HBeAg pozitif annelerde efektif olarak uygulanan aşılama ve hepatit B hiperimmünglobulinine rağmen vertikal geçiş riskinin >%10 olduğu saptanmıştır. Bu nedenle viral yükü yüksek olan gebelere aktif ve pasif immünizasyonun yanında viral yükün düşürülmesi için antiviral kullanımı konusunda bilgilendirme yapılması, son kılavuzlarda önerilen yaklaşımdır (4). HBV taşıyıcısı annelerin doğum yolu ile ilgili birçok çalışma mevcuttur. Sezaryenle doğumun anneden bebeğe geçişi engellediğine dair net bir 23