Epirubicin Ebewe 100 mg/50 ml, ı.v./intravesikal infuzyon için enjektabl solusyon içeren flakon

Transkript

1 Epirubicin Ebewe 100 mg/50 ml, ı.v./intravesikal infuzyon için enjektabl solusyon içeren flakon Formülü: Epirubisin hidroklorür Sodyum klorür Hidroklorik asit, dilüe Ġnjeksiyonluk su 100 mg 450 mg 3 mg mg UYARI 1. Uygulama sırasında ilacın damar dıģına sızması ciddi lokal doku nekrozları oluģturacaktır (bakınız KULLANIM ġeklġ VE DOZU). Epirubisin intramüsküler ya da subkutan yolla uygulanmamalıdır. 2. En ciddi formu ölümcül konjestif kalp yetersizliği (KKY) ile ortaya çıkan miyokard toksisitesi, epirubisinle tedavi sırasında ya da tedavinin sonlandırılmasından aylar veya yıllar sonra oluģabilir. Klinik olarak belirgin KKY geliģme ihtimali 550 mg/m 2, 700 mg/m 2, 900 mg/m 2 kümülatif dozlarda % 0.9, % 1.6, % 3.3 olarak saptanmıģtır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde klinik denemelerde kullanılan maksimum kümülatif doz 720 mg/m 2 di. KKY geliģme riski 900 mg/m 2 yi aģan epirubisinin total kümülatif dozlarının artırılmasıyla hızla artar; bu kümülatif doz sadece çok dikkatle aģılmalıdır. Aktif veya sessiz kardiyovasküler hastalık, mediastinal/perikardiyal bölgeye daha önce ya da eģ zamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinler veya antrakenedionlar ile önceki terapi ya da diğer kardiyotoksik ilaçların eģ zamanlı kullanımları kardiyotoksisite riskini artırabilir. Kardiyak risk faktörlerinin olup olmamasına bağlı olarak EPĠRUBĠCĠN EBEWE ile kardiyotoksisite daha düģük kümülatif dozlarda ortaya çıkabilir. 3. Sekonder akut miyeloid lösemi (AML) epirubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen meme kanserli hastalarda bildirilmiģtir. Böyle ilaçlar DNA hasarı yapan anti-neoplastik ajanlarla birlikte verildiğinde, hastalar sitotoksik ilaçlarla daha önce tedavi edilmiģse ya da antrasiklin dozları giderek artırılmıģsa dirençli sekonder lösemi geliģimi daha sıktır. Tedaviye bağlı AML geliģiminin kümülatif riski epirubisin içeren tedavi rejimleriyle adjuvan tedavi alan 3844 meme kanserli hastada 3 yılda % 0.2 ve 5 yılda % 0.8 olarak saptanmıģtır. 4. BozulmuĢ karaciğer fonksiyonu olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bakınız KULLANIM ġeklġ VE DOZU). 5. Ciddi kemik iliği baskılanması oluģabilir. 6. Epirubisin sadece kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin denetiminde uygulanmalıdır. 1

2 Farmakolojik özellikleri: Farmakodinamik özellikleri: Ġn vitro çalıģmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli, servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiģ çeģitli hayvan ve insan tümör hücre serilerine karģı en az doksorubisine eģit bir sitotoksisiteye sahip olduğunu göstermiģtir. Epirubisinin antitümör etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir; ancak antrasiklinlerin, DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluģturdukları ve böylece replikasyonu ve transkripsiyonu engelledikleri görülmektedir. Bu etki, en azından kısmen de olsa antrasiklinlerle helezon oluģturma aktivitesi ile topoizomeraz-dna ayrılabilir kompleks etkileģimine atfedilebilir. Semikinonun serbest radikallere indirgenmesi DNA, hücre membranı lipidleri ve mitokondrilerin harabiyetine neden olabilir. Farmakokinetik özellikleri: Hızlı intravenöz uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir; hızlı bir baģlangıç dağılım fazının (α) (t 1/2 α= dakika) ardından bir ara faz (β) (t 1/2 β= saat) ve çok daha yavaģ terminal eliminasyon fazı (γ) (t 1/2 γ =15-45 saat) gösterir. Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer Ģekilde dağılım hacmi değerleri yüksek ve değiģkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70 daha yüksektir. Ġntravenöz uygulamanın ardından epirubisin hızla metabolize olur. BaĢlıca eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemdir, değiģmemiģ ilaç ve metabolitleri Ģeklinde dozun yaklaģık %11-15 i idrarla atılır. Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, düģük epirubisin klerensi ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiģtir. Endikasyonları: Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileģeni olarak endikedir. Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar, lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluģturmaktadır. Ġntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde yararlı bulunmuģtur. Kontrendikasyonları: Epirubicin Ebewe, önceden diğer antitümör ajanlarla kemoterapi veya radyoterapi sonucu belirgin miyelosupresyonu olan hastalarda ve doksorubisin veya daunorubisin gibi diğer antrasiklinlerin maksimum kümülatif dozları ile tedavi edilen hastalarda kontrendikedir. Ġlaç yeni oluģmuģ veya daha önceden mevcut bir kardiyak rahatsızlık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. Uyarılar ve önlemler: Epirubicin Ebewe, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon geliģmesi olasılığına karģı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir. Tedavi baģlangıcında, çeģitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir Ģekilde gözlenmesi gereklidir. Epirubicin Ebewe tedavisinin her bir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem 2

3 konvensiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye ulaģır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz Ģeması ile daha ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (< trombosit/mm 3 ) geliģmektedir. Tedaviye baģlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvensiyonel hem de yüksek dozaj Ģemasında mg/m 2 lik bir kümülatif dozun aģılması durumunda çok daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi tedaviye yanıtsız kalabilir. Potansiyel kardiyotoksisite riski, mediastinal perikardial bölgeye bu tedavi ile birlikte veya daha önceden radyoterapi uygulanan hastalarda artabilir. Epirubisinin maksimum kümülatif dozları hesaplanırken, birlikte kullanılan herhangi bir baģka potansiyel kardiyotoksik tedavi de hesaba katılmalıdır. Tedavi siklusundan önce ve sonra EKG alınması önerilmektedir. T dalgasının düzleģmesi veya tersine dönmesi, S-T segmenti depresyonu veya aritmi baģlangıcı gibi EKG değiģiklikleri genellikle geçici ve reversibldir, tedavinin kesilmesini gerektirecek bir gösterge olarak ele alınması gerekli değildir. Antrasiklinlerle oluģan kardiyomiyopati, QRS voltajında inatcı bir düģme, sistolik aralığın (PEP/LVET) normal sınırların altında uzaması ve ejeksiyon fraksiyonunun düģmesi ile iliģkilidir. Epirubicin Ebewe tedavisi alan hastaların kardiyak yönden izlenmesi oldukça önemlidir ve EKG, ekokardiyografi ve eğer gerekiyorsa radionükleer anjiyografi ile ejeksiyon fraksiyonunun ölçülmesi gibi invaziv olmayan tekniklerle kardiyak fonksiyonların değerlendirilmesi tavsiye edilebilir. Diğer sitotoksik ajanlar gibi epirubisin de, neoplastik hücrelerin hızlı parçalanmasının bir sonucu olarak hiperürisemi oluģturabilir. Kan ürik asit seviyeleri dikkatlice kontrol edilmelidir. Epirubicin Ebewe, uygulamadan sonra 1-2 gün idrara kırmızı renk verebilir. Hamilelik ve emzirme döneminde kullanım: Gebelik kategorisi: D Deneysel veriler epirubisinin fetüse zarar verebileceğini ileri sürmektedir. Bu ürün hamile bayanlarda veya emziren annelerde normal olarak uygulanmamalıdır. Diğer antikanser ajanların pek çoğu gibi epirubisin de, hayvanlarda mutajenik ve karsinojenik özellikler göstermiģtir. Yan etkiler/advers etkiler: Miyelosupresyon ve kardiyotoksisite dıģındaki yan etkiler: Alopesi; normalde reversibldir, tedavi edilen vakaların % ında görülür. Erkeklerde sakal geliģimi eksikliği ile beraber görülür. Tedavinin baģlamasından 5-10 gün sonra mukozit görülebilir ve genelde ağrılı erozyon bölgeleri olan stomatite yol açar, özellikle dilin kenarları boyunca ve sublingual mukozada görülür. Bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklar Hiperpreksi AteĢ, titreme ve ürtiker nadiren bildirilmiģtir; anafilaksi ortaya çıkabilir. Epirubisinin yüksek dozları, çeģitli solid tümörleri olan önceden tedavi görmemiģ hastalara güvenle uygulanmıģtır ve hastaların büyük çoğunluğunda görülen reversibl ağır nötropeni dıģında (<500 nötrofil/mm 3, <7 gün), ortaya çıkan istenmeyen etkiler konvensiyonel dozlarda görülenlerden farklı değildir. Sadece birkaç hastada, yüksek dozlarda ciddi enfeksiyöz komplikasyonlara karģı, hospitalizasyon ve destekleyici tedavi gerekmiģtir. Ġntravesikal uygulama sırasında ilaç emilimi çok az olduğundan sistemik yan etkiler nadirdir; bazen hemorajik olabilen kimyasal sistit gözlenmiģtir. 3

4 Pre-lösemik faz olsun veya olmasın, sekonder akut miyeloid lösemi ortaya çıkması, DNA ya zarar verici antineoplastik ajanlarla birlikte epirubisin ile tedavi edilen hastalarda nadiren bildirilmiģtir. Böyle vakalar kısa (1-3 yıl) latent periyoda sahiptir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler: Ġlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali ph a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıģtırıldıklarında çökelti oluģumuna yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıģtırılmamalıdır. Kullanım şekli ve dozu: Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. Ġntramüsküler veya intratekal uygulanmamalıdır. Ġlacın, iğnenin damara iyi yerleģtiği kontrol edildikten sonra fizyolojik serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında epirubisinin damar dıģına sızması, ciddi doku lezyonlarının hatta nekroz oluģmasına neden olur. Ġnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda venöz skleroz oluģabilir. Konvensiyonel dozlar: Epirubicin Ebewe tek ajan olarak kullanıldığında, yetiģkinlerde önerilen doz mg/m 2 dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır. Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin Ebewe aģağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır: Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiģ): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m 2. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiģ skuamöz, büyük hücreli ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m 2. Ġlaç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus Ģeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon Ģeklinde verilmelidir. Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaģ nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüģ hastalarda daha düģük dozlar (konvansiyonel tedavide mg/m 2 ve yüksek doz Ģemasında mg/m 2 ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir. Ġlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir Ģekilde azaltılmalıdır. Epirubisin baģlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artıģından kaçınmak için, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer bozukluğunda (bilirubin: mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır. Ġdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz azaltılmasına gerek yoktur. İntravesikal uygulama: Epirubicin Ebewe mesanenin papiller karsinomunun ve in situ karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuģ invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra nüksleri önlemek için profilaktik olarak intraveziküler yolla baģarılı bir Ģekilde kullanılmıģtır. Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber Ģu Ģekildedir: terapi için, 8 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiģ) dozunda damla, damla akıtma Ģeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun 30 mg/50 ml ye düģürülmesi önerilmektedir. Ġn situ karsinoma için, hastanın bireysel tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj Ģemasıdır. Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. Ġdrar ile gereksiz seyrelmeden kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması 4

5 söylenmelidir. Ġnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda hastanın idrara çıkması söylenmelidir. Doz aşımı ve tedavisi: Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre içerisinde hastaya destekleyici tedavi uygulanmalı, kan transfüzyonları ve geri döndürme bakımı gibi giriģimlerden yararlanılmalıdır. Antrasiklinlerle doz aģımından sonraki 6 aya kadar gecikmiģ bir kardiyak yetmezlik görülmüģtür. Hastalar dikkatle gözlenmeli ve eğer kalp yetmezliği belirtileri artarsa, konvensiyonel çizgide tedavi edilmelidir. Saklama koşulları: C arasındaki sıcaklıkta, ıģıktan korunarak saklanmalıdır. Çocukların ulaģamayacağı güvenli bir yerde saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Ticari takdim şekli ve ambalaj muhtevası: Epirubicin Ebewe 100 mg/50 ml lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu. Piyasada bulunan diğer farmasötik şekilleri: Epirubicin Ebewe 10 mg/5 ml lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu. Epirubicin Ebewe 50 mg/25 ml lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu. Ruhsat sahibi Liba Laboratuarları A.ġ. Otağtepe cad. No.5 Kavacık-Anadoluhisarı Ġstanbul Ruhsat tarih ve No: /85 Üretim Yeri: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG A-4866, Unterach, Avusturya REÇETE ĠLE SATILIR. Prospektüs Onay Tarihi: