TORAKS KİTAPLARI SAYI 26 KASIM 2018 ÖKSÜRÜK. Editörler. A. Fuat KALYONCU İ. Kıvılcım OĞUZÜLGEN

Transkript

1 TORAKS KİTAPLARI SAYI 26 KASIM 2018 ÖKSÜRÜK Editörler A. Fuat KALYONCU İ. Kıvılcım OĞUZÜLGEN

2 Toraks Kitapları Sayı 26 KASIM 2018 ÖKSÜRÜK Editörler A. Fuat KALYONCU İ. Kıvılcım Oğuzülgen Türk Toraks Derneği A-I

3 TORAKS KİTAPLARI Türk Toraks Derneği nin yayınıdır. Toraks Kitapları, solunum hastalıkları ile ilgili temel bilgilerin ve son gelişmelerin aktarıldığı bir kitap serisidir. Toraks Kitapları yayın KURULU Editörler A. Fuat KALYONCU İ. Kıvılcım Oğuzülgen TTD MYK Toraks Kitapları Koordinatörü Oya İTİL Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir Türk Toraks Derneği Adres: Turan Güneş Bulvarı Koyunlu Sitesi. No: 175/19 Oran-Ankara Telefon: Faks: E-posta: YayınCI BİLİMSEL TIP YAYINEVİ Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-Ankara Tel: Faks: Toraks Kitapları nda yayınlanan tüm yazı, şekil ve resimlerin telif hakkı Türk Toraks Derneği ne aittir. Türk Toraks Derneği nin yazılı izni olmaksızın bu kitapların hiçbir bölümü basılamaz, elektronik ve mekanik bir şekilde çoğaltılamaz ve kaynak gösterilmeden alıntı yapılamaz. A-II

4 Yazarlar Prof. Dr. Metin AKGÜN Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Erzurum Prof. Dr. Sedat ALTIN Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul Uzm. Dr. Seda ALTINER Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Göksel ALTINIŞIK Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli Uzm. Dr. Emine ATAĞ Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları Bölümü, İstanbul Doç. Dr. Aylin BABALIK Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul Prof. Dr. Sevin BAŞER Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli A-III

5 Prof. Dr. Serhat BOR Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı, İzmir Ege Reflü Çalışma Grubu, İzmir Doç. Dr. Güzin CİNEL Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Ankara Prof. Dr. Gülfem E. ÇELİK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Serhat ÇELİKEL Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Dane EDİGER Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji ve Allerjik Hastalıklar Bilim Dalı, Bursa Prof. Dr. Münevver ERDİNÇ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir Doç. Dr. Yasemin GÖKDEMİR Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul Prof. Dr. Özen KAÇMAZ BAŞOĞLU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir Prof. Dr. A. Fuat KALYONCU Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara A-IV

6 Dr. Öğr. Üyesi Muharrem KESKİN Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Konya Ege Reflü Çalışma Grubu, İzmir Prof. Dr. İ. Kıvılcım OĞUZÜLGEN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Hakan S. ORER Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Özgür ÖNER Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Anabilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Füsun ÖNER EYÜBOĞLU Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Cengiz ÖZGE Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin Prof. Dr. Necla SONGÜR Memorial Antalya Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, Antalya Prof. Dr. Elif ŞEN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Uzm. Dr. Gökçen Dilşa TUĞCU Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları Eğitim Kliniği, Ankara A-V

7 Omar S. USMANI, MB BS, PhD, FHEA, FRCP Airway Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College London & Royal Brompton Hospital, London, UK Prof. Dr. Arzu YORGANCIOĞLU Manisa Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Manisa A-VI

8 İçindekiler Kronik Öksürük Münevver ErdinÇ...1 Erişkinlerde Akut Öksürük Nedenleri Füsun Öner Eyüboğlu...15 Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu Dane Ediger...22 Astım ve Öksürük Varyant Astım İ. Kıvılcım Oğuzülgen Gastroözofageal Reflü Hastalığı ve Öksürük Muharrem KESKİN, Serhat BOR Öksürüğün Endobronşiyal Nedenleri Serhat ÇelikeL Somatik Öksürük ve Tik Öksürük Seda Altıner, Özgür Öner, Gülfem E. Çelik Erişkinlerde Öksürüğün Çevresel ve Mesleksel Nedenleri Metin Akgün Elit (Profesyonel) Atletlerde Öksürük Arzu Yorgancıoğlu A-VII

9 İnterstisyel Akciğer Hastalıklarında Öksürük Göksel Altınışık Koah ve Öksürük Elif ŞEN Sigara ve Öksürük Cengiz ÖZGE Tüberküloz ve Öksürük Aylin Babalık Akciğer Kanserinde Öksürük Sevin Başer Uyku Bozuklukları ve Öksürük Özen KAÇMAZ BAŞOĞLU The Management of Chronic Cough in Adults Omar S. UsmanI Öksürük Tedavisinde Kullanılan Farmakolojik Ajanlar Hakan S. Orer Öksürüğün Değerlendirilmesi Necla Songür Çocuklarda Öksürük Gökçen Dilşa TUĞCU, Güzin Cinel Kronik Öksürüklü Çocuklarda Tedavi Yolakları ve Algoritmaları Emine Atağ, Yasemin Gökdemir Türkiye de Öksürük ve Tedavisinin Ekonomik Boyutları Sedat ALTIN Kronik Öksürüğün Komplikasyonları İ. Kıvılcım Oğuzülgen, A. Fuat Kalyoncu A-VIII

10 Önsöz Türk Toraks Derneği nin Değerli Üyeleri, Derneğimiz kurulduğu 1992 yılından beri yayınladığı bilimsel kitaplarla ülkemiz göğüs hastalıkları alanına önemli boyutta hizmet etmektedir. Aşağı yukarı her yıl çeşitli konuda kitaplar yayınlanmaktadır. Şu anda okuyacağınız Öksürük kitabı da diğerleri gibi yoğun bir ortak emek sonucu neredeyse bir yılda ortaya çıkmıştır. Konunun uzmanı olan bir çok meslektaşımız kitaba katkıda bulunmuştur. Öksürük sadece bir belirti değil, çoğu zaman ayrı olarak tedavi gereken bir durumdur. Japonya da özel öksürük poliklinikleri vardır. Öksürük, insanları doktorlara en sık götüren nedenlerin başında gelmektedir. Komplikasyonları epeyce sıkıntı vermektedir. Topluma maddi olarak yüklü bir maliyeti vardır. İnsanlar, doktorlardan çare bulamadıklarında en çok öksürük için alternatif tedavilere başvurmaktadır. Nasıl her insanın parmak izi, sesi, retinası veya PA akciğer grafisi farklı ise öksürmesi de kendine özgü ve farklıdır. İşte bu kitapta öksürük ile ilgili bilimde ve göğüs hastalıkları pratiğinde olan tüm güncel bilgiler sunulmuş ve sentezlenmiştir. Kitabın hazırlanmasında emeği geçen tüm yazarlara içten teşekkür ederiz. Sizlere ve hastalarımıza yararlı olması dileğimizle. 21 Kasım 2018, Ankara A. Fuat Kalyoncu İ. Kıvılcım Oğuzülgen A-IX

11 KRONİK ÖKSÜRÜK Münevver Erdinç Öksürük, hava yollarının temizlenmesinde ve korunmasında rol oynayan kompleks bir refleks mekanizmadır. Yetersizliği veya yokluğu ciddi sorunlara yol açabilir. Birinci basamak sağlık merkezlerine, acil servislere en fazla başvuru nedenidir (1-4). Yaşam kalitesinde bozulmaya, okul ve iş gücü kaybına yol açmasının yanı sıra gereksiz ilaç kullanımı nedeniyle de sağlık hizmetleri maliyetlerini artırmaktadır. Kronik öksürük etyolojisini ortaya koymak kolay değildir. Çünkü öksürük pek çok yüzü olan bir semptom olup akciğerleri koruyucu görevi yanı sıra, hastalık belirtisi olabilir ve ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Öksürüğe yol açabilecek birçok durum söz konusu olabileceği gibi, sıklıkla tanıya yönlendirecek altın standart bir test de bulunmamaktadır (5,6). Öksürük bazen, asıl hastalığın tipik semptomları olmaksızın tek semptom olarak karşımıza çıkabilmektedir. Tanısal değerlendirme yanı sıra tedavide de zorluklar yaşanmaktadır. Olası tüm tanısal testleri uygulayarak spesifik bir tedavi verilmesi, uzun süreli ve maliyetli bir süreçtir. Sıklıkla deneysel tedaviler gündeme gelmekte, tedaviden tanıya gitmek daha geçerli bir yöntem gibi görünmektedir. Tüm bunlara rağmen sıklıkla tedaviye yanıt da kısıtlıdır (7). Etkin antitüssif ilaçlar ise henüz elde bulunmamaktadır. TANIM Bir İbrani atasözüne göre, üç şey saklanamaz: öksürük, yoksulluk ve aşk (8). Sağlıklı insan da öksürür. Yüz kişilik bir konferans salonunda dakikada 2.5 öksürük duyulabilir. Kronik öksürüklü bir hasta grubunda günlük ortalama öksürük sayısı 6.6, diğer insanların yanında öksürdüğü için utanma %49.0, diğer insanları rahatsız etme duygusu %42.8 oranlarında saptanmıştır. Yaşla artmakta, kadınlar daha çok öksürmekte ya da öksürük merkezlerine daha sık başvurmaktadır. Kadınlarda ortalama öksürük sayısı 16.6 öksürük/ saat iken erkeklerde 9.4 öksürük/saat bulunmuştur Öksürük refleks duyarlılığının, özellikle postmenapozal kadınlarda arttığı bunun nedeni olarak hormonal etkinin yanı sıra, somatosensoriyel aktivasyonun anlamlı derecede fazla olduğu gözlenmiştir (9). Öksürük sıklığı çevre kirliliği ve sigara ile de değişmektedir. Öksürük, halen sigara içenlerde, içmeyenlere göre üç kat daha fazla olup pasif maruziyette bu durum değişme- 1

12 2 KRONİK ÖKSÜRÜK mektedir. Sigara içenlerde muhtemelen desensitizasyona bağlı olarak öksürük duyarlılığı içmeyenlere göre daha azdır. Öksürük prevalansı yıllık ortalama NO 2 düzeyleri ile pozitif korelasyon göstermekte, PM10 konsantrasyonu azaldıkça düşmektedir (10). Öksürüğe neden olabilecek çok sayıda hastalık olması nedeniyle, ayırıcı tanıda kolaylık sağlamak amacıyla öksürük süreleri tanımlanmış, olası tanılar sürelerle ilişkilendirilmiştir. Üç haftadan kısa süreli öksürükler akut öksürük, 3-8 hafta arası süren öksürükler subakut öksürük, 8 haftadan uzun süreli öksürükler kronik öksürük olarak adlandırılmaktadır. Son yıllarda bu tanımlamalara ek olarak; nedeni saptanan kronik öksürükler spesifik öksürük, bunlardan tedaviye yanıt vermeyenler refrakter öksürük, her şeye rağmen etyolojisi saptanamayanlar da kronik idiyopatik öksürük olarak tanımlanmıştır (10-12). EPİDEMİYOLOJİ Bazen, öksürük etyolojisinde birden fazla hastalık birlikte rol oynayabilmektedir. Irwin ve arkadaşları 1977 yılında kronik öksürük ile ilgili, öksürük reseptörlerinin anatomik yerleşim yerlerinin değerlendirilmesini temel alan sistematik bir tanısal yaklaşım öne sürmüşlerdir (13). Daha sonra bu protokol, Amerikan Göğüs Hastalıkları Akademisi tarafından tekrar güncellenmiştir (14,15). Anatomik tanısal yaklaşım olarak tanımlanan bu yaklaşımla spesifik öksürük nedenlerinin büyük oranda ortaya konabileceği ve tedavi yanıtının daha yüksek olacağı birçok çalışmada gösterilmiştir (16-19). Bu protokol ile tedavide %84-98 oranında başarı elde edilmiştir. Palombini; immünsüpresyonu ve irritan maruziyeti olmayan, akciğer grafisi normal olan, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü ilaç ve sigara kullanmayan olguların %93.6 sında öksürük nedeni olarak astım, gastroözofagiyal reflü ve postnazal akıntı sendromunu tanımlamış ve bu üçlü kronik öksürüğün patojenik triadı olarak adlandırılmıştır (20). Öne sürülen bu tanısal algoritmayla birlikte gerçek idiyopatik öksürüğün nadir bir durum olduğu bildirilmesine karşın, daha yakın zamanda yayınlanan olgu serilerinde tedaviye dirençli, sebebi açıklanamayan öksürük olgularının %42 ye ulaşan bir oranda gözlendiği görülmüştür (21). Kapsamlı klinik değerlendirmeye rağmen öksürük etyolojisinin ortaya konamadığı olgular benzer klinik özellikler gösterebilmektedir. Tipik olarak idiyopatik kronik öksürüğü olan kişiler orta yaşlı kadınlardan oluşmaktadır. Yakınmaları genellikle menopoz döneminde olmakla birlikte, öksürük öncesinde üst solunum yolu enfeksiyonu öyküleri bulunabilmektedir. Anksiyete ve depresyon semptomlarının görülme olasılığı yüksektir. Kapsaisine karşı öksürük hassasiyeti artmış bulunmakta, bazı olgularda öksürük refleksi aşırı duyarlılığı kalıcı olabilmektedir. Açıklanamayan öksürüğü olan olgularda ortak özelliklerin izlenmesi, bu durumun ayrı bir klinik durum olduğunu düşündürmektedir. Psikojenik öksürüğün yetişkin popülasyonda oldukça nadir bir tanı olduğu unutulmamalıdır (20-22).

13 KRONİK ÖKSÜRÜK 3 Kronik öksürük olgularında öksürük zamanlaması, karakteri veya komplikasyonlarının, öksürük sebebini öngörmede herhangi bir yararı olmadığı gözlenmiştir (23). Kronik öksürük etyolojisinin değerlendirildiği çalışmaların çoğuna bakıldığında çevresel irritan maruziyeti ve sigara öyküsü olmayan, ACE inhibitörü kullanmayan, akciğer grafisinde herhangi bir patoloji saptanmayan ve hava yolu obstrüksiyonu olmayan olgularda üç tanının ön plana çıktığı görülmektedir: öksürükle seyreden astım (ÖVA), üst hava yolu öksürük sendromu (ÜHÖS, eski adıyla postnazal akıntı sendromu) ve gastroözofagiyal reflü hastalığı (GÖRH) (1,14,24-26). Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu: 2006 yılına dek postnazal akıntı sendromu (PNAS) olarak adlandırılan bu hastalıkta, kronik öksürüğe yol açan mekanizmaların net olmaması ve hem postnazal akıntıya hem de üst hava yolu hastalığı ve öksürük birlikteliğine dikkat çekmek amacıyla Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu şeklinde adlandırılması önerilmiştir. Postnazal akıntı sık görülen bir semptom olmasına karşın, her zaman öksürüğe sebep olmamaktadır. Postnazal akıntı; allerjik rinit, nonallerjik veya vazomotor rinit, akut nazofarenjit veya sinüzite bağlı olabilir. Burun akıntısı, geniz akıntısı ve sık boğaz temizleme gözlenen semptomlar arasındadır. Ancak bu semptomların yokluğu tanıyı dışlamaz, olgularda sadece öksürük mevcut olabilir. Patogenezde üst hava yollarındaki öksürük reseptörlerinin sekresyonlarla mekanik uyarılması, duyusal afferentlerde öksürük hassasiyetinin artması, öksürük oluşumunda santral yolların duyarlılaşması veya aspire edilen sekresyonların alt hava yollarındaki öksürük reseptörlerini uyarmasının rolü olduğu ileri sürülmektedir. Öksürükle Seyreden Astım: Astım, öksürüğün önde gelen nedenleri arasındadır ve GÖRH ve ÜHÖS ün aksine elde etkin tanısal testler ve tedavi seçenekleri mevcuttur. Tipik olarak öksürük yanı sıra hışıltılı solunum ve nefes darlığı gibi semptomlarla birliktedir. Astımın bir alt tipi olarak değerlendirilen öksürükle seyreden astımda ise hışıltılı solunum ve dispne olmaksızın, öksürük tek semptom olarak karşımıza çıkmaktadır. Tanı yöntemlerinden reverzibilite testi ve tepe ekspiratuvar akım hızı izlemi sık kullanılan ancak tanısal duyarlılığı ve özgüllüğü düşük olan testlerdir. Bronş provokasyon testinin ise pozitif beklenen değeri eşik değer 8 mg/ml alındığında %50 civarında olmakla birlikte, negatif beklenen değeri %90 ın üzerindedir (27). Kronik öksürük etyolojisi araştırılan bir çalışmada, reverzibilite testi ile %33, metakolin bronş provokasyon testi ile %22 yanlış pozitif sonuç bulunmuştur. Reverzibl hava yolu obstrüksiyonu veya bronş provokasyon testi pozitifliği astımı düşündürse de anamnez ile desteklenmediği sürece kesin tanı koydurucu değildir. Ekspiryum havasında nitrik oksit düzeyi veya indükte balgamda eozinofil sayısı hava yolu inflamasyonunun değerlendirilmesinde ve steroid yanıtının öngörülmesinde etkin görülmekle birlikte uygulanması kolay olmayan bu testlerin klinik önemi pek yoktur. Hava yolu reaktivitesinin yanı sıra öksürük refleksi duyarlılığının, mannitol provokasyon testi gibi indirekt provokasyon testleri ile değerlendirilebileceği öne sürülmüştür. Klinik bulgular ve öykü yanı sıra destekleyen tanısal testler ve uygun tedaviye yanıt alınması öksürükle seyreden astım tanısında değerlidir.

14 4 KRONİK ÖKSÜRÜK Nonastmatik Eozinofilik Bronşit: Nonastmatik eozinofilik bronşit (NAEB), öksürükle seyreden astımdan farklı olarak bronş aşırı duyarlılığının veya hava yolu reverzibilitesinin olmadığı ancak balgamda eozinofil sayısının arttığı bir durum olarak karşımıza çıkar. Bu olgularda inhale kortikosteroid ile kapsaisin duyarlılığı azalmaktadır. Hava yolu mukozasında astımdakine benzer patolojik değişiklikler izlenmekle birlikte, hava yolu düz kasında mast hücre birikimi yoktur. Ancak düz kas dışında mast hücreleri aktive olmaktadır. Balgamda prostaglandin D 2 ve histamin miktarları artmış bulunur. NAEB e bağlı kronik öksürük inhale steroide iyi yanıt vermekle birlikte literatürde sistemik steroid gereksinimi olan olgular yer almaktadır. Eozinofilik bronşit tanımı halen tartışılmaktadır (28,29). Bu olguların astım ya da kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) yönünde bir değişim göstereceği ileri sürülmektedir. Brightling ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada NAEB, olguların %13 ünde kronik öksürük sebebi olarak saptanmıştır (30). Kliniğimizde yapılan çalışmada ise idiyopatik kronik öksürük olgularının %33 ünde NAEB saptanmıştır (31). Gastroözofagiyal Reflü Hastalığı (GÖRH): Gastroözofagiyal reflü (GÖR), mide içeriğinin anormal olarak özofagusa geri kaçışıdır. Mide içeriğinin özofagusa reflüsü her zaman patolojik değildir. Fizyolojik reflü, tipik olarak yemeklerden sonra olan, kısa süreli, uykuda nadiren görülen, asemptomatik bir durum olarak karşımıza çıkar. GÖRH ise mide içeriğinin özofagusa geriye kaçışının sıkıntı verici semptom ve komplikasyonlara neden olduğu durum olarak tanımlanmaktadır (Montreal tanımlaması) (32). Amerikan Gastroenteroloji Koleji tarafından anormal reflü veya komplikasyonlarının neden olduğu semptomlar veya mukozal hasar olarak tanımlanmıştır, özofagiyal inflamasyon varlığı şart değildir. GÖRH sıklığı toplumlar arasında değişmekle birlikte batı ülkelerinde daha fazladır. Haftada en az bir kez retrosternal yanma ve asit regurjitasyonu varlığı olarak tanımlandığında batı popülasyonunda sıklığı %10-20, Asya da ise yaklaşık %5 olarak saptanmış, obezite, ileri yaş ve sigara anlamlı risk faktörleri arasında görülmüştür (33,34). Reflüye bağlı öksürük refleksinin oluşumunda tek bir mekanizmadan çok, birden fazla faktör bir arada rol oynamakta, reflü larinks, bronşlar ve özofagus bölgelerinde oluşturduğu etki ile öksürüğe neden olabilmektedir. Üç bölgede de reflü doğrudan öksürüğü tetikleyebileceği gibi, öksürük refleksinde duyarlılığı da artırabilmektedir. Temel olarak GÖRH'e bağlı öksürük patogenezinde; özogagobronşiyal refleks (vagal refleks) ve mikroaspirasyon teorisi yer almaktadır. Özdemir ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada; reflüye bağlı kronik öksürük olgularında bronkoalveoler lavaj (BAL)'da lipid yüklü makrofajların varlığı gösterilerek mikroaspirasyon teorisi desteklenmiştir (35). Bu mekanizmaların dışında hava yollarına makroaspirasyon da kronik öksürüğe neden olabilse de, özel durumlarda nadiren görülmektedir. Makroaspirasyon gelişimi, sıklıkla azalmış bazal distal özofagus tonusu ve bozulmuş özofagiyal motilite ve klerens ile birliktedir. Tablo 1 de en sık görülen kronik öksürük nedenleri listelenmiştir.

15 KRONİK ÖKSÜRÜK 5 Tablo 1. Kronik öksürük nedenleri Öksürükle seyreden astım Üst hava yolu öksürük sendromu Gastroözofagiyal reflü hastalığı Eozinofilik bronşit Postenfeksiyöz öksürük ACE inhibitörü antihipertansif kullanımına bağlı öksürük Psikojenik öksürük İdiyopatik öksürük PREVALANS Öksürük prevalansına dair çalışma çok az olup çoğunda öksürük süresi ile ilgili veriler yetersizdir. European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) protokolünün uygulandığı 16 ülkede olguda, yaş arası nokturnal öksürük oranı %30 bulunmuştur. Ancak bunların ne kadarı akut ne kadarı subakut, ne kadarı kronik öksürük bilinmemektedir (9). Kronik öksürük daha ileri yaşların bir sorunu olarak görünmektedir. Göğüs hekimlerine yeni başvurularda tek semptom olarak kronik öksürük, %10-38 sıklıktadır. Acil servislere en fazla başvuru nedeni olan öksürüğün Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde yıllık maliyeti 3.6 milyon Amerikan Doları dır (36). Toplum çalışmalarında prevalansı %3-40 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir (6). Bu hastalarda inatçı öksürük yanı sıra öksürüğe yol açan uyaranlara karşı artmış bir hassasiyet bulunmaktadır. Sigara kullanımı, kronik öksürük sebepleri arasında önemli bir yer tutmaktadır. Ancak sigara kullanan olgular nadiren öksürük nedeniyle tıbbi yardım arayışı içine girerler. Sigara içmeyen erişkinlerde prevalans %14-23 arasında değişirken, kronik nonprodüktif öksürük polikliniğe başvuru nedenleri arasında beşinci sırada yer almaktadır (11). İlk kronik öksürük prevalans çalışması 2006 yılında Yorkshire da 36 birinci basamak hekimi ve 4000 hasta ile yapılmış ve son iki aydır öksürük yakınması olanlar sorgulandığında prevalans %12 bulunmuş, bunların da %7 si günlük aktivitelerinin öksürük nedeniyle etkilendiğini belirtmiştir. Bu da kronik öksürüğün ne denli önemli bir problem olduğunu göstermektedir (37). Uluslararası birçok solunum derneği tarafından kronik öksürük tanı ve tedavi rehberleri hazırlanmış olmasına rağmen halen kronik öksürüklerin çoğu tedavi edilememektedir. Kronik öksürük, genel popülasyonda %10.2 (%9-33) oranında olup, Okyanusya da (Avustralya/Yeni Zelanda) %18.1, Avrupa da %12.7, İtalya da %11.9, Amerika da %11.0, İsveç te %11, Asya da %4.4, Afrika da %2 sıklıkta görülmektedir (36). Etyolojik oranlar çalışmanın yapıldığı yere göre farklılık gösterdiği gibi, çalışmanın amacına ve tanı için kullanılan testlere göre de değişmektedir. Morice ve arkadaşları der-

16 6 KRONİK ÖKSÜRÜK lemesinde, uzmanlaşmış kliniklerde kronik öksürük etyolojisinin değerlendirildiği çalışmalarda astım %25 (%6-59), gastroözofagiyal reflü %20 (%0-41) ve rinit %34 (%8-58) oranda kronik öksürük nedeni olarak tanımlanmıştır (38). Kronik öksürük nedenlerinden olan ÖVA, ÜHÖS ve GÖRH gibi nedenler bölgeye ve etnik yapıya göre değişmektedir. Batı yaşam tarzında GÖRH %10-20 iken Asya da %5 tir. Polonya da; GÖRH %62, ÜHÖS %46, astım %25, NAEB %15, Çin de; postnazal akıntı sendromu (PNAS) %27.5, GÖRH %10.8, steroid duyarlı (astım, ÖVA, atopik öksürük) %46.7, Güney Kore de PNAS %67.5, astım %38.1, GÖRH %7 yine Çin de bir başka çalışmada; ÖVA %32.6, ÜHÖS %18.6, NAEB %17.2, atopik öksürük %13.2, GÖRH %4.6, Japonya da atopik öksürük %35.8, ÖVA %33.4, GÖRH %2.4 olarak bildirilmiştir. Japonlarda vücut kitle indeksi (VKİ) 25 üzeri olan grupta GÖRH sıklığı %21-27 olup bu oran batı toplumlarında %34-78 dir. Japonların yaşam şekli, beslenme biçimi ve helikobakter pilori enfeksiyon riskinin az olmasının GÖRH sıklığının azlığında rolü olduğu, ancak hekimlerin tanı koyma sıklığının giderek arttığı ileri sürülmektedir (39). Yıllar içinde bu nedenlerin oranları değişmiştir. Önceki yıllarda astıma bağlı öksürük daha fazla iken son yıllarda değişen yaşam ve beslenme koşulları ile paralel olarak gastroözofagiyal reflü ilişkili öksürük oranları belirgin artmıştır. Postenfeksiyöz öksürük subakut öksürük nedenleri arasında iken önemli kronik öksürük etyolojileri arasında yerini almıştır. Öksürük etyolojisinin çok iyi araştırıldığı, olası nedenlerin dışlanarak, gerçek idiyopatik öksürüğün araştırıldığı çalışmalarda eozinofilik bronşit gibi nadir nedenler ön plana çıkmaktadır. Örneğin, kliniğimizde yapılan bir çalışmada, kronik öksürük olgularında eozinofilik bronşit %33.3 bulunurken, GÖRH sıklığı ise %22.2 bulunmuştur (31). Bunlar tipik GÖRH semptomları olmayan, phmetri ile saptanan sessiz GÖRH olgularıdır. GÖRH semptomları olan olgular değerlendirmeye alınmış olsaydı oranın çok daha fazla olacağı kaçınılmazdı. Ancak çalışmanın amacı idiyopatik öksürükte eozinofilik bronşit insidansını araştırmak olduğu için böylesine farklı oranlar elde edilmiştir. Dicpinigaitis, Montefiore Öksürük Merkezi'ndeki 1000 kronik öksürük hastasını değerlendirmiş, ilginç sonuçlar elde etmiştir (40): 1. Cinsiyet farkı çok belirgindir, sağlıklı kadınlar, sağlıklı erkeklere nazaran daha duyarlı (%69) öksürük refleksine sahipler. Östrojen, potansiyel vanilloid-1 iyon kanalı geçici reseptörü (transient receptor potential vanilloid-1 ion channel -TRPV1) aktivasyonunu, duyarlılığını artırmaktadır. 2. Yaşa dikkat etmek gereklidir. Tipik kronik refrakter öksürük profili; perimenapozal kadın ve üst solunum yolu enfeksiyonunu takiben ortaya çıkmaktadır. Kronik öksürüklü olguların %34.6 sı 65 yaş ve üzerinde, %23.9 u 70 yaş ve üzerinde bulunmuştur. İlerleyen yaşla birlikte öksürük refleks duyarlılığında azalma olduğu bilinmesine rağmen bu sonuç ilginçtir, bunda aspirasyonun ve reflünün rolü olduğu düşünülmüştür. 3. Olguların çoğu hiç sigara içmemiştir. %2.7 olgu aktif içicidir, %27 si bırakmıştır. Sigara içenler öksürüğü sigara ile ilişkilendirmekte ve sağlık merkezlerine başvurmamaktadırlar.

17 KRONİK ÖKSÜRÜK 7 4. Postnazal akıntı sendromu; 2006 ACCP kılavuzuna göre geniz akıntısı, öksürük, sık boğaz temizleme gibi birden fazla semptom içermektedir. Üst hava yollarının irritasyon ve enflamasyonu nedeni ile öksürük reseptörlerinin doğrudan uyarılması da söz konusu olduğu için postnazal akıntıdan bağımsız olarak da öksürüğe neden olabilmektedir. Bu nedenle de terminoloji Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu olarak değişmiştir. Astım, postnazal akıntı sendromu ve gastroözofagiyal reflü hastalığı halen kronik öksürüğün en sık nedenleridir ve ampirik tedaviden yarar fazladır. 5. ACE inhibitörü antihipertansif ilaç alımına dikkat edilmeli, öksürük doğrudan ACE inhibitörü kullanımına bağlı olmasa bile öksürük refleks duyarlılığında artışa katkıda bulunduğu için sonlandırılmalıdır. 6. Psikojenik öksürük tanısı çocuklarda iyi tanımlanmış olmasına rağmen erişkinde henüz tanım yeterli değil. Psikojenik öksürük tanısı kolay konmamalıdır, bu merkezde 1000 kronik öksürük hastası olmasına rağmen halen psikojenik öksürük tanısı için yeterli veri olmadığı belirtilmektedir. PATOFİZYOLOJİ Öksürük; sıklıkla larinks ve trakeobronşiyal ağaçta, özellikle de karinada ve bronşların dallanma noktalarında bulunan duyu sinirlerinin çeşitli inflamatuvar, mekanik, termal veya kimyasal dürtüler ile uyarılması sonucunda meydana gelmektedir. Öksürük için duyusal sinirler; larinks ve trakeobronşiyal ağaç yanı sıra perikard, özofagus, diyafragma ve mide gibi organlarda da bulunmaktadır (41,42). Temel olarak kapalı glottise karşı gerçekleşen kuvvetli bir itici manevra sonucu oluşan ve karakteristik bir sesi olan hızlı bir ekspiratuvar akımdır. Öksürük, bir refleks savunma mekanizmasıdır. Dört fazı vardır: 1. İnspiratuvar Faz: Glottis açılır. Gelecek faz için akciğer volümünü artıran kısa bir inspirasyon olur. 2. Kompresyon Fazı: Glottis kapanır, interkostal ve abdominal kasların kasılması ile devam eder. Böylece toraks içi basınç hızla yükselir ve intratorasik basınç 300 mmhg ye dek ulaşır. Kompressif faz yaklaşık 200 milisaniye sürer. 3. Ekspiratuvar Faz (Ekspulsif faz): Glottisin açılması ve hava yolunda yüksek akım oluşmasıyla gerçekleşir. Glottisin açılmasıyla hava yolu trakeal kesitte %80 e kadar kollabe olur ve bu da ekshale edilen gazın akım hızını artırır. Ekspiratuvar hava akım hızı 12 L/dakika yı geçer. Öksürüğün etkinliği akım hızının şiddetine bağlıdır. 4. Relaksasyon fazı: İntratorasik basınç interkostal ve karın kaslarının rahatlamasıyla normale döner (43). Öksürüğün bu dönemleri başladığı yere göre farklılaşabilir. Örneğin, trakeobronşiyal ağaçta başlayan öksürükte belirgin bir inspirasyon fazı varken, larinksten kaynaklanan

18 8 KRONİK ÖKSÜRÜK öksürükte bu faz kısa olabilir, öksürük basit bir ekspiratuvar patlama şeklinde kesik kesik ve kısa inspirasyonlu gelişir. Öksürük yetersiz kaldığında atelektazi, gaz alışverişinde anormallikler ve enfeksiyonlar ortaya çıkabilmektedir. Ekspiratuvar akım hızlarının veya dinamik olarak komprese olan hava yollarının azalması öksürüğün etkinliğini azaltmaktadır. Öksürük reseptörleri, farmakolojik anlamda gerçek bir reseptör değildir. Öksürükle ilişkili uyarılara yanıt veren afferent sinir uçlarını tanımlamak amacıyla reseptör kelimesi kullanılmaktadır. Temelde üç tip reseptör öksürük mekanizmasında rol oynamaktadır: 1. Larinks ve trakeobronşiyal sistemde yaygın olarak bulunan hızlı adapte olan reseptörler (RAR, rapidly adapting stretch receptors): Sigara dumanı, amonyum, asit ve alkali solüsyonlar, hipotonik ve hipertonik salin, mukus veya tozlar gibi birçok uyaranı vardır. 2. İnspirasyonu sonlandırarak ekspirasyonun başlamasını sağlayan yavaş adapte olan gerilme reseptörleri (SAR, slowly adapting receptors). 3. Myelinsiz vagal afferent lifleri olan C lifleri veya J tipi reseptörler ise, larinks, bronşlar ve alveollerin duvarında bulunmaktadır. Bradikinin, kapsaisin ve asit ph gibi uyaranlara oldukça hassastırlar. Bunların substance-p gibi taşikininlerin salınımı yoluyla nörojenik inflamasyonda yer aldığı, öte yandan salınan bu taşikininlerin RAR ı da uyararak öksürüğü provoke ettikleri ve/veya artırdıkları öne sürülmektedir. ACE inhibitörü kullananların %15 inde görülen bu durum ilacın kesilmesiyle düzelirse de bazı hastalarda sebat eder. Viral enfeksiyon, öksürükle seyreden astım, reflü öksürüğü ve idiyopatik öksürükte de benzer şekilde kalıcı olabilir. Öksürük reseptörleri; ısı, kokular, çevresel irritanlar, osmolarite ve ph değişiklikleri gibi stimuluslar tarafından aktive edilir. Hava yollarında öksürük reseptör ekspresyonunda artış vardır. Öksürüğün temel regülatörlerinden biri TRPV1, kapsaisin için duysal bir reseptördür, primer olarak duyusal sinirlerin C liflerinden açığa çıkar. Kronik öksürüklü hastalarda bu reseptörün ekspresyonu artmıştır. Periferik uyaranlar; virüsler, allerjenler, irritanlar duysal nöronlarda fenotipik değişime neden olur ve öksürük yanıtını artırır (43). Öksürük kesici tedavilerde TRPV1 in kontrolü hedeflenmektedir. Amitriptilin, gabapentin, pregabalin gibi nöral aktiviteyi down regüle eden tedavilerle öksürük şiddetinde azalma meydana gelir (18,43-46). Uyarılmış reseptörlerden başlayan afferent yol, vagal lifler ile medulladaki öksürük merkezine ulaşır. Vagal lifler özellikle nucleus tractus solitarius (NTS) da bütünleşir. NTS deki ilk sinaps ile duyusal ileti, merkezi sinir sistemindeki kompleks nöral ağa ulaşır. Sonrasında vagus, frenik ve spinal sinirler yolu ile ekspirasyon kasları uyarılarak öksürük oluşur. Öksürük refleksi yüksek kortikal merkezlerin kontrolü altındadır, dolayısıyla istemli olarak başlatılabilir ya da engellenebilir (Şekil 1). Kronik öksürük, hava yolu enflamasyonu ve remodeling ile birliktedir. Bronş biyopsilerinde; hasarlı bronş epiteli, bazal membran kalınlaşması ve kronik enflamatuvar infiltrasyon

19 KRONİK ÖKSÜRÜK 9 Şekil 1. Öksürük refleksini regüle eden santral ve periferik mekanizmalar (43). nachr: Nicotinic acetylcholine receptors, SP/NKA: Substance P/neurokinin A, nts: Nucleus tractus solitarius, TxA2: Thromboxane A2, EP: E series prostanoid receptors, B2: Bradykinin2 receptors, ASIC: Acid-sensing ion channel, TRPV1: Transient reseptör potansiyel vanilloid1. izlenir. BAL da mast hücreleri ve nötrofillerin yanı sıra, indükte balgamda histamin, prostoglandin D2, E2, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interlökin-8 (IL-8) artmıştır. Bradikinin ve PGE 2 gibi inflamatuvar mediatörlerin inhalasyonu, sağlıklı kişilerde kapsaisin öksürük yanıtını upregüle eder. Her iki mediatör, hava yolu nöral yanıtını indirekt olarak sensitize eder (47). ÖKSÜRÜK REFLEKS AŞIRI DUYARLILIĞI SENDROMU Kronik öksürük, çoğunlukla birçok kronik hastalıkla birliktedir. Ancak bazı durumlarda öksürük tek başına bulunmaktadır. Yeni bir tanım olarak kabul edilen öksürük refleks aşırı duyarlılığı sendromu (ÖRAS); termal, mekanik veya kimyasal maruziyetlerin düşük düzeyleri ile tetiklenen öksürük olarak kabul edilmektedir. Kronik öksürük sıklıkla bir viral üst solunum yolu enfeksiyonu sonrası başlar. Normal kişilerde öksürük günler içinde geriler. Küçük bir grupta ise standart tedavilere rağmen devam eder. Kronik, refrakter, açıklanamayan öksürük olarak da adlandırılan bu duruma bu kişilerde farklı nedenlere bağlı olarak meydana gelen artmış öksürük aşırı duyarlılığının neden olduğu ileri sürülmektedir (19,48,49).

20 10 KRONİK ÖKSÜRÜK Viral enfeksiyonlarda öksürük aşırı duyarlılığı; hem virüs (transmisyonu kolaylaştırıcı), hem de konak (hızlı viral klerens) için yararlıdır. Bu öksürüğün özellikleri; özellikle kadınlarda sık, iki aydan uzun süreli, minimal balgam vardır ya da yoktur. Öksürüğü; şarkı söylemek, gülme, derin solunum gibi mekanik aktivasyonlar, ısı değişikliği, soğuk hava gibi termal aktivasyonlar, aerosol, kokular gibi kimyasal aktivasyonlar, supin pozisyon, yeme ve egzersiz gibi zararsız aktivasyonlar tetikler. Boğazda lokalize sürekli temizleme hissi duygusu vardır, çoğu kez öksürüğü bu duygu tetikler. İleri yaş, kadın cinsiyet, ACE inhibitörü antihipertansif ilaç ve sigara kullanımı, kronik hastalıklar, diyabet, viral enfeksiyon, otoimmün hastalıklar, konstipasyon, atopi, gastroözofagiyal reflü varlığı, öksürük refleks duyarlılığını artırmakta, birden fazla faktörün bir arada olması durumunda ise herhangi bir nedenle oluşan öksürük kronikleşmektedir (Şekil 2) (49). Şekil 2. Öksürük aşırı duyarlılığı sendromu (49).

21 KRONİK ÖKSÜRÜK 11 Öksürük refleks aşırı duyarlılığı, yaş ve cinsiyetle farklılık gösterir. Kronik yorgunluk sendromu/fibromiyalji, irritabl bağırsak sendromu, irritabl mesane sendromu gibi patolojilerle birlikte bulunabilir (7). Kronik ÖRAS düşünülen kişilerde kapsaisin ve sitrik asit gibi inhale uyaranlara karşı artmış bir duyarlılık mevcuttur. Bu farmakolojik ajanlarla yapılan öksürük provakasyon testi, duyarlılığın şiddetini göstermektedir. Afferent duysal sinirler ve öksürük reseptörleri statik değildirler ve zaman içinde hem yapısal hem fonksiyonel olarak değişim gösterirler. Bu durum "nöroplastisite" olarak tanımlanır. Allerjen, enfeksiyon, sigara dumanı gibi maruziyetler sonrası ortaya çıkan inflamasyon plastisiteye neden olur ve öksürük refleks duyarlılığı değişir. Bu durum derideki hiperaljeziye benzemektedir. Öksürük, iç ortamın ısısı ve neminden de etkilenir, odadan odaya geçişte bile ortaya çıkabilir. Burada ısıya duyarlı TRPV1 reseptörleri rol oynamaktadır. Farklı mekanizmalar söz konusudur; örneğin reflü öksürüğünde, laringeal irritasyonla mekanik reseptörler uyarılır (50-53). Artmış öksürük duyarlılığına sahip kişilerde bazen öksürük aylar, yıllar boyu sürmekte, yaşam kalitesini bozarak anksiyete ve depresyona neden olmaktadır. Sebebi açıklanamadığı sürece refrakter öksürük, persistan öksürük, psikojenik öksürük, tik öksürüğü olarak tanımlanmaktadır. Tüm araştırmalara rağmen öksürüklerin %12-42 si açıklanamamaktadır. İdiyopatik öksürüklerin %70 i kadın cinsiyet ve menapoza yakın dönemdedir. Akciğer immünitesinde seks hormonu ilişkili değişiklikler nedeni ile ortaya çıkan subklinik inflamasyonun katkısının olduğu ileri sürülmektedir. Sıklıkla öksürük öncesi bir viral üst solunum yolu enfeksiyonu söz konusudur. Son çalışmalarda özellikle ileri yaşlarda kontrolsüz diyabet ve konstipasyon ile ilişki de gösterilmiştir (54). Hipotiroidizm gibi organ spesifik otoimmün hastalık birlikteliği sık olup BAL'da lenfositoz görülmektedir (55-57). Öksürük refleksi aşırı duyarlılığı sendromu ile ilgili uzman görüşleri şu şekilde özetlenmiştir: 1. ÖRAS, düşük düzeylerde termal, mekanik ve kimyasal maruziyetlere bağlı olarak gelişen bir klinik sendromdur. 2. ÖRAS, diğer pulmoner/ekstrapulmoner hastalıklara benzer ya da onlarla birliktedir. 3. Öksürük duyarlılığı, metakolin bronş aşırı duyarlılığından farklıdır ve stimulusun geniş afferent algılanmasını yansıtır. 4. Hava yolu inflamasyonu, duysal sinirlerin aktivasyonundan doğrudan sorumludur. 5. Nöronal upregülasyon (santral veya periferik) mekanizması, ÖRAS ın anahtar özelliğidir. 6. Tek bir öksürük provakasyon testinin pratik değeri yoktur, çünkü çok örtüşme var. 7. Steroid duyarlı öksürük, hava yollarında eozinofilik inflamasyonla karakterizedir. 8. Eozinofilik öksürük; klasik astım, ÖVA ve NAEB i kapsamaktadır. 9. Eozinofilik öksürük tanısı; indükte balgam, ekshale NO ve periferik eozinofiliile desteklenmelidir.

22 12 KRONİK ÖKSÜRÜK 10. Nonasit reflü, ÖRAS ın önemli nedenlerinden biridir ve proton pompa inhibitörü (PPİ) yanıtı yoktur. Sonuç olarak; kronik öksürük halen çok yaygın bir sorun olarak devam etmektedir. Sıklıkla nedeni açıklanamamakta bu nedenle de spesifik tedaviler uygulanamamaktadır. Fiziksel ve ruhsal yüksek morbiditeye neden olan kronik öksürükte tedavi maliyetleri de yüksektir. Tanı ve tedavide multidisipliner çalışmanın önemi büyüktür. KAYNAKLAR 1. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, et al. Consensus Panel Report of the American College of Chest Physicians. Managing cough as a defence mechanism and as a symptom. Chest 1998; 114(Suppl): 133S-181S. 2. Irwin RS, French CT, Lewis SZ, Diekemper RL. On behalf of the CHEST Expert Cough Panel. Overview of the Management of Cough. CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2014; 146(4): Cherry DK, Hing E, Woodwell DA, et al. National ambulatory medical care survey: 2006 summary. Natl Health Stat Rep 2006; 3: Dicpinigaitis PV. Thoughts on one thousand chronic cough patients. Lung 2012; 190: Birring S. Controversies in the evaluation and management of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Morice AH, McGarvey L, Pavord I. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax 2006; 61(Suppl): i Morice AH. Chronic cough: Epidemiology. Review series. Chron Respir Dis 2008; 5: Song Woo-Jung, Morice Alyn H. Cough hypersensitivity syndrome: a few more steps forward. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9(5): Kelsall A, Decalmer S, McGuiness K, Woodcock A, Smith JA. Sex differences and predictors of objective cough frequency in chronic cough. Thorax 2009; 64: Faruqi S, Morice HA. Epidemiology and pathophysiology of chronic cough. Current Respir Med Reviews 2011; 7(1): Pratter MR, Brightling CE, Boulet LP, et al. An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129 (Suppl): 222S-231S. 12. Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al. ERS guidelines on the assessment of cough. ERS Task Force. Eur Respir J 2007; 29: Irwin RS, Rosen MJ, Braman SS. Cough: a comrehensive review. Arch Intern Med 1977; 137: Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129 (Suppl 1): 1S-23S. 15. Chung KF. Advances in mechanisms and management of chronic cough: The Ninth London International Cough Symposium Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 2017: Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141: Pavord ID, Chung KF. Management of chronic cough. Lancet 2008; 371: Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008; 371(9621): McGarvey LPA, Polley L, MacMahon J. Review series: Chronic cough: Common causes and current guidelines. Chron Respir Dis 2007; 4; Palombini BC, Villanova C, Araujo C, et al. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest 1999; 116: Haque RA, Usmani OS, Barnes PJ. Chronic idiopathic cough: a discrete clinical entity? Chest 2005; 127: Woodcock A, Young EC, Smith JA. New insights in cough. British Medical Bulletin 2010; 96:

23 KRONİK ÖKSÜRÜK Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996; 156: Pavord ID, Chung KF. Management of chronic cough. Lancet 2008; 371: McGarvey LPA, Heaney LG, Lawson JT, et al. Evaluation and outcome of patients with chronic nonproductive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax 1998; 53: Kauffmann F, Varraso R. The epidemiology of cough. Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 2011; 24: Hunter CJ, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ, Pavord ID. A comparison of the validity of different diagnostic tests in adults with asthma. Chest 2002; 121: McGarvey L, Heaney L, MacMahon J. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002; 57: Brightling CE, Ward R, Woltmann G, et al. Induced sputum inflammatory mediator concentrations in eosinophilic bronchitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Ayik SO, Basoglu OK, Erdinc M, et al. Eosinophilic bronchitis as a cause of chronic cough. Respir Med 2003; 97: Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: Chang AB, Lasserson TJ, Kiljander TO, et al. Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough associated with gastro-oesophageal reflux. BMJ 2006; 332: Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 80S-94S. 35. Özdemir P, Erdinç M, Vardar R, Veral A, Akyıldız S, Özdemir Ö, Bor S. The role of microaspiration in the pathogenesis of gastroesophageal reflux-related chronic cough. J Neurogastroenterol Motil 2017; 23(1): Gibson PG, Vertigan AE. Management of chronic refractory cough. BMJ 2015; 14: Ford AC, Forman D, Moayyedi P, Morice AH. Cough in the community: a cross sectional survey and the relationship to gastrointestinal symptoms. Thorax 2006; 61(11): Morice AH. Epidemiology of cough. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15: Akio N. Cough associated with gastro-oesophageal reflux disease (GORD): Japanese experience. Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 2017: Dicpinigaitis PV. Cough: an unmet clinical need. Br J Pharmacol 2011; 163: Canning BJ. Anatomy and neurophysiology of the cough reflex: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 33S-47S. 42. Mazzone SB. Sensory regulation of the cough reflex. Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: McGarvey LP, Morice AH. Clinical cough and its mechanisms. Respir Physiol Neurobiol 2006; 152: Widdicombe JG. A brief overview of the mechanisms of cough. Cough: mechanisms and therapy. Ed Chung KF 2008; Morice AH, Geppetti P. Cough. 5: The type 1 vanilloid receptor: a sensory receptor for cough. Thorax 2004; 59(3): Adcock J. TRPV1 receptors in sensitisation of cough and pain reflexes. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: Chung KF. Aproach to chronic cough: the neuropathic basis for cough hypersensitivity syndrome. J Thorac Dis 2014; 6(S7): Morice AH. The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough. Lung 2010; 188: S87-S Terasaki G, Paauw DS. Evaluation and treatment of chronic cough. Med Clin N Am 2014; 98: Patberg WK. The Female Preponderance to cough hypersensitivity syndrome: another clue pointing to the role of TRPV1 in cough. Lung 2011; 189:

24 14 KRONİK ÖKSÜRÜK 51. Carr MJ. Plasticity of vagal afferent fibres mediating cough. Pulmonary Pharmacology& Therapeutics 2004; 17: McGarvey L, McKeagney P, Polley L, MacMahon J, Costello RW. Are there clinical features of a sensitized cough reflex? Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: Morice AH. The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough. Lung 2010; 188: S87-S Chung KF. Chronic cough hypersensitivity syndrome : a more preciselabel for chronic cough. Pulmonary Pharmacology&Therarapeutics 2011; 24; Birring SS, Morgan AJ, Prudon B, et al. Respiratory symptoms in patients with treated hypothyroidism and inflammatory bowel disease. Thorax 2003; 58: Birring SS, Murphy AC, Scullion JE, et al. Idiopathic chronic cough and organ-specific autoimmune diseases: a case-control study. Respir Med 2004; 98: Birring SS, Brightling CE, Symon FA, Barlow SG, Wardlaw AJ, Pavord ID. Idiopathic chronic cough: association with organ specific autoimmune disease and bronchoalveolar lymphocytosis. Thorax 2003; 58:

25 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ Füsun Öner Eyüboğlu Öksürüğe yaklaşımda semptom süresinin irdelenmesi, tanı ve tedavi algoritmasını farklı şekillerde yönlendireceği için büyük önem taşır. Öksürüğün 3 haftadan kısa sürdüğü durumlar "akut öksürük" olarak sınıflandırılırken, 8 haftadan uzun sürdüğü durumlar ise "kronik öksürük" olarak tanımlanmaktadır (1). Subakut öksürük terimi, akut ve kronik öksürük tanımlarının kapsamadığı 3-8 hafta süren öksürükler için kullanılmaktadır ve bu gruptaki olguların çoğunluğunu postviral enfeksiyonlar sonrasında gelişen öksürük oluşturmaktadır (1,2). Akut öksürük aile hekimi ve ayaktan poliklinik başvuru nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır. Kişinin yaşam kalitesini bozan, ciddi iş gücü kaybına sebep olabilen akut öksürük ile ilgili bilimsel araştırmalar sınırlı olup, tedavide temel yaklaşım altta yatan nedenin sağaltımıdır. Öksürük refleksi kapalı olan glottisin zorlu patlayıcı bir ekspiryumla açılması sonucu oluşur. Pek çok sağlıklı bireyde solunum yollarında biriken sekresyonu atmaya ve dışarıdan yabancı partikül girişini engellemeye yönelik gelişmiş doğal bir reflekstir (1,2). Öksürük, mekanik ya da kimyasal ajanların solunum yollarındaki duysal reseptörleri uyarması ile tetiklenir. Toz, duman, mukus, allerjen partikül ve kimyasallar öksürüğü tetikler. İlaçlara bağlı olarak da öksürük gelişebilir. Akut Öksürük Nedenleri Akut öksürük nedenleri arasında soğuk algınlığı, akut bronşit, akut bakteriyel sinüzit, boğmaca, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmesi, allerjik rinit ve çevresel irritanlara bağlı rinit yer almaktadır. Astım, konjestif kalp yetmezliği, pnömoni, pulmoner emboli ve yabancı cisim aspirasyonu gibi hastalıklar ise öksürüğün daha az sıklıkta görüldüğü durumlardır (Tablo 1) (2). Tüm öksürükler akut öksürük olarak başladığı için, bu olguların iyi tanımlanması, takibi ve ayırıcı tanısı önemlidir. Akut öksürük, en sık, viral etkenlere bağlı gelişen ÜSYE (üst solunum yolu enfeksiyonu) ile karşımıza çıkmaktadır. İngiltere de ÜSYE ye bağlı akut öksürük insidansı yılda yaklaşık 48 milyon ve bu nedenle sağlık merkezine başvuru insidansı ise yılda yaklaşık 12 milyon olarak ön görülmektedir (3). Akut öksürüğün ek sık nedeni olan soğuk al- 15

26 16 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ Tablo 1. Erişkinde akut öksürüğün sık ve nadir görülen nedenleri Sık görülen nedenler Nadir görülen nedenler Soğuk algınlığı Astım Akut bakteriyel sinüzit Konjestif kalp yetmezliği İnfluenza Pnömoni Boğmaca Aspirasyon sendromları KOAH alevlenmesi Pulmoner emboli Allerjik rinit Çevresel irritanlara bağlı rinit KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. gınlığında, öksürük, ciddi ek hastalık olmadıkça, genellikle her hangi bir tedaviye gerek olmadan kendisini sınırlama eğilimindedir (2). Diğer yandan, öksürüğün şiddeti ve süresi değişkenlik göstermekle beraber, çoğu kişi, kendi kendilerine tedavi arayışını başlatacak şiddette öksürük deneyimlemektedir. ÜSYE'ye bağlı gelişen akut öksürük, ancak astım ya da KOAH gibi bazı ek hastalıkların olması ya da influenza ya da respiratuvar sinsityal virüs (RSV) enfeksiyonlarının komplikasyonları durumlarında hastaneye yatış gerektirmektedir (1). Soğuk algınlığının Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ndeki direkt ve indirekt maliyetinin yıllık 40 milyar Dolar olduğu tahmin edilmektedir (4). Soğuk algınlığı nedeniyle sağlık kurumunda başvuran kişilerin demografik özellikleri incelendiğinde, yaş grubundaki kadınların erkeklere kıyasla 2 kat daha sık olarak başvurduğu görülmüş ve bu durumun öksürük refleks sensitivitesinin cinsiyete göre değişkenlik göstermesi ile ilişkilendirilebileceği düşünülmüştür. Aynı zamanda, 0-4 yaş grubu çocuklarda, sağlık kurumu başvurusu, erişkinlere kıyasla 4 kat fazla saptanmıştır (5). Mevsimsellik gösteren akut viral ÜSYE, influenza ve influenza benzeri hastalık ile beraber akut öksürük insidansının, öksürük ilacı satışlarının ve hastane yatışlarının da mevsimsel farklılıklar gösterdiği görülmektedir (5,6). ÜSYE'lerde, boğaz ağrısı, burun akıntısı, baş ağrısı, kas ağrısı, halsizlik ve bazen ateş yüksekliği gibi semptomlar öksürüğe sıklıkla eşlik eder. Etyolojide genellikle viral etkenler (adenovirüs, rhinovirüs, influenza ve parainfluenza, corona, coxackie virüsleri ve RSV) yer alır. Semptomlar, solunum epitelinde soyulma, damarlarda genişleme ve sekresyon artışı nedeniyle gelişmektedir (5). Soğuk algınlığındaki öksürüğün mekanizması ise yangıya ve hızlı adapte olan duyu reseptörlerinin mekanik olarak uyarılmasına bağlanmıştır. Akut bronşitte görülen öksürük ilk olarak kuru, daha sonra prodüktiftir (7). Soğuk algınlığı olgularının çoğunda öksürüğün 2 haftadan uzun sürmesi beklenmezken, bronşitte görülen öksürük bir kaç hafta devam edebilir. Soğuk algınlığına eşlik eden akut sinüzit de öksürük reseptörlerini uyarabilir (2,5). Olguların çoğunda anamnez ve muayene tanı için yeterli olmakta ve her hangi bir ileri tetkike ihtiyaç duyulmamaktadır. Eşlik eden semptomlar da sorgulanmalı ve hayatı

27 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ 17 tehdit eden hastalıklar (pnömoni, KOAH/astım ağır alevlenmeleri, pulmoner emboli ve kalp yetmezliği, yabancı cisim aspirasyonu) ile ayırıcı tanı yapılmalıdır. Sigara kullanımı, meslek, irritan maruziyeti sorgulanarak allerjik ve çevresel etkenlere bağlı rinit ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Astım ve KOAH gibi ek hastalıklar sorgulanarak bu hastalıkların alevlenmesine bağlı gelişebilecek öksürük tabloları ayırt edilmelidir (Şekil 1). Hemoptizi, nefes darlığı, ateş yüksekliği, göğüs ağrısı ve kilo kaybı gibi semptomların eşlik etmesi halinde akciğer grafisi istenmelidir (1,2). Akciğer grafisinin normal saptanması, genellikle viral solunum yolu enfeksiyonlarını ve akut bronşiti destekleyecektir. Diğer yandan, aspire edilen yabancı cisimler ve toksik duman inhalasyonunda da akciğer grafisinin normal saptanacağı unutulmamalıdır. Bronkoskopi, belirgin hemoptizi olması, vokal kord paralizisi ya da yabancı cisim aspirasyonu şüphesi halinde yapılmalıdır. Öksürüğe eşlik eden nefes darlığı genelde akut bronşit ile ilişkilendirilmekle beraber, astım ve anafilaksi gibi diğer olası nedenler ekarte edilmelidir. Ateş yüksekliği, iştahsızlık, pürülan balgam gibi bulguların ya da yakın dönemde geçirilmiş enfeksiyon öyküsünün ise ciddi bir akciğer enfeksiyonunu işaret ediyor olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (5). Nazal pasajın ve sinüslerin görüntülendiği bilgisayarlı tomografi (BT) tetkiki, soğuk algınlığında tipik yaygın rinosinüzit olduğunu göstermektedir. Soğuk algınlığı olan 76 genç erişkinin akciğerlerinin yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi tetkiki ile incelendiği bir çalışmada akciğer bulgularında anlamlı değişiklik olmadığı görülmüştür ve alt solunum yolu muayenesinin çoğunlukla normal saptanmasını desteklemiştir (8). Akut öksürük Hayatı tehdit eden tanılar Anamnez, muayene +/- tetkikler Hayatı tehdit etmeyen tanılar Pnömoni KOAH/astım ağır alevlenmesi Pulmoner emboli Kalp yetmezliği Çevresel/ mesleksel Enfeksiyöz nedenler ÜSYE ASYE Altta yatan hastalığın alevlenmesi Astım Bronşektazi Üst solunum yolu öksürük sendromu Şekil 1. Akut öksürük nedenlerine yaklaşım algoritması (14). KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı; ÜSYE: Üst solunum yolu enfeksiyonu; ASYE: Alt solunum yolu enfeksiyonu.

28 18 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ Akut viral öksürük hemen her zaman iyi seyirli kabul edilmektedir ve tedavi reçetelenmesi gereksiz bulunmaktadır. Soğuk algınlığı olan hastalar, sıklıkla doğal yöntemlerle ya da reçetesiz satın alınabilen antitüssif ilaçlarla kendilerini tedavi etmektedirler. Soğuk algınlığı olan hastaların reçetesiz alıp kullandığı antihistaminik ya da antitüssif ilaçların etkinliğinin değerlendirildiği Cochrane derlemesinde, akut öksürüğe iyileştirici ya da kötüleştirici yönde net bir etki bildirilmemiştir. Benzer şekilde, prodüktif öksürük tedavisinde sıklıkla kullanılan ekspektoran ilaçların da öksürük üzerinde etkisi olmadığı düşünülmektedir (7). Diğer yandan, Amerikan Göğüs Hastalıkları Uzmanları Derneği nin kanıta dayalı klinik pratik rehberinde, soğuk algınlığında görülen öksürük tedavisi için 1. kuşak antihistaminik ilaçlar, dekonjestanlar ve naproksen önerilmektedir (Kanıt A) (9). Bu tedavileri tolere edemeyen olgularda intranazal ipratropium kullanımının burun akıntısı ve hapşırık semptomlarına etkisi olabileceği düşünülmektedir (9). Bol sıvı alımı ve evde hazırlanan kolay ve ucuz çözümler önerilmektedir. Mirtol, kekik, Pelargonium sidoides ve ekinezya gibi bitkilerden elde edilen karışımların etkin olduğuna dair çalışmalar olmakla beraber, çalışmaların yöntemlerindeki farklılıklar ve hepatotoksisite gibi olası yan etkiler nedeniyle fitoterapinin etkinliği net değildir (9). C vitaminin de ÜSYE tedavisinde etkisi olmadığı saptanmıştır (10). Bir meta-analizde düzenli çinko kullanımının ÜSYE semptomlarını azalttığına dair kanıtlar olmakla beraber, yan etkiler, kullanım dozu ve süresine yönelik bilgiler net olmadığı için tedavide önerilmemektedir (11). Öksürük refleksinin santral modülasyon özelliği yaygındır ve öksürüğü bastırmaya yönelik basit istemli hareketler ile öksürük sıklığı azaltılabilir. Opiyat içeren antitüssiflerin belirgin yan etkisi vardır ve önerilmemektedir (1,2). Soğuk algınlığında görülen burun akıntısının mukopürülan olması, günden uzun sürmediği sürece, antibiyotik tedaviyi gerektirmemektedir (12). Soğuk algınlığında görülen viral rinosinüzit ile bakteriyel sinüzit tabloları akut dönemde ayırt edilememektedir. Bir haftada düzelme göstermeyen sinüzit olgularında, maksiller diş ağrısı, pürülan nazal sekresyon, sinüs transillüminasyonunda anormal bulgular, nazal akıntı renginde değişme, öksürüğün bifazik paternde olması durumlarının ikisinin varlığı halinde (Haemophilus influenzae ve Streptococcus pneumoniae etkenlerini kapsayan) antibiyotik kullanımı önerilmektedir. Akut bronşitte de çoğunlukla viral etkenler rol aldığı için antibiyotik önerilmez. Sadece pnömoniyi ayırt etmenin güç olduğu ciddi kronik hastalığı ve immünyetmezliği olan olgulardaki akut bronşitte antibiyoterapi düşünülmelidir (9,12). Akut öksürük, pnömoni tanısı olan tüm hastalarda görülmektedir. Takipne, taşikardi, ateş yüksekliği ve göğüs ağrısı gibi semptomlar sıklıkla eşlik etmektedir. Perküsyonda matite alınması, oskültasyonda bronşiyal solunum ve rallerin duyulması gibi akciğer muayene bulguları tanıda sıklıkla yardımcı olmaktadır (2,5). İki yönlü akciğer grafisi özellikle kesin tanının konamadığı, ağır hastalığın ve eşlik eden hastalıkların olduğu durumlarda çekilmelidir. Lökosit ya da C-reaktif protein (CRP) seviyelerindeki bozulma pnömoni kesin tanısını koydurmaz sadece destekler (9,12). Prokalsitonin ölçümü, antibiyotiklerin kullanılmaması ya da kısa süre kullanılması için yararlı olmakla beraber, yüksek maliyet nedeniyle rutinde önerilmemektedir (13). Antibiyotik seçiminde hastanın risk faktörlerine

29 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ 19 bağlı olası mikroorganizmaların spektrumu dikkate alınmalıdır. Tedaviye saatlerde yanıt alınması beklenmektedir. Antibiyoterapi süresinin 7 günden fazla olması tedavi başarısını arttırmamaktadır (2,14). İnfluenza, genelde ateş yüksekliği, aşırı yorgunluk hissi ve kas ağrıları ile başlamaktadır. Tanı, çoğunlukla klinik bulgular ile konur. Sadece şüphede kalınan olgularda antikor saptanması ya da sürüntü örneğinde virüslerin gösterilmesi gerekir (5). Hastalığın ilk 48 saatinde nörominidaz inhibitörleri ile tedavi önerilmektedir. Diğer yandan tedavi etkisinin net olmamasına ve maliyet-etkinlik oranının düşüklüğüne bağlı olarak, tedavinin sadece belirli (ağır immünyetmezlik vb.) hastalara uygulanması önerilmektedir (15). Grip aşısı, 60 yaş üzerindeki kişilerde önerilmekle beraber, yeterli etkinin gözlenmediğine dair bulgular da mevcuttur (16). Boğmaca giderek artan bir şekilde erişkinlerde de görülmektedir. Genelde kuru öksürüğün eşlik ettiği atipik hafif hastalık bulguları ile karşımıza çıkar. Aşılamanın sağladığı koruma sadece bir kaç yıl geçerlidir. Başlangıçtaki kataral evrede, boğmacayı soğuk algınlığından ayırt etmek güçtür. Paroksismal, boğucu tarzdaki öksürük 1-2 hafta sonra oluşur ve 4 hafta kadar sürebilir. Bu nedenle subakut öksürük nedenleri arasında da geçmektedir. Nazofarenks kültüründen patojeni belirlemek sadece 2 hafta içinde mümkündür (17). Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), daha pahalı olmakla beraber daha sensitiftir ve enfeksiyonun başlangıcından itibaren 4 haftaya kadar tanısal olma özelliğindedir. Kataral evrede, hastalığın tedavisi azitromisin ve klaritromisin ile mümkündür. Antibiyoterapi, bulaşma süresini kısaltan etkisi ile hastalığın ilerleyen dönemlerinde de etkindir. Antibiyotik profilaksisi, 6 aydan küçük çocuklarla aynı evi paylaşan kişilere önerilmektedir. Boğmacaya yönelik aşı karma aşı içinde bulunmaktadır (18). Aşılama sayesinde çocuklardaki boğmaca insidansında belirgin düşüş yaşanmış ancak bu azalmanın erişkinlerde görülmediği saptanmıştır. ABD popülasyonunda, yılda yaklaşık 1 milyon boğmaca olgusunun görüldüğü tahmin edilmektedir (17,18). Akut Öksürük Tedavisi ÜSYE, nezle gibi enfeksiyonların semptomatik tedavisinde reçetesiz kullanılan ilaçların çok etkin olmadığı da gösterilmiştir. En sık kullanılan antitussive ajan dekstrometorfan olarak bilinmektedir. Ancak santral sinir sistemi yan etkilerine dikkat etmek gerekir. Guaifenesin ise en sık kullanılan ekspektoran olarak yer almaktadır. ÜSYE de geçici olarak hipersentitif hale gelen öksürük reseptörlerinin geçici olarak refleks geliştirme yeteneğini inhibe eder (2,8). Reçetesiz ulaşılabilen ÜSYE'ye yönelik ilaçlar, genelllikle tüm semptomları kontrol altına almak amacıyla, öksürük baskılayıcı ya da ekspektoran ajanların antihistaminik, dekonjestan ve analjeziklerle kombinasyonundan oluşur. Kombine preparatlarda antihistaminik olarak genelde deksbromfeniramin ya da feniramine kullanılır. Antihistaminik ve dekonjestan kombinasyonlu ilaçlar (loratadine/desloraratadin + psödoefedrin, deks-

30 20 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ bromfeniramin + psödoefedrin, promethazine + fenilefrin vb.). Bu kombinasyon tedavileri ağız ve burunda aşırı kuruluk, uyuşukluk yapabilir (9,12). Yeni kuşak, sedatize etmeyen antihistaminiklerin ÜSYE ye ikincil öksürük baskılamada yetersiz olduğu bildirilmektedir. İnhale antikolinerjikler ÜSYE ilişkili öksürüğü azaltabilir. İnhaler tiotropium viral ÜSYE ye ikincil öksürükte etkin bulunmuştur. Benzonatat akciğerdeki gerilme reseptörlerini bloke ederek antitüssif etki gösterir. Ancak bronkospazm, laringospazm ve kardiyovasküler kollaps ve epileptik nöbetlere yol açabilir. Bu nedenle tercih edilmez. Opiatların akut ÜSYE de antitüssif etkisi tartışmalıdır. Kronik ve akut bronşit olgularında etkin olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Etki süresi kısadır ancak vücuttan atımı 48 saat sürer (9,12). Günümüzde öksürüğü periferik ya da santral baskılayan ilaçların akut ÜSYE öksürüğünde kullanımları önerilmemektedir. ÜSYE semptomatik tedavide birinci kuşak antihistaminik + dekonjestan ve naproksen kullanımı önerilmektedir. Dekstrometorfan, kısa ve uzun etkili guaifenesin, levodropropizin en sık başvurulan ajanlardır (2,9,12). Özet Akut öksürük geçici de olsa yaşam kalitesini bozan, iş gücü kaybına sebep olan, ekonomik maliyeti yüksek bir semptomdur. Günümüzde akut öksürük için kullanılan tedavi seçeneklerinin etkinliği yetersizdir. Antikolinerjikler, birinci kuşak antihistaminikler, dekstrometorfan, kısa ve uzun etkili guaifenesin, levodropropizin en sık başvurulan ajanlardır. Kodein antitüssif etkili, en sık kullanılan opiattır. Akut öksürüğün giderilmesinde temel prensip altta yatan nedenin ortadan kaldırılması olsa da hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkilemesi durumunda, öksürüğe yönelik semptomatik tedavi de gereklidir. Prodüktif öksürük, antitüssif ajan ile kontrol altına alınamadığı durumda, sekresyonların çıkarılmasını kolaylaştırmak amacıyla ekspektoran bir ajanla kombine edilebilir. Öksürüğün özellikle uzun süreli (gece boyunca) engellenmesi, başta uyku bölünmeleri olmak üzere, kişinin günlük yaşamını rahat sürdürmesini sağlayacak uzun etkili öksürük kesici ilaçlar günümüzde akut öksürük tedavisinde daha fazla yer almalıdır. KAYNAKLAR 1. Morice AH, McGarvey L, Pavord I; British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax 2006; 61 (Supp1): i1-i Dicpinigaitis PV, Colice GL, Goolsby MJ, Rogg GI, Spector SL, Winther B. Acute cough: a diagnostic and therapeutic challenge. Cough 2009; 5: Fleming D, Harcourt S, Smith G. Influenza and adult hospital admissions for respiratory conditions in England Commun Dis Public Health 2003; 6: Fendrick AM, Monto AS, Nightengale B, Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med 2003; 163: Holzinger F, Beck S, Dini L, Stöter C, Heintze C. The diagnosis and treatment of acute cough in adults. Respir Res 2010; 11(1): Ebell MH, Lundgren J, Youngpairoj S. How long does a cough last? Comparing patients expectations with data from a systematic review of the literature. Ann Fam Med 2013; 11: 5-13.

31 ERİŞKİNLERDE AKUT ÖKSÜRÜK NEDENLERİ Walker Christopher M, Gerald F, Reginald E. Imaging pulmonary infection: classic signs and patterns. AJR 2014; 202: Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev 2014: CD Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 1S-23S. 10. Hemila H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD Chung KF, Mazzone SB. Cough, in Murray and Nadel s Textbook of Respiratory Medicine, Broaddus VC, Mason RJ, Ernst JD, et al (eds). 6th ed,saunders, 2016: Schuetz P, Muller B, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD Dimopoulos G, Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE, Grammatikos AP, Athanassa Z, Falagas ME. Shortversus long-course antibacterial therapy for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs 2008; 68: Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009; 339: b Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12: Cornia PB, Hersh AL, Lipsky BA, Newman TB, Gonzales R. Does this coughing adolescent or adult patient have pertussis? JAMA 2010; 304: Altunaiji Sultan M, Kukuruzovic Renata H, Curtis Nigel C, Massie J. Antibiotics for whooping cough (pertussis). Cochrane Database Syst Rev 2007: CD

32 Üst Hava yolu Öksürük Sendromu Dane Ediger TANIM Üst solunum yolu patolojilerinde görülebilen geniz akıntısı (postnazal drip) boğazın gerisinden akıntı hissetme durumu olarak tanımlanır ve kronik öksürüğün başlıca nedenleri arasındadır (1). Önceleri postnazal drip olarak adlandırılan bu durum için öksürükle üst hava yolu hastalığının birlikte olduğunu vurgulayan yeni bir terim olarak American College of Chest Physicians rehberi tarafından "Upper airway cough syndrome" yani Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu (ÜHÖS) önerilmiştir (2). Diğer bir klinik tanım da; eğer kronik öksürük 1. kuşak antithistamin ve psödoefedrin kombinasyonuyla tedavi oluyorsa ÜHÖS (postnazal drip) olarak adlandırılması önerilmiştir (3). Son yıllarda önerilen "Üst Hava Yolu Öksürük Sendromu" terimi öksürükle üst hava yolu hastalığının birlikte olduğu durumlar için kullanılmaya başlamıştır. EPİDEMİYOLOJİ Postnazal akıntının eşlik ettiği kronik rinit veya rinosinüzit, kronik öksürüğün başlıca sebepleri arasındadır. Kronik öksürük yakınması ile hastaneye başvuran hastalarda etyoloyi araştırıldığında rinit, sinüzit ve geniz akıntısı görülme sıklığı farklı ülkelerde %6 ila %87 arasında, kronik rinosinüzit prevalansı da %6-45 arasında bildirilmiştir (4,5). YAKINMA ve BULGULAR ÜHÖS hastalarında öksürüğe ilave olarak kronik persistan allerjik/nonallerjik rinosinüzit ve nazal polipin tüm klinik bulguları görülebilmektedir. Hastalarda burun öne akıntısı, burun tıkanıklığı, geniz akıntısı, hapşırık atakları, damakta/burunda/boğazda kaşınma hissi bulunabilir ve sıklıkla boğaz temizleme gereksinimi vardır. Allerjik/nonallerjik rinitli hastalarda nazal hiperreaktiviteye bağlı olarak; kokular/kimyasalların solunmasıyla aşırı hapşırık, burun akıntısı, burun tıkanması tetiklenebilir. Vazomotor rinit varsa; bu bulgular hava akımı ve ısı değişiklikleri ile ortaya çıkar. Hastada rinit semptomlarına ilave olarak 3 aydan uzun süredir mükopürülan burun akıntısı, baş ağrısı, yüze, sinüslere basmakla hassasiyet, maksiller diş ağrısı, ağız kokusu, koku alamama gibi 22

33 Üst Hava yolu Öksürük Sendromu 23 belirtiler bakteriyel kronik rinosinüziti (KRS) düşündürür. Nazal polip varlığında; burun tıkanmasına koku alamama ve analjezik intoleransı da eşlik ediyor olabilir. Geniz akıntısı (postnazal drip) boğazın gerisinden akıntı hissetme durumu olarak tanımlanır (1). Geniz akıntısının varlığını veya derecesini ortaya koyacak nesnel veya doğrulanmış bir yöntem bulunmamaktadır (6). Hastanın geniz akıntısı hissetmemesinin ÜHÖS'ü göstermede veya dışlamada yetersiz kalabileceği de akılda tutulmalıdır. Geniz akıntısı ve boğaz temizleme semptomu laringofaringeal reflünün atipik semptomu olarak da karşımıza çıkabilmektedir (7). MEKANİZMA Geniz akıntısının öksürüğü nasıl tetiklediği bilinmemektedir. Burun ve sinüslerden gelen mukoid sekresyonun doğrudan farinks, larinks ve larinks altını uyarmasına bağlanmaktadır. Sekresyonlar öksürüğü uyaracak inflamatuvar mediatörler de içerebilir. Öksürüğü düzenleyen laringeal afferent sinirlerin vagal çıkışlı olduğu bilinirken, faringeal afferentlerin kökeni tam bilinmemekte ve glossofaringeal sinir olarak tahmin edilmektedir. Hapşırık ise trigeminal uyarı ile gerçekleşen üst solunum yolunun savunma mekanizmasıdır. Geniz akıntısı olan hastaların ekstratorasik hava yollarında aşırı duyarlılık olup, faringeal reseptör kaynaklı uyarılar öksürük refleksini tetikleyebilir (8). Iwata ve arkadaşlarının deneysel çalışmasında immotil silia ve kronik rinosinüzitli farelerde spontan öksürük ve hapşırık refleksleri gözlemlenmiştir. Postnazal akıntısı olan farelerde kapsaisin ile ölçülen öksürük refleks duyarlılığının arttığı gösterilmiştir. Farelerde yapılan bronkoalveoler lavaj (BAL)'da herhangi bir alt solunum yolu inflamasyonu olmaksızın farinkste rinosinüzite bağlı postnazal akıntı saptanması öksürüğün mekanik uyarı ile oluştuğunu ortaya koymuştur. Sonuç olarak farelerde yapay olarak postnazal akıntı ile öksürük oluşturulabilmektedir (9). ALLERJİK/NONALLERJİK RİNİT, KRONİK RİNOSİNÜZİT/NAZAL POLİP Rinit ve sinüzit geniz akıntısını arttırır. Allerjik rinit; mevsimsel veya yıl boyu süren IgE aracılı inflamatuvar bir durum olup genelde öne burun akıntısı, burun tıkanıklığı, hapşırma, burun kaşıntısı gibi yakınmalara yol açar. Tanısı deri prik testinde ev tozu akarı, küf mantarı, hayvan tüyü ve polenler gibi genel hava allerjenleri pozitifliği veya serum spesifik IgE pozitifliği ile konur. Allerjik olmayan rinitte ise aynı rinit semptomları bulunmakla beraber deri prik testi veya serum spesifik IgE negatif bulunur. Burun mukozasında eozinofil artışıyla seyreden NARES (nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome) olgularında yapılan çalışmalarda bazı olgularda lokal IgE üretimi gösterilmiş ve sistemik olarak saptanamayan "lokal bir allerji"nin nazal mukozada eozinofilik inflamasyon ve nazal hiperreaktiviteye yol açtığını öne sürülmüştür (10). Kronik rinosinüzitte rinitten farklı olarak inflamasyon sinüs mukozasına uzanmıştır ve bazı olgulara da nazal polipler eşlik edebilir Nazal polipler burun boşluğunda başlıca

34 24 Üst Hava yolu Öksürük Sendromu etmoid hücrelerden köken alan yoğun eozinofilik mukozaya sahip ödematöz, genellikle iyi huylu oluşumlardır. İleri evde polipler orbita komşuluğunda olduğunda göz komplikasyonlarına yol açabilir. Polip hastalarına mutlaka Kulak Burun Boğaz uzmanı tarafından endoskopik değerlendirme ve paranazal sinüs tomografisi yapılmalıdır. Allerjik ya da nonallerjik olabilen poliplerde analjezik intoleransı ve astım riski artmış olduğundan allerji uzmanı ve göğüs hastalıkları uzmanı tarafından da değerlendirilmelidir. Polipler tekrarlayıcı olabilmektedir (11,12). Birden çok polipektomi gereken analjezik intoleranslı poliplilerde aspirin desensitizasyonu polip tekrarını azaltan bir tedavidir (13). ÜHÖS-LARİNGOFARİNGEAL REFLÜ İLİŞKİSİ Geniz akıntısı tanımlayan bazı hastalarda kronik öksürük yapan sebebin akıntının kendisinden çok laringofaringeal reflü olduğu öne sürülmüştür (7). Gerçekten de proton pompa inhibitörüyle yapılan reflü tedavisiyle geniz akıntısı düzelebilmektedir (14). ÜHÖS TANISI Bazı Kulak Burun Boğaz uzmanları geniz akıntısı olan hastanın başlıca semptomunun öksürük olmadığını düşünmektedir. Gerçekten de geniz akıntısı olan her hastada öksürük bulunmayabilir (15). Diğer yandan kronik öksürük olgularının bir kısmında geniz akıntısı eşlik etmese dahi rinit tedavisiyle düzelebilmektedir (3). Kronik öksürüğü olan hastada yakınma olarak geniz akıntısı olması veya olmaması ÜHÖS'ü göstermede veya dışlamada yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle kronik öksürükle gelen hastada ilk basamakta verilecek ampirik tedavinin mutlaka üst hava yolu öksürük sendromu tedavisini de içermesi gerektiği bildirilmiştir (16). ÜHÖS AMPİRİK TEDAVİ YAKLAŞIMI Klinik Yaklaşım ÜHÖS lü hastalar allerjik rinitli tedavisinde kullanılan antihistaminik ve en az iki haftalık intranazal steroid ilaçlara klinik olarak iyi yanıt verir. Kronik öksürükle gelen hastada (geniz akıntısı olsun olmasın); 1. İlk basamakta verilecek ampirik tedavinin mutlaka ÜHÖS tedavisini de içermesi gerektiği bildirilmiştir. İlk yaklaşım olarak "1. kuşak antihistaminik ve oral dekonjestan" kombinasyonu ya da "intranazal steroid ve intranazal antihistaminik (azelastin)" kombinasyonun kullanımı önerilir. 1. kuşak antihistaminlerin sedatif yan etkileri ve yaşlı hastaların oral dekonjestanları tolere edememeleri nedeniyle "intranazal steroid ve intranazal antihistaminik (azelastin)"in birlikte kullanımı daha güvenlidir. Bu tedaviyle yanıt alınırsa hem tedavi olmuş, hem de ÜHÖS tanısı konmuş olur. Genelde öksürük bir ay içinde gerilemektedir. Kullanılmaması gereken ilaç; intranazal dekonjestanlardır. Devamlı kullanımı atrofik rinite (rinitis medicamentosa) yol açabileceğinden seçeneklerde yer almamaktadır.

35 Üst Hava yolu Öksürük Sendromu İkinci basamak; 1. basamak tedaviyle öksürük (varsa geniz akıntısı) bir ay içinde geçmezse; uygulanır. Hastada sinüzit olabilir ya da öksürüğün sebebi ÜHÖS değildir (16). Hastanın Kulak Burun Boğaz uzmanı tarafından kronik rinosinüzit/ nazal polip (KRS/NP) yönünden rinoskopik burun muayenelerinin ve sinüs tomografisinin yapılması gereklidir. KRS tanısı rinoskopiyle orta meatus ya da diğer sinüs orifislerinde mukozal inflamasyon ya da mükopürülan akıntının görülmesiyle konur. Normalde endoskopla paranazal sinüslerin içi görülemediği için sinüzit tanısında sinüs bilgisayarlı tomografi (BT) ve semptomlar rinoskopiye göre daha duyarlı ve özgüldür (17,18). Sonuç olarak hastada uygun semptomlar olmasına rağmen rinoskopi normalse sinüs BT çekilmeli, BT normalse sinüzit dışlanmalıdır (5). Sinüs BT de mukozal inflamasyon bulgularının olması hastanın sinüzit tedavisine iyi yanıtının bir göstergesi olarak bulunmuştur. KRS ön tanısıyla Kulak Burun Boğaz uzmanına yönlendirilen hastaların yarıdan fazlasında nazal endoskopi ve sinüs BT normal bulunur (19). Bu tetkikler normal saptanırsa ÜHÖS öksürüğün sebebi değildir. Kronik öksürüğü olan hastaya yaklaşımda en sık rastlanan sebeplerinden biri olan üst hava yolu öksürük sendromu ampirik tedavide ilk sırayı alması gereken bir durum olarak mutlaka hatırlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Kian Fan Chung, Ian D Pavord. Chronic cough prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008; 371: Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW. Classification of cough as a symptom in adults and management algorithms. CHEST guideline and expert panel report. Chest 2018; 153(1): Pratter MR. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 63S-71S. 4. Morice AH. Post-nasal drip syndrome: a symptom to be sniffed at? Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: Kastelik JA, Aziz I, Ojoo JC, Thompson RH, Redington AE, Morice AH. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm. Eur Respir J 2005; 25(2): Irwin RS, Madison JM. Anatomical diagnostic protocol in evaluating chronic cough with specific reference to gastroesophageal reflux disease. Am J Med 2000; 108 (Suppl 4a): 126S-130S. 7. O Hara J, Jones NS. The aetiology of chronic cough: a review of current theories for the otorhinolaryngologist. J Laryngol Otol 2005; 119: Bucca C, Rolla G, Scappaticci E. Extrathoracic and intrathoracic airway responsiveness in sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: Iwata T, Ito I, Niimi A, et al. Mechanical stimulation by postnasal drip evokes cough. PLoS One 2015; 10(11): e Campo P, Salas M, Blanca-López N, Rondón C. Local allergic rhinitis. Immunol Allergy Clin North Am 2016; 36(2): Benninger MS, Ferguson BJ, Hadley JA, et al. Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology. Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129(Suppl 3): S1-S Meltzer EO, Hamilos DL, Hadley JA, et al. Rhinosinusitis: establishing definitions for clinical research and patient care. J Allergy Clin Immunol 2004; 114(Suppl 6):

36 26 Üst Hava yolu Öksürük Sendromu 13. Waldram JD, Simon RA. Performing aspirin desensitization in aspirin-exacerbated respiratory disease. Immunol Allergy Clin North Am 2016; 36(4): Vaezi MF, Hagaman DD, Slaughter JC, et al. Proton pump inhibitor therapy improves symptoms in postnasal drainage. Gastroenterology 2010; 139(6): Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Neuropeptide levels in nasal secretions from patients with and without chronic cough. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107(4): Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 1S-23S. 17. Bhattacharyya N. Clinical and symptom criteria for the accurate diagnosis of chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2006; 116(Pt 2 Suppl 110): Stewart MG, Sicard MW, Piccirillo JF, Diaz-Marchan PJ. Severity staging in chronic sinusitis: are CT scan findings related to patient symptoms? Am J Rhinol 1999; 13(3): Stankiewicz JA, Chow JM. A diagnostic dilemma for chronic rhinosinusitis: definition accuracy and validity. Am J Rhinol 2002; 16(4):

37 Astım ve Öksürük Varyant Astım İ. Kıvılcım Oğuzülgen Astım, hava akımı kısıtlamasına neden olan, bazı olgularda hava yollarında kalıcı yapısal değişikliklerin de eşlik ettiği, kronik hava yolu inflamasyonu ile karakterize bir hastalıktır. Klinik olarak nöbetler halinde gelen nefes darlığı, hışıltılı solunum ve sıklıkla bunlara eşlik eden öksürük ile seyreder (1). Öksürük nöbetler halinde gelir ve özellikle gece sabaha karşı olması astım için tipiktir. Astımlı bir hastadaki öksürük üç kategoride değerlendirilmelidir (2): İnhale steroid ve bronkodilatatör tedaviye rağmen devam eden öksürük, Öksürüğün ön planda olduğu astım, Öksürük varyant astım. Tanımı yapılan klasik astımda değişken hava akımı obstrüksiyonu, hırıltı, nefes darlığı ve öksürüğe neden olurken, ilk defa 1972 de varyant astım olarak tanımlanan ve sonrasında Corrago ve arkadaşlarınca isimlendirilen öksürük varyant astım da hava yolu obstrüksiyonu bulunmamakta ve öksürük tek semptom olarak kendini göstermektedir (2-4). Tanımında da söz edildiği gibi öksürük astımın majör bir semptomudur. Ancak öksürük varyant astım (ÖVA) öksüren astımlı olgulardan farklı bir grup hastayı tanımlamaktadır (5). Örneğin klasik astımlı hastaların deneysel olarak ölçülen öksürük refleksi duyarlılıkları sağlıklı gönüllülerden farklı değilken, ÖVA lıların daha duyarlı öksürük refleksleri olduğu, bronkokonstrüksiyona öksürük yanıtı eşiğinin ise düşük olduğu gösterilmiştir (6-8). Bu hastaların öykülerinde gece artan ve bazen uykuyu bölen öksürük vardır. Öksürük mevsimsel olarak da değişebilir, genellikle ilk ve sonbaharda artmaktadır. Allerjik riniti olan astımlılarda öksürük daha sık görülmektedir (9). 190 klasik astımlı hasta ile 83 ÖVA lı hastanın özelliklerini karşılaştırıldığı bir araştırmada klasik astımlı hastalarda ÖVA ya göre hastalık süresinin daha uzun, FEV 1 in daha düşük olduğu gösterilmiştir. Klasik astımlılarda ekspirasyon havasında ekshale nitrik oksidin (FENO), kan ve balgam eozinofil sayımının ve serum IgE düzeyinin de ÖVA ya göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Mevsimsel veya perenneal allerjik rinitin de klasik astımlılarda daha sık görüldüğü gösterilmiştir. Ancak perenneal allerjik riniti olan ÖVA lı hastalarda hastalık ağırlığının, FENO nun ve balgam 27

38 28 Astım ve Öksürük Varyant Astım eosinofilisinin daha yüksek olduğu belirtilmiştir (10). ÖVA lı olgularda ekspirasyon havasında NO değerlerinin de klasik astımdaki gibi yüksek olduğu gösterilmiştir (11). Kronik öksürükle başvuran hastalarda FENO nun 30 ppm üzerinde bulunmasının ÖVA tanısında %90 spesifitesi olduğu gösterilmiştir (12). ÖVA için tanı kriteri olarak aşağıdaki altı kriterin de olması gerektiği belirtilmektedir (13). 1. Üç haftadan uzun süren, hırıltının eşlik etmediği öksürük (muayenede de ronküs olmaksızın), 2. Öncesinde astım hikayesi olmaması (hırıltı veya nefes darlığı), 3. Son 8 haftada geçirilmiş üst solunum yolu hikayesi olmaması, 4. Metakolinle bakılan hava yolu duyarlılığında artış varlığı, 5. Bronkodilatör tedaviye semptomlarda belirgin yanıt olması, 6. Radyolojik anormal bulgu olmaması. Japonya da yapılan bir çalışmada 3 haftadan uzun süren öksürük yakınmalı 313 hastanın değerlendirilmesinde, hastaların %42.2 sinde öksürük nedeninin ÖVA, %28.4 ünde öksürük predominant astım olduğu gösterilmiştir (13). Histopatolojik olarak ÖVA olgularının bulguları klasik astımlılardan farklı değildir (6,14). Balgam, bronkoalveoler lavaj (BAL) ve bronş mukoza biyopsilerinde eozinofil sayısı artmıştır (2,15). Yani klasik astımlılarda görüldüğü gibi, bu olguların da bronş mukoza biyopsilerinde düz kaslarda mast hücre infiltrasyonu, subepitelyal fibrozis ve hava yolu yeniden yapılanması ile ilgili bulgular saptanmıştır (7,16-19). Bilgisayarlı tomografi (BT)'de de klasik astımdakine benzer şekilde hava yolu duvarında kalınlaşma görülmüştür (20-22). ÖVA olguların değerlendirilmesinde fizik muayene ve solunum fonksiyon testi tamamen normal olabilir. Bu olgularda bazen sadece küçük havayolu obstrüksiyonu bulunabilir (12). PEF normal olabileceği gibi hafif diurnal varyasyon gözlenebilir (2). FEV 1 ve PEF genellikle normal olduğu için bu olgularda reverzibilite görülmeyebilir ancak ÖVA nın bronkodilatatöre yanıt veren öksürükle karakterize olması onu diğer nedenli öksürüklerden ayırır ve tanıda önemli bir özelliktir (21,22). Bu durumda metakolinle yapılan bronş provakasyon testinde bronş aşırı duyarlılığının gösterilmesi astım tanısına götürmektedir. Bronş aşırı duyarlılığının ağırlığı klasik astıma göre hafiftir (2). Ancak öksüren bir hastada bronş aşırı duyarlılığının gösterilmesi ÖVA tanısını desteklese de kesin tanı astım tedavisi ile öksürüğün tamamen geçmesi ile konur (7). Diğer bir deyişle negatif beklenen değerinin yüksek olması nedeniyle, negatif metakolin provakasyon testi kronik öksürüklü bir olguda astımı tamamen dışlamaktadır (7). ÖVA lı olguların büyük oranda atopik oldukları gösterilmiştir (%40-80) (2). Tedavi Genel olarak öksürük predominant astım ve ÖVA tedavisi klasik astımdan farklı değildir. Tedavi başlangıcında bronkodilatatör tedaviye yanıt veren öksürüğün tamamen düzelmesi, inhale steroid tedavisi ile 8 haftaya kadar uzayabilmektedir. İntermitant öksü-

39 Astım ve Öksürük Varyant Astım 29 rüklü olgularda sadece bronkodilatatör tedavi (beta agonistler) yeterli olabilirken, persistan öksürüklü hastalarda mutlaka inhale steroidler başlanmalıdır. İnhale steroidlere bronş hiperreaktivitesinin düzelmesi açısından yanıtın klasik astımdan daha hızlı olduğu gösterilmiştir (23). İnhale steroidler ile düzelmeyen öksürüklerde, klasik astımda olduğu gibi basamak çıkılarak tedaviye uzun etkili beta agonist, lökotrien reseptör antagonisti (LTRA) veya oral teofilin eklenebilir. Ciddi öksürüklerde ve inhale steroid tedavisine yavaş yanıt veren olgularda oral prednisolon (40 mg/gün 1 hafta) önerilmektedir (24). Lökotrien reseptör antagonistleri ile monoterapinin bu olgularda başarılı olduğuna dair yayınlar mevcuttur (2). Montelukastın sadece öksürüğü geçirmekle kalmadığı, balgam eozinofilisini ve öksürük duyarlılığını da azalttığı gösterilmiştir (25). Bir grup ÖVA lı olgu klasik astıma ilerleyebilmektedir. Özellikle inhale steroid kullanılmayan olgularda bu oranın %30-40 olduğu gösterilmiştir. Klasik astıma progresyonu öngören özellikler arasında öksürük süresinin uzun olması, metakolin duyarlılığının yüksek olması, balgam veya serum eozinofilisinin fazla olması ve allerjen sensitizasyonu varlığı sayılabilir (2,26,27). Sonuç olarak, ÖVA kronik öksürük nedenleri arasında önemli bir patolojidir. Tanı konduğunda inhale steroidlerin tedavideki yeri göz ardı edilmemeli, hastalığın klasik astıma ilerleyip, kalıcı hava yolu değişikliklerinin gelişmesinin önlenmesinde elimizdeki en önemli koz olduğu unutulmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Türk 1. Türk Toraks Derneği Astım Tanı ve Tedavi Rehberi. Türk Toraks Dergisi 2016; 17 (Suppl 1): Niimi A. Cough and asthma. Cur Respir Med Rev 2011; 7: Glauser FL. Variant asthma. Ann Allergy 1972; 30: Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979; 300: Oğuzülgen İK. Öksürük varyant astım. Turk Thorac J 2013; 14: Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: Fujimura M, Sakamoto S, Kamio Y, et al. Cough receptor sensitivity and bronchial responsiveness in normal and asthmatic subjects. Eur Respir J 1992; 5: Ohkura N, Fujimura M, Nakade Y, et al. Heightened cough response to bronchoconstriction in cough variant asthma. Respirology 2012; 17: Zhang B. Prof. Akio Niimi: the clinical identification of cough variant asthma. J Thorac Dis 2014; 6(S7): S762-S Tajiri T, Niimi A, Matsumoto H, et al. Prevalence and clinical relevance of allergic rhinitis in patients with classic asthma and cough variant asthma. Respiration 2014; 87(3): Chatkin JM, Ansarin K, Silkoff PE, et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Feng-Jia C, Xin-Yan H, Geng-Peng L, Yang-Li L, Can-Mao X. Validity of fractional exhaled nitric oxide and small airway function indices in diagnosis of cough-variant asthma. J Asthma 2017: Niimi A, Ohbayashi H, Sagara H, et al. Cough variant and cough predominant asthma are major causes of persistent cough: a multicenter study in Japan. J Asthma 2013; 50: De Diego A, Martinez E, Perpina M, et al. Airway inflammation and cough sensitivity in cough variant asthma. Allergy 2005; 60:

40 30 Astım ve Öksürük Varyant Astım 15. Niimi A, Amitani R, Suzuki K, et al. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma. Eur Respir J 1998; 11: Niimi A, Torrego A, Nicholson A, et al. Nature of airway inflammation and remodeling in chronic cough. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Niimi A, Matsumoto H, Minakuchi M, et al. Airway remodelling in cough variant asthma. Lancet 2000; 356: Irwin RS, Ownbey R, Cagle PT, et al. Interpreting the histopathology of chronic cough: a prospective, controlled, comparative study. Chest 2006; 130: Oğuzülgen İK, Akyurek N, Kokturk N, Turktaş H. Öksürük varyant astımda havayolundaki yapısal değişikliklerin ve anjiogenezin değerlendirilmesi. Türk Toraks Derneği 12. Yıllık Kongresi. Kemer, Antalya 8-12 Nisan Niimi A, Matsumoto H, Amitani R, et al. Airway wall thickness in asthma assessed by computed tomography. Relation to clinical indices. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Kohno S, Ishida T, Uchida Y, et al. Committee for the Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough;. The Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough. Respirology 2006; 11: Irwin RS, French CT, Smyrnios NA, et al. Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating coughvariant asthma. Arch Intern Med 1997; 157: Liu M, Liu K, Zhu N, et al. Inflammatory mediators in induced sputum and airway hyperresponsiveness in cough variant asthma during long-term inhaled corticosteroid treatment. Mediators Inflamm 2012; 2012: Doan T, Patterson R, Greenberger PA. Cough variant asthma: usefulness of a diagnostictherapeutic trial with prednisone. Ann Allergy 1992; 69: Takemura M, Niimi A, Matsumoto H, et al. Clinical, physiological and anti-inflammatory effects of montelukast in patients with cough variant asthma. Respiration 2012; 83: Fujimura M, Ogawa H, Nishizawa Y, Nishi K. Comparison of atopic cough with cough variant asthma: is atopic cough a precursor of asthma? Thorax 2003; 58: Abouzgheib W, Pratter MR, Bartter T. Cough and asthma. Cur Opin Pulm Med 2007; 13: 44-8.

41 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK Muharrem KESKİN, Serhat BOR Uluslararası Montreal Uzlaşısıyla 2006 yılında, gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH)'nın tanımı ve sınıflandırması yapılmıştır; gastroözofageal reflü (GÖR), mide içeriğinin geri akımı nedeniyle rahatsız edici semptomlara ve/veya komplikasyonlara neden olan durum olarak tanımlanmıştır (1). GÖR sık görülmektedir ve dünyadaki prevalansı değişken olmakla birlikte Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Amerika ve Türkiye deki gibi %10-20 düzeylerine ulaşabilen yüksek prevalansa sahiptir. Bor ve arkadaşları verilerine göre Türkiye de GÖRH prevalansı %22.8 dir (2). Tipik reflü özofajitinde, reflü hastalığının en sık semptomları pirozis ve regürjitasyondur (1); ayrıca GÖRH de hem özofageal hem de ekstraözofageal tutulum görülür. Reflü öksürük sendromu, reflü larenjit sendromu ve reflü astım sendromu GÖRH ilişkili ekstraözofageal sendromlardır (1). Ulusal GÖR uzlaşı raporuna göre GÖRH semptomatik sınıflandırması Şekil 1 de belirtilmiştir (3). Persistant öksürüğün en sık 2. veya 3. nedeni olarak GÖRH bildirilmektedir (4); hatta bazı çalışmalarda %30-40 hastada en sık neden olarak belirtilmektedir (5). Hastaların ço- Şekil 1. Ulusal GÖR uzlaşı raporuna göre GÖRH ün semptomatik sınıflandırması (3). 31

42 32 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK ğunda GÖR semptomları olmasına karşın öksürüğe bağlı reflüsü olan olguların %40 tan fazlasında semptom olmayabilir (6). Gastroözofageal reflü ile ilişkili öksürükten sorumlu birçok neden vardır; üst solunum yolundaki reseptörlerin (örn. larinkste) stimulasyonu ve gastrik içeriğin aspirasyonuna bağlı alt solunum yolundaki reseptörlerin stimulasyonu gibi (7). Gastrik sıvının aspirasyonu veya regürjitasyonu birçok ekstraözofageal komplikasyonla ilişkilendirilmiştir; astım, otolaringolojik komplikasyonlar, kronik larenjit, laringeal ve faringeal stenoz ve diğer komplikasyonlar (öksürük, dental erozyonlar, kronik sinüzit ve rekürren pnömoni). Astım hastalarında genelde GÖRH sık olduğu belirtilmiştir. Astım hastalarının yaklaşık %34-89 da GÖRH varken %40 kadarında da peptik özofajit saptanmaktadır (8). Buna karşın prevalansın çok da artmadığını gösteren yayınlar da vardır (9). Türk toplumunda 1400 olgu ile yapılan bir çalışmada, GÖR sıklığı allerjik olmayan ve kontrolsüz astım olgularında allerjik astımı olanlara nazaran daha sık bildirilmiştir (10). Obstrüktif uyku apnesi sendromu (OSAS) olgularında GÖRH ilişkili kronik öksürük insidansı %30 aşabilir (11). Aradaki ilişkinin OSAS ile değil bu hastalarda sık bulunan obezite ile açıklanabileceği gösterilmiştir; GÖR hastalarında beden kitle indeksi daha fazladır (34.0 ± 7.0 vs ± 6.8, p= 0.049) (12). Sürekli pozitif basınçlı hava tedavisi (CPAP), OSAS hastalarında öksürük yakınmasında belirgin iyileşme sağlarken GÖRH üzerine de fayda sağlayabilir (13). Kronik öksürük 8 haftadan uzun süreli öksürük olarak tanımlanmaktadır ve klinisyenler tarafından sık karşılaşılan bir durumdur. Akciğer grafisi normal olan, sigara içmeyen, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü kullanmayan ve kronik öksürüğü olan olguların yaklaşık %90 kadarında en sık nedenler üst hava yolu öksürük sendromu (ÜHÖS), astım ve GÖRH'tür. Burada ÜHÖS olgularının bir kısmının altında yine GÖRH ün yattığı unutulmamalıdır. Kronik öksürük altta yatan diğer hastalıklara ve öksürük nedenlerine bağlı olarak her zaman kolay değerlendirilemeyebilir. Örneğin Poe nun çalışmasında sadece GÖR e bağlı öksürük %13 saptanırken persistan öksürüğü olan olguların %56 sında GÖRH saptanmıştır (5). Bununla birlikte kronik öksürüğün değerlendirilmesi genellikle Irwin ve arkadaşları tarafından geliştirilen anatomik diagnostik protokolle olur (14). Bu protokolle ACE inhibitörü kullanmayan ve akciğer grafileri normal olan kronik öksürük olguları, en sık öksürük nedenleri olan post nazal akıntı sendromu yani yeni adıyla ÜHÖS, astım ve GÖRH bakımından değerlendirilmiştir. Öncelikle olgularda ÜHÖS ve astım değerlendirilmiş, sonrasında GÖRH aranmıştır. Bir diğer kronik öksürük nedeni de eozinofilik bronşittir. Ayık ve arkadaşları kronik öksürük yakınması olan 36 olgu içeren çalışmada %33.3 oranında eozinofilik bronşit, %22.2 oranında ÜHÖS, %22.2 oranında astım ve %22.2 oranında GÖRH bildirmişlerdir (15). Tipik GÖR semptomlarının olmaması nedeniyle GÖRH ile ilişkili kronik öksürük tanısı bazen zor konabilir fakat klinisyenin bu durumu bilerek bu tanıyı her zaman hatırlaması

43 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 33 gerekir. GÖR ile ilişkili öksürük olgularının yaklaşık %75 inde klasik reflü semptomlarının (pirozis ve regürjitasyon) olmadığı bildirilmektedir (16). Everett ve arkadaşları çalıştıkları popülasyonda olguların sadece %63 ünde klasik reflü semptomları saptamışlardır (17). Klasik semptomların aksine GÖR ilişkili öksürüğü olan olgular, aslında gündüz sürecinde, dik pozisyonda, konuşma sırasında, yataktan kalkarken ve yemek yerken öksürük tarif ederler. Durumun komplike olmasının nedeni GÖR ün kronik öksürüğe sebep olduğunu gösteren tanımlanmış bir diagnostik prosedür olmamasıdır. REFLÜ ve ÖKSÜRÜKLE İLİŞKİLİ OLASI MEKANİZMALAR Reflü öksürüğü, larenjit ve astım sendromlarına GÖR ün potansiyel katkı yolları hem direkt (aspirasyon) hem de indirekt (nöral aracılı) mekanizmaları içerir (1). Reflü ile ilişkili öksürüğün bu iki mekanizmadan biriyle tetiklendiği düşünülmektedir. Bunlar yüksek ya da distal özofageal reflü olarak sınıflandırılmaktadır (18). Yüksek özofageal reflü patogenezine göre refluksat özofagusu geçip doğrudan faringeal veya laringeal uyarıyla öksürüğe neden olur ya da aspirasyonla trakeal veya bronşiyal öksürük yanıtı oluşur. Distal özofageal reflüde ise öksürük, vagal aracılı trakeobronşiyal refleksle ortaya çıkar (5,18). Bunların aksine kronik öksürük nedeniyle abdominal ve torakal kaviteler arasında basınç değişiklikleri nedeniyle reflü gelişebilir ve kendiliğinden reflü öksürük kısır döngüsü ortaya çıkabilir (5, 19). Benzer şekilde reflü ile ilişkili larenjitte de gastrik içeriğin doğrudan aspirasyonu, laringeal mukoza hasarına sebep olabilir. Laringeal mukoza özofagusa oranla gastrik aside daha duyarlıdır ve hayvan çalışmalarında küçük miktardaki gastrik refluksatın veya çok da yüksek olmayan ph değerlerinin bile hasar oluşturabildiği görülmüştür (20). Kronik öksürüğü olan olgularda faringolaringeal reflü (FLR) ile ilgili çalışmalar yetersizdir. Bu olgular sıklıkla ses kısıklığı, boğazda gıcıklanma hissi ve faringeal globus nedeniyle takip edilirler. Belirlenmiş ve kabul görmüş tanı kriterleri olmaması FLR nin önemini artırmış ve daha fazla araştırma gereksinimi oluşmuştur. Öksürüğün larinksteki olası etkileri nedeniyle kronik öksürüğü olan olgularda larinksin görsel değerlendirmesi yanıltıcı olabilir (21). Buna ek olarak larinkste ph ve impedans kataterlerinin kuruma yapması ve larinks ya da farinkste uygulama güçlüğü nedeniyle etkin ve doğru ölçümler yapılamamaktadır. Yeni ölçüm teknikleri üzerinde çalışılmaktaysa da halen başarılı bir teknoloji ortaya koyulamamıştır (22). Reflü-Öksürük Mekanizması Özofageal asit bronkokonstriksiyona neden olarak astım hastalarında hava yolu obstrüksiyonunu kötüleştirebilir ve bu durum üç temel mekanizmayla açıklanmaktadır; artmış vagal tonus, yüksek bronşiyal reaktivite ve gastrik içeriğin üst solunum yoluna mikroaspirasyonu olması (Şekil 2). Bu mekanizmaların her biri doğrudan öksürüğü tetikleyebileceği gibi öksürük duyarlılığını değiştirerek çevresel uyarılarla da öksürüğe sebep olabilirler; bazı hastalar sıcaklık değişiklikleri ve bazı aerosollarla öksürük tarif etmektedirler (23). Özofagus, larinks ve hava yollarının tümü vagus siniri tarafından innerve edilir. Beyin sapında vagal afferent nöronların konverjansıyla özofagusa reflü materyali geçebilir ve özofago-bronşiyal refleks olarak adlandırılan refleksle öksürük uyarılabilir.

44 34 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK Mikroaspirasyon Özofagobronşiyal Refleks Şekil 2. Gastroözofageal reflü ve öksürüğün potansiyel mekanizmaları. Kronik öksürüğü olan olgularda özofagus içine asit infüzyonuyla öksürük şiddeti daha fazla artmaktadır. Javorkova ve arkadaşları göre doğrulanmış GÖRH tanısı olan olgularda özofagus içine asit infüzyonuyla (salin grubuyla karşılaştırmalı) öksürüğü olmayanlarda belirgin bir etki olmazken kronik öksürüğü olanlarda kapasitesine karşı öksürük refleksinin belirgin arttığı saptanmıştır (24). Faringolaringeal Reflü (FLR) FLR reflü, gastrik içeriğin (asit ve pepsin gibi enzimler) retrograd hareketiyle farinks/ larinks ulaşarak semptomlara neden olmasıdır. Hastaların çoğu FLR nin farkında değildir ve sadece %35 inde pirozis yakınması vardır. Tipik FLR semptomları, ses kısıklığı ya da kabalaşması, kronik öksürük, hafif disfaji ve balgamsız boğaz temizlemedir. Direkt laringoskopik değerlendirme reflüye bağlı öksürük tanısında yardımcı olabilir. Aritenoid eritem, ödem ve faringeal inflamasyon laringeal ve faringeal reflüyü akla getirir; bu bulguların saptanması halinde reflüye yönelik tedavi başlanması ve öksürük yakınmasının takibi önerilir. Refluksat, proksimale kadar ulaşırsa üst özofageal sfinkterini aşıp larinkse ulaşabilir ve doğrudan öksürük reseptörlerini aktive edebilir. Asit ve pepsine çok daha fazla duyarlı olan larinkste refluksat varlığı, larinkste öksürük uyarıcı periferik sinirlerin duyarlılaşmasına ve kronik inflamasyona neden olur.

45 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 35 Mikroaspirasyon Reflüksatın hava yollarına ulaşarak trakeobronşiyal öksürük reseptörlerini uyarması da olasıdır. Kronik öksürük olgularında reflüksatın makroaspirasyonuyla ilişkili komplikasyonlar (pnömoni ve pulmoner apse gibi) gelişmese de mikroaspirasyonun doğrudan öksürüğü uyarması ve/veya hava yolu inflamasyonu ve öksürük refleksinin hassaslaşmasına sebep olması mümkündür. Ege Reflü Çalışma Grubu tarafından yapılmış çalışmada, kronik öksürük yakınması olan, ph ve impedans monitörizasyonlarıyla GÖRH tanıları doğrulanmış olguların ve GÖRH tanısı olmayan olguların bronkoalveoler lavaj (BAL) incelemelerinde lipid yüklü makrofajlar, GÖRH grubunda anlamlı yüksek saptanmıştır; ayrıca yine bu çalışmada GÖRH olgularında ilk kez BAL hücre tipleri bakılmış ve %90 oranında makrofaj dominansı saptanmıştır (21). Bu bulgular gastrik refluksatın mikroaspirasyonu yaklaşımı bakımından anlamlıdır. Öksürük-Reflü Mekanizmaları Öksürük hem toraksta hem de abdomende ani basınç artışıyla birlikte şiddetli zorlamayla ortaya çıkan ekspiratuvar bir manevradır ve kronik öksürüğü olan olguların diğer olgulara oranla daha yüksek öksürük frekansları vardır. Yorucu egzersizlerin reflü ataklarını provoke edebildiği bilinmektedir ve öksürük de benzer etkilere neden olabilir. Olası mekanizmalar alt özefageal sfinkter (AÖS) işlev kusuru ve geçici AÖS relaksasyonlarıdır (TLESR). Kronik öksürük epizotları sırasında intraabdominal basınç artarak özellikle bazal AÖS basıncının düşük olduğu veya hiatal herni varlığında AÖS basıncını aşabilir. Çocuklarda yapılmış bir sintigrafi çalışmasında klinik olarak reflü şüphesi olan olgularda, istemli öksürük sırasında %51.6 sında özofageal reflü saptanmıştır (22). Tüm nedenler göz önüne alındığında reflü durumlarının en sık nedeni TLESR dir. Öksürük epizotlarının vagal aracılı bir yolla TLESR frekansını artırıp artırmadığı halen bilinmemektedir. KRONİK ÖKSÜRÜKTE KLİNİK GÖRH ÇALIŞMALARI Eroziv Özofajit Ekstraözofageal reflü ilişkili semptomları (öksürük dahil) olan olgularda nadiren özofajit bulgusu saptanır. Endoskopik incelemenin öksürük ilişkili özofajiti saptamadaki yetersizliği nedeniyle tanısal katkısı sınırlıdır. Baldi ve arkadaşları kronik öksürük yakınması olan 45 hastada yaptıkları çalışmada hastaların %55 te klasik reflü semptomları olmasına karşın sadece %15 te endoskopik özofajit saptamışlardır (25). Dolayısıyla endoskopik incelemenin kronik öksürük olgularında özofageal bulguların saptanmasında duyarlılığı oldukça düşüktür ve çoğu olguda endoskopik bulgular normaldir. Nitekim sadece kronik öksürük yakınması olanlarda özellikle üst gastrointestinal sistem endoskopisinin yerine belirleyen bir çalışma halen yoktur. Özofageal Monitörizasyon Gastroözofageal reflü olaylarının incelemesinde kullanılan alışılagelmiş 24 saatlik ambulatuvar ph monitörizasyonu sıklıkla alt özofagus sfinkterinin 5 cm proksimaline ko-

46 36 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK nulmuş ince bir intraözofageal ph kateteriyle yapılır ancak bazen proksimal özofagusa ve larinkse ikinci bir ph kateteri yerleştirilerek de ölçümler yapılabilir. Bu tür kateterlerle sadece ph nın 4 ün altına düştüğü, tipik reflü semptomları olan pirozis ve regürjitasyon baz alınarak oluşturulmuş kriterlere ve parametrelere bağlı kalınarak reflü durumu değerlendirilebilir. Az sayıdaki küçük çalışmada başka türlü açıklanamayan kronik öksürük olgularında artmış asit reflü atakları, zayıf asit klerensi ve tedaviye yanıt öngörüsü bildirmektedir (26). Geniş bir çalışmada 24 saatlik ph monitörizasyonu daha az başarılı bulunmuş ve patolojik özofageal asit maruziyeti olan olguların sadece yarısında tedaviye yanıt alınmıştır (27). Öksürüğün ph monitörizasyonuyla birleştirilmesi daha kullanışlı olabilir (28). Burada da esas sorun öksürüğün objektif yöntemlerle ölçülmesidir. Asit supresyonuna yanıt vermeyen olgularda, laparoskopik funduplikasyon sonrası kronik öksürük yakınmalarında iyileşme bildiren Irwin ve arkadaşları kronik öksürükte nonasit reflü olasılığının önemini vurgulamışlardır (29). Son zamanlarda özofageal ph impedans ölçümlerinde gelişmeler olmuştur ve hem asit (ph < 4) ve hem de zayıf-nonasit (ph > 4) reflü olayları, özofagusta bolusun hareketi ve yönü tespit edilip, yutkunmalar (anterograd) refluksattan (retrograd) ayırt edilebilmektedir (Şekil 3a, 3b). İlginç olarak birçok çalışmaya göre kronik öksürüğü olan bireyler sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında reflü olaylarında belirgin bir artış saptanmazken reflü olayları ve öksürüğün temporal ilişkisi göz önüne alındığında nedene yönelik bir ilişki olabileceği görülmektedir (Şekil 4) (30). Sadece tek bir çalışmada hem kronik öksürüğü hem de astımı olan olgularda 24 saatlik özofageal impedans/ph ölçümlerine değinilmiştir (31). Bu çalışmada, 24 saatlik özofa- 3a. Asit reflü atağı (Ege ÜTH Motilite Laboratuvarından alınmıştır).

47 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 37 3b. Zayıf Asit reflü atağı (Ege ÜTH Motilite Laboratuvarından alınmıştır). Şekil 3. İntraözofageal impedans-ph ölçümlerine göre reflü atakları asit, zayıf asit ve non-asit olmak üzere üçe ayrılır. Şekil 4. Yirmi dört saatlik intraözofageal impedans phmetri sırasında saptanan reflü atağı sonrası ortaya çıkan öksürük (Ege ÜTF Motilite laboratuvarı verisidir).

48 38 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK geal impedans/ph ölçümleri hem AÖS hem de üst özefageal sfikter (ÜÖS) proksimaline yerleştirilmiş ph sensörleri ve impedans ringleriyle donatılmış kateterlerle yapılmıştır. ÜÖS proksimalinde reflü ölçüm güçlüklerine karşın, kronik öksürüğü olanlarda astımlılara göre ne distal özofagusta ne de proksimal özofagusta veya farinkste daha fazla reflü olayı saptanmadığı gibi çok az olguda reflünün farinkse ulaştığı görülmüştür; 24 saatte median 2 reflü olayı saptanmıştır. Reflü-Öksürük Temporal İlişkiler Eğer reflü olayları doğrudan öksürük reseptörlerini (larinkste veya hava yollarında) veya özofago-bronşiyal refleksi uyarıyorsa reflü olaylarının öksürük öncülü olduğuna dair belirgin bir ilişkinin de olması gerekir. Pirozis gibi tipik reflü semptomu olan bireylerde özofageal monitörizasyon sırasında olguların bir düğme vasıtasıyla yakınma sırasında cihaza işaret koymaları sağlanır. Böyle bir semptom iki dakikalık bir pencere aralığında tespit edilirse reflü olayıyla bağlantılı olduğu kabul edilir. Reflü olaylarını, şanstan bağımsız olarak semptomlarla olabilirlik ilişkisini değerlendirebilmek adına en sık Fischer s Exact Test kullanılarak elde edilen Symptom Association Probability (SAP) kullanılır. Birçok araştırmacı bu prensiplerle öksürük ve reflü ilişkisini değerlendirmektedir. Nitekim hastaların gün içinde yüzlerce kez öksürmeleri nedeniyle öksürük kayıtlarının alınması pratik ve etkin bir yöntem değildir (32). Bu çalışmanın yanı sıra az sayıda hastadan oluşan bir çalışmaya göre olgular funduplikasyon bakımından değerlendirilirken de benzer bir kayıt tekniğinin uygun olacağı belirtilmektedir (30). Diğer araştırmacılar öksürük olaylarının zamanlamasını daha iyi değerlendirebilmek adına öksürük süreciyle ilişkili basınç değişimlerini saptayabilmek için özofageal basınç monitörizasyonu yapmışlardır (33). Hastaların öksürük kayıtlarına nazaran bu yöntemle öksürük olayları daha iyi görülebilirse de ambulatuvar kullanımı zordur. Bunun yanı sıra kronik öksürüğü olan (reflü dışı nedenler dışlanmış) 22 olgudan oluşan bu çalışmada, 10 olguda reflü-öksürük ilişkisi için SAP değeri pozitif saptanmıştır (33). Açıklanamayan öksürüğü olan 100 olguda yapılan bir diğer çalışmada da %23 oranında belirgin reflüöksürük ilişkisi saptanmıştır (34). Yöntem kısıtlılığına rağmen, ilginç olarak, bu çalışmalar bazı kronik öksürüğü olan olgularda fizyolojik düzeylerde intraözofageal reflünün bile (ph dan bağımsız olarak) öksürüğü provoke edebildiğini ve özofagusun duyarlılaştığını öngörmektedir. Öksürük olaylarının etkin bir şekilde saptanabilmesi için ambulatuvar ses kaydı ve öksürük olaylarının manuel sayımı yapılmaktadır; zaman almasına karşın pratik uygulamada öksürük ölçümünde en etkin ve objektif yöntem budur. Eş zamanlı olarak akustik öksürük monitörizasyonu ve 24 saatlik özofageal impedans-ph monitörizasyonu yapılan çalışmalarda yaş ve cinsiyet uyarlamaları yapıldığında öksürük sayısıyla distal özofageal reflü olayları arasında anlamlı pozitif korelasyon saptanmıştır. Temporal ilişki analizi yapılan bir çalışmada, olguların %48 inde beklenenden daha sık oranda reflü-öksürük ilişkisi saptanmıştır (2 dakikalık pencereler yöntemiyle SAP anali-

49 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 39 zi baz alınarak) (35). Olguların %56 sında anlamlı öksürük-reflü ilişkisi bulunmuştur ve bu da reflüyle öksürük arasındaki korelasyonu göstermektedir. Kronik öksürük olgularında faringolaringeal ve yüksek özofageal reflüyü değerlendirmek için çok kanallı (multichannel) intraluminal impedance (MII) monitörizasyon yöntemi kullanılabilir. Açıklanamayan kronik öksürüğü olan 49 olguda yapılan MII monitörizasyon çalışmasına göre olguların %73 ünde nonasit proksimal reflü saptanmış ve yarıya yakını antireflü cerrahi tedavi aldıktan sonra öksürük yakınmaları tam veya belirgin azalmıştır (36). Yakınlarda yapılan, Herregods ve arkadaşları 24 saatlik MII-pH çalışmasına göre reflüye bağlı öksürüğün tetiklenmesinde, refluksatın asiditesinden ziyade refluksatın hacminin fazla olmasının ve özofageal temas süresinin uzamış olmasının daha etkili olduğu gösterilmiştir. Kronik öksürük olgularının neden asit inhibitör tedaviden yeterli yanıt alamadığının nedeninin de bu olabileceği belirtilmiştir (37). KRONİK ÖKSÜRÜKLE İLİŞKİLİ GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞININ TEDAVİSİ GÖRH'ün tedavisinde yaşam tarzı modifikasyonu önemli yer tutmaktadır. Çeşitli gıdalarla GÖRH semptomlarının gelişimi bireysel farklılıklar göstermektedir. Diyetteki bazı maddelerin GÖRH semptomlarına neden olabileceğine dair yeterli kanıt bulunmamakla birlikte, literatürde tuz ve tuzlanmış gıdalar, çikolata ve yağlı yiyecekler, gazlı içecekler ile reflü gelişimi arasında ilişki olabileceğine dair veriler bulunmaktadır. Sol yan pozisyonda yatış ve supin pozisyonda yatak başını yükseltme, noktürnal reflü semptomlarının gelişmesini azalttığından gece reflü semptomu olanlarda yatak başı yükseltilmeli ve hasta sol yanına yatmalıdır. Sigara içilmesi, obezite (özellikle abdominal) GÖRH semptomlarını tetiklemektedir. Aşırı fiziksel aktivite, GÖRH gelişimi için önemli bir risk faktörü iken, düzenli hafif-orta düzeyde fiziksel aktivitenin reflü semptomlarını azalttığı gösterilmiştir (38). Aljinik Asit Aljinatın sıvı formu, mide fundusunda postprandial geçici mekanik bariyer oluşturarak gastrik içeriğin özofagusa kaçışını azaltır. Kronik öksürük olgularında kullanımıyla ilgili çalışma olmamasına karşın pratikte kullanılmaktadır. McGlashan ve arkadaşları FLR olgularında aljinat kullanımıyla hem reflü semptom skorlarında hem de klinik bulgularda düzelme bildirmişlerdir (39). GÖRH ve FLR olgularında tek başına ya da proton pompa inhibitörleri (PPİ) ile kombine olarak aljinat kullanılabilir. Proton Pompa İnhibitörleri (PPİ) Ülkemizde PPİ pazarının 2017 yılı sonunda kutu ve 600 milyon TL ciroya ulaşacağı öngörülmektedir. Bu kadar çok reçete edilen ilaçların kanıta dayalı tıp yönünden çok daha iyi incelenmesi, gereken süre ve dozda önerilmesi gerekir. Mevcut kanıtlar ışığında, beklendiği gibi, kronik öksürüğü olan hastaların çoğunda asit supresyonuyla yetersiz terapötik etki sağlanmıştır. Pozitif reflü-öksürük ilişkisi olan hastalarda asiditeyi azaltmak bu olayların öksürüğü provoke etmesini önlemekte yetersiz kalabilir. Uygun doz ve uygun süreli rejimlere yanıt veren bir alt grup hasta bulunmasına karşın halen

50 40 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK bu alt grubu tanımlayabilecek ölçüde PPİ çalışmaları yapılmamıştır. Kronik öksürükte 24 saatlik özofageal asit maruziyetinin ph monitörizasyonuyla objektif olarak değerlendirme yapılarak asit inhibitör tedavi yanıtının incelendiği bir sistematik derleme yazısına göre kanıtlanmış patolojik asit reflüsü olanlarda (% aralığında) terapötik kazanç, olmayanlara (% aralığında) göre daha fazla saptanmıştır (40). Proton pompa inhibitörleri tedavisine yanıtta patolojik özofageal asit maruziyeti ve pozitif reflü-öksürük ilişkisi olan hasta grubu daha şanslı görünmektedir. PPI tedavilerinin getireceği etkiler ve sorunlar bakımından daha çok çalışmaya gereksinim olmakla birlikte, objektif öksürük sayımları, subjektif skorlardan tedavi etkilerini ve tedaviye yanıtlı olguların yanıtsızlardan ayırımında daha etkili görünmektedir (41). GÖRH ile ilişkili kronik öksürüğün hem tanısı hem de tedavisi için ampirik PPİ tedavisini araştıran Poe ve arkadaşları ampirik PPİ tedavisiyle %79 olguda GÖR ve GÖR e bağlı öksürük semptomlarında düzelme saptamışlar (5). Bu oran oldukça yüksektir ve inanılması zordur. Kronik öksürükte çoğu klinisyen başlangıçta günlük iki kez PPİ verilmesini önermektedir; ancak Baldi ve arkadaşları günlük tek doz PPİ nin da benzer sonuçları olduğunu bildirmiştir (25). Çalışmada kronik öksürüğü olan olgular, 4 hafta süresince günlük 2 kez lansoprazol 30 mg tedavisi almışlar ve tedavi yanıtı bakımından takip edilmişler. Semptomları düzelen olguların bir kısmı daha sonra 12 hafta süresince lansoprazol 30 mg günlük bir kez devam ederken bir kısmı da lansoprazol 30 mg günlük iki kez devam etmiş. İki doz rejimi arasında semptom düzelmesi bakımından farklılık saptanmamıştır. İlk 4 haftalık başlangıç tedavisine yanıt vermemiş olguların sadece %23 ünde semptomlarında tam düzelme saptanmış. Bu çalışmaya göre kısa süreli tedaviye yanıt veren olgularda tam düzelme daha beklenir bir sonuçtur. Yeni bir çalışmaya göre, açıklanmayan öksürük yakınması olan olgularda, reflü varlığına bakmaksızın, 8 hafta süreyle, standart dozda verilen ampirik PPİ tedavisi güvenilir ve etkin olarak belirtilmiştir (42). GÖRH ün atipik semptomları varlığında konu daha da karmaşıklaşır. Ne yazık ki çok sayıda çalışmada PPİ nin plaseboya üstün olmadığı gösterilmiştir (43). Yine de klinik pratikte çok iyi yanıt veren bir subgrup olduğu bilinmektedir. Mevcut sorun bu subgrubu ayırt edebilecek teknolojinin bulunmamasıdır. Benzer şekilde Chang ve arkadaşlarının Cochrane sistematik derlemelerine göre yetişkin grupta öksürük üzerine PPİ nin plasebodan üstün olmadıkları belirtilmiştir (44). Mevcut PPİ lere ek olarak yeni molekül çalışmaları da devam etmektedir ancak henüz ülkemizde yeni PPİ onayı ve kullanımı yoktur. Tablo 1 de yeni PPİ çalışmaları özetlenmiştir. Genellikle GÖRH tedavisinde uzun süreli PPİ kullanım ihtiyacı olması nedeniyle advers olaylar (kronik böbrek hastalığı, demans, kemik kırıkları, enfeksiyonlar gibi) bakımından mutlak ve göreceli riskler de tedavi sürecinde göz önünde bulundurulmalıdır (45) (Tablo 2). Reflü İnhibitörleri Birçok yeni bileşimin hem sağlıklı bireylerde hem de reflü hastalığı olan bireylerde TLESR inhibisyonuyla GÖR sayısını azalttığı gösterilmesine karşın halen kronik öksürük gibi eks-

51 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 41 Tablo 1. Yeni proton pompa inhibitörleri İlaç Tenatoprazol Alevium (chemically metered omeprazole) llaprazole Rabeprazol 50 uzatılmış salınım S-pantoprazol Pantoprazol-Mg Dexlansoprazole dual-release Vecam (OM + VB101) Pantoprazol-Domperidon (pantozol) IR Omeprazol (+Na bikarbonat) Yorum Hala geliştiriyorlar! G Kore Faz II, Hindistan-AB Faz I 11/2012 durduruldu Faz III bitti, Uzak Doğu, Hindistan'da piyasada Faz III bitti, durduruldu Faz III bitti (G Kore) Onaylandı Onaylandı Faz II bitti (ABD Faz II, Faz III?) Faz III bitti ABD Salix, Porto Riko piyasada, AB durduruldu Tablo 2. Uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımının göreceli ve mutlak riskleri Potansiyel advers olay Kronik böbrek hastalığı Risk tahmin Göreceli risk referansı %10-20 artış Lazarus ve arkadaşları Demans %4-80 artış Haenisch ve arkadaşları İnsidans tahmin referansı Lazarus ve arkadaşları Haenisch ve arkadaşları Mutlak aşırı risk % hasta/yıl % hasta/yıl Kemik kırığı %30 4 kat artış Yang ve arkadaşları Yang ve arkadaşları % hasta/yıl Miyokart enfarktüsü İnce bağırsakta aşırı bakteri çoğalması Campylobacter veya Salmonella enfeksiyonu Spontan bakteriyel peritonit Clostridium difficile enfeksiyonu Pnömoni Mikronutrisyonel eksiklik Gastrointestinal maligniteler RKÇ ye göre ilişki yok kat artış Lo ve arkadaşları - Hesaplanamıyor 2-6 kat artış Bavishi ve arkadaşları %50 3 kat artış Xu ve arkadaşları Fernandez ve arkadaşları 0-3 kat artış Furuya ve arkadaşları RKÇ ye göre ilişki yok Crim ve arkadaşları % hasta/yıl %3-16 hasta/yıl Lessa ve arkadaşları % hasta/yıl %60-70 artış Lam ve arkadaşları Bailey ve arkadaşları % hasta/yıl RKÇ ye göre ilişki yok RKÇ: Randomize kontrollü çalışma. (45 nolu kaynaktan alınmıştır)

52 42 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK traözofageal semptomu olan olgularda değerlendirme yapılmamıştır. Reflü inhibitörlerinin etkisi gamma-aminobutyric acid B (GABA-B) reseptör agonizmi ve metabotropic glutamate receptor 5 (mglu5) antagonizmi ile olur. En fazla araştırılan reflü inhibitörü GABA-B reseptör agonisiti olan Lesogaberan dır ancak ne yazık ki, tipik semptomları olan GÖRH hastalarında PPİ tedavisine ek olarak kullanıldığında etkinliği yetersizdir (46). Lesogaberan, Baclofen ile aynı mekanizmaları kullanmasına karşın santral sinir sistemi yerine periferik aktiviteye sahip olduğundan yan etkiler daha azdır. Baclofen in reflüyü inhibe ederek ve/ veya öksürük refleksinin duyarlılığını azaltarak kronik öksürüğü olan hastalarda semptomları düzelttiği düşünülmektedir (47). Yakın zamanda yapılmış bir çalışmanın preklinik verilerine göre deneysel oluşturulmuş öksürükte Lesogaberan ın periferik etkilerden ziyade Baclofen e benzer inhibitör etkiye sahip olduğu belirtilmektedir (48). Kronik öksürüğü olan olgularda reflü inhibitörlerinin klinik olarak terapotik etkilerinin ne kadar faydalı oldukları bilinmemesine karşın, öksürük ve reflü arasındaki ilişkinin aydınlatılmasında yararlı olacakları düşünülmektedir. Özofago-Bronşiyal Refleksin İnhibisyonu ve Santral Duyarlılaştırma Reflü ilişkili öksürüğün tedavisinde, elbette en mantıklı yaklaşım reflü-öksürük ilişkisinden sorumlu santral nöral duyarlılığı hedef almaktır ancak şu an için ilgili nöral hedeflerle ilgili çok az bilgi mevcuttur. Ağrı hipersensitivitesi durumlarında santral duyarlılığın gelişmesinde N-Methyl-D-aspartate (NMDA) reseptör belirtilmektedir NMDA reseptör antagonisti olarak en sık öksürük tedavisinde dextromethorphan kullanılmaktadır ancak etkinliği zayıftır. İlginç olarak, bu grubun antitüssif etkileri moleküller arasında belirgin farklılıklar göstermekle birlikte, intravenöz ketamin kronik öksürüğü olan olgularda etkisizdir (49). Morfin ve gabapentin gibi bazı santral etkili ajanlar kanıt dahilinde refrakter öksürükte etkindirler ve özofageal reflüye öksürük yanıtını azaltarak etkilerini gösterdikleri düşünülmektedir (50,51). P2X3 reseptör antagonistlerinin, gün boyu akustik kayıtla takip edilen öksürük frekansında plaseboya oranla %75 azalma sağladıkları belirtilmiştir (52). Cerrahi İşlemler Laparoskopik funduplikasyon, uzun süreli farmakolojik tedavi alan, PPİyanıtlı, tipik reflü hastalığı olan bireylerde etkilidir. Kronik öksürükteki etkinliğini araştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Çalışmaların çoğu retrospektif, küçük olgu-kontrol grupları, yetersiz izlem, yetersiz preoperatif inceleme gibi nedenlerle güven vermemektedir. Atipik semptomları, normal asit maruziyeti, PPİ tedavisi altında persistan semptomları olan olgularda zayıf sonuçlar elde edildiğinden cerrahi girişim yapılmamalıdır (53). Fundoplikasyon, hem asit hem de nonasit reflüyü azalttığından, reflü olaylarının provoke ettiği öksürüğü azaltma potansiyeline sahiptir. Değişik atipik reflü semptomları olan birçok olgu serileri bildirildiği gibi, daha az oranda sadece kronik öksürüğü olan olgulara odaklı özgül yayınlar da bulunmaktadır. Yayınların büyük kısmı PPİ tedavisine dirençli kronik öksürük nedeniyle cerrahi uygulanmış olguların sonuçlarıyla ilgili retrospektif derlemelerdir. Araştırmacıların çoğunluğu, reflü-öksürük ilişkili olguları öksürük kayıtlarını baz alarak seçmek-

53 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 43 tedirler; ancak bunun şu an güvenilir olmadığı bilinmektedir. Bazı yayınlarda ise patolojik özofagus asit maruziyetine göre ve bir yayında da sadece anamnezle olgu seçimi yapıldığı görülmektedir. Tüm olguların %60 ında öksürük yakınmasında tam düzelme bildirilirken, tipik reflüsü olan olgularda ise %90 dan fazla oranda tam düzelme bildirilmektedir (53). Bu çalışmalar cerrahiye yanıt bakımından kesin prediktörler belirtmemektedirler ve ayrıca bazı serilerde postoperatif disfaji oranı %19-66 oranında bildirilmektedir. Hangi hastaların cerrahiden fayda göreceğinin saptanmasında ph/impedans parametreleriyle veya akustik reflü-öksürük ilişkisinin değerlendirilmesiyle karar verilmelidir. Ege Reflü Çalışma Grubu'nun yaklaşımı; bu aşamada cerrahi tedavinin sadece tipik GÖRH semptomları veya büyük hiatus hernisi bulunan olgularla sınırlandırılmasıdır. SONUÇ GÖR olaylarının öksürük üzerindeki etkileriyle ilgili son yıllarda anlamlı gelişmeler sağlanmakla birlikte, altın standart bir tanı testinin olmayışı ve tedavide yeterince başarılı olunamaması nedeniyle öksürük, GÖRH spektrumunun en bilinmeyen kısımlarından birisini oluşturmaktadır. Gastroenteroloji ve Göğüs Hastalıklarının gereğinde KBB ve Cerrahiyi de içeren ortaklaşa çalışmalarına kuvvetle gereksinim duyulmaktadır. Ege Reflü Çalışma Grubu tarafından önerilen kronik öksürük olgusuna yaklaşım algoritması Şekil 5 te özetlenmiştir. Öncelikle akciğer grafisi eşliğinde öksürüğe neden olabilecek diğer nedenler dışlanır. Nadiren de olsa GÖRH ile karışabilen eozinofilik bronşitin de akla getirilmesi gerekir. Spesifik neden saptanamazsa klasik GÖRH semptomları sorgulanır. Şekil 5. Ege Reflü Grubu; kronik öksürük olgusuna yaklaşım.

54 44 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK Semptomlar varsa doğrudan tedaviye başlanabilir. Çalışma grubumuz çift doz PPİ ile kombine 4 x 1 g aljinik asit (Advance form) önermektedir. PPİ ilaçların sabah kahvaltısından ve akşam yemeğinden önce (gece yatarken değil) alınması gerektiği hatırlanmalıdır. H2 bloker eklenmesi çok özel durumlar dışında önerilmemektedir. GÖRH semptomları bulunmayan olgular astım ve PNAS yönünden incelenmeli ve KBB bakısı yaptırılmalıdır. Spesifik tanı koyulursa tedavi edilmeli, tedaviye yeterli yanıt alınamaz veya spesifik tanı koyulamazsa GÖRH tedavisine başlanmalıdır. GÖRH tedavisine yeterli yanıt vermeyen olgularda psikojenik öksürük de akılda tutulmalıdır. Son olarak yapılması gereken 24 saatlik intraözofageal ph-impedans ile patolojik reflünün araştırılmasıdır. İmpedans olmayan merkezlerde klasik ph monitörizasyonu veya kapsül ph-metri kullanılabilirse de etyopatogenezde zayıf veya nonasit reflü sorumlu olabileceğinden impedans tercih edilir. Mevcut kanıta dayalı bilgiler GÖR ve öksürük arasındaki ilişkide özofagus ve solunum yolları arasında nöral etkileşim olduğunu desteklemektedir ancak şu an ki teknolojik imkanlar larinks, farinks ve alt solunum yollarında refluksat varlığını etkin saptayabilmeyi kısıtlamaktadır. Gelecekte öksürük ve reflü ilişkisi olan olguların tedavi stratejileri, reflü olaylarını veya altta yatan nöral hipersensitiviteyi modüle etmeye yönelik olacaktır. KAYNAKLAR 1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus G. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101(8): ; quiz Bor S, Mandiracioglu A, Kitapcioglu G, Caymaz-Bor C, Gilbert RJ. Gastroesophageal reflux disease in a low-income region in Turkey. Am J Gastroenterol 2005; 100(4): Akyuz F, Mutluay Soyer O. How is gastroesophageal reflux disease classified? The Turkish journal of gastroenterology: the official journal of Turkish Society of Gastroenterology. 2017; 28(Suppl 1): S10-S1. 4. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 1S-23S. 5. Poe RH, Kallay MC. Chronic cough and gastroesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest 2003; 123(3): Kastelik JA, Aziz I, Ojoo JC, Thompson RH, Redington AE, Morice AH. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm. Eur Respir J 2005; 25(2): Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al. Chronic cough due to gastroesophageal reflux in adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 150(6): Harding SM, Richter JE, Guzzo MR, Schan CA, Alexander RW, Bradley LA. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996; 100(4): Bor S, Kitapcioglu G, Solak ZA, Ertilav M, Erdinc M. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25(2): Yildiz F, Mungan D, Gemicioglu B, et al. Asthma phenotypes in Turkey: a multicenter cross-sectional study in adult asthmatics; PHENOTURK study. Clin Respir J 2017; 11(2): Wang TY, Lo YL, Liu WT, et al. Chronic cough and obstructive sleep apnoea in a sleep laboratory-based pulmonary practice. Cough 2013; 9(1): Basoglu OK, Vardar R, Tasbakan MS, et al. Obstructive sleep apnea syndrome and gastroesophageal reflux disease: the importance of obesity and gender. Sleep Breath 2015; 19(2): Faruqi S, Fahim A, Morice AH. Chronic cough and obstructive sleep apnoea: reflux-associated cough hypersensitivity? Eur Respir J 2012; 40(4):

55 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981; 123(4 Pt 1): Ayik SO, Basoglu OK, Erdinc M, Bor S, Veral A, Bilgen C. Eosinophilic bronchitis as a cause of chronic cough. Respir Med 2003; 97(6): Smith J, Woodcock A, Houghton L. New developments in reflux-associated cough. Lung 2010; 188 (Suppl 1): S Everett CF, Morice AH. Clinical history in gastroesophageal cough. Respir Med 2007; 101(2): Tokayer AZ. Gastroesophageal reflux disease and chronic cough. Lung 2008; 186(Suppl 1): S Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 80S-94S. 20. Johnson DA. Medical therapy of reflux laryngitis. J Clin Gastroenterol 2008; 42(5): Ozdemir P, Erdinc M, Vardar R, et al. The role of microaspiration in the pathogenesis of gastroesophageal reflux-related chronic cough. J Neurogastroenterol Motil 2017; 23(1): Yapici O, Basoglu T, Canbaz F, Sever A. The role of coughing as a gastroesophageal-reflux provoking maneuver: the scintigraphical evaluation. Nucl Med Commun 2009; 30(6): McGarvey L, McKeagney P, Polley L, MacMahon J, Costello RW. Are there clinical features of a sensitized cough reflex? Pulm Pharmacol Ther 2009; 22(2): Javorkova N, Varechova S, Pecova R, et al. Acidification of the oesophagus acutely increases the cough sensitivity in patients with gastro-oesophageal reflux and chronic cough. Neurogastroenterol Motil 2008; 20(2): Baldi F, Cappiello R, Cavoli C, Ghersi S, Torresan F, Roda E. Proton pump inhibitor treatment of patients with gastroesophageal reflux-related chronic cough: a comparison between two different daily doses of lansoprazole. World J Gastroenterol 2006; 12(1): Vaezi MF, Richter JE. Twenty-four-hour ambulatory esophageal ph monitoring in the diagnosis of acid reflux-related chronic cough. South Med J 1997; 90(3): Patterson RN, Johnston BT, MacMahon J, Heaney LG, McGarvey LP. Oesophageal ph monitoring is of limited value in the diagnosis of reflux-cough. Eur Respir J 2004; 24(5): Bogte A, Bredenoord AJ, Smout AJ. Diagnostic yield of oesophageal ph monitoring in patients with chronic unexplained cough. Scand J Gastroenterol 2008; 43(1): Irwin RS, Zawacki JK, Wilson MM, French CT, Callery MP. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: failure to resolve despite total/near-total elimination of esophageal acid. Chest 2002; 121(4): Tutuian R, Mainie I, Agrawal A, Adams D, Castell DO. Nonacid reflux in patients with chronic cough on acid-suppressive therapy. Chest 2006; 130(2): Patterson N, Mainie I, Rafferty G, et al. Nonacid reflux episodes reaching the pharynx are important factors associated with cough. J Clin Gastroenterol 2009; 43(5): Stovold R, Forrest IA, Corris PA, et al. Pepsin, a biomarker of gastric aspiration in lung allografts: a putative association with rejection. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(12): Sifrim D, Dupont L, Blondeau K, Zhang X, Tack J, Janssens J. Weakly acidic reflux in patients with chronic unexplained cough during 24 hour pressure, ph, and impedance monitoring. Gut 2005; 54(4): Blondeau K, Dupont LJ, Mertens V, Tack J, Sifrim D. Improved diagnosis of gastro-oesophageal reflux in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(6): Decalmer S, Kelsall A, Jones H, et al. Temporal relationships between reflux and cough. Am J Resp Crit Care 2009; Hoppo T, Komatsu Y, Jobe BA. Antireflux surgery in patients with chronic cough and abnormal proximal exposure as measured by hypopharyngeal multichannel intraluminal impedance. JAMA Surg 2013; 148(7): Herregods TVK, Pauwels A, Jafari J, et al. Determinants of reflux-induced chronic cough. Gut 2017; 66(12): Dagli U, Kalkan IH. The role of lifestyle changes in gastroesophageal reflux diseases treatment. The Turkish journal of gastroenterology: the official journal of Turkish Society of Gastroenterology 2017; 28(Suppl 1): S33-S7.

56 46 GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ HASTALIĞI ve ÖKSÜRÜK 39. McGlashan JA, Johnstone LM, Sykes J, Strugala V, Dettmar PW. The value of a liquid alginate suspension (Gaviscon Advance) in the management of laryngopharyngeal reflux. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009; 266(2): Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N, Molloy-Bland M. Response of chronic cough to acid-suppressive therapy in patients with gastroesophageal reflux disease. Chest 2013; 143(3): Kelsall A, Houghton LA, Jones H, Decalmer S, McGuinness K, Smith JA. A novel approach to studying the relationship between subjective and objective measures of cough. Chest 2011; 139(3): Park HJ, Park YM, Kim JH, et al. Effectiveness of proton pump inhibitor in unexplained chronic cough. PLoS One 2017; 12(10): e Boeckxstaens G, El-Serag HB, Smout AJ, Kahrilas PJ. Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Gut 2014; 63(7): Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, Connor FL, Garske LA. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolonged non-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology 2017; 153(1): Shaheen NJ, Denison H, Bjorck K, Karlsson M, Silberg DG. Efficacy and safety of lesogaberan in gastrooesophageal reflux disease: a randomised controlled trial. Gut 2013; 62(9): Xu X, Chen Q, Liang S, Lu H, Qiu Z. Successful resolution of refractory chronic cough induced by gastroesophageal reflux with treatment of baclofen. Cough 2012; 8(1): Canning BJ, Mori N, Lehmann A. Antitussive effects of the peripherally restricted GABAB receptor agonist lesogaberan in guinea pigs: comparison to baclofen and other GABAB receptor-selective agonists. Cough 2012; 8(1): Young EC, Sumner H, Decalmer S, Houghton L, Woodcock AA, Smith J. Does central up-regulation of the N-Methyl-D-Aspartate receptor contribute to cough reflex hypersensitivity? Am J Resp Crit Care 2010; Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(4): Mintz S, Lee JK. Gabapentin in the treatment of intractable idiopathic chronic cough: case reports. Am J Med 2006; 119(5): e Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385(9974): Campos GM, Peters JH, DeMeester TR, et al. Multivariate analysis of factors predicting outcome after laparoscopic Nissen fundoplication. J Gastrointest Surg 1999; 3(3):

57 ÖKSÜRÜĞÜN ENDOBRONŞİYAL NEDENLERİ Serhat Çelikel Öksürük reseptörleri trakeobronşiyal ağaçta yaygın olarak bulunmaktadır. Endobronşiyal yerleşim gösteren akciğer patolojileri bu nedenle sıklıkla karşımıza öksürükle çıkar. Endobronşiyal kronik öksürük sebepleri benign ve malign olmak üzere iki ana başlık altında incelenebilir. Bu bölümde malign endobronşiyal kronik öksürük nedeni olarak akciğer kanserlerine, benign endobronşiyal kronik öksürük nedeni olarak ise yabancı cisim aspirasyonu ve poliplere değinilecektir. Akciğer kanserli hastalarda kronik öksürük bu kitapta ayrı bir bölüm olarak bulunduğu için bu bölümde ana hatlarıyla değerlendirilecektir. AKCİĞER KANSERİ Primer akciğer kanseri hem erkeklerde hem kadınlarda sık görülen kanserlerden biridir. Ayrıca diğer organların kanserleri sıklıkla akciğere metastaz yaparlar. Sistemik venöz kan akciğerden geçmek zorunda olduğundan, sistemik dolaşıma giren bir kanser hücresi kolaylıkla pulmoner kapillerde tutulabilir ve metastatik odak oluşturabilir. Daha az sıklıkla bronşiyal arter yoluyla da endobronşiyal metastaz görülebilir. Akciğere yerleşen kanserin her şekli öksürüğe neden olsa da öksürük reseptörleri daha çok santral bronşlarda yer aldığından bronşiyal tutulumda parankime göre öksürük daha sık görülür. Buna paralel olarak santral tutulum gösteren epidermoid ve küçük hücreli akciğer kanseri tipinde ve karsinoidlerde öksürük ilk semptom olabilir (1). Akciğer kanserlerinin %90 nın sebebi sigaradır (2). Bu nedenle ağır sigara içicilerde yeni ortaya çıkan öksürük, var olan öksürüğün karakter değiştirmesi ve hemoptizinin eşlik etmesi öksürük sebebi olarak kanseri akla getirmelidir. Başka organda bilinen kanseri olan hastada yeni gelişen öksürük metastatik kanseri düşündürebilir (3). Tanı anında akciğer kanserli hastaların %65 inden çoğunda öksürük, %25 inden çoğunda balgamlı öksürük varken kronik öksürük nedeniyle tetkik edilen hastaların ancak %2 veya daha azında öksürük sebebi olarak kanser saptanmıştır (3). Kronik öksürüğü olan ve sigara içen hastada akciğer grafisinin normal olması malignite riskini azaltır ama tamamen ortadan kaldırmaz. Trakea ve ana bronş yerleşimli primer veya metastatik tümörlerde öksürüğe nefes darlığı da eşlik edebilir. Akciğer kanseri açısından risk faktörü taşıyan, başka bir odakta kanser şüphesi veya bilinen kanseri olan hastada öksürük varsa akciğer grafisi çekilmesi tavsiye edilmektedir (3). Santral ve endobronşiyal tümörler düz filmde görüle- 47

58 48 ÖKSÜRÜĞÜN ENDOBRONŞİYAL NEDENLERİ meyebileceğinden yüksek şüphe varlığında bilgisayarlı tomografi (BT), balgam sitolojisi ve bronkoskopi gerekebilir (3). Sigara içen bir hastada öksürük ve hemoptizi antibiyotik tedavisine rağmen devam ediyorsa akciğer grafisinde patoloji saptanmasa bile bronkoskopi yapılmalıdır (3). BENİGN ENDOBRONŞİYAL POLİP Endobronşiyal poliplere literatürde inflamatuvar polip, fibroepitelyal polip gibi değişik adlarla rastlanabilir. Sınıflandırılmalarında tartışmalar vardır. Nadir görülürler. Histopatalojik olarak diğer benign tümörlerden granülasyon dokusuna benzer fibröz stromaları ve yoğun inflamatuvar hücre birikimi göstermeleri ile ayrılırlar (4). Yüzeyleri normal mukoza ile örtülü olduğu için bronkoskopik fırçalama, lavaj gibi örnekler tanıda yardımcı değildir. Makroskopik olarak sert yapıdadırlar. Bu nedenle forseps biyopsi ile örneklenmesi zordur. Oluşumunu lokal irritasyon ve kronik inflamasyonun tetiklediği ileri sürülmüştür. Buna paralel olarak literatürde yabancı cisim aspirasyonu, astım, kronik sinüzit, toksik gaz inhalasyonu, endotrakeal tüp irritasyonu, mikobakteriyel enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiş olgu sunumları vardır (5-8). Polipler genellikle öksürük reseptörlerinin daha yoğun olduğu santral hava yollarından kaynaklandığı için kronik öksürük en sık görülen semptomdur. Hırıltı da eşlik ettiğinde kolaylıkla astım tanısı alabilirler. Polipin obstrüktif etkisine bağlı sık enfeksiyon, atelektazi ve bronşektazi görülebilir. Bu nedenle pnömoni, hemoptizi, dispne en sık hastaneye başvurma nedenidir. Tanı genellikle tomografiyi takiben yapılan bronkoskopi ile konur (9,10). Takip, antibiyotik ve kortikosteroidlerle ile medikal tedavi, endoskopik ve cerrahi rezeksiyon tedavi alternatifleridir. YABANCI CİSİM ASPİRASYONU Yabancı cisim aspirasyonu hayati tehlikeye neden olabilen ve acil müdahale gerektiren önemli bir klinik tablodur. Çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Yapılan çalışmalarda yabancı cisim aspirasyonu tanısı alanların %79-96 sının 10 yaş altı çocuklar olduğu görülmüştür (11). Çocuklarda akut ve subakut semptomlar olduğunda düşünülmesi gerekirken, erişkinlerde subakut veya kronik solunumsal yakınmalar ile birlikte yabancı cisim aspirasyonu şüphesi yartacak bir anemnez yoksa nadiren ayırıcı tanıda yer alır. Aspire edilen materyalin içeriği yaş, cinsiyet, meslek, sosyoekonomik durum, diyet, geleneklere göre değişir. Ülkemizde erişkinlerde türban iğnesi, çocuklarda kuruyemişler, batı ülkelerinde benzer şekilde kuruyemişler ve kemik parçaları başta olmak üzere besin en sık rastlanılan aspirasyon sebebidir (12,13). Bulgular ve semptomlar aspire edilen yabancı cismin çeşidi, büyüklüğü, hastanın yaşı ve aspirasyondan sonra geçen süreye göre değişir. Klinikte en sık öksürük görülür. Başlangıçta kuru, irritatif, nöbetler halindedir. Yabancı cisim bronşa yerleştiğinde öksürük şiddetini ve özelliğini iyice kaybeder. Nefes darlığı, hırıltı, siyanoz, hemoptizi, stridor, ateş görülebilecek diğer semptomlardır. Yabancı cismin trakeayı tamamen tıkaması durumunda kardiyak arest ve ani ölüm gelişebilir (14). Yabancı cisim aspirasyonu düşünülen

59 ÖKSÜRÜĞÜN ENDOBRONŞİYAL NEDENLERİ 49 tüm hastalarda radyolojik inceleme yapılmalıdır. PA akciğer grafisi duyarlılığı %75-97 arasındadır (15,16). Sağ bronşta, daha geniş olması ve sola göre daha vertikal olması nedeniyle daha sık rastlanır. En sık görülen radyolojik bulgu tek taraflı havalanma artışı ve atelektazidir (17). Radyo-opak olmayan cisimler grafide görülmeyebileceğinden, normal bir grafi yabancı cisim yokluğunu göstermez, şüphe devam ediyorsa bronkoskopi yapılmalıdır. Bronkoskopi öncesi 3D ve multiplanar tomografik incelemeler hem tanıyı kolaylaştırabilir hem de bronkoskopik işleme yön verebilir. Rijid bronkoskopi hastanın eş zamanlı ventilasyonuna ve keskin kenarlı yabancı cisimleri daha güvenli çıkartılabilmesine imkan verdiğinden öncelikli tercih edilen yöntemdir ancak aspirasyon materyalinin çeşidi veya lokalizasyonuna göre fiberoptik bronkoskopi de yeterli olabilir (17). Trakeobronşiyal ağaçtaki yabancı cisimler pek çok patolojik durumu taklit edebilir. Çocukların aspirasyonu gözden kaçabileceğinden ve sağlıklı anamnez almak her zaman mümkün olmadığından, yabancı cisime bağlı öksürük ve hırıltı kolaylıkla astımla karışabilir. Yetişkinlerde ise farkına varılamayan yabancı cisim aspirasyonları nedeniyle akciğer kanseri tanısıyla rezeksiyon yapılan olgular bulunmaktadır (17). Trakeobronşiyal amiloidozis, bronkolitiazis, hava yolu darlıkları ve cerrahi sonrası bronş içinde kalan sütür materyalleri endobronşial uyarıyla öksürüğe neden olabilecek diğer nadir benign sebeplerdendir (18). KAYNAKLAR 1. Vaporciyan AA, Kies M, Stevens C, et al. Cancer of the lung. In: Kufa DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al (eds). Cancer medicine. Canada: B.C. Decker, 2003: Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123(Suppl): 21S-49S. 3. Kvale PA. Chronic cough due to lung tumors. ACCP Evidence based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 147S-153S. 4. Ushiki A, Yasuo M, Tanabe T, et al. A rare case of a tracheal fibroepithelial polyp treated by an endobronchial resection. Intern Med 2008; 47: Nishi J, Yoshinaga M, Noguchi H, et al. Bronchial polyp in a child with tuberculosis under fiberoptic bronchoscopic observation. Pediatr Int 2000; 42: Mitsuko I, Hiroyuki I, Saburo T, Hiroko K. Endobronchial inflammatory polyp after thoracoabdominal aneurysm surgery: A late complication of use of a double-lumen endobronchial tube. Anesthesiology 1996; 84(5): Smith RE. Endobronchial polyp and chronic smoke injury. Postgrad Med J 1989; 65: Park T, DiBenedetto R, Morgan K, Colmers R, Sherman E. Diffuse endobronchial polyposis following a titanium tetrachloride inhalation injury. Am Rev Respir Dis 1984; 130: Celikel S, Yeginsu A, Ceberut K, Koseoglu D, Seyfikli Z. A case of endobronchial inflammatory polyp with asthmatic symptoms. Turkish Respiratory Journal 2005; 6(2): Schnader J, Harrell J, Mathur P, Joseph C, Koduri J, Kvale P. Clinical conference on management dilemmas: bronchiectasis and endobronchial polyps. Chest 2002; 121: Kocabaş A (ed.) Aspirasyon. In: Ekim N, Türktaş H (eds.) Göğüs hastalıkları acilleri. Ankara: Bilimsel Tıp, 2000; Bakal U, Keles E, Sarac M, Karlıdag T, Kaygusuz I, Kazez A. A study of foreign body aspiration in children. J Craniofac Surg 2016; 27(4): e Blanco Ramos M, Botana-Rial M, García-Fontán E, Fernández-Villar A, Gallas Torreira M. Update in the extraction of airway foreign bodies in adults. J Thorac Dis 2016; 8(11):

60 50 ÖKSÜRÜĞÜN ENDOBRONŞİYAL NEDENLERİ 14. Altuntas B, Aydın Y, Eroglu A. Foreign bodies in trachea: A 25-years of experience. Eurasian J Med 2016; 48(2): Silva AB, Muntz HR, Clary R. Utility of conventional radiography in the diagnosis and management of pediatric airway foreign bodies. Ann Otol Rhinol Laringol 1998; 107: Gürsu S, Sırmalı M, Gezer S, et al. Yetişkinlerde trakeobronşiyal yabancı cisim aspirasyonları. Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 14(1): Pasaoglu I, Dogan R, Demircin M, Hatipoglu A, Bozer AY. Bronchoscopic removal of foreign bodies in children: retrospective analysis of 822 cases. Thorac Cardiovasc Surg 1991; 39: Prakash UBS. Uncommon causes of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 206S-209S.

61 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK Seda Altıner, Özgür Öner, Gülfem E. Çelik Tanım Öksürük sekresyonların ve yabancı cisimlerin solunum yollarından temizlenmesinde önemli bir rol oynar. Ancak özellikle kronik öksürük (erişkinlerde sekiz haftayı, çocuklarda dört haftayı aşan öksürük) büyük sosyal ve ekonomik yük oluşturabilir (1-5). Doğru tanıya ulaşmak için kronik öksürüğe sistematik bir şekilde yaklaşılması uygundur. Üst solunum yolu öksürük sendromu (daha önceki isimlendirme ile postnazal akıntı sendromu), astım, eozinofilik bronşit ve gastroözofageal reflü hastalığı, yetişkinlerde kronik öksürüğün en yaygın nedenlerindendir (6,7). Bununla birlikte, öksürüğün etyolojisi, kapsamlı bir sistematik inceleme sonrasında bile her zaman saptanamayabilir. Pulmoner ya da ekstrapulmoner (örn. gastroözofageal reflü hastalığı) etyolojisi olmayan olguları tanımlamak için habitüel öksürük, somatik öksürük, psikojenik öksürük ve tik öksürük gibi çeşitli terimler kullanılmaktadır. Ancak bu terimler açıkça tanımlanamamakta ve birbirinden ayrıştırılamamaktadır (6). Yakın zamanda yayınlanmış olan Amerikan Göğüs Hastalıkları Hekimleri Derneği (American College of Chest Physicians, ACCP) öksürük kılavuzu, psikojenik öksürük terimi yerine somatik öksürük sendromu terimini kullanmayı, habitüel öksürük terimi yerine de tik öksürük terimini kullanmayı önermektedir (8,9). Söz konusu tiplerdeki öksürük belirgin bir tıbbi etyolojiye sahip değildir, tıbbi tedaviye dirençlidir ve psikiyatrik veya psikolojik bir temel taşıdığı düşünülür. Bu tip öksürüğün klasik klinik özellikleri tekrarlayıcı, kuru, yüksek sesli, havlar tarzda veya korna sesini andırır tarzda olması ve uyku esnasında ortadan kaybolmasıdır (3). Somatik öksürük, kronik öksürüğe neden olan diğer nedenler ekarte edildiğinde düşünülmesi gereken bir tanıdır (10-12). Literatür verileri incelendiğinde psikojenik öksürük, habit öksürük tik öksürük tanımlarının da zaman zaman somatik öksürük kullanımı ile örtüştüğü görülmektedir (3,13,14). Bazı yazarlarca bu iki öksürük tipinin farklılıkları olduğu da öne sürülmektedir. Ancak henüz eldeki veriler bunu doğrulamak için yeterli kanıt düzeyinde değildir. Psikojenik öksürük, somatoform bozukluk olarak da tarif edilmektedir. Bu bozukluk ICD-10 tanı sınıflamasında somatoform solunum sorunları altında konvansiyonel solunum bozukluğu olarak yer almaktadır (3,15). 51

62 52 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK Somatik öksürük pediatrik yaş grubunda ve adölasanlarda daha sık bildirilmiştir (16-21). Erişkin yaş grubuna dair veriler sınırlıdır (22,23). Veriler olgu sunumu ya da olgu serilerinden elde edilmiştir (15,16,18-23). Tanımlama, klinik göstergeler üzerinden gidilerek diğer tanıların ekarte edilmesi sonucu yapılmıştır. Olgulardaki klinik özellikler ve/veya yapılan testlerin sensitivitesi, spesifisitesi, gibi özellikler sistematik ve prospektif olarak dökümente edilmemiştir. Epidemiyolojik veriler Klinik durumun isimlendirilmesindeki karışıklığın yanı sıra sık karşılaşılmayan bir durum olması nedeniyle somatik öksürüğün sıklığına dair veriler sınırlıdır. Epidemiyolojik anlamda prospektif araştırma bulunmamaktadır. Nadir görülen bir durumdur. Sıklıkla çocuklarda ve ergen yaş grubunda bildirilmiştir. Erişkinde tespit edildiğinde, psikolojik bir problemin eşlik edebileceği unutulmamalıdır (24). Çocuklarda bir aydan uzun süren ve nedeni bulunamayan öksürüklerin %3-10'u psikojenik (somatik) öksürük ile ilişkili bulunmuştur (3). Kız ve erkek çocuklarda eşit sıklıktadır (15). Holinger ve Sanders, psikojenik öksürüğün 6-16 yaşlarındaki çocuklarda kronik öksürüğün en yaygın ikinci nedeni olduğunu bildirmiştir (25). Klinik özellikler Bazı klinik özelliklerin somatik öksürük ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Bu bölümde sıralanan öksürük özellikleri somatik öksürük te sıklıkla karşılaşılmakla birlikte ayırt ettirici özellikte değildir (3,12-23). Öksürük, havlar şekilde patlayıcı bir öksürüktür. Spontan olarak oluşur, bireysel özellik taşıyabilir, bir bireydeki her öksürük öncekine benzer. Çocuk tarafından istendiğinde ortaya konabilir. Uzaktan dahi duyulabilir bir şiddettedir. Hastanın günlük aktivitesini bozar. Ancak keyif alınan bir aktivite sırasında öksürüğün azaldığı dikkati çekmiştir. Genelde öncesinde bir soğuk algınlığı hikayesi bulunur. Öksürük uykuda ortaya çıkmaz. Hastaların çoğunda gece veya gündüz uyku sırasında öksürüğün kaybolduğu gözlenmiştir. Ancak, nadiren de olsa, psikojenik öksürük tanısı alıp uyku sırasında öksürüğü olan olgular da bulunmaktadır. Okula gitmeme ve/veya ailenin daha fazla dikkatini çekme gibi ikincil kazançlar söz konusudur. Olgu, öksürüğüne karşı kayıtsızdır. Öksürük anne/ baba/doktor gibi tanıklar varlığında daha belirgindir. Duygusal tetikleyiciler durumunda (üzüntü, kaygı vs.) öksürük artar. Sürekli olarak boğazı temizleme davranışı vardır. Öyküde sıklıkla ailede ayrılma, ebeveyn/kardeş kaybı, cinsel taciz, ailenin kontrolcü tavır göstermesi, sık okul ve ev değiştirme, akran zorbalığı, aileden, öğretmenlerden çocuğa yönelik aşırı beklentiler gibi özellikler kaydedilmiştir. Öksürük nedeni ile verilen diğer ilaç tedavilerine yanıtsızdır. Tanı Somatik öksürük yetişkinlerde nadir görülen bir kronik öksürük nedenidir. Genellikle kalıcıdır, günlük aktiviteleri bozar ve uzun süreli morbiditeye neden olur. Organik etyolo-

63 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK 53 jili öksürüğünün aksine, hastalığın belirgin klinik veya laboratuvar bulguları yoktur. Erken teşhis morbiditeyi azaltacak, semptomların kalıcı hale dönmesini engelleyecek ve gereksiz prosedür ve tedavilerin önüne geçecektir (3,26). Somatik öksürük, kronik öksürüğe neden olan tüm organik ve genetik nedenler ekarte edildikten sonra düşünülmelidir (1,3,10-12,26,27). Enfeksiyondan sonra dört haftadan daha uzun süre devam eden öksürüklerde düşünülmelidir. Öyküdeki yukarıda tanımlanan özellikler somatik öksürük varlığını destekleyici nitelikte olmakla birlikte bu duruma spesifik değildir. Üst solunum yolu enfeksiyonları, depresif bozukluklar ve iş stresi, tetikleyici faktörler olarak tanımlanmaktadır (6). Somatik öksürük konusundaki araştırmalar sınırlıdır. 2014'te Haydour ve arkadaşlarının yaptığı sistematik derlemede, psikojenik, habitüel ve tik öksürük ile ilgili çalışmaların metodolojik kalitesinin zayıf olduğu görülmüştür (6). Somatik öksürük tanısı için kriterler yetersizdir. Örneğin, havlar tarzda öksürük karakteristik bir özellik olarak düşünülür. Ancak konuyla ilgili bir sistematik derlemedeki 18 çalışmanın sadece 8 i bu öksürük özelliğini bildirmiştir (6). Havlar tarzda öksürük trakeomalazi ve bronşektazi gibi durumlarda da bildirilmiştir. Somatik öksürüğün gece olmadığı söylenir ancak bronşit ve reflü gibi hastalıklarda da gece öksürük olmayabilir ya da azalabilir (8,9). Literatürde bildirilen somatik öksürük özelliklerinin somatik öksürüğe özgü olmadığı anlaşılmaktadır, bu durum tanıda klinisyenin işini zorlaştırmaktadır. ACCP kılavuzları, gece öksürüğünün veya havlama/korna sesi benzeri öksürüğün varlığının veya yokluğunun somatik öksürük sendromunu (psikojenik öksürük) teşhis etmek veya dışlamak için kullanılmasını önermemektedir. Bu öksürük özellikleri çok çeşitli hastalıklardan kaynaklanabilir ve teşhis için özgüllüğü yoktur. Anksiyete veya depresyon varlığı da somatik öksürük sendromu için tanısal kriter olarak kullanılmamalıdır (5). Somatik öksürük sendromu (psikojenik öksürük) tanısı, kapsamlı değerlendirme yapıldıktan sonra, yaygın öksürük nedenleri dışlandığı zaman ve hasta somatik bozuklukların tanısında kullanılan DSM-5 (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5 th : DSM-5 ed. Washington, DC:American Psychiatric Association, 2013) kriterlerini karşıladığı takdirde konulmalıdır (8,9). Bu DSM-5 kriterleri, üzücü veya günlük yaşama önemli ölçüde zarar veren bir veya daha fazla somatik belirtiyi içerir. Semptomların ciddiyeti hakkında ısrarlı düşünceler, aşırı derecede kaygı veya semptomlara aşırı zaman ve enerji harcama vardır. Psikiyatrik hastalık öyküsü olan ve kronik öksürük ile başvuran hastalar teşhiste zorluk oluşturmaktadır. Psikolojik sorunların öksürük semptomlarının gelişimine ve gidişatına katkısı olup olmadığı belli değildir. Bu ilişkide nedenselliğin doğası teyit edilmeli ve psikolojik sorunların bir arada bulunması tek sebep olarak yorumlanmamalıdır (8). Somatik öksürük düşünülen tüm olguların psikiyatrist/çocuk psikiyatristi tarafından değerlendirilmesi gereklidir. Bu çocuklarda, konversiyon bozukluğu (%29) anksiete ve depresyon (%12.2) gösterilmiştir (22).

64 54 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK Psikolojik sorunların hastalık şiddeti algısını, öksürüğün ortaya çıkışını ve gidişatını, kişinin kendi semptomlarını yönetebilmesini ciddi şekilde etkileyebileceği akılda tutulmalıdır. Ayırıcı tanı Kronik öksürüğe neden olan tüm durumların somatik öksürüğün ayırıcı tanısında düşünülmesi gerekir (1,3,10-12,26,27). Bunun yanı sıra kronik öksürüğe neden olan temel hastalıklar ve durumlar ekarte edildiğinde özellikle çocukluk yaş grubunda görülen bazı durumların/hastalıkların net ayrımının yapılması gerekir. Somatik öksürük ayırıcı tanısında özellikle dikkate alınması gereken tik bozuklukları aşağıda yer almaktadır (3,14,28). Tik bozuklukları Tik şeklinde ortaya çıkan öksürük üç ana grupta incelenir (3,29). Geçici tik bozukluğu sıklıkla kendiliğinden bir yıldan kısa bir süre içinde geçer. Kronik motor veya vokal tik bozukluğunda bir yıldan uzun süren öksürük tiki vardır. Tourette sendromunda motor ve vokal tikler kronik olarak beraber görülür. Tikler, obsesif kompulsif bozukluk ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu gibi durumlarla sıklıkla birliktelik gösterir. Tiklerin doğal seyrinde artış ve azalmalar görülür. Ağır ve kronik olguların tedavisinde antipsikotik ilaçlar kullanılır. Bu ilaçların olası ciddi yan etkileri nedeniyle tedavi kararı dikkatle alınmalıdır. Tik; ani başlangıçlı, kısa, aralıklı, istemsiz ve yarı istemli hareketler ya da seslerden oluşur. Vokal tikler, boğaz temizleme, öksürük, havlama benzeri gibi sesleri içerebilir. Hastalar tikleri en azından belli bir süre için bastırabilir. Tiklerle somatik öksürüğün ayırıcı tanısı her zaman kolay olmayabilir. Ayırıcı tanı için bozukluğun başlangıç yaşı, okul öncesi dönemde basit motor tiklerin varlığı, aile öyküsü ve eşlik eden diğer psikiyatrik bozukluklar önemlidir. Tikler de duygusal streslerle arttığı için, ayırıcı tanı da bu özelliği kullanmak zordur. Tipik klinik tablonun izlendiği olgularda, diğer tikler veya tik varlığını düşündürecek, yukarıda söz edilen özelliklerin olmadığı durumlarda, hastada somatik öksürük olduğunu düşünmek daha doğru bir yaklaşım olarak görünmektedir (3,29). Tedavi Somatik öksürük sendromunda (psikojenik öksürük) herhangi bir tedavi yaklaşımını destekleyen verilerin kanıt değeri düşüktür. Hipnoz, öneri terapisi, telkin ve danışmanlık gibi farmakolojik olmayan tedavilerin denenmesi, yeterli tıbbi değerlendirmeden sonra yararlı olabilir. Tedavinin etkileri, öksürük için belirlenmiş ölçütleri kullanılarak değerlendirilmelidir. Tedavi, hastanın aktif katılımını sağlayacak şekilde tasarlanmalıdır. Bir psikoloğa veya psikiyatriste sevk önerilir (9,30). Hipnoz, öneri terapisi, danışmanlık ve telkin en çok kullanılan tedavi modaliteleridir te yayınlanan bir sistematik derlemeye göre; hipnoz, hastaların %78 inde öksürüğün giderilmesinde ve %5 inde azalmasında etkili olmuştur. Öneri terapisi, hastaların %96 sında öksürüğü başarılı bir şekilde çözmüştür. Bu tedavilerin sonuçları pediatrik yaş grubunda daha yüz güldürücüdür (6).

65 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK 55 Tedavi edilmezse semptomlar yıllar boyu sürebilir. Bu olguların tedavilerinde çeşitli tedavi yaklaşımları önerilmiştir. Önerilen tedavilerin, kontrollü çalışmalarda denenmiş yöntemlerden daha çok olgu serilerine dayanmakta olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavide ilk yapılması gereken, altta yatan bir genel medikal durumun olmadığının açıklanması, çocuğun ve ailenin rahatlatılması, belirtileri ortaya çıkarabilecek akran zorbalığı gibi durumların önlenmesi ve aile ve öğretmenlerin beklentilerinin çocuğun yeteneklerine uygun bir düzeye çekilmesidir (3,15,29). Çocuğun farkındalığını arttırmak için ve distraksiyon ile belirtilerin azaldığının çocuğa gösterilmesi ve günlük tutulması faydalı olabilir. Distraksiyon için lolipop veya ılık su yudumlamak gibi yöntemler de kullanılabilir (3,29). Eşlik eden anksiyete bozukluğu veya depresyonu olan olgularda bu bozuklukların ayrıca tedavisi yapılmalıdır. Aile sorunlarının çok belirgin olduğu durumlarda aile terapisine başvurulabilir. Kendilerinde belirgin anksiyete bozukluğu olan anne babalar çocuklarının kaygılarını gidermekte daha az başarılı olduklarından, bu durumun ayrıca ele alınması gerekli olabilir. Telkin Terapisi Hastaya öksürüğün mekanizması anlatılır ve test sonuçları paylaşılır (3, 31). Öksürüğün organik bir nedeninin saptanmadığı, tehlikeli olmadığı ve kontrol edilebilir bir durum olduğu vurgulanır. Uyarı ile öksürüğün durabileceği öğretilir. Bu şekilde günlük öksürük sayısı giderek azalır. Benzer şekilde, bazı yazarlar tarafından hastanın göğsüne bir çarşafın sıkı bir şekilde sarılması ve hastaya, bu şekilde öksürük nedeniyle zayıflayan kaslarının destekleneceğinin söylenmesiyle olguların çok büyük bir kısmında öksürüğün hızlı bir şekilde düzeldiği bildirilmiştir (32). Hipnoz Kendi kendini hipnozda, hastanın kendisi üzerindeki kontrolü arttırılır ve davranışlarını kontrolü sağlanır (3,33). Öksürüğün daha iyi olduğunda ne yapmak istersin? gibi bir soru öksürüğün geçeceğini telkin eder. Başarı hipnoz sırasında sağlanan gevşeme ve öksürüğün algılanmasındaki değişime bağlıdır. İkincil kazançların önlenmesi için çocuğun okula devamı sağlanmalıdır. %90 a varan başarı oranı bildirilmiştir ve olguların önemli bir kısmında ilk seanstan sonra düzelme görülür. Konuşma tedavisi Öksürüğün başlangıç aşamasında uygulanan bir solunum tekniği ile öksürüğün başlamasının önlenmesidir (3). Diyafragmadan nefes alınması, kas gevşemesinin sağlanması, rahat nefes ve/veya yutma ile öksürüğün başlamasının engellenmesi şeklinde uygulanır. Sonuç Somatik öksürük, kronik öksürüğe neden olan diğer nedenler ekarte edildiğinde akla gelmesi gereken bir durumdur. Bu klinik durum ile ilgili bilgi, olgu serilerinden elde edilen verilere dayandırılmıştır. Bu nedenle, bu klinik tabloya özgü durumların tanımlanması için

66 56 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK yeterli kanıt bulunmamaktadır. Nadir görülen bir klinik durum olup, çocuklarda daha sıktır. Tanısal anlamda eldeki ipuçları, öksürüğün uyku sırasında sıklıkla olmaması, keyif alınan aktiviteler sırasında azalması, ailede ya da çocuğun kendisinde sorun olması, bilinen öksürük tedavilerine yanıt vermemesidir. Bu olguların mutlaka bir psikiyatrist/çocukergen psikiyatristi tarafından değerlendirilmesi gerekir. Ayırıcı tanıda en büyük zorluk tik bozukluklarından ayırma ile ilgili ortaya çıkabilir. Kontrollü çalışmalara dayanmasa da, olgu serilerinde telkin tedavisi ve kendini hipnoz etme gibi tedavi yaklaşımları ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. KAYNAKLAR 1. Boulet LP. The current state of cough research: the clinician s perspective. Lung 2008; 186(Suppl 1): S Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998; 114(2 Suppl Managing): 133S-181S. 3. Irwin RS, Glomb WB, Chang AB. Habit cough, tic cough, and psychogenic cough in adult and pediatric populations: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 174s-179s. 4. Schappert SM, Nelson C. National Ambulatory Medical Care Survey: summary. Vital Health Stat ; (142): i-vi, Wilkes J. ACCP Provides updated recommendations on the management of somatic cough syndrome and tic cough. Am Fam Physician 2016; 93(5): Haydour Q, Alahdab F, Farah M, et al. Management and diagnosis of psychogenic cough, habit cough, and tic cough: a systematic review. Chest 2014; 146(2): Pratter MR. Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 59s-62s. 8. Vertigan AE. Somatic cough syndrome or psychogenic cough-what is the difference? J Thorac Dis 2017; 9(3): Vertigan AE, Murad MH, Pringsheim T, et al. Somatic cough syndrome (previously referred to as psychogenic cough) and tic cough (previously referred to as habit cough) in adults and children: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2015; 148(1): Boulet LP. Future directions in the clinical management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 287s-292s. 11. Gibson PG, Chang AB, Glasgow NJ, et al; CICADA. CICADA: Cough in Children and Adults: Diagnosis and Assessment. Australian cough guidelines summary statement. Med J Aust 2010; 192(5): Velasco-Zúñiga R, Benito-Pastor H, Del Villar-Guerra P, et al. Psychogenic cough: a diagnosis of exclusion. Pediatr Emerg Care 2012; 28(11): Kravitz H, Gomberg RM, Burnstine RC, Hagler S, Korach A. Psychogenic cough tic in children and adolescents. Nine case histories illustrate the need for re-evaluation of this common but frequently unrecognized problem. Clin Pediatr (Phila) 1969; 8(10): Weinberg EG. Honking : Psychogenic cough tic in children. S Afr Med J 1980; 57(6): Grüber C, Lehmann C, Weiss C, Niggemann B. Somatoform respiratory disorders in children and adolescents-proposals for a practical approach to definition and classification. Pediatr Pulmonol 2012; 47(2): Beech MJ. Psychogenic cough. Med J Aust 2000; 172(12): Grumet GW. Psychogenic coughing: a review and case report. Compr Psychiatry 1987; 28(1): Homnick DN, Pratt HD. Respiratory diseases with a psychosomatic component in adolescents. Adolesc Med 2000; 11(3): Milner AD. Psychogenic cough in childhood. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290(6485): Schwartz G. Psychogenic cough. Am J Emerg Med 1998; 16(6):

67 SOMATİK ÖKSÜRÜK ve TİK ÖKSÜRÜK Shuper A, Mukamel M, Mimouni M, Lerman M, Varsano I. Psychogenic cough. Arch Dis Child 1983; 58(9): Bhatia MS, Chandra R, Vaid L. Psychogenic cough: a profile of 32 cases. Int J Psychiatry Med 2002; 32(4): Mastrovich, JD, Greenberger PA. Psychogenic cough in adults: a report of two cases and review of the literature. Allergy Asthma Proc 2002; 23(1): Rhee CK, Jung JY, Lee SW, et al. The Korean Cough Guideline: Recommendation and Summary Statement. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2016; 79(1): Holinger LD, Sanders AD. Chronic cough in infants and children: an update. Laryngoscope 1991; 101(6 Pt 1): Niggemann B. How to diagnose psychogenic and functional breathing disorders in children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21(6): Linz AJ. The relationship between psychogenic cough and the diagnosis and misdiagnosis of asthma: a review. J Asthma 2007; 44(5): Ishizaki Y, Kobayashi Y, Kino M. Chronic and persistent cough related to vulnerability to psychological stress: tic or psychogenic? Pediatr Int 2008; 50(3): Fitzgerald DA, Kozlowska K. Habit cough: assessment and management. Paediatr Respir Rev 2006; 7(1): Boulet LP, Coeytaux RR, McCrory DC, et al; CHEST Expert Cough Panel. Tools for assessing outcomes in studies of chronic cough: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2015; 147(3): Lokshin B, Lindgren S, Weinberger M, Koviach J. Outcome of habit cough in children treated with a brief session of suggestion therapy. Ann Allergy 1991; 67(6): Cohlan SQ, Stone SM. The cough and the bedsheet. Pediatrics 1984; 74(1): Anbar RD, Hall HR. Childhood habit cough treated with self-hypnosis. J Pediatr 2004; 144(2):

68 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ Metin Akgün Solunum yolları dış ortamla sürekli temas halindedir. Ortamda bulunan allerjenler, irritan maddeler veya zararlı kimyasallar; temas edilen maddenin özelliğine, yoğunluğuna veya maruz kalan kişinin etkilenme ve duyarlılık derecesine göre akut veya kronik öksürüğe neden olabilir. Geniş bir perspektiften bakıldığında, aslında öksürüğün çoğunlukla çevresel ve/veya mesleksel ortamda solunan maddelerle ilişkili olduğu görülecektir. Çevresel ve mesleksel temasa yanıt olarak oluşan öksürük, sadece maruz kalınan maddeye fizyolojik bir yanıt olabileceği gibi, altta yatan ciddi bir hastalığın göstergesi de olabilir. Bu nedenle öksürük, potansiyel zararlı bir madde ile temas ya da altta yatan hastalığın bir bulgusu olarak ele alınmalıdır. Çevresel ve mesleksel faktörler öksürüğün doğrudan nedeni olabileceği gibi başka mekanizmalarla oluşan öksürüğün alevlenmesine de yol açabilir. Öksürükle gelen her hastada olası çevresel ve mesleksel risk faktörlerinin varlığı mutlaka sorgulanmalıdır. Kronik öksürüğün tanısında ve yönetiminde birçok rehberde anatomik algoritmik yaklaşım önerilmektedir. Bu yaklaşıma göre kronik öksürük olgularının büyük bir bölümü üst hava yolu öksürük sendromu (ÜHYÖS), astım, nonastmatik eozinofilik bronşit (NAEB) veya gastroözofageal reflü (GÖR) ile açıklanabilmektedir. Nedeni açıklanamayan olgular, farklı çalışmalarda %0-42 arasında değişmektedir (1). Anatomik vurgusu, altta yatan çevresel ve mesleksel nedenin arka plana atılmasına neden olabileceği gibi, semptomatik tedavi yaklaşımı, tanının gecikmesi veya öksürüğün nedeninin ortaya çıkarılamaması riskini taşımaktadır. Çevresel ve mesleksel nedenin belirlenememesi, temasın devam etmesi sonucu hastanın daha maruz kalmasına, iş yerinde koruyucu önlemlerin alınmasında gecikmeye ve aynı ortamda bulunan diğer kişilerin benzer riskle karşı karşıya kalmasına yol açacaktır. Patogenez ve Etyoloji Çevresel ve mesleksel kaynaklı faktörlerin öksürüğe nasıl yol açtığı ile ilgili öne sürülen farklı mekanizmalar bulunmaktadır (1). İster akut ister kronik olsun, öksürüğe yol açan ya da alevlendiren gaz ve partiküller doğrudan öksürük reseptörlerini uyarabilir. Mesleksel tozlar ve allerjenler, dolaylı bir şekilde, enfeksiyona-sekonder veya nonenfeksiyöz mekanizmalarla oluşan sinüzit, bronşit, öksürük-varyant astımda olduğu gibi inflamatuvar 58

69 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ 59 mediatörler veya nörojenik uyarı ile öksürüğü tetikleyebilir. Ya da öksürük, reseptör yapısında veya nöral devrelerde oluşan fizyolojik değişiklikler sonucu, öksürük duyarlılığındaki artışa yol açarak, temel tetikleyicinin olmadığı durumlarda bile başka maddelere temas sonucu gelişebilir. Ayrıca, akut ya da kronik temas sonrası gelişen davranışsal değişiklik sonucu, önceden psikojenik öksürük olarak adlandırılan somatik öksürük sendromu gelişebilir (2). Çevresel ve mesleksel kaynaklı öksürük gelişiminde larinksin de önemli bir yeri bulunmaktadır. Öksürük, hangi nedenle gelişirse gelişsin, kronik öksürüğü olanların %33 ünde öksürük, ses kullanımı ile tetiklenebilmektedir. Öksürüğü olanların yaklaşık %40 ında da ses kalitesinin değiştiği (ses kısıklığı geliştiği) bilinmektedir (3). Bu durum özellikle sesini profesyonel olarak kullanmak durumunda olan öğretmenler, antrenörler, ses sanatçıları ve çağrı merkezi çalışanlarında görülür. Sesin aşırı kullanımı, irrite olan vokal kordlar aracılığıyla öksürüğü tetikleyebilir (4). Kronik öksürük nedenleri değerlendirildiğinde, en sık iki nedenin allerjik kökenli olduğu görülmektedir. Önceden "post-nazal akıntı sendromu" olarak adlandırılan farklı rinosinüzit durumlarının görüldüğü ÜHYÖS ve astım. Prospektif bir çalışmada kronik öksürük nedeni olarak hastaların %41 inde ÜHYÖS, %24 ünde astım olduğu, ÜHYÖS olanların ise %23 ünün allerjik riniti olduğu belirlenmiştir (5). Allerjik rinit, mevsimsel olabileceği gibi, yıl boyu da sürebilir. Mevsimsel olduğunda en sık karşılaşılan allerjenler, ilkbaharda ağaç ve ot poleni, sonbaharda ot ve küf iken, yıl boyu olan rinitte ev tozu akarları, hayvan dışkısı, hamam böceği, Aspergillus ve Penicillium gibi iç ortam küfleridir (6). Bir başka öksürük nedeni olan NAEB, %13.2 olguda kronik öksürük nedeni olarak belirlenmiş olup, mesleksel kaynaklı olabileceği bildirilmiştir (7,8). Kronik öksürük algoritmalarında ilk sorulan sorulardan biri hastanın sigara içip içmediğidir. Eğer sigara içiyorsa, ilk yapılacak şey sigaranın bıraktırılması için girişimde bulunulmasıdır. Biyomas kullanımı, pasif içicilik, hava kirliliği ve iş ortamında maruz kalan diğer iç ortam kirleticileri de benzer bir öneme sahiptir. Sigara içimi, öksürüğün meslekle doğrudan ilişkilendirilmesinde de güçlük yaratmaktadır. Ortaya çıkan öksürüğün sigaraya mı yoksa çalışma ortamına mı bağlı olduğu bazen net olarak ayırt edilememektedir. Bu durum özellikle tazminat konusu olan yasal süreçlerde sıkıntı yaratmaktadır. İrritan madde teması özellikle akut öksürük gelişiminde önemli yere sahiptir (9). Occupational Safety and Health Administration (OSHA) irritan maddeyi, koroziv olmayan, temas ettiği bölgede kimyasal etki ile canlı dokuda geri dönüşümlü inflamatuvar etkilere yol açan kimyasallar olarak tanımlamaktadır. İrritan maddelerin etkileri, yoğunluk (masif ya da hafif-orta derecede), kimyasal bileşimindeki farklılıklar (halojenli ya da halojensiz gaz), atmosfere göre buhar basıncı, suda çözünürlük derecesi (çözünürlüğü yüksek olanlar daha çok üst solunum yollarını etkiler), moleküler özelliği (buhar, duman, toz) ve kimyasal reaktivite derecesi (yüksek olanlar daha fazla irrite edicidir) gibi fiziksel özelliklerine göre değişir (10). İrritan maddelere asetik asit, sülfürük asit, hidroklorik veya hidroflorik asit gibi asitler;

70 60 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ çamaşır suyu gibi alkali maddeler; klor, sülfür dioksit, amonyak, mustard, ozon, hidrojen sülfid, fosgen gibi gazlar; patlama veya yangın sonucu ortaya çıkan yanma ürünleri, mikst tozlar; kapalı ortamlarda maruz kalınan epiklorhidrin, akrolein, zemin yapıştırıcıları, metal yüzey temizleyicileri, biositler, temizlik amacıyla kullanılan malzemeler; ya da farklı iş kollarında karşılaşılan (cam şişe yapımı, patlamış mısır tatlandırıcı yapıcıları, pasif sigara içimi, metal işleme, ayakkabı ve deri işçiliği gibi) maddeler örnek olarak verilebilir (10). İrritan madde teması, basit bir rahatsızlık hissinden, göğüste sıkışma, yanma ya da ağrıya kadar farklı semptomlara yol açabilir. Oluşan semptomlar hasar bölgesi ve temasın yoğunluğuna bağlı olarak değişkenlik gösterir. Öksürüğe ilaveten, balgam, bronkospazm, FEV 1 de düşme, bronş aşırı duyarlılığında artış, reaktif hava yolu disfonksiyonu sendromu (RADS), akut respiratuar distres sendromu (ARDS), kimyasal pnömonitis, bronşiyolitis obliterans, endüstriyel bronşit, ekshale NO veya indükte balgam parametrelerinde değişikliklere yol açabilir. Apne, bradipne ya da takipne, üst solunum yollarında yanma, korneal hasar, göz yaşı, dil ve glottiste şişme veya vokal kord disfonsiyonu görülebilir. İrritan madde temasının etkisi doza bağlı artış gösterirken, allerjen temasında çok düşük dozlarda bile ciddi etkilenmeler olabilir. Allerji özel hücresel duyarlılığa bağlıdır ve iritasyonun aksine immünolojik mekanizmalar devreye girer. Allerjik etkinin ortaya çıkması, yani duyarlaşma gelişmesi için önceden tekrarlayan (aylar-yıllar süren) temas öyküsü gereklidir. İrritan madde temasında da, düşük dozlarda maruz kalındığında hasar/semptom oluşması için belirli bir süre gerekebilir ama ilk karşılaşmada dahi (genelde kaza ile) doza bağımlı olarak belirgin hasar/semptom ortaya çıkabilir (RADS gibi). İrritan maddelere iş ortamında maruz kalınabileceği gibi, evde veya dış ortamda da maruz kalınabilir. Dış ortamla ilgili trafiğin yoğun olduğu yerlerde artan biyolojik yakıt emisyonları, hava kirliliğinin arttığı dönemler, volkan külü gibi doğal afetler, orman yangınları, Dünya Ticaret Merkezi'ne yapılan saldırılar örnek verilebilir. Dünya Ticaret Merkezi saldırısında olduğu gibi bazen çok fazla sayıda farklı irritana maruziyet söz konusu olabilir. Ev ortamında ise ısınma veya yemek pişirme amaçlı biyolojik yakıt kullanımı, model uçak, gemi vs. yaparken kullanılan yapıştırıcılar, boyalar, solventler, temizlik malzemeleri, tadilat yaparken ortaya çıkan tozlar ve mantarlar, kuş beslemek ya da evde kullanılan kuş tüyü yastık/elbise örnek olarak verilebilir. Bu tür temaslar ağırlıklı olarak astım gelişimi (irritanla indüklenen astım), astımın alevlenmesi, bronşit, rinit, laringeal sendromlara ve GÖR e yol açarken, bir kısmında da hipersensitivite pnömonisi gelişmektedir (6). Çevresel Nedenler Evde, okulda, diğer iç veya dış ortamlarda allerjenlere (polen, ev tozu akarı, mantar, hayvan veya hamamböceği gibi) maruziyet öksürüğü (örneğin allerjik rinit, astım, allerjik bronkopulmoner mikozlar veya hipersensitivite pnömonisi gibi üst ya da alt solunum yolu kaynaklı) tetikleyebilir. Sigara dışındaki irritan maddelere iş ortamı dışında daha az maruz kalınır. Sigara ve benzeri duman maruziyeti, öksürük şikayeti olan tüm hastalarda sorgulanmalıdır. Tütün dumanı, öksürüğe yol açan kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH),

71 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ 61 akciğer kanseri, kalp yetmezliği gibi birçok hastalıkla ilişkili olduğu gibi, astım semptomlarını alevlendirebilir (11). İç ortamda ısınma veya yemek pişirme amaçlı biyomas kullanımının KOAH, astım, interstisyel fibrozis gibi öksürükle seyreden kronik akciğer hastalıklarının gelişimi için risk oluşturduğu gösterilmiştir (12). Biyomas kullanımına bağlı iç ortam kirliliği ile ilgili akciğer hastalığını tanımlamak için hut lung (baraka/gecekondu akciğeri) terimi kullanılmaktadır (13). Sel, taşkın gibi su ile hasar görmüş ev ve yapılarda ortamdaki nemin doğrudan kendisi ya da eşlik eden akar, endotoksin, glukan gibi fungal içeriğe bağlı olarak öksürük ve diğer solunum semptomlarında artış olduğu gözlenmiştir. Ev tozu akarı ve mantarlar ÜHYÖS a veya astıma yol açabilir (14). Endotoksinler ve fungal glukanlar, mukoz mebran irritasyonuna yol açarak öksürüğe sebep olabilir (15). Hava kirliliği, akciğer hastalığı gelişimine yol açarak, var olan hastalığı alevlendirerek veya doğrudan öksürük gibi solunum semptomlarının artışına yol açabilir (16). Hava kirliliğinin etkileri bireysel olarak farklılık gösterebilir. Semptomlar, kontrolsüz astımı olanlarda daha belirgin olabilir. Atmosfer havasında partiküler madde 10 ve 2.5 artışının olduğu günlerde hastane ve acil başvurusunun arttığı gösterilmiştir (17). Benzer durum, iç ortam kirliliği için de geçerlidir (18). İspanya da limanlarda soya fasulyesi nakliyesinde oluşan toz, İngiltere de fırtınalı havada ortaya çıkan çimen poleni gibi, ani, beklenmedik epidemilerde astım ilişkili öksürük ön planda olabilir (19,20). Funguslar, Japon yaz-tipi hipersensitivite pnömonisinde (Trichosporon cutaneum) olduğu gibi hipersensitiviteye yol açarak öksürüğü tetikleyebilir (21). Mesleksel Nedenler Öksürüğe yol açan çevresel nedenlerin hemen hemen tamamına çalışma ortamında da maruz kalınmaktadır. Mesleksel akciğer hastalığı tanısı koyabilmek için öykü yeterince sorgulanmalıdır. Birçok meslek hastalığında öksürük ilk veya tek belirti olarak karşımıza çıkabilir. Sık görülenler, mesleksel astım (ya da iş yerinde alevlenen astım), hipersensitivite pnömonisi, ağır metal hastalığı (örn. kobalt maruziyetine bağlı dev hücreli interstisyel akciğer hastalığı), asbestoz, kronik berilyum hastalığı, mesleksel bronşit ve mesleksel akciğer kanseridir. Öksürük, işyerinde düşük miktardaki solunabilir irritan teması sonucu mukoz membran irritasyonu (örn. hasta bina sendromunda rolü olduğu düşünülen endotoksin veya fungal glukanlar gibi) biyoaerosollerin veya solventler gibi kimyasalların üst hava yollarını irrite etmesi sonucu oluşur. İş yerindeki faktörler, rinit veya üst hava yolu sendromu gibi zeminde olan bir hastalığı tetikleyebilir veya alevlendirebilir. Yüksek düzeyde irritan teması GÖR ü tetikleyerek öksürüğe yol açabilir. Bazı hastalarda irritan maruziyeti sonucu objektif bir açıklama olmaksızın öksürük gelişebilir. Bu hastalarda kapsaisin duyarlılığının artışı öksürük gelişiminden sorumlu olabileceği düşünülmektedir (22). Gün geçtikçe öksürüğün mesleksel nedenlerine yönelik bilgi ve bilinç düzeyinde artış olmaktadır (23). Astımın %18 inin, KOAH ın ise %15 inin mesleksel olduğu düşünülmektedir ancak mesleksel öksürükle ilgili topluma atfedilen risk konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Tahmini olarak öksürüğün %4-18 kadarının mesleksel kaynaklı olduğu düşünülmektedir (23). Ancak bu tahminin yapılmasına ön ayak olan çalışmalarda da

72 62 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ mesleksel nedenler net olarak ortaya konulamadığı gibi tahmin aralığı da görüleceği üzere oldukça geniştir. Avrupa Allerji ve Klinik İmmünoloji Akademisinin 2014 yılında hazırladığı rehberde, işyeri ilişkili kronik öksürük, işyerinde gelişen ya da iş yerinde alevlenen hastalığın tek ya da temel bulgusu olarak sekiz haftadan uzun süren öksürük olarak tanımlanmaktadır (24). İşyeri ilişkili kronik öksürüğün sık görülen nedenleri Şekil 1 de gösterilmiştir. Rehber, allerji uzmanlarına yönelik hazırlandığı için kronik öksürüğün diğer olası çevresel ve mesleksel nedenleri olabilecek pnömokonyozlar, interstisyel akciğer hastalıkları ve kansere yer verilmemiştir. Kömür madenlerinde çalışanlarda, kömür tozu ile ilişkili olarak herhangi bir hastalığın gelişmediği durumlarda da, ya da hangi hastalık gelişirse gelişsin, öksürük önemli bir semptom olarak karşımıza çıkmaktadır (25). Semptomlar, yer altında çalışanlarda, yer üstünde çalışanlara göre daha fazladır. Çalışma süresi arttıkça öksürük şikayeti de artmaktadır (26). Farklı pnömokonyozların değerlendirildiği bir çalışmada asbestozis ve kömür işçisi pnömokonyozu ile karşılaştırıldığında silikozu olanlarda öksürüğün daha fazla olduğu gösterilmiştir (27). Sigara, maruz kalınan tozun etkisini artırarak öksürüğü daha fazla artırabilir (28). Çimento üretimi, inşaat işçiliği, çiftçilik, gıda endüstrisi, ağaç endüstrisi gibi birçok sektörde Şekil 1. İş yeri ilişkili kronik öksürük nedenleri. GÖR: Gastroözofageal reflü, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, NAEB: Nonastmatik eozinofilik bronşit, RADS: Reaktif hava yolu disfonksiyonu sendromu, RÜDS: Reaktif üst solunum yolu disfonksiyon sendromu, ÜHYÖS: Üst hava yolu öksürük sendromu.

73 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ 63 çalışanlarda öksürüğün sık görüldüğü bildirilmiştir (23). Son zamanlarda kronik öksürüğün mesleksel maruziyet ilişkilendirildiği çok sayıda çalışma yayımlanmıştır (6). Metalle hafif çelik kaynakçılığı, manganez, ozon gibi gazlarla temas (çalışanların %24 ünde), deniz ürünleri işlemeciliği, gübre üretimi, çöp toplayıcıları, Mısır da tekstil işçileri (çalışanların %33 ü), Pakistan da tuğla ocağında çalışanlar (çalışanların %22 si), bunlar arasında yer almaktadır. Tanısal Yaklaşım Akut öksürüklü olgularda temas edilen madde ile öksürük başlangıcı arasındaki süre (latensi dönemi) oldukça kısa, hatta bazen eş zamanlı (örn. kaza sonucu maruziyet) olduğu için etken-sonuç ilişkisini ortaya koymak nispeten kolaydır. Bu süre arttıkça, etken sonuç ilişkisini, klasik terminoloji ile illiyet bağını kurmak güçleşmektedir. Hangi nedenle olursa olsun, öksürüğe yol açan nedenin belirlenmesinde klinik öykü çok önemli bir role sahiptir. Eğer öksürük, asbestoz veya kronik berilyum hastalığı gibi daha uzun latensi dönemi olan bir akciğer hastalığına bağlı ise, maruziyet semptomların başlamasından yıllarca önce olduğundan, potansiyel nedeni belirlemek için geçmişe dönük olarak çalıştığı ortamlarda yaptığı tüm işler detaylı bir şekilde sorgulanmalıdır. Allerjik rinit, astım, NAEB veya hipersensitivite pnömonisi gibi akut başlayan bir öksürük durumunda ise daha yakın zamanda olan maruziyetlere odaklanılmalıdır. İrritan larenjit veya bronşit, organik toz toksik sendromu, metal dumanı ateşi, polimer dumanı ateşi veya nemlendirici ateşi gibi öksürüğün saatler içerisinde başladığı, allerjik olmayan durumlar da vardır. Ayrıca kısa latensi dönemi olan hastalıklarda semptomların iş yerinde kötüleşip kötüleşmediği, işten uzakta olduğu zamanlarda semptomatik rahatlama olup olmadığını sorgulamak önemlidir (1). Hastaların değerlendirilmesinde akciğer filmine ilaveten yapılacak diğer tetkikler, şüphelenilen meslek hastalığına göre seçilir. Meslek hastalığı tanısının atlanması kadar, hatalı şekilde meslek hastalığı tanısı konulması da ciddi sonuçlar doğurabilir. Yasal sonuçları da olabileceği göz önüne alınarak, hastalık ve meslek arasındaki illiyet bağı mümkün olduğunca objektif bir şekilde ortaya konulmaya çalışılmalıdır. Doğrulama işlemi, mesleksel astım ya da akut hipersensitivite pnömonisi olan hastalarda, iş ortamında ve çalışma dönemi dışında seri olarak yapılan solunum fonksiyon testleri ölçümü ile yapılabilir. Mesleksel hastalığa yol açan allerjik neden veya meslek ilişkili hipersensitivitesi olanlarda, immünolojik testler tanıyı destekleyebilir. Ancak, mesleksel allerjen ve antijenleri belirlemek için sınırlı sayıda ekstre bulunmaktadır. Spesifik provokasyon testleri rinit, astım ve hipersensitivite pnömonisinde sorumlu etkeni belirlemek için yapılabilir, ancak postansiyel riskleri olması ve deneyim gerektirdiği için özel merkezler dışında yaygın kullanım olanağı yoktur. Tanısal yaklaşımda aşağıdaki konular dikkate alınmalıdır (6): 1. Öksürüğü olan her hastada çevresel ve mesleksel nedenler sorgulanmalıdır. a. Maruziyetin süresi, yoğunluğu ve zamansal ilişkisi (maruziyetin başlama zamanı ile öksürüğün ortaya çıkması ya da alevlenmesi arasında geçen süre) not edilmelidir.

74 64 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ b. Sigara ve atopi öyküsü sorgulanmalıdır. c. Son maruziyet ile değerlendirildiği tarih arasındaki süre dikkate alınmalıdır. d. İş yerinde kullanılan malzemeler ve yol açabilecekleri semptomlar gözden geçirilmelidir. 2. Eğer öykü çevresel ve mesleksel bir ilişkiyi düşündürüyorsa, tanıyı doğrulamak, hasta yönetimini efektif yapmak ve öksürüğün çevresel ve mesleksel insidansını doğru ortaya koyabilmek adına, seri solunum fonksiyon testi ve rinolaringoskopi gibi objektif değerlendirme için gerekli tanısal testler kullanılmalıdır. 3. Öksürük ile şüphelenilen temas arasındaki bağlantıyı ortaya koyabilmek için şunlar yapılabilir: a. Mesleksel astım ve mesleksel eozinofilik bronşit açısından metakolin provokasyon testi. b. Çalışma saatlerini ve tatilleri kapsayacak şekilde seri solunum fonksiyon testlerinin ölçümü (en azından PEF ölçümü). c. Spesifik temas öyküsüne göre hipersensitiviteyi belirlemek için cilt testleri, spesifik serum IgE, hipersensitivite şüphesinde spesifik serum IgE ölçümü (presipitan antikor), kronik berilyozis için lenfosit proliferasyon testi. Yapılması Gerekenler Genel prensip olarak tedavi yaklaşımı diğer nedenlere bağlı öksürükte olduğu gibi belirlenen hastalığın tedavisi veya semptomların düzeltilmesi için yapılanlarla aynıdır. Çevresel kaynaklı allerjik veya irritan nedene bağlı öksürük için, eğer geçici bir süreyle temas söz konusu ise koruyucu respiratuvar ekipman kullanılması yeterli olabilir. Riskli maddenin risksiz madde ile değişimi, robotik yöntemler kullanılması, riskli madde ile temasın azaltılması veya efektif ventilasyon sağlanması gibi ortam kontrolü veya doğrudan maruziyet kaynağının tamamen ortadan kaldırılması temel hedef olmalıdır (1). Öksürüğün mesleksel kaynaklı olduğunun gösterilmesi durumunda ise; 1. Risk altındaki kişi için, çalışma koşullarının değiştirilmesi, meslek değişimi veya işten ayrılma öksürüğün veya öksürüğe yol açan altta yatan hastalığın kontrolü için önemlidir. 2. Çalışanların yasal haklarını savunabilmek için illiyet bağının kurulması, bunun içinde objektif dayanak sağlanması gerekmektedir. 3. Tespit edilen ilk hastanın indeks olgu olarak değerlendirilmesi, aynı iş yerinde benzer koşullarda çalışanlar için de risk olup olmadığının araştırılması ve varsa riskin azaltılması için gerekli önlemlerin alınması gerekir.

75 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ 65 KAYNAKLAR 1. Tarlo SM, Altman KW, French CT, Diekemper RL, Irwin RS. Evaluation of occupational and environmental factors in the assessment of chronic cough in adults: a systematic review. Chest 2016; 149: Vertigan AE, Murad MH, Pringsheim T, et al; CHEST Expert Cough Panel. Somatic Cough Syndrome (Previously Referred to as Psychogenic Cough) and Tic Cough (Previously Referred to as Habit Cough) in Adults and Children: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2015; 148: Vertigan AE, Theodoros DG, Winkworth AL, Gibson PG. Perceptual voice characteristics in chronic cough and paradoxical vocal fold movement. Folia Phoniatr Logop 2007; 59: Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, et al. Anatomy and neurophysiology of cough: CHEST Guideline and Expert Panel report. Chest 2014; 146: Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141: Tarlo SM, Altman KW, Oppenheimer J, et al; CHEST Expert Cough Panel. Occupational and Environmental Contributions to Chronic Cough in Adults: Chest Expert Panel Report. Chest 2016; 150: Brightling CE, Ward R, Goh KL, Wardlaw AJ, Pavord ID. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Quirce S. Eosinophilic bronchitis in the workplace. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: Gorguner M, Akgun M. Acute inhalation injury. Eurasian J Med 2010; 42: Brooks SM. Occupational, environmental, and irritant-induced cough. Otolaryngologic clinics of North America 2010; 43: 85-96, ix. 11. Polosa R, Thomson NC. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur Respir J 2013; 41: Assad NA, Kapoor V, Sood A. Biomass smoke exposure and chronic lung disease. Curr Opin Pulm Med 2016; 22: Gold JA, Jagirdar J, Hay JG, Addrizzo-Harris DJ, Naidich DP, Rom WN. Hut lung. A domestically acquired particulate lung disease. Medicine (Baltimore) 2000; 79: Jarvis JQ, Morey PR. Allergic respiratory disease and fungal remediation in a building in a subtropical climate. Appl Occup Environ Hyg 2001; 16: Wan GH, Li CS. Indoor endotoxin and glucan in association with airway inflammation and systemic symptoms. Arch Environ Health 1999; 54: Thurston GD, Kipen H, Annesi-Maesano I, et al. A joint ERS/ATS policy statement: what constitutes an adverse health effect of air pollution? An analytical framework. Eur Respir J 2017; Ulirsch GV, Ball LM, Kaye W, et al. Effect of particulate matter air pollution on hospital admissions and medical visits for lung and heart disease in two southeast Idaho cities. J Expo Sci Environ Epidemiol 2007; 17: Chi MC, Guo SE, Hwang SL, Chou CT, Lin CM, Lin YC. Exposure to indoor particulate matter worsens the symptoms and acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease patients of Southwestern Taiwan: a pilot study. Int J Environ Res Public Health 2016; Anto JM, Sunyer J, Rodriguez-Roisin R, Suarez-Cervera M, Vazquez L. Community outbreaks of asthma associated with inhalation of soybean dust. Toxicoepidemiological Committee. N Engl J Med 1989; 320: Davidson AC, Emberlin J, Cook AD, Venables KM. A major outbreak of asthma associated with a thunderstorm: experience of accident and emergency departments and patients characteristics. Thames Regions Accident and Emergency Trainees Association. BMJ 1996; 312: Yoshida K, Ando M, Sakata T, Araki S. Prevention of summer-type hypersensitivity pneumonitis: effect of elimination of Trichosporon cutaneum from the patients homes. Arch Environ Health 1989; 44: Tarlo SM. Cough: occupational and environmental considerations: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 186S-196S. 23. Groneberg DA, Nowak D, Wussow A, Fischer A. Chronic cough due to occupational factors. J Occup Med Toxicol 2006; 1: Moscato G, Pala G, Cullinan P, et al. EAACI position paper on assessment of cough in the workplace. Allergy 2014; 69:

76 66 ERİŞKİNLERDE ÖKSÜRÜĞÜN ÇEVRESEL ve MESLEKSEL NEDENLERİ 25. Wang X, Yu IT, Wong TW, Yano E. Respiratory symptoms and pulmonary function in coal miners: looking into the effects of simple pneumoconiosis. Am J Ind Med 1999; 35: Holman CD, Psaila-Savona P, Roberts M, McNulty JC. Determinants of chronic bronchitis and lung dysfunction in Western Australian gold miners. Br J Ind Med 1987; 44: Wang XR, Christiani DC. Respiratory symptoms and functional status in workers exposed to silica, asbestos, and coal mine dusts. J Occup Environ Med 2000; 42: Hnizdo E, Baskind E, Sluis-Cremer GK. Combined effect of silica dust exposure and tobacco smoking on the prevalence of respiratory impairments among gold miners. Scand J Work Environ Health 1990; 16:

77 Elit (profesyonel) atletlerde öksürük Arzu Yorgancıoğlu Öksürük elit (profesyonel) sporcularda oldukça sık görülen bir semptomdur. Özellikle egzersiz sonrasında dispne ile beraber gelişebilir. Nedenleri genel popülasyondan çok farklı değildir. Sporcularda var olan astım, üst hava yolu öksürük sendromu (ÜHÖS), rinit, sinüzit, larenjit, vokal kord disfonksiyonu (VKD), tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları gibi solunumsal hastalıklara ya da gastroözefagiyal reflü (GÖR)'ye bağlı olarak ortaya çıkabilir. Çevresel faktörlerin ve allerjenlere maruziyetin de katkısı olabilir. Ayrıca psikolojik bozukluklar tetikleyebilir. Ağır egzersize bağlı gelişen fizyolojik bir yanıt da olabilir. Semptomlar her zaman solunum fonksiyon bozukluğunu ya da hava yolu hiperreaktivitesi (BHR)'ni öngörmede yeterli değildir (1-3). Egzersiz sırasında gelişen öksürük egzersizin indüklediği bronkokonstrüksiyon (EİB) ve egzersizin indüklediği astım (EİA) ile de ilişkili olabilir. EİA, EİB ve buna ek olarak astım klinik semptomları ile birlikte iken, EİB astım semptomu olmadan akut bir hava yolu obstrüksiyonu olarak tanımlanır. EİA da ağır bir egzersiz sonrası semptomlar ortaya çıkar, EİB de ise standart bir egzersiz testinde görüldüğü gibi efora yanıt olarak hava yolu obstrüksiyonu saptanır ve astım semptomları eşlik etmez. Elit atletlerde de özellikle dayanıklılık gerektiren yüzme, koşma, bisiklet ve kış sporlarında EİA/EİB için risk artmıştır (4). EPİDEMİYOLOJİ Elit atletlerde öksürük özellikle kışın soğukta açık havada spor yapanlarda daha sık görülen bir semptomdur, yüzücülerde hava yolu aşırı duyarlılığı çok sık görülmesine rağmen öksürük nadiren görülür (1,2). Kayak kros (Cross-country) sporcularında solunum sistemi semptomları %86 gibi çok yüksek bir orandadır ve en sık öksürük görülür. Öksürük sıklıkla EİB ile birlikte olsa da, EİB görülmeyen sporcuların neredeyse yarısında da görülmektedir (4). Yine bu sporcuların semptomlarında kış aylarında (%71) yaza göre (%44) bir artış söz konusu olmaktadır. Bu mevsimsel değişiklik sporcu olmayanlarda gözlenmemektedir (1,5,6). EİA olan atletlerde de en sık semptom öksürüktür (7). Kayakçıların %86 sında en az bir solunumsal yakınma görülürken kontrol grubunda bu oran %35 tir ve en sık görülen yakınma öksürüktür (8). 67

78 68 Elİt (profesyonel) atletlerde öksürük Tablo 1. Spor dallarına göre olası tetikleyici ve hastalıklar Çevre Spor Olası tetikleyici Neden Dış ortam kış sporları İç ortam buz pateni Kapalı havuz Dış ortam sporları Kapalı jimnastik Deniz ve göl Dağ ve yüksek irtifa kayak krosu, biatlon, buz pateni Paten yarış, paten, hokey Yüzme, sutopu, dalma, senkronize yüzme Bisiklet, koşu Kapalı salon dövüş sporları Yüzme, triatlon, skuba Kayak, yürüyüş, tırmanma * ÜHÖS: Üst hava yolu öksürük sendromu. ** EİVKD: Egzersizin indüklediği vokal kord disfonksiyonu. 2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır. Soğuk ve kuru hava NO, diğer iç ortam kirleticileri Klor deriveleri Ozon, SO 2, NO 2, aeroallerjenler Aeroallerjenler İmmersiyon, soğuk tuzlu su Soğuk, hipoksemi Astım, ÜHÖS*, EIVKD** Astım, ÜHÖS Astım, ÜHÖS Astım, ÜHÖS, EİVKD Astım, ÜHÖS Pulmoner ödem Pulmoner ödem Olimpik atletlerde BHR ve astım %7-8 oranında görülmekte, ancak değişik spor branşlarında fark görülmektedir. Olimpik yüzücülerde %17 sinin üzerinde, senkronize yüzücülerde ise %13 ve üzerinde BHR/astım görülmektedir. Uzun süre kloramin içeren havayı soluma en önemli nedendir. Yine iç ortam patencilerinde de soğuk hava ve buz zemini düzelten makinelerden çıkan partikulat madde (PM) ve nitrogen oksidlere maruziyet önemlidir (8,9). Tablo 1'de spor dallarına göre olası tetikleyiciler ve hastalıklar listelenmiştir. EGZERSİZ SIRASINDA GELİŞEN ÖKSÜRÜĞÜN MEKANİZMASI Öksürük bir savunma mekanizmasıdır ve öksürük reseptörleri ve C-lifleri aracılığı ile vagal afferent yollar ile tetiklenir. Egzersiz sırasında inspriyumla alınan hava miktarı çok arttığı için bunun çoğu üst hava yollarını atlayarak ağız solunumuna kayar ve üst hava yollarının nemlendirme ve ısıtma fonksiyonlarından mahrum kalır. Bu nedenle egzersiz sırasında hava yollarında ısı ve su (nem) kaybı gelişir (4). Su Kaybı Teorisi Havanın yeterince nemlendirilememesi nedeniyle su kaybı söz konusudur. Bu su kaybı ozmolariteyi ve ph yı değiştirir, hiperozmolariteye neden olur, hava yolları kurur ve duysal sinir reseptörlerini tetikleyerek bir otonomik refleks oluşturur. Bu da bronkokonstrüksiyona ve mukus artışına neden olur (9). Isı Değişimi Teorisi Egzersiz sırasında yeterince ısıtılmamış havayla oluşan hiperpne hava yollarında ısı kaybına neden olur. Öksürük reseptörleri termal uyaranlara ya da soğuma sonrasında

79 Elİt (profesyonel) atletlerde öksürük 69 salınan mediatörlere duyarlıdır. Soğuk havanın kendisi de taşikininler aracılığıyla nörojenik inflamasyona neden olur. Hava yollarının yeniden ısıtılabilmesi için de bronşiyal kan akımında bir artış olacaktır bu da ödeme neden olacaktır (2). Larinks ve trakeadaki hızlı adapte olan reseptörler (RAR) mekanik uyaranlara yanıt verir. Bronkopulmoner C lifleri ise kapsaisin, bradikinin ve katyon kanal aktivatörlerinden transient receptor potential ankyrin-1 (TRPA1) ile uyarılır. C lifleri hava yollarının sonunda, akciğer parankiminde ve pulmoner damar duvarlarında da bulunur. Substance P, neurokinin A, calcitonin gene-related peptid gibi nöropeptidler içerir. Akciğer distorsiyonu ya da gerilmesi de prostoglandin artışına ve buna bağlı olarak C-lifleri aracılı öksürüğe neden olur (1,2,9). Elit atletlerde özellikle yüksek dayanıklılık gerektiren sporlarda ve hava yolunun sürekli allerjen ve irritan maruziyetinde epitel hasarı gelişebileceği ve bunun inflamatuvar yolu tetikleyebileceği de düşünülmektedir (9-12). TANI Sporcularda sadece öksürüğün incelendiği ayrı bir çalışma olmamasına rağmen, 60 öksürük çalışmasının bir arada değerlendirildiği bir uzman görüş raporunda en sık nedenin astım ve EİB olduğu belirtilmiştir (2). Çalışmaların 6 sında hava yolunda su kaybı ve çevresel maruziyet neden olarak bildirilmiş, 5 çalışmada solunum yolu enfeksiyonları, 2 çalışmada ÜHÖS ve 2 çalışmada da egzersizin indüklediği VKD raporlanmıştır. Daha nadir olarak egzersizle indüklenen akciğer ödemi, yüksek irtifa akciğer ödemi, pulmoner emboli, tuzlu su aspirasyon sendromu ve pasif sigara içimi de bildirilmiştir (2). Tanı algoritmasında genel popülasyonda öksürüğe neden olabilecek tüm hastalıklar öncelikle araştırılmalıdır (astım, EİB, SYE, ÜHÖS, spor yapılan ortamdaki çevresel maruziyet). Sporculara özel bir değerlendirme ve tanı algoritması yoktur. Var olan tanı stratejileri izlenmelidir. Yayınlar ayrıntılı öykü, egzersiz ve öksürük ilişkisinin ayrıntılı sorgulanmasını, ortaya çıkış şekli ve spor yapılan ortamın ayrıntısının önemini vurgulamaktadır (2). Mevsimsel değişkenlik de önemli bir ipucu olabilir. Ayrıntılı öykü ve fizik bakıyı takiben özellikle astım, EİB dışlamak için mutlaka solunum fonksiyon testi, bronş provokasyon testleri ve sık görülen aeroallerjenler için allerji testleri yapılmalıdır. Spirometri değerlerinin sporcularda genel popülasyona göre daha yüksek olabileceği göz ardı edilmemeli ve tedavi takibinde de bu dikkate alınmalıdır (3). Daha sonra ileri sistemik değerlendirmeye gidilmelidir. TEDAVİ Non-farmakolojik Yaklaşımlar Isınma ve intermittan egzersizin bronşiyal kan akımını ve hava yolu yüzeyine dönen sıvıyı artırarak EIB şiddetini azaltabileceği gösterilmiştir, bunun hava yolu epitel hasarının-

80 70 Elİt (profesyonel) atletlerde öksürük da da koruyucu olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle spora başlamadan ısınmanın önemi ısrarla vurgulanmaktadır (7). Farmakolojik Yaklaşımlar Hayvan deneyleri inhale steroidlerin (İKS) potansiyel bir etkisi olabileceğini düşündürse de kayak krosu yapan sporcularda yapılan uzun süreli bir çalışmada herhangi olumlu bir etki gösterilmemiştir. Bu nedenle İKS ile profilaktik bir tedavi önerilmemektedir (7). Öksüren atletlerde kesin ya da olası tanılara yönelik tedavilerin sonuçları var olan yayınlarda genellikle tüm solunumsal semptomları kapsamaktadır. Sadece öksürüğe dair ayrı bir çıktı yoktur. 201 sporcuda ilaç etkilerinin değerlendirildiği bir çalışmada ipratropium, albuterol, siklesonid, montelukast ve budesonidin plaseboya göre solunumsal semptomlarda etkisi orta derecede olmuş ya da hiç etkisi gözlenmemiştir (Tablo 2) (13-17). Sadece bir grup kayak krosçularında egzersiz öncesi 80 mg inhale ipratropium ile öksürük sıklığı ve şiddetinde azalma bildirilmiştir (2). Randomize kontrollü bir çalışmada 21 gün süreyle günlük 600 mg Vitamin C takviyesinin 90 km koşu sonrasında semptomların insidansını ve süresini azalttığı gösterilmiştir (18). ÖNLEM Soğuk ortamlarda spor yaparken hava ve nem değişimi yapan (heat and moisture exchanger HME) cihazlarının kullanımı, termal eşik değerlerine uyulması, özellikle iç ortam sporlarında iç ortam hava kalitesi için katı kuralların getirilmesi ve uygulanması sağlanmalıdır (7). BHR/astım riski olan sporcular yakın takibe alınmalıdır (7). Olası nede- Tablo 2. İlaç etkinlik çalışmaları* Yazar Hasta sayısı Semptom İlaç Etkinlik Bordeleau (13) 22 Solunumsal İpratropium Egzersiz sonrası FEV 1, öksürük görülme hızı ve şiddetine etkisi yok ancak bir alt grupta öksürük sayısında azalma var. Gong (14) 15 Solunumsal Albuterol Egzersiz öncesi albuterol ile etki yok. Koya (15) 39 Solunumsal Siklesonid/ montelukast Siklesonid grubunda daha iyi semptom kontrolü var ancak istatistiksel anlamlı değil. Helenius (16) 16 Astım benzeri Montelukast Plaseboyla fark yok. Sue-Chu (17) 25 Astım benzeri Budesonide Plaseboyla fark yok. Peters (18) 84 Soğuk algınlığı * 2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır. Vitamin C Vitamin C takviyesi 90 km koşu sonrasındasemptomların insidansı ve süresini azaltıyor.

81 Elİt (profesyonel) atletlerde öksürük 71 Tablo 3. Doping değerlendirilmesi Öksürük nedeni İlaç WADA* durumu Astım İnhale beta-agonist Salbutamol Kullanılabilir Formoterol Kullanılabilir Terbutalin Kullanılamaz İnhale antikolinerjik Kullanılabilir İnhale kortikosteroid Kullanılabilir LTRA Kullanılabilir Oral kortikosteroid Kullanılamaz SYE Antibiyotik Kullanılabilir 1. generasyon antihistaminik ± oral dekonjestan Kullanılabilir Nazal ipratropium Nazal kortikosteroid Kodein (kısa süreli) Dekstrometorfan Kullanılabilir Kullanılabilir Kullanılabilir Kullanılabilir ÜHÖS Nazal kortikosteroid Kullanılabilir 1. generasyon antihistaminik ± oral dekonjestan 2. generasyon antihistaminik (nonsedatif) Nazal İpratropium Topikal dekonjestan Kullanılabilir Kullanılabilir Kullanılabilir Kullanılabilir EİVKD Proton pompa inhibitörü Kullanılabilir * WADA: Dünya anti-doping ajansı (World Anti-Doping Agency) (2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır). SYE: Solunum yolu enfeksiyonu, ÜHÖS: Üst hava yolu öksürük sendromu, EİVKD: Egzersizin indüklediği vokal kord disfonksiyonu, LTRA: Lökotrien reseptör antagonisti. ne yönelik tedavi yapılmalıdır, yapılan spor branşı ve çevre mutlaka dikkate alınmalıdır. Anti-doping düzenlemelerine dikkat edilmelidir (Tablo 3). İnhaler astım ilaçlarının sağlıklı atletlerde performansı artırmadığının görülmesi üzerine doping düzenlemeleri artık eskisi kadar katı değildir (4). SONUÇ Öksürük sporcularda sık görülür. Sıklıkla antreman yapılan ortamdaki çevresel maruziyetlere bağlıdır ve ağır idmanlardan sonra daha fazla görülür. Sporcularda yapılan ayrı çalışmalar olmaması nedeniyle genel popülasyon için geçerli olan klasik tanı ve tedavi algoritmalarının uygulanması önerilmektedir. Spor branşına spesifik özellikler mutlaka değerlendirilmeli ve anti-doping düzenlemelerine de dikkat edilmelidir (2).

82 72 Elİt (profesyonel) atletlerde öksürük Elit atlet grubunda spesifik egzersiz paternleri, egzersiz süre ve şiddetinin etkisi, spor yapma süresi, solunum kası gücü ve spesifik genetik etkileri de kapsayacak özel çalışmalara ihtiyaç vardır (3,8). KAYNAKLAR 1. Louis-Philippe Boulet Cough and upper airway disorders in elite athletes: a critical review Br J Sports Med 2012; 46: Boulet LP, Turmel J, Irwin RS; CHEST Expert Cough Panel. Cough in the Athlete: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2017; 151(2): Durmic T, Lazovic B, Djelic M, et al. Sport-specific influences on respiratory patterns in elite athletes. J Bras Pneumol 2015; 41(6): Del Giacco SR, Firinu D, Bjermer L, Carlsen KH. Exercise and asthma: an overview. Eur Clin Respir J 2015; 2: Kennedy MD, Davidson WJ, Wong LE, Traves SL, Leigh R, Eves ND. Airway inflammation, cough and athlete quality of life in elite female cross-country skiers: A longitudinal study. Scand J Med Sci Sports 2016; 26(7): Turmel J, Bougault V, Boulet LP. Seasonal variations of cough reflex sensitivity in elite athletes training in cold air environment. Cough 2012; 8(1): Rundell KW, Im J, Mayers LB, et al. Self-reported symptoms and exerciseinduced asthma in the elite athlete. Med Sci Sports Exerc 2001; 33: Heir T. Longitudinal variations in bronchial responsiveness in cross-country skiers and control subjects. Scand J Med Sci Sports 1994; 4: Couillard S, Bougault V, Turmel J, Boulet LP. Perception of bronchoconstriction following methacholine and eucapnic voluntary hyperpnea challenges in elite athletes. Chest 2014; 145(4): Kippelen P, Fitch KD, Anderson SD, et al. Respiratory health of elite athletes - preventing airway injury: a critical review. Br J Sports Med 2012; 46(7): Bougault V, Turmel J, Levesque B, Boulet LP. The respiratory health of swimmers. Sports Med 2009; 39(4): Cox AJ, Gleeson M, Pyne DB, Callister R, Hopkins WG, Fricker PA. Clinical and laboratory evaluation of upper respiratory symptoms in elite athletes. Clin J Sport Med 2008; 18(5): Bordeleau M, Turmel J, Boulet LP. Effects of ipratropium on exercise-induced cough in winter athletes: a hypothesis-generating study. Phys Sportsmed 2014; 42(4): Gong H Jr, Bedi JF, Horvath SM. Inhaled albuterol does not protect against ozone toxicity in nonasthmatic athletes. Arch Environ Health 1988; 43(1): Koya T, Hasegawa T, Tanaka J, et al. Effect of ciclesonide on bronchial asthma in athletes. J Asthma 2009; 46(10): Helenius I, Lumme A, Ounap J, et al. No effect of montelukast on asthma-like symptoms in elite ice hockey players. Allergy 2004; 59(1): Sue-Chu M, Karjalainen EM, Laitinen A, Larsson L, Laitinen LA, Bjermer L. Placebo-controlled study of inhaled budesonide onindices of airway inflammation in bronchoalveolar lavage fluid and bronchial biopsies in cross-country skiers. Respiration 2000; 67(4): Peters EM, Goetzsche JM, Grobbelaar B, Noakes TD. Vitamin C supplementation reduces the incidence of postrace symptoms of upper-respiratory-tract infection in ultramarathon runners. Am J Clin Nutr 1993; 57(2):

83 İnterstisyel Akciğer Hastalıklarında Öksürük Göksel Altınışık Kronik öksürük (8 haftadan uzun süren) yakınması ile başvuran bir hastada tanı ve tedavinin yönetimi hekimler için zorlayıcı bir süreçtir. Ayaktan başvuruların en sık yakınmalarından olan bu tablo (genel popülasyonda %40 a varan sıklıkta), hem hekimin hem hastanın sabırlı yaklaşımını gerektirir. Kronik öksürük etyolojisinde patojenik triad (üst hava yolu öksürük sendromu -postnazal akıntı sendromunun yeni adlandırması-, astım, gastroözofageal reflü) ve nonastmatik eozinofilik bronşit dışında kalan nedenlerin tamamı, kronik öksürük olgularının %5-10 unu oluşturmaktadır. Bunlar içinde interstisyel akciğer hastalıkları (İAH) ile beraber bronşektazi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), bronkojenik karsinom, kronik aspirasyon, yabancı cisim aspirasyonu, tüberküloz, psikojenik öksürük, sarkoidoz vb. yer almaktadır. Bu durum bize, kronik öksürük nedenleri arasında İAH nin çok az bir sıklığa sahip olduğunu gösterir. O zaman konuya diğer yönüyle bakmak daha anlamlı olacaktır. Temel İAH de kronik öksürük sıklığına ve yaklaşımına yönelmek belki de İAH tanısı konmuş hastalarda, yaşam kalitesini oldukça bozan bu yakınmayı ele alırken klinik açıdan daha fazla yarar sağlayacaktır. Kronik öksürük için değerlendirilen her hasta, İAH ön tanısı olsa da eşlik edebilecek diğer nedenler açısından da araştırılmalıdır. Öksürük şiddetini belirlemede, diğer öksürük nedenlerinde olduğu gibi objektif yöntemler kullanılabilir: visual analog skalalar, öksürük şiddet günlüğü, Leicester Öksürük Anketi gibi sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi anketleri, objektif öksürük monitörleri vb. Kronik öksürük hastası, ayrıntılı bir anamnezin yanında akciğer radyogramı ile değerlendirildiğinde normal radyolojik bulgular görülürse yukarıda belirtilen en sık nedenlere yönelik tetkik ve tedavi/tedaviye yanıt değerlendirmesi ile izlenir. İAH olgularının bir kısmında akciğer radyogramı normal olarak değerlendirilse de anormal bulgular sıklıkla retiküler, nodüler, retikülonodüler dansiteler olarak belirtilir. Bu dansitelerin yerleşim yeri, yaygınlığı ve niteliğinin ayrıntısını ortaya koymak için, özellikle akciğer parankimini değerlendirmeye olanak verecek kalitede toraks bilgisayarlı tomografi (BT) ya da yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) gerekmektedir. Öte yandan buzlu cam ve konsolidasyon bulguları BT kesitleri ile daha doğru ve ayrıntılı değerlendirilebilseler de bunlardan kuşkulanmayı sağlayacak akciğer radyogramı bulguları olabilir. 73

84 74 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük Nefes darlığı ve öksürük yakınmalarının sıklıkla var olduğu bu hastalarda fizik incelemede de akciğerlerin oskültasyonu ile inspiratuvar rallerin duyulması, solunum fonksiyon testlerinde restriksiyonun saptanması (normal veya artmış FEV 1 /FVC, düşük FVC) ayırıcı tanı listesine İAH nin girmesini sağlar. İşin asıl karmaşık kısmı bundan sonra başlamaktadır. Bu heterojen grup, bazısı oldukça nadir rastlanan, birçoğu idiyopatik olabildiği gibi eşlik eden hastalık ya da temas ile ilişkili olanlarla beraber 200 kadar hastalığı içerir. Söz konusu olanın hangi İAH olduğunun tam adını koymak, tedavi yaklaşımı için zorunluluktur. İAH de görülen nefes darlığı ve öksürük yakınmalarının tedavisi öncelikle bu hastalığın tedavisidir. Tedaviye iyi yanıt veren İAH'de öksürük de gerilemektedir ve yine ilaç ya da çevresel temas kaynaklı olan hastalıklarda sorumlu temasın ortadan kalkması ile öksürük geçebilir. Geri dönüşsüz aşama olarak fibrozisin geliştiği durumlarda tedavi olanaksızken, öksürük için palyasyon tedavileri de doyurucu sonuç vermemektedir (1). Bu bölümde idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), hipersensitivite pnömonisi (HP) ve sarkoidoz, bağ doku hastalıklarında (skleroderma ve sjögren sendromu) öksürük konuları ele alınacaktır. İdiyopatik Fibroziste Öksürük İPF hastalarında öksürük sıklığı ile ilgili farklı değerler bildirilmiştir; %80 in üzerinde olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Genelde kuru niteliktedir ancak traksiyon bronşektazisi ya da eşlik eden KOAH ile ilişkili olarak prodüktif öksürük ve pürülan olmayan balgam görülebilir (2). Son yıllarda İPF de öksürüğün patofizyolojisi üzerine bilgilerimiz artmıştır. Multifaktöriyel olup mekanik, biyokimyasal ve nörosensoriyel değişikliklerle artması, aynı zamanda eşlik eden hastalıkların da önemli bir etkiye sahip olması en olası açıklamalar gibi görünmektedir (2). Sıkça eşlik eden durumlardan gastroözofageal reflü ve mikroaspirasyonların İPF oluşumunda rol oynadığı ileri sürülmekte, ayrıca akciğer fibrozisi, öksürük ile ortaya çıkan transdiyafragmatik basınç artışı da bu durumların görülme sıklığını artırabilmektedir (2). Antiasit tedavi ile öksürükte düzelme olmaması nedeniyle nonasid reflünün de gelişiminde rol oynayabileceğini düşündüren veriler bulunmaktadır (3). İPF de kronik öksürük, ısrarcı olup daha ileri evresinde ve sigara içmemiş olanlarda öksürük şiddeti daha fazladır; aynı zamanda hastalık progresyonunu öngörmede de bağımsız bir belirteçtir (4,5). İPF de öksürük tedavisi öncesinde eşlik eden diğer öksürük nedenlerinin iyi araştırılması ve saptananların tedavisi gereklidir. Mutat antitüssif tedaviler ve kortikosteroidler yarar sağlamamaktadır. Her ne kadar opiatlar öksürük palyasyonunda önerilse de İPF ile ilişkili öksürüğün tedavisinde yararlı olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmamaktadır (6).

85 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük 75 Yine de şiddetli öksürükte opiatların bir seçenek olarak ele alınabileceği önerilmektedir (2). Sonlanım noktası öksürük olarak belirlenmemiş bir çalışmada öksürüğün azaldığına ilişkin verilerle bir tedavi seçeneği olarak adı geçen Thalidomide, yan etkileri açısından ilaç uyumunun çok düşük olması nedeniyle risk-yarar değerlendirmesi yapılan çalışmalar gerçekleştirilmeden rutin tedavide kullanılmamalıdır (1,2). Son dönemde yeni antifibrotikler (pirfenidon ve nintedanib) İPF tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Öksürük açısından etkinlikleri tartışmalı olup yararları hakkında kesin veri olmamasına karşın Japon çalışmasının alt grup analizlerinde daha hafif İPF hastalarında (FVC > %70 beklenen) öksürüğü azalttığı gösterilmiştir (7). Ayrıca deney hayvanı çalışmasında da pirfenidonun, kapsaisin ile oluşan öksürük refleks duyarlılığını azalttığı gösterilmiştir (8). Bir editoriyal olarak yazılmış gözlemsel bir çalışmada, 12 haftalık pirfenidon tedavisinin İPF hastalarında 24 saatte ölçülen öksürüğü %34 oranında azalttığı bildirilmiştir (9). İPF de öksürük yakınmasına etkisi açısından Nintedanib tedavisi ile ilişkili veri bulunmamaktadır. Sonuç olarak, İPF de yaşam kalitesini bozan önemli bir yakınma olarak öksürük için etkin tedavi ve yaklaşımların ortaya konmasına gereksinim vardır. Genel öksürük yaklaşımında tedavi başarısı saptanan tedavilerin İPF hastalarında birincil sonlanım noktası olarak çalışılması ya da yeni ajanlarla tedavi araştırmaları yapılması gerekmektedir. Özetle; İPF hastalığında görülen inatçı öksürük için etkin bir tedavi bulunmayıp opiatlar denenebilir. Antifibrotik tedavisi ile daha kapsamlı çalışmalara gerek vardır. Sarkoidozda Öksürük Sarkoidoz; nedeni bilinmeyen, kronik, non-kazeifiye granülomlarla karakterize, çok sayıda sistemi tutabilen bir hastalıktır. Akciğerler (%90) en sık tutulan organlardır. Birçok klinik ve radyolojik tabloyu taklit edebileceği için kuşkulanılan hastalarda patolojik tanı gerekir. Öte yandan granülomatöz yangının ayırıcı tanı yaklaşımı, hekimin Sarkoidoz konusunda deneyimli olmasını gerektirir. Öksürük sıklığı %30-50 arasında değişmektedir ve kadın hastalarda daha sık görülür (6). Sarkoidozda öksürük oluş mekanizmasının, hava yollarında bozulmaya yol açan parankim fibrozisi, hava akımında kısıtlılık ve aşırı duyarlığa yol açacak şekilde mukozada granülomatöz inflamasyon ve nervus vagus ta iletinin mediastinal lenfadenopatilerin basısı ile kesintiye uğramasının bileşimi olduğu düşünülmektedir (10). Ayrıca laringeal granülomatöz tutulum da ses kısıklığı ve öksürük nedeni olabilmektedir. Sarkoidozda klinik gidiş çok geniş bir yelpazede görülmektedir. Yakınmasız hastalar olabileceği gibi, kendiliğinden gerileyen olgulara, nüks eden olgulara ve kronikleşen ilerleyici olgulara da rastlanmaktadır. Sarkoidozda tedavi kararı genel olarak yaşamı tehdit eden organ tutulumu olması (ciddi morbidite ve mortalite riski olarak) ve yaşam kalitesini belirgin bozması değerlendirilerek verilir (11). Tıpkı halsizlik yakınmasında olduğu gibi sarkoidozlu hastada öksürük, yaşam kalitesini belirgin şekilde bozuyorsa tedavi endikasyonudur.

86 76 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük Sarkoidozda öksürüğü tedavi eden klinisyenlerin deneyimi birçok hastada kortikosteroidlerin etkin olduğu yönündedir. Öksürüğü birincil sonlanım noktası olarak ele alan ve onaylanmış ölçüm yöntemi kullanan hiç randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır (10). İnhale kortikosteroidlerin sarkoidoz hastalarında öksürük yakınması üzerine etkisinin araştırıldığı iki plasebo kontrolü çalışmada birbiri ile çelişen sonuçlar çıkmıştır; budesonid etkin bulunmazken flutikazon yarar sağlamıştır (12,13). Cochrane analizinde 13 çalışma değerlendirilerek oral/inhaler kortikosteroidlerin diğer yararları yanında öksürükte de düzelme sağladığı gösterilmiştir (14). Öksürük mevcut tek yakınma olduğunda ilk seçenek olarak inhale kortikosteroid tedavisi denenebilir. Nebülize VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) ile öksürük şiddetinde azalmanın, olguların %75 inde gözlendiği bildirilmiştir (15). Ancak bu ajanla yapılmış kapsamlı çalışmalar bulunmamaktadır. Kortikosteroidler, sarkoidoz tedavisinde ilk seçenek ilaçlardır. Yan etki açısından yüksek riskli ya da halihazırda kortikosteroid yan etkisi gelişmiş hastalarda diğer tedavi seçenekleri uygulanabilmektedir. Bunlardan metotreksat en etkili ikincil seçim ilacıdır ve sarkoidozda yaygın olarak kullanılır. Diğer seçenekler azatioprin, mikofenolat, hidrosiklorokin, infliksimab ve rituksimab olarak sunulmaktadır (11). Özetle birçok klinik ve radyolojik tabloyla karışabilen sarkoidozda, yaşam kalitesini bozacak denli öksürük yakınmasının tedavi endikasyonu olduğu akılda tutulmalıdır. İlk seçenek, kortikosteroidlerdir. Yan etki riski olduğunda diğer immünsüpresif ajanlar verilebilir. Hipersensitivite Pnömonisinde Öksürük Hipersensitivite pnömonisi (HP), akciğer interstisyumu, terminal bronşiyoller ve alveolleri etkileyen, havada bulunan sorumlu çevresel antijenlerin solunmasıyla ortaya çıkan inflamasyonla karakterli, immün kaynaklı bir akciğer hastalığıdır. Sorumlu antijenlere inhalasyon yolu ile yineleyen temas sonucu duyarlı kişilerde Tip III (immun kompleks ilişkili) ve Tip IV (hücresel) aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşur (16). HP, akut ve kronik olarak ikiye ayrılır. Her iki formda da öksürük temel yakınmalardan biri olsa da akut formda teması izleyen yakın süre içinde ateş yüksekliği, halsizlik, grip benzeri tablo ve hafif nefes darlığı ile beraberdir. Oysa kronik HP olgularında öksürük de kronik nitelikte olup ilerleyici nitelikteki, egzersizle oluşan nefes darlığı yakınmasına eşlik eder. Akut ve kronik HP, özgün olmayan bulgularla seyrettiği ve sorumlu etkeni öyküden öğrenmek her olguda kolay olmadığı için başka solunumsal hastalıklarla sık karışır. Akut HP, yineleyen öksürük, nefes darlığı ve hırıltı yakınmalarının olması ve bu yakınmaların kortikosteroidlere yanıt vermesi nedeniyle astım ya da KOAH olarak yanlış tanı alabilir. Kronik HP için ise geri dönüşsüz fibrozisin görülmesi nedeniyle fibrotik nonspesifik interstisyel pnömoni ve olağan interstisyel pnömoni olarak yanlış tanı konabilir, konsolidasyonun olduğu olgularda organize pnömoni olarak düşünülüp biyopsi örneklerinde de bununla uyumlu patolojik bulgulara yer yer rastlanabildiği için HP tanısı gecikebilir (17-19).

87 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük 77 Yanlış tanı nedeniyle HP akla getirilmeden hastanın izlenmesi durumunda, sorumlu antijen ortaya konamaz ve dolayısıyla riskli temas kesilmez. Bu da hastaların akciğer naklinden başka seçeneği kalmayacak son dönem akciğer hastalığına yol açar. Oysa HP, tanısı erken konup temas ortadan kaldırıldığı durumda geri dönüşlü olma olasılığı yüksek bir hastalıktır. Bütün bu tablo, hemen bütün HP hastalarında görülen bir yakınma olarak kronik öksürük varlığında bu tanının akla getirilmesinin, ayrıntılı bir öykü ile beraber çevresel ve mesleksel temasların araştırılmasının önemini gözler önüne sermektedir. HP ile uyumlu klinik bulguların ve riskli temasın varlığında tanıyı kesinleştirmek için tetkikler yapılır. Hastalar, ev ya da iş ortamında antijenle karşılaşmış olabilir; sorumlu etken, mikrobiyolojik ajanlar, hayvan ve bitki proteinleri, organik ya da inorganik kimyasallar olabilir. Bunlar, çok uzun listeler halinde ilgili kaynaklarda sunulmaktadır. Her hasta için meslek ve her tür çevresel temas sorgulanıp öğrenilen temas HP riski açısından araştırılmalıdır. Radyolojik bulgular açısından (toraks YÇBT de) akut HP de buzlu cam dansiteler, sentrlobüler nodüller, yaygın ve silik mikronodüller ve mozaik perfüzyon görünümü, nadiren konsolidasyon; kronik HP de retiküler dansiteler, balpeteği (nadiren alt loblarda), traksiyon bronşektazisi gibi fibrozis bulguları saptanır. Bronkoalveoler lavaj (BAL) lenfositik alveoliti ortaya koyar ve CD4/CD8 oranı düşüktür. Akciğer biyopsisi, akut HP de gevşek, nonkazeifiye, hava yolu merkezli granülomlar ve bronkiolosentrik yerleşimli lenfoplazmositik infiltrasyon; kronik HP de yamalı balpeteği, bronkovasküler bant boyunca skar ve dallanan fibrozis ortaya koyar. Presipitan antikorların yanlış negatif olma olasılığı vardır ve pozitif olması hastalığı göstermez (19). HP için tedavi yaklaşımı şu şekilde özetlenebilir: Temasın kesilebilmesi birçok olguda belirgin düzelme sağlasa da yakınması fazla olan ileri olgularda tedavi gerekir. İlk seçenek kortikoterapidir. Ne kadar kısa süre, ne kadar düşük doz, o kadar iyi stratejisi hakimdir. Uzun dönem sonuçlara etkisi yoktur. Fibrozisin geliştiği sonraki aşama için tedavi önerisi yoktur. İPF için geçerli yeni antifibrotiklerle tedavi günümüz bilgileri ışığında kronik HP için önerilmemektedir (17-20). İlginç olarak, HP tanılı hastaların, İPF tanılı hastalar ile benzer şekilde yüksek öksürük sıklığına sahip olmalarına karşın yaşam kalitelerinin bu yakınmaya bağlı olarak olumsuz etkilenmesinin daha az olduğu gösterilmiştir (21). Özetle; öksürük yakınmasına hem akut hem kronik formunda çok sık rastlanan HP için, ayırıcı tanıda bu olasılığı akla getirmek ve teması sorgulamak önemlidir. Tanı konduktan sonra tedavi sorumlu temasın olabildiğince erken dönemde sonlandırılması ve ileri derecede yakınmaya sahip hastalarda olabildiğince kısa süreli kortikosteroid tedavisidir. Bağ Dokusu Hastalıkları ile İlişkili İah de Öksürük Bağ dokusu hastalıklarında görülen öksürük, akciğer ya da hava yolu tutulumu ile ilişkili olup diğer öksürük nedenlerinin yine de araştırılması gerektiği, bağ dokusu has-

88 78 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük talığı için verilen tedavi ajanının ilaç akciğerine yol açması ile ilişkili olabileceği de akılda tutulmalıdır. Tedavi sıklıkla altta yatan hastalığın tedavisi ile sınırlı olsa da diğer tablolarda olduğu gibi palyatif tedavi yaklaşımları denenebilir, yeni etkin ve güvenilir tedavi arayışlarına yönelik çalışmalara gereksinim vardır. Skleroderma Öksürük, skleroderma ile ilişkili İAH de sık rastlanan bir yakınmadır. Gastroözofageal reflünün varlığı ve şiddeti ile, ayrıca İAH nin ağırlığı ile korelasyon gösterir. Tedaviyle gerilemesi nedeniyle tedavi yanıtının iyi bir göstergesi olabileceği öne sürülmüştür (22). Diğer fibrotik İAH ile karşılaştırıldığında, sklerodermada öksürüğün daha az sıklık ve şiddette olduğu bildirilmiştir (21). Scleroderma Lung Study (SLS I) verileri, 12 aylık oral Cyclophosphamide tedavisinin öksürüğün sıklığı ve şiddetini azaltmada etkili olduğunu, bu etkinin, tıpkı FVC kaybını durdurmadaki yarar gibi, tedavinin kesilmesinden bir yıl sonra ortadan kalktığını göstermiştir. Buradan hareketle Sklerodermada tedavinin, alternatif immünsüpresif ajanlarla sürdürülmesi gerektiği yorumu yapılmıştır (23). Özetle; Skleroderma ile ilişkili İAH de öksürük görülebilir. Akciğer tutulumu ile beraber gastroözofageal reflünün de etkili olabileceği unutulmamalıdır. Altta yatan hastalığın tedavisi öksürük tedavisi için de yararlıdır. Sjögren Sendromu Sjögren sendromunda öksürük, trakeanın glandular epitelyal mukozasında lenfositik yıkım nedeniyle oluşan hava yolu kuruması ve kserotrakea sonucu olarak ya da bronşiyal aşırı duyarlık ile birlikte olan lenfositik yangı ile ilişkili olarak görülebilir (24-26). Hangisinin ön planda olduğu tedavi seçimini (serum fizyolojik nebülizasyonu ile hava yollarının nemlendirilmesi ya da inhale/oral krotikosteroidlerle antiinflamatuvar tedavi) belirleyecektir (1). Ağız ve gözde kuruluk (keratokonjunktivitis sikka) kronik öksürük yakınması ile başvuran bütün hastalarda sorgulanmalıdır. Ayrıca Sjögren Sendromunun akciğer tutulumu olarak sık görülen lenfositik interstisyel pnömoni başta olmak üzere diğer İAH olan bütün hastalarda bu yakınmaların sorulması, idiyopatik olduğu düşünülen olguların bağ doku hastalığı ile ilişkili İAH olduğunu belirlemeyi sağlar. Bu durumda tedavi değişecektir. Serum antinükleer antikor (ANA) pozitifliği, özellikle ANA profilinde Anti-Ro (SSA) ve Anti-La (SSB) antikorların pozitifliği saptanırsa, uygun kliniğe sahip olgu Sjögren sendromu olarak tanı alır. Eşlik eden eklem yakınmaları bağ dokusu hastalığı varlığından kuşkuyu güçlendirir. Bağ dokusu hastalığı saptanması halinde de Sekonder Sjögren Sendromu tanısı konur. Primer Sjögren sendromunda hava yollarının nemlendirilmesi ya da kortikosteroidlerle antiiflamatuvar tedavi uygulanırken sekonder Sjögren sendromu söz konusu ise (en sık romatoid artrit olmak üzere lupus, polimiyozit gibi bağ dokusu hastalıklarında) altta yatan hastalığın tanısının konup ona uygun tedavi edilmesi öksürük sıklığını azaltmak için öncelikli seçenektir.

89 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük 79 Özetle; ağız ve göz kuruluğu ile seyreden Sjögren sendromunda öksürük, trakea ve daha ileri hava yollarının da kurumasından ya da akciğer tutulumu nedeniyle olabilir. Serum fizyolojik inhalasyonu ya da antiinflamatuvar tedaviden yarar görebilir. KAYNAKLAR 1. Garner J, George PM, Renzoni E. Cough in interstitial lung disease. Pulm Pharmacol Ther 2015; 35: van Manen MJG, Birring SS, Vancheri C, et al. Cough in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2016; 25(141): Kilduff CE, Counter MJ, Thomas GA, Harrison NK, Hope-Gill BD. Effect of acid suppression therapy on gastroesophageal reflux and cough in idiopathic pulmonary fibrosis: an intervention study. Cough 2014; 10: Ryerson CJ, Abbritti M, Ley B, Elicker BM, Jones KD, Collard HR. Cough predicts prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2011; 16(6): Saunders P, Saini G, Marshall RP, et al. Cough related quality of life in patients with idiopathic pulmonary fibrosis- initial findings from the PROFILE Cohort. AJRCCM 2017; 195: A Harrison NK. Cough, sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis: raw nerves and bad vibrations. Cough 2013; 9(1): Azuma A, Taguchi Y, Ogura T, et al. Exploratory analysis of a phase III trial of pirfenidone identifies a subpopulation of patients with idiopathic pulmonary fibrosis as benefiting from treatment. Respir Res 2011; 12: Okazaki A, Ohkura N, Fujimura M, Katayama N, Kasahara K. Effects of pirfenidone on increased cough reflex sensitivity in guinea pigs. Pulm Pharmacol Ther 2013; 26(5): van Manen MJG, Birring SS, Vancheri C, et al. Effect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50 (4): Tully T, Birring SS. Cough in sarcoidosis. Lung 2016; 194 (1): Baughman RP, Lower EE. Medical therapy of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2014; 35(3): Baughman RP, Iannuzzi MC, Lower EE, et al. Use of fluticasone in acute symptomatic pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19(3): Alberts C, Van Der Mark TW, Jansen HM. Inhaled budesonide in pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo controlled study. Eur Respir J 1995; 8(5): Paramothayan NS, Lasserson TJ, Jones PW. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis, Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD Prasse A, Zissel G, Lützen N, et al. Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(4): Riario Sforza GG, Marinou A. Hypersensitivity pneumonitis: a complex lung disease. Clin Mol Allergy 2017; 15: Spagnolo P, Rossi G, Cavazza A, et al. Hypersensitivity pneumonitis: A comprehensive review. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; 25(4): Salisbury ML, Myers JL, Belloli EA, Kazerooni EA, Martinez FJ, Flaherty KR. Diagnosis and treatment of fibrotic hypersensitivity pneumonia. Where we stand and where we need to go? Am J Respir Crit Care Med 2017; 196(6): Vasakova M, Morell F, Walsh S, Leslie K, Raghu G. Hypersensitivity pneumonitis: Perspectives in diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196(6): Wuyts W, Sterclova M, Vasakova M. Pitfalls in diagnosis and management of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2015: 21(5): Cheng JZ, Wilcox PG, Glaspole I, et al. Cough is less common and less severe in systemic sclerosis associated interstitial lung disease compared to other fibrotic interstitial lung diseases. Respirology 2017; 22(8):

90 80 İnterstİsyel Akcİğer Hastalıklarında Öksürük 22. Tashkin DP, Volkmann ER, Tseng CH, et al. Improved cough and cough-specific quality of life in patients treated for scleroderma-related interstitial lung disease: results of Scleroderma Lung Study II. Chest 2017; 151(4): Theodore AC, Tseng CH, Li N, Elashoff RM, Tashkin DP. Correlation of cough with disease activity and treatment with cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease: findings from the Scleroderma Lung Study. Chest 2012; 142(3): Papiris SA, Saetta M, Turato G, et al. CD4-positive T-lymphocytes infiltrate the bronchial mucosa of patients with Sjogren s syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156(2 Pt 1): Amin K, Ludviksdottir D, Janson C, et al. Inflammation and structural changes in the airways of patients with primary Sjogren s syndrome. Respir Med 2001; 95(11): Gudbjornsson B, Hedenstrom H, Stalenheim G, Hallgren R. Bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with primary Sjogren s syndrome. Ann Rheum Dis 1991; 50(1):

91 KOAH ve ÖKSÜRÜK Elif ŞEN Kronik obstru ktif akcig er hastalıg ı (KOAH), genellikle zararlı partiku l veya gazlara ciddi maruziyetin neden oldug u hava yolu ve/veya alveoler anormalliklere bag lı kalıcı hava akımı kısıtlanması ve solunumsal semptomlarla karakterize, yaygın, o nlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır (1). KOAH ın karakteristik o zellig i olan kronik hava akımı kısıtlanması, her birinin go receli katkısı kis iden kis iye deg is en ku çu k hava yolu hastalıg ı (obstru ktif brons iyolit) ve parankim yıkımının (amfizem) birliktelig i sonucu gelis ir. Bu patolojiler her zaman birlikte olmaz, fakat zaman içinde deg is ik oranlarda gelis ir. Kronik inflamasyon ku çu k hava yollarını daraltan ve akcig er parankimini harap eden yapısal deg is ikliklere neden olur. Ku çu k hava yollarının kaybı da hava akımı kısıtlanması ve mukosiliyer fonksiyon bozuklug una katkıda bulunur (1,2). Kronik solunumsal semptomlar hava akımı kısıtlanması gelis meden o ncesinde bulunabilir ve akut solunumsal olayların gelis imi ile ilis kili olabilir. Kronik solunumsal semptomlar normal spirometriye sahip bireylerde de bulunur ve hava akımı kısıtlanmasına sahip olmayan o nemli sayıda sigara içicisi deg is ik derecelerde amfizem, hava yolu duvar kalınlas ması ve gaz hapsi ile kendini go steren akcig er hastalıg ına o zgu yapısal deg is ikliklere sahiptir (3,4). Geçmis te KOAH tanımında vurgulanan amfizem ve kronik brons it terimleri daha o nceki GOLD raporlarında yer almamıs tır. Kronik brons it, birbirini takip eden iki yılda her yıl, en az 3 ay su reyle o ksu ru k ve balgam çıkartma yakınmalarının çog u gu nler bulunması olarak tanımlanmıs tır. Bu tanımda yer alan semptomlar, erken veya hafif hastalıg ın belirtileri olarak go ru lebilir. Hafif ve orta derecede hava yolu obstru ksiyonu olan hastalarda o ksu ru k ve balgam yakınmalarının daha fazla oldug u belirlenmis tir (5). Tarihsel olarak baktıg ımızda Fletcher ve Peto nun 1977 yılında yayınlanan çalıs masının sonuçları ve daha sonraki verilerin ıs ıg ında, hava yolu obstru ksiyonunun mortaliteyi belirledig i ve ilerleyen do nemlerde nefes darlıg ı semptomunun belirgin hale geldig i bulgusu KOAH ta solunum semptomlarına yaklas ımın da belirleyicisi olmus tur (6). Bu bakıs açısı o ksu ru g u n KOAH lı hastaların deg erlendirilmesinde semptom olarak o neminin azalmasının bas lıca 81

92 82 KOAH ve ÖKSÜRÜK nedeni olarak du s u nu lebilir. Ancak kronik brons ite bag lı o lu mlerin sigara içenlerde daha sık go ru lmesi, sigaranın bırakılması ile brons it semptomlarının ve mortalitenin azaldıg ının go sterilmesi kayda deg er bulgulardır (7). Ayrıca produ ktif o ksu ru g u ve hava yolu obstru ksiyonu olanlarda yapılan aras tırmada; erkeklerde kronik mukus hipersekresyonu ile FEV 1 kayıp hızı arasında anlamlı ilis ki oldug u go sterilirken, kadınlarda sigara içme miktarı arttıkça FEV 1 kaybının daha hızlı oldug u saptanmıs tır (8). Öksu ru k semptomu su regen olanların ve mukus hipersekresyonu du s u ndu ren balgamla birlikte go ru ldu g u kis ilerin taranması, toplumda ilerleyici hava yolu obstru ksiyonu riski olanların belirlenmesinde dog ru bir yaklas ım olabilir. Van Schayck tarafından birinci basamakta yapılan çalıs mada; yas ve o ksu ru k semptomu varlıg ının hava yolu obstru ksiyonu saptanmasında en iyi belirleyiciler oldug u go sterilmis tir (9). KOAH'ta o ksu ru k semptomunun go ru lme sıklıg ına ait verileri inceledig imizde; hafif derecede KOAH ı olanlarda o ksu ru g u n en sık go ru len semptom olarak kars ımıza çıktıg ı go ru lmektedir (10). KOAH lı hastalarda semptomların sıklıg ını aras tıran bir bas ka çalıs mada ise çalıs mada yer alanlarda o ksu ru k yakınmasının %70 oranında bulundug u, bunların da %46 sında her gu n o ksu ru k semptomu bulundug u bildirilmis tir ve o ksu ru k hemen hemen nefes darlıg ı kadar sık go ru len bir yakınma oldug u go sterilmis tir (11). Go zlemsel ve kesitsel bir çalıs mada, orta ve ag ır derecede KOAH ı olanlarda, en sık kars ılas ılan ve hasta için o nemli olan u ç yakınmanın nefes darlıg ı, yorgunluk ve o ksu ru k oldug u saptanmıs tır (12). Kronik produ ktif o ksu ru k olması, KOAH ta alevlenme, hastaneye yatıs ve mortalite riskiyle ilis kili oldug u bulunmus tur (13). KOAH ta stabil do nemde o ksu ru k refleks duyarlılıg ının daha sonraki 1 yılda go ru len alevlenmelerle ilis kisini inceleyen bir aras tırmada, kapsaisin ile 5 veya daha fazla o ksu ru g u n tetiklenmesinin, artmıs o ksu ru k refleks duyarlılıg ı olarak tanımlandıg ında, kontrol grubu ile o ksu ru k duyarlılıg ı arasında fark saptanmamıs tır. Ancak hasta grubunda o ksu ru k refleks duyarlılıg ı ile serum C-reaktif protein (CRP) du zeyi ve alevlenme sıklıg ı arasında negatif yo nde bir ilis ki oldug u go sterilmis tir. Artmıs o ksu ru k refleksinin stabil KOAH lı hastalarda hava yolu inflamasyonunu go sterebileceg i ve sık alevlenmeye yatkınlıg ı o ngo rebileceg i o ne su ru lmu s tu r (14). KOAH lı Hastalarda Öksürük Nedenleri Hava Yolu İnflamasyonu KOAH olanlarda, hava yolu inflamasyonu o ksu ru g u tetikleyen ve/veya o ksu ru k refleksinin duyarlılıg ını yu kselten bir uyaran olarak etki edebilir. Farklı teknikler (bronkoalveoler lavaj, indu kte balgam, ekshale hava toplanması gibi) kullanılarak KOAH ta hava yollarında çok sayıda inflamatuvar mediato rler ve hu cresel inflamasyon komponentlerinin tanımlanması mu mku ndu r. Prostoglandinler gibi bazı inflamatuvar fakto rlerin o ksu ru g u tetkikledig i veya indirekt olarak o ksu ru k refleksi aktivasyonuna yol açtıg ı belirlenmis tir (15). Mukus Üretimi Öksu ru k, balgamın hava yollarından temizlenmesi için son derece o nemli bir mekanizmadır. Hogg tarafından yıllar o nce go sterilmis olan ku çu k hava yollarında inflamatuvar

93 KOAH ve ÖKSÜRÜK 83 mukus birikimi ve hastalık arasındaki ilis ki, mukus hipersekresyonu, mukosilyer klerensin bozulması ve bunların mekanik olarak o ksu ru g u tetikledig ini du s u ndu rmektedir (16). Sigara içenlerin yaklas ık %10-20 sinde KOAH gelis mekte, sigara içenlerin %50 sinde de hava yolu obstru ksiyonu olmaksızın kronik o ksu ru k ve balgam yakınmalarının bulunması olarak tariflenen kronik brons it semptomları bulunmaktadır (17). Eşlik Eden Komorbid Hastalıklar KOAH ta o ksu ru k gelis imine yol açan bir bas ka etken de bu semptoma yol açan bas ka bir ek hastalıg ın olmasıdır. Bu ek hastalıklar; brons ektazi, gastroo zefageal reflu, laringoo zefageal reflu du r. KOAH lıların neredeyse %50 sinde brons ektazi oldug u, o ksu ru k ve artmıs balgam yakınmalarına yol açtıg ı bildirilmis tir (18). Bilgisayarlı tomografiyle yapılan çalıs malarda ise en az %30 hastada brons ektazinin es lik ettig i saptanmıs tır (19). Ag ır KOAH lı hastalarda gastroo zefageal reflu nu n sıklıkla bulundug u bildirilmis tir (20). Laringoo zefageal reflu de kronik o ksu ru k nedeni olarak tanımlanmıs tır ve KOAH lılarda yapılan bir çalıs mada hastaların %42.5 inde oldug u belirlenmis tir (21). KOAH'ta, kapsaisine kars ı o ksu ru k refleks duyarlılıg ının sag lıklı kis iler ve astımlı hastalar ile kars ılas tırıldıg ı Doherty tarafından yu ru tu len çalıs mada, medyan o ksu ru k es ik deg erinin sag lıklı kontrol grubuna go re anlamlı olarak azaldıg ı yani o ksu ru k refleks duyarlılıg ının arttıg ı, bu bulgunun astımlı hastalarla benzer oldug u belirlenmis tir (22). KOAH'ta o ksu ru k nedenlerini tanımlarken mutlaka go z o nu nde tutulması gereken bir nokta da hastanın sigara içme durumudur. Sigara hava yolu inflamasyonunu artırmakta ve hastalık progresyonuna yol açarak solunum semptomlarında artıs a neden olmaktadır. Ancak sigarayı bırakan hastalarda da hava yolu inflamasyonunun devam etmesine bag lı olarak o ksu ru k su rebilir (6). Sigarayı bırakanlarda o ksu ru k azalsa veya tamamen kaybolsa da, ciddi hava yolu obstru ksiyonu gelis en ve sigarayı bırakmıs olan hastalarda bu yakınma devam edebilmektedir (7). KOAH ta Öksürüğün Değerlendirilmesinde Kullanılan Yöntemler Öksu ru g u n deg erlendirilmesinde bas lıca iki teknik bulunmaktadır. Birincisi, o ksu ru g u n subjektif olarak bildirimi, ikincisi de o ksu ru g u n sayılmasıdır. Ancak objektif olarak o ksu ru g u n deg erlendirilmesi gu çlu kler içerir. KOAH ta bu konuda yapılmıs az sayıda çalıs ma bulunmaktadır. Öksu ru k skorları ile o ksu ru k sıklıg ı arasındaki ilis kinin zayıf oldug u belirlenmekle birlikte, bu sonucun hastanın o ksu ru g u nu n yog unlug unu sıklıg ından daha fazla bildirmesi, ataklar halinde gelen, gu nlu k aktivitelerini, uykusunu etkileyen o ksu ru g u n hastaları daha fazla etkilemesine bag lı olarak bu tu r nitelikteki o ksu ru k varlıg ının, o ksu ru k sayısından daha fazla o nemli olarak algılanması da sonuçları etkileyebilmektedir. Ayrıca s iddetli o ksu ru k ataklarının hastaların nefes darlıg ını artırabilmesi de bir bas ka fakto r olabilir. Öksu ru g u n objektif olarak sayılması için ses veya video kayıtlarının daha objektif bir deg erlendirme sag layabildig i go sterilmis tir. 24 saatlik kayıt alabilen sistemlerin gelis tirilmesi, bu konuda gu venilir bir deg erlendirmeye olanak sag layabilir, ancak oldukça zaman alan ve is yu ku getiren bir test olacag ı da as ikardır (6).

94 84 KOAH ve ÖKSÜRÜK Öksu ru g u n yas am kalitesine etkisini belirlemek u zere gelis tirilen anketler olan Leicester o ksu ru k anketi (LCQ) ve o ksu ru k yas am kalitesi anketi (CQLQ) uygulanan KOAH lı olgularda, kronik o ksu ru g u olanlar ile benzer s ekilde o ksu ru kle ilis kili yas am kalitesinin bozuldug u belirlenmis tir (23). Tedavilerin KOAH ta Öksürük Üzerine Etkileri Sigaranın Bırakılması KOAH'ı olanlarda sigarayı bırakmanın o ksu ru k yakınmasını azalttıg ı belirlenmis tir. Erken evredeki hastalarda bu etki daha belirgin olabilir. Hafif-orta derecede KOAH ı olan hastalarda sigarayı bırakanlarda, 5 yıllık takip sonunda kronik o ksu ru g u n %5 oranında azaldıg ı ve tu m hastaların sadece %10 unda o ksu ru g u n aynı devam ettig i dig erlerinde azaldıg ı belirlenmis tir (24). Antitüssif Tedaviler Gu nde iki doz 60 mg kodein ile plasebonun kars ılas tırıldıg ı çalıs mada, KOAH lı 20 hastada, 7 ve 14 gu n sonra gu ndu z ve gece o ksu ru k kayıtları alındıg ında hem kodein hem de plasebo alanlarda bas langıca go re o ksu ru g u n azaldıg ı, her iki grupta o ksu ru k skorlarının farklı olmadıg ı, sitrik asit o ksu ru k duyarlılıg ının da benzer oldug u bildirilmis tir (25). İnhaler Tedaviler KOAH'ta inhaler bronkodilato rlerin ve kortikosteroidlerin o ksu ru k u zerine etkileri net deg ildir. Doherty tarafından yapılan bir çalıs mada; inhaler steroid kullanan ve kullanmayan hastalar arasında o ksu ru k refleks duyarlılıg ı farklı bulunmamıs tır. Ancak inhaler antikolinerjik kullananlar, kullanmayan hastalarla kars ılas tırıldıg ında, daha yu kek o ksu ru k refleks duyarlılıg ı oldug u saptanmıs tır (22). Öksu ru k sıklıg ının objektif olarak o lçu ldu g u bir bas ka aras tırmada inhaler steroid dozu ile o ksu ru k sıklıg ı arasında herhangi bir ilis ki go sterilememis, uzun etkili beta-2 agonist kullananlarda ise, inhaler antikolinerjik kullananların aksine daha du s u k o ksu ru k sıklıg ı oldug u belirlenmis tir (6). Bir bas ka çalıs mada da, antikolinerjik ile radyoaktif is aretli partiku llerin o ksu ru kle temizlenme hızının daha yavas oldug u go sterilmis tir (26). KOAH tedavisinde kullanılan ilaçlarla yapılan klinik çalıs malarda hastaların gu nlu k semptomlarına yo nelik deg erlendirmeler yapılmaktadır. Bu semptom kartlarında o ksu ru k de deg erlendirilmektedir. İnhaler kortikosteroidler, uzun etkili beta-2 agonist, salmeterolflutikazon kombinasyon tedavisi ve plasebonun kars ılas tırıldıg ı bir yıllık TRISTAN çalıs masında, sadece semptom olarak sorgulanan o ksu ru k deg erlendirildig inde, tedavi alan hastaların daha az o ksu rdu g u ancak istatistiksel olarak anlamlı etkinin inhaler steroid ve uzun etkili beta-2 agonistin birlikte kullanıldıg ı hastalarda belirgin oldug u go zlenmis tir (27). Teofilin Guinea pig modelinde yapılan bir çalıs mada teofilinin antitu ssif etkinlik go sterdig i saptanmıs tır. C-liflerinin aktivasyonunu ve hava yoluna spesifik no ronlarda kalsiyumun hu cre

95 KOAH ve ÖKSÜRÜK 85 içine giris ini inhibe ederek bu etkiyi go sterdig i bulunmus tur. Kapsaisinle ortaya çıkan o ksu ru g u de bu s ekilde inhibe edebildig i belirlenen teofilinin, antitu ssif olarak kullanımı için yan etkilerinin azaltılacag ı formu lasyonun gelis tirilmesi gelecekte bir tedavi seçeneg i olabilir (28). İyon Kanallarına Yönelik Tedaviler Sigara dumanında bulunan akrolein ve krotonaldehidin transient resepto r potansiyel (TRP) ailesinden olan TRPA1 (transient resepto r potansiyel akrolein) aktivasyonu ile o ksu ru g e neden oldug u go sterilmis tir. Bu kanalın KOAH ta sigarayla ilis kili olarak indu klenen o ksu ru kte rol oynadıg ı du s u nu lmektedir (29). TRPA1 oksidatif strese bag lı no ral duyarlılıkta da anahtar bir etkiye sahiptir ve inflamatuvar mediato rlerin artıs ı bu s ekilde KOAH ta artmıs o ksu ru k yanıtına neden olabilir. Hava yollarında tas ikininler ve astımlılara benzer s ekilde artmıs ATP du zeyleri de indirekt uyaran etkiye sahip olabilir. Aerosol olarak ATP verilmesi, KOAH lı hastalarda o ksu ru k, dispnede artma ve bog azda irritasyona yol açabilir (30). Sonuç olarak, KOAH lı hastalar nefes darlıg ından oldug u kadar o ksu ru k semptomundan da yakınmaktadır. Ancak KOAH ta o ksu ru k sıklıg ı ve yog unlug u u zerine yapılmıs aras tırma çok azdır ve bu alanda daha kapsamlı verilerin elde edilmesi gereklidir. Hastalıg ın erken do nemlerindeki hastalarda o ksu ru k yog unlug u progresif hastalık için bir belirteç olabilir. Öksu ru k, sigara içenlerde hava yolu obstru ksiyonu olan kis ilerin saptanması için toplumsal tarama çalıs malarında kullanılabilecek o nemli bir semptomdur. Dig er taraftan daha ileri evredeki hastalarda ise o zellikle kronik produ ktif o ksu ru k yakınması alevlenme, hastaneye yatıs riskleriyle ilis kili bulunmus tur. Sigaranın bırakılması o ksu ru k semptomunun da azalmasını sag lamaktadır. Nonspesifik antitu ssif tedavilerin etkinlig i yetersizdir. KOAH ta o ksu ru k olus masına neden olan artmıs hava yolu inflamasyonu, mukus hipersekresyonuna yo nelik tedavi yaklas ımları o ksu ru k u zerinde etkili olabilir. Ancak bu konuda da o ksu ru g e o zgu n deg erlendirme yapılan çalıs malar az ve yetersizdir. KOAH lı hastalarımızda o ksu ru k gelis mesi ve artıs ına neden olan brons ektazi, reflu gibi ek hastalıkların varlıg ı da mutlaka go zo nu nde bulundurulmalıdır. KAYNAKLAR 1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: 2. Tu rk Toraks Derneg inin GOLD 2017 KOAH raporuna bakıs ı. TTJ Woodruff PG, Barr RG, Bleecker E, et al. Clinical significance of symptoms in smokers with preserved pulmonary function. N Engl J Med 2016; 374(19): Regan EA, Lynch DA, Curran-Everett D, et al. Clinical and Radiologic Disease in Smokers With Normal Spirometry. JAMA Intern Med 2015; 175(9): Von Hertzen L, Reunanen A, Impivaara O, et al. Airway obstruction in relation to symptoms in chronic respiratory disease a nationally representative population study. Respir Med 2000; 94: Smith J, Woodcock A. Cough and its importance in COPD. Int J of COPD 2006; 1(3): Calverley PMA. Cough in chronic obstructive pulmonary disease: is it important and what are the effects of treatment? Cough 2013; 9: 17.

96 86 KOAH ve ÖKSÜRÜK 8. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Van Schayck, CP, Loozen JM, Wagena E, et al. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. BMJ 2002; 324: Jones PW, Brusselle G, Dal Negro RW, et al. Patient-centred assessment of COPD in primary care: experience from a cross-sectional study of health-related quality of life in Europe. Prim Care Respir J 2012; 21: Rennard S, Decramer M, Calverley PM, et al. Impact of COPD in North America and Europe in 2000: subjects perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J 2002; 20: Miravitlles M, Ferrer J, Baro E, Lleonart M, Galera J. Differences between physician and patient in the perception of symptoms and their severity in COPD. Respir Med 2013; 107: Miravitlles M, Ribera A. Understanding the impact of symptoms on the burden of COPD. Respir Res 2017; 18(1): Terada K, Muro S, Ohara T, et al. Cough-reflex sensitivity to inhaled capsaicin in COPD associated with increased exacerbation frequency. Respirology 2009; 14(8): Choudry NB, Fuller RW, Pride NB. Sensitivity of the human cough reflex: effect of inflammatory mediators prostaglandin E2, bradykinin, and histamine. Am Rev Respir Dis 1989; 140: Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995; 8: Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and infl ammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Miravittles M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respir Med 2011; 105: 1118e Casanova C, Baudet JS, Del Valle Velasco M, et al. Increased gastrooesophageal refl ux disease in patients with severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: Jung YH, Lee DY, Kim DW, et al. Clinical significance of laryngopharyngeal reflux in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: Doherty MJ, Mister R, Pearson MG, et al Capsaicin responsiveness and cough in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 55: Yaman MN, Patterson N, Heaney LG, et al. A cross-sectional comparison of two cough specific health related quality of life questionnaires [abstract]. Thorax 2003; 58: iii Kanner RE, Connett JE, Williams DE, Buist AS. Effects of randomizedassignment to a smoking cessation intervention and changes in smoking habits on respiratory symptoms in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study. Am J Med 1999; 106(4): Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(4): Bennett WD, Chapman WF, Mascarella JM. The acute effect of ipratropium bromide bronchodilator therapy on cough clearance in COPD. Chest 1993; 103: Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361(9356): Dubuis E, Wortley MA, Grace MS, et al. Theophylline inhibits the cough reflex through a novel mechanism of action. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(6): Bonvini SJ, Belvisi MG. Cough and airway disease: The role of ion channels. Pulm Pharmacol Ther 2017; 47: Basoglu OK, Barnes PJ, Kharitonov SA, et al. Effects of aerosolizedadenosine 5 -triphosphate in smokers and patients with COPD. Chest 2015; 148:

97 SİGARA ve ÖKSÜRÜK Cengiz ÖZGE Sigara dumanı içerdiği 4000 in üzerinde kimyasal madde ile insan havayolları için son derece toksiktir. Tütünün yanması sonucu sigara içen kişinin soluduğu ana akımın yanında yanma bölgesinden çevreye yayılan yan akım dumanı da solunum yollarında irritasyon yapar (1). Ayrıca sigara dumanı içerisine yaklaşık 1400 civarında katkı maddesi konduğu bilinmektedir. Bu maddeler nikotinin biyoyararlanımını artırmaya yönelik maddelerdir. Sigara dumanı içerisinde bulunan bazı maddeler Tablo 1'de gösterilmiştir (2). Akut öksürük cevabı akciğerin önemli savunma fonksiyonudur. Daha önce hiç sigara içmemiş kişilerde küçük miktarda sigara dumanı inhalasyonu ile güçlü bir öksürük oluştuğu bilinmektedir (3). Sigara içilmesinin birçok kronik akciğer hastalığı için risk faktörü olduğu iyi tanımlanmakla birlikte birçok çalışmada kronik içicilerde hiçbir solunumsal şikayet olmadığı bildirilmektedir (4). Tablo 1. Sigara içeriğindeki kimyasal maddelerden bazıları Madde Etkisi Asetaldehit Kanserojen Aseton Gözlerde, burun ve boğazda irritasyon Akrolein Üst solunum yollarında irritasyon Akrilonitrile Kanserojen Benzen Kanserojen Benzopirin Kanserojen Buteraldehit Güçlü solunum irritanı Kadmiyum Kanserojen Katekol Solunum yollarında irritasyon, kan basıncı artışı Formaldehit Deri, burun akciğer kanseri Kresol Solunum yolu irritasyonu Nikel Kanserojen, üst solunum yolu irritasyonu, astım bronşiale Tolven Konfüzyon, hafıza kaybı Karbonmonoksit (CO) Güçsüzlük, kalp ve kas fonksiyonlarında bozulma 87

98 88 SİGARA ve ÖKSÜRÜK Sigara içenlerde kronik öksürük sıklığı değişik çalışmalara göre %5-40 arasında değişmektedir (5). SPALDIA çalışmasında %9.2 insidans bildirilirken, Finlandiya da Hamari ve arkadaşlarının yaş arası genç ve aktif askerlerde yaptıkları çalışmada kronik öksürük sıklığını günlük düzenli içicilerde %40.7, ara sıra içenlerde %26.9, hiç içmeyenlerde ise %12 olarak bulmuşlardır (6). Japonya'da yapılan bir çalışmada 1 yıl önce dahi sigarayı bırakan içicilerde öksürük ve prodüktif balgam şikayetlerinin devam ettiği bildirilmiştir (7). İnhale irritanlara karşı öksürük refleksinin rolü çok iyi tanımlanmakla birlikte, sigara dumanı bileşenlerinin hava yollarında yaptığı irritasyon ve öksürük tam olarak anlaşılamamıştır. Anestesi altında mekanik ventilatöre bağlı köpeklerde yapılan bir çalışmada yüksek nikotin içeren tek soluk sigara dumanının vagal pulmoner C lifleri ve rapidly adapting reseptörleri (RARs) aktive ettiği, buna karşın düşük nikotinli sigara dumanında bu etkinin görülmediği gözlenmiştir. Deneklere asetil kolin reseptörlerinin selektif antagonisti heksametonyum verilmesi sigara dumanının bu akut etkisini önlemektedir. Bu sigara dumanı içerisindeki nikotinin vagal bronkopulmoner afferentler üzerine uyarıcı etkisini göstermesi açısından önemli bulunmuştur. İnhale edilen sigara dumanı ile ortaya çıkan öksürük cevabının temelinde ve öksürük sensörlerinin farklı tiplerinin aktivasyonu ile ortaya çıkan öksürük patterninde bir fark olup olmadığı konusunda ve tüm bunların kökeninde iki farklı afferent lifin (C lifleri ve RARs) katkısını ne olduğu konusunda halen soru işaretleri vardır (8). Domuzlarda yapılan bir çalışmada üst solunum yollarında sigara dumanına bağlı oluşan irritasyon sonucu larenks ve trakeadaki A liflerinin uyarıldığı gösterilmiştir. Ancak öksürük reseptörlernin nikotin tarafından uyarılıp uyarılmadığı bilinmemektedir (9). Hava yollarında değişik hücrelerde (örn. kolinerjik ganglion nöronları, düz kaslar gibi) bulunan nikotinik asetil kolin reseptörlerinin uyarılması sonucu bronkokonstriksiyon gelişmektedir. Nikotinin direkt etkisinin araştırıldığı ratlarda yapılan bir çalışmada juguler ganglion ve bağlantılarında hücre içi Ca++ içeriğinin geçici olarak arttığı ve nikotinle uyarılan membran depolarizasyonu ve aksiyon potansiyellerinin değiştiği ve tüm bu cevapların heksametonyum ile tamamen bloke edildiği gösterilmiştir. Tüm bu bulgular sigara dumanının hava yolları üzerindeki irritatif etkisini nikotinik asetil kolin reseptörleri (AChRs) üzerinden gerçekleştirdiğini göstermektedir (9). Sağlıklı, hiç sigara içmemiş gençlerde nikotinin sigara içimi ile tetiklenen öksürüğe etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, yüksek içerikli sigara dumanı inhalasyonunun şidddetli öksürük cevabı ile sonuçlandığı, buna karşın düşük nikotin içerikli sigara dumanı ile aynı etkinin oluşmadığı gözlenmiştir. İnhalasyon öncesi %10 lu NaCl solüsyonu içerisinde inhale olarak verilen heksametonyumun öksürük cevabını azalttığı, arter basıncında ve kalp hızında ortostatik değişiklikleri önlediği gözlenmiştir (10). Bu bulgular yapılan hayvan çalışmaları ile uyumludur. Sigara dumanı ve kronik öksürük ilişkisi açısından yapılan çalışmalar akut etki kadar net değildir. Sigara dumanı ile artan aşırı mukus sekresyonu öksürükle dışarı atılır. Sigara içilmesi kronik öksürüğün en önemli nedenlerinden birisidir. Ancak kişiler arasında büyük farklar içermektedir.

99 SİGARA ve ÖKSÜRÜK 89 Kronik sigara dumanının etkisini araştıran domuzlar üzerinde yapılan bir çalışmada, uzun maruziyet sonucu immunoreactivity of calcitonin gene-releated peptid (CGRP) in trakeal dokuda arttığı, CGRP ve supstans P'nin kapsaisin-duyarlı duyu nöronları tarafından sentezlendiği gözlenmiştir (11).Bir başka çalışmada kronik sigara dumanı maruziyetinin inhaler kapsaisin ve bradikinine karşı öksürük duyarlılığını artırdığı bulunmuştur (12). Genç domuzlarda yapılan bir başka çalışmada domuzlar 6 hafta boyunca sigara dumanına maruz bırakılmış ve aerosol sitrik asite karşı öksürük cevabının arttığı saptanmıştır (13). Joad ve arkadaşları pasif sigara dumanına maruz bırakılan domuzlarda hava yollarında Substans P nin RARs üzerinde etkisini ve öksürük cevabını göstermişlerdir (14). Yapılan insan çalışmalarında, herhangi solunumsal belirtisi olmayan kronik içicilerde yapılan birçok çalışmada kapsaisine karşı öksürük refleks duyarlılığının azaldığı gösterilmiştir (5). Bir başka çalışmada anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü kullanan sigara içicilerde öksürük sıklığının sigara içmeyenlere göre daha düşük olduğu gözlenmiştir (15). Bu bulgular sigara içiminin hava yolları öksürük reseptör duyarlılığını azalttığı hipotezini desteklemektedir. Bu duyarlılık azalmasının moleküler mekanizması ne yazık ki tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte afferent duysal sinirler ve öksürük reseptörlerinin statik bir antite olmadığı, yapı ve fonksiyon olarak sürekli değişim içerisinde olduğu gösterilmiştir. Buna nöroplastisite denmektedir (16). Blanc ve arkadaşlarının 2009 yılında yaptıkları bir çalışma ise diğer çalışmaların aksine sigara içicilerde inhale kapsaisinin öksürük refleks duyarlılığında artışa neden olduğunu iddia etmektedir (17). Bu farklı sonucun çalışılan grubun yaşı, cinsiyeti, sigara içme süresi, farklı ekipman teknikle ilgili olabileceği düşünülmektedir (5). Sigarayı bırakan kişilerde yapılan çalışmalar sigarayı bıraktıktan 2-3 hafta sonra öksürük refleks duyarlılığının normale döndüğünü göstermektedir (5). Kullanımı son yıllarda hızlı bir şekilde artan elektronik sigara üzerinde yapılan çalışmalar, e-sigara nın normal sigara gibi öksürük refleks duyarlılığını azalttığını göstermektedir (18). Öksürük refleks duyarlılığının azalması üzerine değişik hipotezler mevcuttur. Bunlardan birisi; kronik sigara dumanı maruziyeti sonucunda hava yollarında yapısal değişikler (hava yolu epiteli ve alveoler septalarda kalınlaşma, trakeobronşiyal ağaçta squamöz metaplazi gibi) olmakta ve buna bağlı olarak öksürük reseptörlerinin uyarılması güçleşmektedir. Bir diğer hipotez; sigara dumanına bağlı gelişen mukus hipersekresyonunun olması, ortaya çıkan fazla miktarda mukus sonucu duman içeriğinin öksürük reseptörlerine ulaşımının engellenmesi şeklindedir (19,20). Sigara içenlerdeki sık şikayetlerden birisi sabah öksürüğüdür. Bunun nedeni gün içinde yoğun duman maruziyeti ile karşılaşan hava yollarının gece içilmemesi sonucu mukosilier aktivitenin tekrar başlaması ve kişinin sabah uyandığında öksürükle bu sekresyonu çıkarmasıdır (6). Sonuç olarak neden sadece bazı içicilerde öksürük olup bazılarında olmadığını tam olarak açıklamak mümkün değildir. Farklı fenotiplerde sigara dumanına karşı öksürük ref-

100 90 SİGARA ve ÖKSÜRÜK leks duyarlılığının birbirinden farklı olması, farklı yanıtlar ortaya çıkmasına neden oluyor olabilir (5). Sigara içicilerde var olan öksürüğün ortaya çıkması ya da öksürük karakterinde oluşan değişikliklerin, akciğer, larenks kanseri, KOAH, interstisyel akciğer hastalıkları gibi birçok hastalığın belirtisi olabileceği unutulmamalı ve hastalar bu açıdan mutlaka değerlendirilmelidir. KAYNAKLAR 1. IARC Monographs on Evaluation of Carcinogenic Risks to human, Tobacco Smoke and Involuntary smoking Volume 83. World Health Organization International agency for Research on cancer, Örsel O. Tütün İçeriği, farmakokinetiği ve tütün ürünleri. Aytemur ZA, Akçay Ş, Elbek (eds). Tütün ve Tütün Kontrolü kitabı. 2010: Lu-Yuan Lee, Qihai Gu, You-Shuei Lin. Lung effect of smoking on cough reflex sensitivity: basic and preclinical studies lung. 2010; 188(Suppl 1): S23-S Kanezakia M, Ebiharaa S, Guia P, Ebiharab T, Kohzuki M. Effect of cigarette smoking on cough reflex induced by TRPV1 and TRPA1 stimulations. Respir Med 2012; 106(3): Sitkauskiene B, Dicpinigaitis PV. Effect of smoking on cough reflex sensitivity in humans. Lung 2010; 188(Suppl 1): S29-S Hamari A, Toljamo T, Nieminen P, Kinnula VL. High frequency of chronic cough and sputum production with lowered exercise capacity in young smokers. Anna Med 2010; 42(7): Yamane T, Hattori N, Kitahara Y, et al. Productive cough is an independent risk factor for the development of COPD in former smokers. Respirology 2010; 15: Kou YR, Lee LY. Mechanisms of cigarette smoke-inducedstimulation of rapidly adapting receptors in canine lungs. Respir Physiol 1991; 83: Xu J, Yang W, Zhang G, Gu Q, Lee LY. Calcium transient evoked by nicotine in isolated rat vagal pulmonary sensory neurons. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292: L54-L Lee LY, Gerhardstein DC, Wang AL, Burki NK. Nicotine is responsible for airway irritation evoked by cigarette smoke inhalation in men. J Appl Physiol 1993; 75: Karlsson JA, Zackrisson C, Lundberg JM. Hyperresponsiveness to tussive stimuli in cigarette smoke-exposed guineapigs: a role for capsaicin-sensitive, calcitonin gene-related peptide- containing nerves. Acta Physiol Scand 1991; 141: Bergren DR. Chronic tobacco smoke exposure increasescough to capsaicin in awake guinea pigs. Respir Physiol 2001; 126: Kwong K, Wu ZX, Kashon ML, Krajnak KM, Wise PM, Lee LY. Chronic smoking enhances tachykinin synthesis and airway responsiveness in guinea pigs. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: Joad JP, Munch PA, Bric JM, et al. Passive smoke effects on cough and airways in young guinea pigs: role of brainstem substance P. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: Dicpinigaitis PV. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl): 169S-173S. 16. Carr MJ. Plasticity of vagal afferent fibres mediating cough. Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: Blanc F-X, Macedo P, Hew M, Chung KF. Capsaicincough sensitivity in smokers with and without airflow obstruction. Respir Med 2009; 103: Dicpinigaitis PV. Effect of tobacco and electronic cigarette use on cough reflex sensitivity. Pulm Pharmacol Ther 2017; 47: Matulionis DH. Chronic cigarette smoke inhalation and aging in mice: 1. Morphologic and functional lung abnormalities. Exp Lung Res 1984; 7: Rogers DF, Jeffery PK. Inhibition by oral N-acetylcysteine of cigarette smoke-induced bronchitis in the rat. Exp Lung Res 1986; 10:

101 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK Aylin Babalık Tüberküloz (TB), dünyada başta gelen dokuzuncu ölüm nedenlerinin arasında yer almaktadır yılında insan immünyetmezlik virüsü (HIV) negatif kişiler arasında 1.3 milyon TB'ye bağlı ölüm, HIV pozitif kişiler arasında ölüm saptanmıştır yılında ortalama 10.4 milyon kişide TB hastalığı saptanmıştır. Bunların %90 ı yetişkin, %65 i erkek, %10 u HIV (%74 Afrika da) ile yaşayan hastalardır. Dünyadaki TB hastalarının %56 sını Hindistan, Çin, Filipinler ve Pakistan daki hastalar oluşturmaktadır yılında, rifampisin direnci (RD-TB) olan yeni olgu saptanırken, bunların i çok ilaca dirençli (ÇİD-TB) olgu olarak saptanmıştır. Dirençli TB nin %47 si Hindistan, Çin ve Rusya da saptanmıştır. Dünyada TB mortalite oranı, her yıl %3 oranında, TB insidansı her yıl %2 oranında düşmektedir. TB bitirme sartejilerinin elde edilmesi için düşüş hızı her yıl %4-5 oranında olması gerekmektedir. Ölümlerin çoğu erken teşhis ve uygun tedavi ile önlenebilir. Her yıl milyonlarca TB hastası, teşhis ve tedavi edilir. TB ye bağlı milyonlarca ölümlerin önlenmesine rağmen, TB hastalığının hala saptanması ve tedavisi arasında geniş bir açık bulunmaktadır. İlaca dirençli TB için insidans-tedavi kapsamı arasındaki açığın %39 unu Hindistan ve Çin oluşturmaktadır. Çoğunu Afrika bölgesinde HIV-ile ilişkili TB oluşturmaktadır (1). Ülkemizde ise yürütülen başarılı kontrol çalışmaları ile tüberküloz hastası sayısı her yıl yaklaşık %6-7 oranında azalmaktadır yılında Verem Savaşı Dispanserlerine kayıtlı toplam TB hastası sayısı iken, 2015 yılında ye düştüğü görülmektedir. İlaç duyarlılık testi yapılanlarda ÇİD-TB oranı yeni olguların %2.5 inde, önceden tedavi görmüş olguların %17.8 inde saptanmıştır. Toplam TB olgusundan 32 sinin HIV pozitif olduğu tespit edilmiştir (2). TÜBERKÜLOZ KLİNİĞİ ve ÖKSÜRÜK TB enfeksiyonu ve hastalığının doğal seyri Şekil 1 de gösterilmiştir (3). Bir kişi Mycobacterium tuberculosis ile karşılaşdıktan sonra, %90 oranında latent enfeksiyon olarak kalmakta, hayatının herhangi bir döneminde %10 oranında TB hastalığı gelişmektedir. Tüberkülozun en sık tuttuğu organ akciğerlerdir. Akciğer tüberkülozunda tanıya gidebilmenin ilk adımı, hekime başvuran bir hastada klinik belirti ve bulgularla tüberkülozdan 91

102 92 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK Şekil 1. TB enfeksiyonu ve hastalığının gelişimi. şüphelenmek ile başlar. TB nin klinik tipleri primer TB, yeniden aktive olmuş TB, laringeal TB, endobronşiyal TB ve tüberkülomadır. Primer tüberküloz: Daha önce hastalığı geçirmemiş olan kişilerde gelişen yeni bir tüberküloz enfeksiyonunu ya da aktif hastalığı tanımlayan bir terimdir. Primer TB geçiren hastalarda olguların yaklaşık olarak üçte birinde klinik belirtiler gözlenmektedir. Semptomlar arasında ateş ve göğüs ağrısı bulunur. Büyük bir seride göğüs filminde en yaygın görülen anormalliğin hilar adenopati olduğu bildirilmiştir (3-5). Yeniden aktive olmuş tüberküloz: Yeniden aktive olmuş TB, primer TB zamanında oluşan uykudaki odağın yeniden aktive olması anlamındadır. Sıklıkla belirtiler sinsidir ve öksürük, kilo kaybı, ateş, gece terlemeleri, göğüs ağrısı, dispne ve/veya hemoptizi gibi belirtileri içerir; bu bulgular 60 yaşın üzerindeki kişilerde daha az sıklıkta gözlemlenir. Endobronşiyal tüberküloz: Endobronşiyal TB, komşu bir parenkimal odaktan bronşlara doğrudan bir uzantı vasıtasıyla veya enfekte olan salya aracılığıyla organizmaların bronşlara yayılması yoluyla gelişebilir. Belirtiler akut veya kronik olabilir; hastaların yaklaşık üçte ikisinde havlama şeklinde bir öksürük tarif edilmektedir. Öksürük en yaygın görülen belirtidir ve hastaların %70-80 ninde bulunur. Öksürük kuru veya özellikle de, endobironşiyal TB kaviteli TB nin bir parçasıysa balgamlı öksürük şeklinde olabilir (4,6,7). Laringeal tüberküloz: Antitüberküloz tedavilerinin varlığından beri laringeal TB daha nadir görülmektedir (TB olgularının %1 inden daha az). Belirtiler dispne, öksürük, yutkunma zorluğu, odinofaji, hırıltı ve hemoptizidir (3,7). Akciğer TB nin en sık belirtisi, her zaman olmasa da genellikle mukuslu ve bazen de kanlı (hemoptizi) inatçı öksürüktür. Erken çalışmalar poliklinik hastalarının %5-10 unun 2-3 hafta süren öksürüğe sahip olduğunu, ve sağlık kuruluşlarında benzer hastaların sistematik tanımlanması ile geniş oranda enfeksiyon hastalığının saptanabileceğini göstermiştir (8). Başlangıçta öksürük olmayabilir ya da hafif derecede olabilir: Balgamlı olmayabilir ya da sadece az miktarda balgamlı olabilir. Sadece sabahları uyku sırasında

103 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK 93 biriken salgılar tükürülürken olabilir. Hastalık ilerledikçe, öksürük gün içerisinde sürekli olmaya başlar. Sarı veya sarı-yeşil ve duruma göre nadiren kötü kokulu olan kanlı balgam haline gelir. TB li kimselerde öksürüğe sıklıkla ateş, gece terlemeleri ve kilo kaybı gibi sistemik belirtiler de eşlik eder. Kültür pozitif akciğer TB li hastalarda semptom sıklığının araştırıldığı bir çalışmada; öksürük %78, kilo kaybı %74, yorgunluk belirtileri %68, ateş %60, gece terlemesi %55, hemoptizi ise %37 oranında saptanmıştır (9,10). Altın standart olarak kültür ile kanıtlanmış akciğer TB sinde tarama testlerinin ve farklı diyagnostik testlerin duyarlık ve özgüllük değerlendirmesi Tablo 1 ve 2 de özetlenmiştir. Uzun süreli öksürüğün (2-3 haftadan daha uzun süredir devam eden); özgüllüğü %95, duyarlılığı %35, süreden bağımsız öksürüğün özgüllüğü %80, duyarlılığı %57 olarak belirtilmiştir (11). İmmün sistemi baskılayan HIV dışı etkenler söz konusu olduğunda da TB nin klinik görünümünde farklılıklar oluşabilir. Kıyan ve arkadaşları HIV dışı nedenlerle bağışıklığı baskılanmış TB hastalarında en sık rastlanan semptomun ateş olduğunu ve radyolojik olarak dissemine lezyonların diğer olgulara göre daha sık görüldüğünü bildirmişlerdir. Ayrıca özellikle HIV enfeksiyonu olan hastalarda, akciğer dışı TB ile eş zamanlı lenfadenopati gibi bulgular da görülebilir. Ancak balgam incelemesi yapılan ve aside dirençli basil gözlenen hastalar arasında bile balgamlı kronik öksürük her zaman görülmez (12). TB hastalarıyla aynı evde yaşayanlarla temas kurulan bir çalışmada, kaynak olgu HIV ile enfekte ve CD4 T hücre sayısı 250/μL den daha düşükse hastalığın bulaşma ihtimali daha düşük bulunmuştur (13). Pek çok TB prevalans araştırmasında elde edilen veriler, aktif TB yi olan hastaların önemli bir kısmının 2 hafta ya da daha uzun bir süredir öksürük şikayeti olmadığını gösterir (14-16). Bu çalışmalarda, bakteriyolojik olarak doğrulanmış TB olan hastaların %10-25 inde öksürük bildirilmemiştir. Bu veriler, özellikle hastalığın sıklığının yüksek olduğu alanlarda ve HIV enfeksiyonu olan kişiler gibi yatkınlığı yüksek olan bireyler ve yüksek riskli toplumlarda, seçilmiş risk gruplarında, 2 hafta ya da daha uzun süredir devam eden öksürük veya süreden bağımsız olarak öksürüğe ilaveten, ateş, gece terlemeleri veya kilo kaybı gibi belirtileri kapsayan bir semptom değerlendirmesi yardımıyla yapılan TB değerlendirmesinin gerekliliğini desteklemektedir. Bu genişletilmiş soru setinin HIV la yaşayan kişilerden oluşan bir popülasyonda kullanımı, tüberküloz için negatif öngördürücü değerin %97.7 olduğunu göstermiştir (17). Akciğer TB si olan pek çok hastada öksürük olduğu halde, bu belirti TB ye özel değildir. Akut solunum yolu enfeksiyonları, astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunumla ilgili pek çok durumda görülebilir (18). İki hafta ya da daha uzun bir süredir öksürük olması TB şüphesine işaret eder ve özellikle de orta-yüksek TB prevalansı olan bölgelerde pek çok ulusal ve uluslararası kılavuzlarda, hastalığın değerlendirilmeye başlanması için bir işaret olarak kabul edilir (19-21). HIV enfeksiyonu prevalansı düşük olan, düşük orta gelir düzeyinde 9 ülkede sağlık merkezlerinde yürütülen bir araştırmada, 5 yaşın üzerindeki kişiler için bir sağlık merkezine başvurmayı gerektirecek öksürük gibi solunum şikayetleri belirtilerin ortalama %18.4 ünü oluşturmuştur (22). Bu gruptaki has-

104 94 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK Tablo 1. Altın standart kültür pozitif kanıtlanmış akciğer TB kullanılanarak, akciğer TB için tarama metodlarının duyarlılığı ve özgünlüğü Tarama aracı Toplu sonuçlarla duyarlılık (%) (%95 güven aralığı) Toplu sonuçlarla özgünlük (%) (%95 güven aralığı) Akciğer grafisi TB ile uyumlu herhangi bir anormallik 98 (95-100) 75 (72-79) (aktif ya da inaktif) Aktif TB yi destekleyen anormallikler 87 (79-95) 89 (87-92) Semptomlar için pozitif tarama yapıldıktan sonra a 90 (81-96) 56 (54-59) Semptom taraması Uzun süreli öksürük (2-3 haftadan daha 35 (24-46) 95 (93-97) uzun süredir devam eden) Süreden bağımsız olarak öksürük 57 (40-74) 80 (69-90) Herhangi bir TB semptomu 70 (58-82) 61 (35-87) (HIV prevalansı düşük ortamda) Herhangi bir TB semptomu 84 (76-93) 74 (53-95) (HIV pevalansı yüksek ortamda) Herhangi bir TB semptomu (HIV sıklığı yüksek ya da düşük) 77 (68-86) 68 (50-85) a Sadece tek bir çalışmadan elde edilen sonuçlar, akciğer grafisinde görülen herhangi bir anormalliğe ilişkin veriler. Tablo 2. Kültür kanıtlanmış akciğer TB altın standart olarak, sistematik derlemeden teşhis testlerinin duyarlılığı ve özgünlüğü Tanı testi Duyarlılık (%) (%95 güven aralığı) Özgünlük (%) (%95 güven aralığı) Sıvı kültürü (altın standart) Geleneksel balgam yayma mikroskopisi 61 (31-89) 98 (93-100) Xpert MTB/RIF 92 (70-100) 99 (91-100) Klinik tanı a 24 (10-51) 94 (79-97) a Negatif balgam yayma mikroskopisi ve Xpert MTB/RIF den sonra akciğer grafisi + klinik değerlendirme. taların %5 i, 2-3 haftadan daha uzun bir süredir açıklanamayan öksürük sebebiyle olası TB olarak gruplanmıştır. Öksürük varlığı açısından sorgulama yapılırsa bu oran bir miktar değişebilir. Dolayısıyla, sağlık merkezlerine başvuran hastalardaki solunum durumları hastalık yükünün büyük kısmını oluşturmaktadır. İki haftadan daha kısa bir süredir devam eden öksürüğü olan hastalarda bile önemli ölçüde TB prevalansı bulunabilir. Hindistan da yapılmış olan bir değerlendirmede, balgam örneklerinin alınmasına başlanması için 3 haftadan uzun sürelerin eşik kabul edilmesine kıyasla, 2 hafta ve daha üzeri olan sürelerin eşik kabul edildiği koşulda, TB den şüphelenilen hastaların sayısının %61 oranında arttığı, ancak daha da önemlisi tespit edilen tüberküloz olgularının %46 oranında arttığı

105 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK 95 gösterilmiştir (23). Sonuçlar ayrıca, polikliniğe başvuran tüm yetişkinlerde öksürük olup olmadığının aktif olarak sorgulanmasının olguların tespitini artırabileceğini, sorgulanmadan kendiliğinden öksürük şikayeti olduğunu belirten hastaların %15 inde de yaymanın pozitif olduğunu desteklemiştir. Ayrıca, kendiliğinden öksürük şikayeti olduğunu ifade etmeyen fakat sorgulama sonrasında 2 haftadan daha uzun süredir öksürük şikayeti olduğunu kabul eden hastaların %7 sinde yayma pozitif bulunmuştur. TB prevalansı düşük olan ülkelerde, kronik öksürüğün TB dışındaki durumlara bağlı olabileceği ihtimali vardır. Bunun tam tersi olarak TB prevalansı yüksek olan ülkelerde ise, pek çok alanda yaygın olan astım, bronşit ve bronşiektazi gibi diğer durumlarla beraber TB ilk teşhis edilecek hastalıklardan biri olacaktır. Özellikle uygun antimikrobiyal tedavi ile çözülemeyen pnömoni söz konusuysa, hastane ortamından kaynaklanmayan pnömoninin ayırıcı tanısında TB dikkate alınmalıdır (24). Hastane ortamından kaynaklanmayan pnömoni sebebiyle hastaneye yatırılmış hastalarda TB tanısını destekleyen pek çok özellik tespit edilmiştir. Bunlar 65 yaşın altında olmak, gece terlemeleri, hemoptizi, kilo kaybı, TB ye maruz kalma ve akciğer röntgeninde üst lobda gölge koyuluğu gibi belirtilerdir (24). Maalesef pek çok çalışma, solunum şikayetleri olan her hastanın TB için yeterli ölçüde değerlendirmeye tabi tutulmadığını göstermektedir. Bu yetersizlik TB nin daha erken teşhisinin gecikmesine yol açar ve hastalar için hastalığın şiddetinin artmasına, toplumda ve aile içinde ise M. tuberculosis in bulaşma ihtimalinin artmasına yol açar (25,26). Akciğer TB si hastalarında semptomlarla bakteriyolojik bulguların ilişkili olduğu, yayma pozitifliği ile öksürük, balgam ve kilo kaybı semptomlarının korelasyon gösterdiği ileri sürülmüştür (4,7). Pakistan da özel sağlık kuruluşlarında, veritabanlarının TB tanısı açısından retrospektif olarak değerlendirildiği bir sistematik taramada; bu kapsamda kişi taranmış ve 1010 yayma pozitif TB hastası saptanmıştır. Bunların 942 (93.3%) sinde tedavi başlanmıştır. Poliklinikte bir yayma pozitif TB hastası saptamak için, taranması gereken kişi sayısı 124 (prevalans 806/ ); kliniklerde ise 763 (prevalans 131/ ) olarak saptanmıştır. Buna göre kliniklerde 10 kat daha fazla hasta taranmıştır. Poliklinikte saptanmış yayma pozitif hastalarda 2-3 hafta süren öksürük olması olasılığı daha düşük [relatif risk (RR) 0.66 (%95 güven aralığı (GA) )], 3 haftadan fazla süren öksürük [RR 1.10 (%95 GA )] olasılığı ise daha yüksek bulunmuştur. Kliniklerde saptanan yayma pozitif olgularda daha düşük olasılıkla +3 [RR 0.76 (%95 GA )] ve daha yüksek olasılıkla +1 yayma derecesi [RR % GA ( )] saptanmıştır (27). TB de öksürük sıklığı, 50 yıl önce tek bir çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada sadece geceleri gözlem yapılmış ve kişiye özgü zaman içinde dinamikleri incelenmemiştir (28). Başka bir prospektif çalışmada, öksürüğün sirkadiyen ritmi, sıklığı, öksürük için risk faktörleri ve uygun tedavinin öksürük üstünde ve basil yüküne etkisi değerlendirilmiştir. Kültür ile kanıtlanmış 64 yeni tanı ilaca duyarlı akciğer TB hastası, tedaviden önce ve 62 günlük tedaviye kadar izlenmiş; en yüksek öksürük sıklığı, öğleden sonra saat ile arasında, en düşük öksürük sıklığı gece ile arasında (sırasıyla 2.4 vs. 1.1 öksürük epizodu/saat) saptanmıştır. Öksürük sıklığı, basil yükü fazla olan kişilerde

106 96 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK daha yüksek bulunmuştur (p< 0.01). Tedavi öncesi ortalama 2.3 e epizot/saat [çeyrekler arası aralık (ÇAA) ] olan öksürük sıklığı, 14 gün tedavi ile 0.48 e (ÇAA ) ve çalışma sonunda 0.18 e (ÇAA ) (her iki azalma için p< 0.001) gerilemiştir. 14 günlük tedavi ile kültür konversiyonu olasılığı %29 (%95 GA %19-%41) olarak saptanmıştır. Öksürük gündüz saatlerinde daha sık saptanmış; iki hafta uygun tedavi ile öksürük sıklığı azalmış ve kültür konversiyonu katılımcıların üçte birinde elde edilmiştir (29). Yapılan başka bir çalışmada semptomlar ile tüberküloz tedavisine mikrobiyolojik cevabın arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya 1978 katılımcı alınmış, prodüktif öksürük ile teşhis sırasındaki mikrobiyolojik özellikler (aside dirençli basil derecesi, radyolojik anormalliklerin derecesi) arasında ilişki saptanmıştır. Ateş ve terleme tedavi ile hızla düzelirken, prodüktif öksürük yavaşça azalmıştır; tedavi tamamlandıktan sonraki vizitlerde %20 sinde mevcuttur. Tedavi sırasında prodüktif öksürüğü olanlar, prodüktif öksürüğü olmayanlara göre daha fazla kültür pozitifliği ile ilişkili bulunmuştur [HR 1.80 (%95 GA )]. Son olarak, semptomlar tedavinin ikinci bölümü ve takibinde tedavi başarısızlığı ve rekürrens ile ilişkili bulunmuştur [öksürük için düzeltilmiş hazard oranı (HR), 2.07 (95% GA ); ateş için düzeltilmiş HR 5.05 (%95 GA )]. Prodüktif öksürük, kültür pozitif tedavi başarısızlığı ile ilişkili bulunmuştur [HR 4.70 (%95 GA )] (p< 0.001). Semptomlar ve mikrobiyolojik belirteçler (başlangıçta mikrobiyolojik yük, kültür ile kesinleşmiş tedavi başarısızlığı ve rekürrens) arasında ilişki blunmuştur (30). TÜBERKÜLOZ BULAŞI ve ÖKSÜRÜK Tüberküloz hastalığı, M. tuberculosis basili tarafından oluşturulur. M. tuberculosis, akciğer veya larinks TB li hastaların öksürük, hapşırma, konuşma, şarkı söyleme gibi aktiviteleri sırasında havaya dağılan sekresyonların sıvı kısmının süratle buharlaşarak küçük solid bir maddeye dönüşmesi ve damlacık çekirdeği adını alan bu partiküllerin, sağlıklı kişilerce solunum yolu ile alınması sonucu bulaşır. Her bir damlacık çekirdeği 1-3 basil içermektedir. 5 mikrondan küçük partiküller inspirasyon havası ile alt solunum yollarına kadar ulaşabilmektedir. Canlı M. tuberculosis içeren aerosol parçacıkların büyük kısmının aerodinamik çapının μm olduğu gösterilmiştir. Havada asılı duran parçacıkların davranışları, hava hareketi, hava kalitesi, nem ve sıcaklık gibi çevresel faktörler kadar kendi boyutları, yapısı ve hızı gibi pek çok faktörden etkilenir. Hapşırma sırasında , öksürme sırasında ise 3000 civarında değişik çaplarda damlacık çıkabilmekte, yine 5 dakikalık bir konuşma ile bu miktara yakın damlacık saçılabilmektedir (31,32). En bulaştırıcı hastalar balgam mikroskopisinde aside dirençli basil (ARB) pozitif, kaviteli akciğer ve larinks TB lilerdir. Hasta ile yakın ve uzun süreli teması olan kişilere bulaşma riski fazladır. Bunlar aile bireyleri, aynı evi paylaştığı arkadaşları, işyeri arkadaşları olabilir. Balgamdan ya da diğer materyallerden aerosol solunması (öksürük, sulu balgam, nebülizör kullanımı) bulaşmayı artırır (Şekil 2) (3). Öksürük akciğer TB sinin önemli bir belirtisidir ve etrafa havada uçuşan parçacıkların yayılması ile sonuçlanır. Ancak, enfekte olan parçacıklar konuşma ve nefes alma, şarkı

107 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK 97 söylerken etrafa yayılabilir. Modern lazer difraksiyon yöntemleri kullanılarak ölçülen, sağlıklı gönüllülerde öksürme sırasında ortaya saçılan parçacıkların predominant haraketli çapları 5 μm den küçüktür ve konuşma sırasında ortaya çıkan parçacıklarınkiyle benzerdir. Fakat muhtemelen tidal soluma sırasında oluşan parçacıkların büyük çoğunluğunun çapından daha büyüktür (yani 1 μm den küçük) (33). Modern teknikler kullanılarak ve yine sadece sağlıklı gönüllülerde, farklı solunum manevraları sırasında oluşan parçacıkların miktarlarını karşılaştırmak üzere sadece bir kaç girişimde bulunulmuştur. Ama benzer dönemlerde nefes alma veya seslendirmeye göre öksürüğün daha fazla havada uçuşan parçacık oluşumuna yol açtığı görülmektedir. Tidal soluma genellikle öksürüğe göre çok daha sık ortaya çıktığından, günlük olarak çok daha fazla miktarlarda havada asılı parçacıklar oluşturuyor olması beklenebilir. Öte yandan, solumaya eşlik eden parçacıkların boyutunun küçük olması TB nin bulaşması için daha az önemli olduğunu gösterir. Hava yollarındaki birikintileri aerosol şeklinde dışarı atmak, mukusun akışkanlığı ile baş edebilmek için yeterli miktarda koparma kuvveti gerektirir. Öksürmek genellikle konuşmak veya şarkı söylemeye göre daha fazla güç gerektirir ki bu durum sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada öksürme sırasında, nefes alma veya konuşma sırasında ölçülenden daha yüksek solunum hızı olması ile gösterilmiştir [öksürme sırasında erkeklerde yaklaşık 15 m/ saniye (55 km/saat) ve kadınlarda 11 m/saniye (38 km/saat, konuşma sırasında sırasıyla erkeklerde 4 m/saniye (15 km/saat] ve kadınlarda 2 m/saniye (8 km/saat)] (34). Dolayısıyla, öksürüğün, M. tuberculosis in akciğerden havaya saçıldığı ve çevreye yayıldığına dair en belirgin yol olması mantıklı bir varsayımdır. Enfeksiyon hastalıklarında öksürüğün mekanizmasını inceleyen çok sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bunlardan çoğunluğu da viral üst solunum yolu enfeksiyonlarını kapsar. Üst solunum yolu enfeksiyonu sırasında kapsaisinin sebep olduğu öksürük refleksi duyarlılığı artar (32). Bildiğimiz kadarıyla TB de öksürüğün mekanizmalarını inceleyen hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Sigara içmek veya önceden var olan akciğer hastalığı gibi öksürük eğilimini artıran enfeksiyon ile ilişkili olmayan faktörler bulunabilir (35). Bu faktörlerin yokluğunda, muhtemelen bakterilerin varlığı, onların ürettiği maddeler ve konakçının bağışıklık sisteminin yanıtlarının kombinasyonu öksürme eşiğini düşürür ve doğrudan öksürüğü tetikler. Prostaglandin E2, diğer durumlarda öksürme refleksini aktive ettiği bilindiğinden, önemli olabilir ve tüberkülozun patogenezinde önemli bir aracı olabilir. M. tuberculosis in öksürme refleksini doğrudan etkilemesi muhtemeldir (36). Süreç, mikobakteri ülseranları tarafından sinir iletiminin değiştirilmesi sonucu Buruli ülserinde lokal ağrı duyarlılığının azalması ile benzerdir. Bu temel süreçler hakkında daha fazla bilgi sahibi olmak gerekmektedir. TB de olduğu kadar diğer solunum hastalıklarında ve sağlıklı bireylerde de görülen öksürüğün üzerinde daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Ayrıca, muhtemelen öksürük paternleri üzerine etkileri olan TB nin genel patogenezinin ve özellikle de mikobakteriyel suşlarla virulans özelliklerinin nasıl değişkenlik gösterdiğinin daha iyi anlaşılması da yardımcı olacaktır (32). TB nin bulaşmasında öksürüğün etkisinin daha iyi anlaşılması için öksürük ölçüm yöntemleri gereklidir. Hastalar görsel analog skalalar, Leicester Öksürük Anketi, Öksürüğe

108 98 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK Şekil 2. M. tuberculosis basilinin insandan insana hava yoluyla bulaşması. Spesifik Yaşam Kalitesi Anketi gibi araçlarla öksürük şiddetini ve yaşam kalitelerine olan etkilerini sübjektif olarak tanımlayabilirler (37). Bir çalışma, hastanın bildirdiği öksürük derecesi ile ev içi rastlantısal M. tuberculosis enfeksiyonu puanları arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Araştırıcılar farklı suşların, konakçıda bulaşa sebep olan farklı öksürük şiddeti ve kavitasyona sebep olabileceğini önermişler (38). Ancak bu konuda daha fazla veriye ihtiyaç vardır. TB nin bulaşmasında öksürük sıklığının etkisi üzerinde sadece bir kere çalışıldığı görülmektedir larda bir Texas hastanesinde Loudon ve Spohn, akciğer TB si için tedaviye henüz başlamamış olan hastalarda öksürük sıklığını gece 23:00 ile sabah 07:00 arasında ölçmüşler ve öksürük sıklığını 14 yaşın altındaki ev içi temasta bulunan 130 kişiye uygulanan tüberkülin deri testi sonuçları ile karşılaştırmışlardır. Gece olan öksürük sıklığının tedavi edilmeyen akciğer TB sinin bulaşıcılığı üzerinde sadece küçük ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etkisi olduğunu bulmuşlar; kaynak olgunun balgam yayma durumu temas eden kişilerde tüberkülin deri testinin daha iyi bir göstergesi olduğunu iddia etmişlerdir. Bu çalışmanın temel kısıtlayıcı özelliği o dönemde var olan teknoloji sebebiyle, öksürük kayıtlarının kısa sürelerle olmasıdır (bir gece) (32). Diğer hastalıklardaki öksürük gün içerisinde daha yaygındır ve bunun TB için de geçerli olduğu görülür (39). Çalışmada TB de öksürük sıklığı, şiddeti ve süresini araştırmışlar ve kültür pozitif TB hastalarında, öksürük varlığı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur [Odds oranı (OR) 11.0 (%95 GA )]. Aktif TB hastalığı için, öksürük sıklığı gece boyunca düşmüştür (öksürük/saat, gece boyunca vs. gündüz, p= 0.01). Öksürük şiddeti, S+ hastalarda, S- hastalara göre istatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen daha yüksek saptanmıştır (40). TB de öksürüğün değişken paterni üzerinde daha fazla veri sağlamalıdır. M. tuberculosis i aerosol haline getirmek için, öksürüğün sadece sıklığı değil, öksürük nöbetlerinin büyüklüğü gibi diğer değişken

109 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK 99 özellikleri de önemli olabilir ve rol oynayabilir. Sık aralıkla olan öksürmeler materyalin akciğer boşluklarından ve uzak havayollarından hareket etmesinde daha etkili olabilirler (32). TB nin insandan insana bulaşıcılığının doğrudan ölçümü karmaşıktır ve araştırmalar için sorun teşkil etmektedir. Hastaneye yatmış olan kaynak olgular tarafından M.tuberculosis in çevreye yayılmasının gözlemlenmesinde kobayların hava-numuneleme modeli en çok bilgi sağlayan yöntem olmuştur; ancak bu karmaşık bir yöntemdir ve toplum içindeki bulaşıcılığı ölçmede uygulanamaz. Rastlantısal aktif TB olguları genellikle sayıca az olduğu için, belirli bir bölgede bulaşıcılığı ölçmek için pek çok çalışmada kullanılan yöntem, tüberkülin deri testi veya interferon-gama salınımı deneyine alınan yanıt ile TB ye maruz kalınıp kalınmadığının bir tahminidir. Bu testlerin kendi kısıtlılıkları olduğu kadar, bir diğer problem de, varsayılan gizli M. tuberculosis enfeksiyonu vakalarının kaynağının doğrulanmasındaki yetersizliktir (32). Yakın zamandaki bir yaklaşım ise öksürük ile ortaya saçılan havada uçuşan parçacıkların analizidir. Fennelly ve arkadaşları, dışarıya atılan parçacıkların havada uçanlarının mikobakteriyel kültür için olan boyutunu seçen bir cihaz kullanmışlar. Balgam yayma testi pozitif akciğer TB li kişilerin, bir kaçı birkaç gündür tedavi alıyor olduğu halde, %50 den azında pozitif aerosol kültürü elde etmişlerdir (41). İndeks olgulardan alınan aerosol numunelerindeki pozitif M. tuberculosis kültürleri, ev halkında yeni gelişen enfeksiyon oranlarının yüksek olmasıyla ilişkili bulunmuştur (42). Bu teknik, öksürük değişkenleri, canlı bakterinin havaya yayılımı ile ilişkili parçacık özellikleri ve konakçı faktörleri üzerinde çalışılması açıscından faydalı olabilirdi. Ancak, hastanın ağız içine konulan bir parçaya doğru öksürmesi gerektiğinden cihazın ölçümü sınırlıdır. Çünkü gönüllü olmayan zorunlu öksürük sırasında her zamanki hava akımı modeli kopyalanammaktadır. Ayrıca sadece havada asılı M. tuberculosis oluşturma potansiyeli ölçülür; pratikte ne olabileceğini ortaya çıkarmak için her zamanki öksürme sıklığının dikkate alınması gerekir (32). TB olabilecek kişilerin değerlendirilmesinde klinisyenler önemli bir toplum sağlığı fonksiyonunu ele aldıklarını hatırlamalılar. TB tedavisi ve kontrolünde erken ve doğru teşhis önemlidir (43). Son 20 yılda dünya genelinde, yüksek kalitede TB hizmetlerine erişilebilirlik gelişmiştir. Fakat TB kontrolünde önemli olan, hastalığın erken teşhis edilmesinde eksiklikler mevcuttur. Teşhisteki gecikmeler, etkilenen kişinin de daha şiddetli ve ileri düzeyde hasta olmasının yanında toplumda mikrobun sürekli olarak yayılması ile sonuçlanır. Evrensel olarak TB teşhisinin gecikmesinde üç temel sebep bulunur: etkilenen kişinin tedavi için çabalamıyor olması ya da tedaviye erişemiyor olması; tedavi uygulayacak kişinin hastalıktan şüphelenmiyor olması ve teşhis testi olan balgam (ya da diğer numune) yayma mikroskopisinin vs eksikliğidir (44,45). Bulaşıcılığın azaltılmasıyla ilgili en önemli mekanizma, ki bunların arasında kemoterapi de bulunur, ilacın akciğerlerdeki basil popülasyonuna doğrudan etkisidir. Hobby ve arkadaşları, birden fazla ilaç ile uygulanan kemoterapiden ortalama 15.6 gün sonra, balgamda mililitre başına düşen TB basili sayısında en az 2 derece düşüş, 106 dan yaklaşık 104 e veya %99 oranında azalma olduğunu bulmuşlardır (46). Bu veriler, tedavinin ilk 2

110 100 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK gününde balgamda koloni sayımında mililitre başına neredeyse 2 derece düşüş olduğunu ve takip eden 12 gün süresince de 1 derece daha düşüş olduğunu kanıtlayan Jindani ve ekibinin bildirdiği veriler ile benzerdir. Dolayısıyla, tedavinin ilk 2 haftasında, balgamda mililitre başına organizma sayısında yaklaşık 107 den 104 e veya %99.9 oranında bir düşüş olmuştur. Ancak, basil popülasyonunda bu etkileyici düşüş olsa bile, geride kalan organizmaların sayısı (balgamın mililitresi başına ) yine de pozitif bir aside dirençli balgam yayması oluşturmak için yeterli olacaktır. İlaveten, canlı basil sayısını azaltmayla beraber kemoterapi öksürüğü de hemen azaltır. Loudon ve Spohn bir haftalık tedaviden sonra öksürüğün %40 oranında ve 2 haftalık tedaviden sonra da %65 oranında azaldığını bildirmişlerdir (28). Bu etkilerin tümü göstermektedir ki, TB si olan hastaya ilk olarak etkili bir tedavi başlandığı anda tüberküloz basilinin bulaşması bir endişe olmaktan çıkar. Bulaşıcılığın azalması temelde, özellikle isoniazid gibi, antitüberküloz kemoterapisinin bir sonucu olarak akciğerlerde basil popülasyonunun hızla düşmesiyle sağlanır (22). TB enfeksiyon kontrolünde yönetimsel önlemlerde, öksürük ya da hapşırık sırasında ağızlarını kağıt bir mendille kapatmaları gerektiği hastalara belirtilmelidir. Odalarından çıkarken cerrahi bir maske takarak çıkmaları sağlanmalıdır. Hastaların öksürürken ağızlarını kapatmaları için tüm bekleme odalarına Öksürürken Ağzınızı Kapatın işareti yerleştirmelidir (3). KAYNAKLAR 1. Global tuberculosis report Geneva: World Health Organization; Licence: CC BY-NC- SA 3.0 IGO. 2. TC Sağlık Bakanlığı, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Türkiye de Verem Savaşı 2015 Raporu. Ankara, TC Sağlık Bakanlığı, Tüberküloz tanı ve tedavi rehberi. Yayın No: 862, Ankara, Iseman MD. Klinisyenler için tüberküloz kılavuzu. Özkara Ş (çeviren). Ankara: Nobel Tıp Kitapevleri, 2002; Shahzad T, Irfan M. Endobronchial tuberculosis--a review. J Thorac Dis 2016; 8(12): Cohen R, Muzaffar S, Capellan J, Azar H, Chinikamwala M. The validity of classic symptoms and chest radiographic configuration in predicting pulmonary tuberculosis. Chest 1996; 109(2): Kiyan E, Kilicaslan Z, Gurgan M, Tunaci A, Yildiz A. Clinical and radiographic features of pulmonary tuberculosis in non-aids immünocompromised patients. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7(8): Larbaoui D, Chaulet P, Grosset K, Awbderahim K, Ait-Nesbah H. The efficiency of methods of diagnosing pulmonary tuberculosis: an investigation in a chest clinic in Algiers. Tubercle 1970; 51(4): Arango L, Brewin AW, Murray JF. The spectrum of tuberculosis as currently seen in a metropolitan hospital. Am Rev Respir Dis 1973; 108(4): World Health Organization. Systematic screening for active tuberculosis: principles and recommendations. Geneva: World Health Organization, Huang CC, Tchetgen ET, Becerra MC, et al. The effect of HIV-related immunosuppression on the risk of tuberculosis transmission to household contacts. Clin Infect Dis 2014; 58(6): Baily GV, Savic D, Gothi GD, Naidu VB, Nair SS. Potential yield of pulmonary tuberculosis cases by direct microscopy of sputum in a district of south India. Bull World Health Organ 1967; 37(6): Mao TE, Okada K, Yamada N, et al. Cross-sectional studies of tuberculosis prevalence in Cambodia between 2002 and Bulletin of the World Health Organization 2014; 92:

111 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK Hoa NB, Sy DN, Nhung NV, Tiemersma EW, Borgdorff MW, Cobelens FG. National survey of tuberculosis prevalence in Viet Nam. Bull World Health Organ 2010; 88(4): Ayles H, Schaap A, Nota A, et al; Peter Godfrey-Faussett for the ZAMSTAR Study Team. Prevalence of tuberculosis, HIV and respiratory symptoms in two Zambian communities: implications for tuberculosis control in the era of HIV. PLoS One 2009; 4(5): e Getahun H, Kittikraisak W, Heilig CM, et al. Development of a standardized screening rule for tuberculosis in people living with HIV in resource-constrained settings: individual participant data meta-analysis of observational studies. PLoS Med 2011; 8(1): e World Health Organization. Practical approach to lung health: Manual on initiating PAL implementation. Geneva: World Health Organization, World Health Organization. Implementing the Stop TB strategy: A handbook for national tubercu- losis control programmes. Geneva: World Health Organization, World Health Organization. Toman s tuberculosis: Case detection, treatment, and monitoring, Geneva: World Health Organization, Ait-Khaled N, Alarcon E, Armengol R, et al. Management of tuberculosis: a guide to the essentials of good practice. 6th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Paris, World Health Organization. Respiratory care in primary care services: A survey in 9 countries. Geneva: World Health Organization, Santha T, Garg R, Subramani R, et al. Comparison of cough of 2 and 3 weeks to improve detection of smear-positive tuberculosis cases among out-patients in India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9(1): Cavallazzi R, Wiemken T, Christensen D, et al; Community-Acquired Pneumonia Organization (CAPO) Investigators. Predicting Mycobacterium tuberculosis in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2014; 43(1): Tuberculosis Hopewell CP, Kato-Maeda M, Ernist JD. Murray&Nadel s Textbook of Respiratory Medicine. 6th ed. p TB CARE I. International Standards for Tuberculosis Care, Edition 3. TB CARE I, The Hague, Creswell J, Khowaja S, Codlin A, et al. An evaluation of systematic tuberculosis screening at private facilities in Karachi, Pakistan. PLoS One 2014; 9(4): e Loudon RG, Spohn SK. Cough frequency and infectivity in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1969; 99(1): Proaño A, Bravard MA, López JW, et al; Tuberculosis Working Group in Peru. Dynamics of cough frequency in adults undergoing treatment for pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 2017; 64(9): Hales CM, Heilig CM, Chaisson R, et al. The association between symptoms and microbiologically defined response to tuberculosis treatment. Ann Am Thorac Soc 2013; 10(1): World Health Organization. Natural ventilation for infection control in health-care settings. Atkinson J, Chartier Y, Pessoa-Silva CL, Jensen P, Liand Y, Seto W-H (eds). Geneva: World Health Organization, Turner RD, Bothamley GH. Cough and the transmission of tuberculosis. J Infect Dis 2015; 211(9): Gralton J, Tovey E, McLaws ML, Rawlinson WD. The role of particle size in aerosolised pathogen transmission: a review. J Infect 2011; 62(1): Kwon SB, Park J, Jang J, et al. Study on the initial velocity distribution of exhaled air from coughing and speaking. Chemosphere 2012; 87(11): Huang CC, Tchetgen ET, Becerra MC, et al. Cigarette smoking among tuberculosis patients increases risk of transmission to child contacts. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18(11): Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008; 371(9621): Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al; European Respiratory Society (ERS). ERS guidelines on the assessment of cough. Eur Resp J 2007; 29(6): Jones-Lo pez EC, Kim S, Fregona G, et al. Importance of cough and M. tuberculosis strain type as risks for increased transmission within households. PLoS One 2014; 9(7): e Yousaf N, Monteiro W, Matos S, Birring SS, Pavord ID. Cough frequency in health and disease. Eur Respir J 2013; 41:

112 102 TÜBERKÜLOZ ve ÖKSÜRÜK 40. Turner RD, Repossi AC, Matos S, Birring SS, Bothamley GH. Cough prevalence and frequency in pulmonary tuberculosis. Thorax 2014; 69(Suppl 2): A Fennelly KP, Jones-López EC, Ayakaka I, et al. Variability of infectious aerosols produced during coughing by patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(5): Jones-López EC, Acuña-Villaorduña C, Ssebidandi M, et al. Cough aerosols of Mycobacterium tuberculosis in the prediction of incident tuberculosis disease in household contacts. Clin Infect Dis 2016; 63(1): World Health Organization: Early detection of tuberculosis: an overview of approaches, guidelines, and tools, Geneva: World Health Organization, Storla DG, Yimer S, Bjune GA. A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis. BMC Public Health 2008; 8: Sreeramareddy CT, Panduru KV, Menten J, Van den Ende J. Time delays in diagnosis of pulmonary tuberculosis: a systematic review of literature. BMC Infect Dis 2009; 9: Hobby GL, Holman AP, Iseman MD, Jones JM. Enumeration of tubercle bacilli in sputum of patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1973; 4(2):

113 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK Sevin Başer Akciğer kanserinde öksürük sık rastlanan, hastanın hayat kalitesini bozan ancak gereğinden az önem verilen bir semptomdur. Tüm kanser hastaları dikkate alındığında öksürük %23-37 oranında görülebilen bir semptom iken bu oran akciğer kanserli hastalarda %47-86 lara yükselmektedir (1). Tanı anında öksürük akciğer kanserli hastaların %65 inden fazlasında mevcuttur (2). Akciğer kanseri hastalarında öksürük sık rastlanan başlangıç semptomu olmasına rağmen, kronik öksürük nedenlerini inceleyen araştırmalarda, akciğer kanseri neden olarak %2 civarında izlenmiştir (2). Son dönemde yapılan yeni bir araştırmada poliklinik takipleri olan 223 ardışık akciğer kanseri hastasının değerlendirmesinde %57'sinde öksürük tespit edilmiştir (3). Aynı çalışmada hastaların yarısı öksürüğü için tedavinin gerekli olduğunu, dörtte birine yakını ise öksürüğün onlar için ağrılı bir süreç olduğunu vurgulamıştır. Kansere ait pek çok semptom klinisyenlerce iyi tedavi edilse de öksürük nedense biraz göz ardı edilmektedir. Oysa ki öksürük, bu hastalarda yaşam kalitesinin önemli bir belirleyicisidir (4). Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Fransa ve Almanya'da yapılan (sırasıyla 450, 613 ve 600 hastanın dahil olduğu) araştırmalarda öksürük; iştah kaybı, ağrı ve dispne ile birlikte yaşam kalitesinin önemli bir belirleyicisi olarak bulunmuştur (5,6). Yine öksürük kişinin sosyal hayatını etkilemekte; konuşma, yemek yeme, uyuma gibi rutin ihtiyaçlarını kısıtlamakta ayrıca kalabalık ve halka açık ortamlarda sıkıntı oluşturmaktadır (4,7). Literatürde akciğer kanserinde öksürüğü irdeleyen randomize kontrollü çok az sayıda çalışma bulunmaktadır. Son yıllarda kanser hastalarındaki öksürüğe yaklaşıma yardımcı olmak adına uluslararası dernekler tarafından İngiltere de 2010 yılında, ayrıca American College of Chest Physicians (ACCP) 2006 ve 2017 yıllarında klavuzlar yayınlanmıştır (1,4,2). Bu klavuzların hepsinde vurgulanan ortak sonuçlardan en göze çarpıcı olanı ise bu konuda daha fazla randomize kontrollü çalışma ihtiyacı olduğudur. AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA ÖKSÜRÜĞÜN NEDENLERİ Kanser doğrudan ve dolaylı yollarla öksürüğe sebep olabilir. Doğrudan nedenler: Tümör invazyonu veya büyümüş lenf nodlarının öksürük reseptörlerini direkt uyarması yolu ile olurken, dolaylı nedenler; plevral efüzyon, atelektazi, perikardial efüzyon, pulmoner 103

114 104 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK emboli, pnömoni veya ampiyem gibi enfeksiyöz nedenler olarak sıralanabilir (1,7). Tabi bunların yanında kanser tedavisinin yan etkisi olarak kemoterapiye bağlı pulmoner toksisite veya daha olasılıkla radyoterapiye bağlı gelişen radyasyon pnömonitisininde öksürük yapabileceği unutulmamalıdır. Santral hava yollarındaki endobronşiyal tümör dokusu mekanoreseptörleri direkt uyarabildiği gibi obstrüksiyon ve sekresyon birikimi ile bu reseptörlerin indirekt uyarılması da söz konusudur. Tümörün distalindeki obstrüksiyona bağlı gelişen enfeksiyonlarda salınan enflamatuvar mediatörler veya tümör dokusundan salınan çeşitli mediatörler periferal sinirleri duyarlılaştırarak öksürüğü daha da şiddetlendirebilir (1,2). Akciğerdeki her tip kanser öksürüğe neden olur. Ancak, öksürük parenkimden ziyade santral hava yolları tutulduğunda karşımıza daha çok çıkan bir semptomdur çünkü öksürük reseptörleri santral hava yollarında daha yoğundur (2). Bu bağlamda akciğerin periferinde lokalize olan adeno kanserlerde öksürük erken bulgu olarak pek rastlanmazken, akciğerin santralinde lokalize olan squamöz hücreli veya küçük hücreli akciğer kanserlerinde öksürük tanı anında daha sık rastlanır. Karsinoid tümörler, mukoepidermoid karsinoma ve adenoid kistik karsinom sıklıkla santral hava yollarında yer alan ve genellikle öksürük semptomu ile karşımıza çıkan nadir görülen hava yolu neoplazmlarıdır (2). Akciğer kanserli hastalar kanserleri yüzünden veya kanserlerinden bağımsız olarak eşlik eden diğer hastalıklar yüzünden öksürüyor olabilirler. Detaylı bir anemnez, iyi bir fizik muayene, akciğer grafisi ve gerektiğinde bilgisayarlı tomografi ve bronkoskopik tetkikler ile öncelikle ayırıcı tanı yapılmalı, öksürüğe neden olabilecek eşlik eden durumlar atlanmamalıdır. Tablo 1 de öksürüğe neden olabilecek tümör ilişkili durumlar özetlenmişken, Tablo 2 akciğer kanserli hastalarda sık rastlanan öksürüğe neden olabilecek ek komorbiditeler vurgulanmıştır. AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA ÖKSÜRÜĞÜN TEDAVİSİ Öksürük yakınması olan akciğer kanserli hastalarda tedavi; kanserin tedavisi, varsa kanser ilişkili durumun tedavisi, eşlik eden öksürüğe neden olabilecek komorbiditelerin tedavisi ve öksürüğü baskılayıcı antitüssif tedavilerdir (4). Akciğer kanserinde öksürüğe müdahele edileceği zaman ilk olarak öksürüğün tedavi edilebilir nedenleri sorgulanmalı, detaylı anamnez iyi bir fizik muayeneden sonra gerekli tetkikler ile akciğer kanserli hastalarda öksürüğe neden olabilecek durumlar belirlenmelidir. Akciğer Kanserinde Öksürüğün Değerlendirilmesi Bu hastalarda öksürüğün tedavisinde başarılı olabilmek için olası nedenlere yönelik çok iyi ve detaylı bir anemnez almak gerekir. Zira nedenin aydınlatılması tedavi başarımızı arttıracaktır. Öksürüğün ne zamandan beri olduğu, arttıran azaltan nedenler, eşlik eden; balgam, ateş, hırıltı, göğüs ağrısı gibi başka semptomların varlığı, en son aldığı kanser tedavisi ve üzerinden ne kadar süre geçtiği, tetikleyen faktörler, gece veya gündüz mü sık olduğu, pozisyonla ilişkisi, kullandığı ilaçları, ek hastalıkları eksiksiz sorgulanmalıdır. Te-

115 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 105 Tablo 1. Akciğer kanserinde tümör ile ilişkili öksürük nedenleri Endobronşiyal tümör Büyümüş lenf nodlarının basısı Postobstrüktif pnömoni Plevral veya perikardiyal efüzyon Trakeaözefegeal fistül Lenfanjitis karsinomatoza Atelektazi Pulmoner emboli Vena kava superior sendromu Parankimal metastazlar Vokal kord paralizisi Radyoterapiye bağlı radyasyon pnömonitisi Kemoterapiye bağlı pulmoner toksisite, fibrozis Tablo 2. Akciğer kanserli hastalarda öksürüğe neden olabilecek komorbid hastalıklar (KOAH) Kronik obsrüktif akciğer hastalığı Konjestif kalp yetmezliği Anjiyotensin dönüştürücü enzim gibi bir ilaç kullanımı Pnömoni veya bronşit Gastroözafegeal reflü Postnazal akıntı sendromu davi yaklaşımında uygulanacak ilaçlar değişik olacağından, prodüktif veya nonprodüktif öksürüğün ayırımına da dikkat edilmelidir. Prodüktif öksürükte; mukolitikler kullanılabilirken, non-prodüktifte; öksürüğü baskılayan ajanlar kullanılmalıdır. Bununla birlikte pek çok akciğer kanseri hastası tipik olarak kuru, mekanik veya çevresel etmenlerle tetiklenen bir öksürük tariflerler (8). Pek çok akciğer kanseri hastasına kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) eşlik ettiği göz önünde bulundurulmalıdır. Hastanın öksürüğünün kanserden başka KOAH nedenli olabileceği akılda tutulup KOAH a yönelik medikal tedavisi eksiksiz verilmelidir. Öksürüğün olası iatrojenik nedenleri; radyasyon pnömonitisi, kullanılan ilaçlar [örn. gefitinib, trastuzumab, metotreksat, busulphan, bleomisin, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri gibi] mutlaka sorgulanmalıdır. Genelde bu hastaların radyolojik tetkikleri rutin olarak yapıldığı için bu tetkiklerin incelenmesi ayırıcı tanı için yeterli olmaktadır. Ancak ayrıntılı öykü, fizik muayene ve eldeki tetkikler ile neden bulunamamışsa yeni radyolojik ve girişimsel tetkikler istemekten kaçınmamak gerekir.

116 106 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK Öksürüğün Tedavi Edilebilir Reversibil Nedenlerinin Tedavisi Öksürük ile başvuran akciğer kanseri hastasında ilk olarak yapılması gereken tedavi edilebilir patoloji varsa önce onun tedavisine başlamaktır (1,4). 2017'de yenilenen ACCP'nin akciğer kanserli hastalarda öksürüğe yaklaşım kılavuzunda (4): kanser tedavisine rağmen devam eden öksürüğü olan akciğer kanseri hastalarında, ilk basamak olarak, öksürüğe sebep olabilecek herhangi bir eşlik eden neden var mı değerlendirip buna uygun tedavi başlatılması gerektiği bildirilmiştir (Konsensus bazlı öneri) (Şekil 1). Hastada KOAH varsa veya KOAH atağı başlamışsa bronkodilatörler, antikolinerjikler uygulanmalıdır. Gastroözafegeal reflüsü varsa proton pompa inhibitörleri veya H2 reseptör antagonistleri tedaviye eklenmelidir. ACE inhibitörü bir ilaç kullanıyorsa bıraktırılmalıdır. Prodüktif öksürük bronşiektazi, sinüzit veya alt solunum yolu enfeksiyonunu işaret edebilir bu durumda uygun antibiyotikler kullanılmalıdır. Perikardiyal veya plevral efüzyon tespit edilmişse direnaj hastayı rahatlatacaktır. Radyasyon pnömonitisi düşünüldüğünde kortikosteroid verilmeli, kemoterapi ilaçlarına bağlı pulmoner toksisite düşünüldüğünde o ilaç kesilmelidir. KANSER SPESİFİK TEDAVİLER Akciğer kanserli hastalarda öksürüğün kesin tedavisi aslında tümöre yönelik tedaviler ile tümör kitlesinin küçültülmesi hatta ortadan kaldırılması ile olur. Öksürük refleksini uyaran kitlenin ve buna bağlı durumların ortadan kaldırılması ile kesin sonuca ulaşılır (1,2,4). Akciğer Kanserine Bağlı Öksürüğün Tedavisinde Cerrahi Akciğer kanserinde küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) standart tedavi Evre I ve II hastalarda cerrahi olarak tümörün ilgili akciğer dokusu ile birlikte çıkarılması ve hiler, mediastinal lenf bezi diseksiyonu ile tam rezeksiyonudur (2,9). Öksürük kanser nedeniyle ise bu tam rezeksiyondan sonra klasik olarak öksürüğün kaybolması beklenir. Her ne kadar böyle bir cerrahi sonrası öksürük semptomunun geçip geçmediğini değerlendirien randomize kontrollü bir çalışma olmasa da (2) tümör dokusunun temizlenmesinin ardından öksürüğün geçmesi klinik pratiğimizde sık rasladığımız bir bulgudur. Akciğer Kanserine Bağlı Öksürüğün Tedavisinde Kemoterapi Akciğer kanseri hastalarımızın ne yazıkki büyük bir bölümü tanı aldığında lokal ileri veya metastatik safhadadır. Bu durumda tedavide kemoterapi daha ön plana alınır. Akciğer kanserli hastalarımıza ilk planda klasik olarak platin bazlı yani sisplatin/karboplatin ile kombine rejimler uygulanır (9). Vansteenkiste ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırma kemoterapinin öksürüğün de içinde olduğu semptom kontrolü üzerine etkisi incelemiş ve ilk 2 kür sonrasında öksürükte oldukça gerileme olduğu tespit edilmiştir (10). Tek ajan gemsitabin uygulaması hastaların %44 ünde öksürük semptomunu ortadan kaldırdığı gibi öksürükteki bu iyileşme platin bazlı kombine rejimlerden daha az toksik bulunmuştur ayrıca eksternal

117 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 107 Kanser tedavisine rağmen devam eden öksürüğü olan akciğer kanseri hastalarında, ilk basamak olarak, öksürüğe sebep olabilecek herhangi bir eşlik eden neden var mı değerlendirip buna uygun tedavi başlat (Konsessus bazlı öneri). Antikanser tedaviye rağmen devam eden öksürüğü olan akciğer kanserli hastalarda, öksürük süpresyon egzersizleri farmakolojik tedaviye ek olarak veya alternatif olarak önerilir (Grade 2C). Lokalize endobronşiyal hastalığı olup; cerrahi, kemoterapi veya eksternal radyoterapi endikasyonu olmayan hastalarda, endobronşiyal brakiterapi uygun merkezlerce ve uygun hastalara önerilir (Grade 2C). Öksürüğün tedavisi için farmakolojik tedaviye ihtiyaç duyan akciğer kanserli hastalara başlangıç olarak irritasyonu azaltıcı butamirat şurup, basit öksürük şurupları veya gliserinli yumuşatıcı şuruplar önerilir (Grade 2C). İrritasyonu giderici yumuşatıcı öksürük şuruplarına rağmen öksürüğü devam eden akciğer kanserli hastalarda yan etki profili tolere edilebilir titre edilmiş dozda opiat derivesi farmakolojik tedaviye eklenmelidir (Grade 2C). Opiata rezistan öksürüğü olan akciğer kanserli hastalarda levodropropizin, moguistein, levokloperastin veya sodyum kromoglikat gibi periferal etkili antiüssif önerilir (Grade 2C). Opioid resistan öksürüğü olup periferal antitüsiflere cevap vermeyen akciğer kanserli hastalara nebülize lidokain, bupivakain veya benzonat denemesi önerilir (Konsensus bazlı öneri). Cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, brakiterapi ve daha önce bahsedilen farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavilere yanıt vermeyen inatçı öksürüğü olan akciğer kanserli hastalar, yan etkileri az olmayan ve etkinliği henüz kanıtlanamamış diazepam, gabapentin, karbamazepin, baklofen, amitriptilin veya talidomid gibi deneysel ilaç çalışmalarına dahil olabilirler (Konsensus bazlı öneri). Şekil 1. ACCP'nin 2017'de yayınladığı Akciğer Kanserli Yetişkinlerde Öksürüğün Semptomatik Tedavisi için Önerileri kılavuzunun özeti (4). radyoterapi uygulaması ile benzer oranlarda iyileşme izlenmiştir (2,11). Kemoterapi uygulamasının ardından öksürüğün azalması pek çok randomize kontrollü çalışmada gösterilmiştir (2). Burada neden küçülen tümör kitlesinin öksürük reseptörlerinin uyarılabilirliğini azaltması olarak yorumlanabilir.

118 108 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK Kötü bir prognoza sahip olan küçük hücreli akciğer kanserinde kemoterapi uygulaması ile öksürükte %7-80 oranında azalma saptanmıştır (2). Fiegl ve arkadaşlarının son 20 yıl içindeki 484 küçük hücreli akciğer kanseri hastalarını kapsayan bir araştırmada, öksürüğün de dahil olduğu semptomatik iyileşmenin multimodal tedavi ile yani kemoterapi ile radyoterapinin birlikte uygulandığı hastalarda daha iyi sağlandığını vurgulamışlardır (12). Akciğer kanseri biyolojisinin daha iyi anlaşılması; onkogenezi, tümör baskılayıcı genleri, büyüme faktörü reseptörleri veya anjiyogenezi hedef alan spesifik ilaçların gelişmesini sağlamıştır. Seçilmiş hastalarda bu tip ajanlar uygulanmaktadır. Bu ajanları epidermal growth faktör reseptör (EGF-R) inhibitörü (erlotinib ve gefinitib), EGF-R e ya da vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) e yönelik antikorlar (setuksimab, bevasizumab) ve krizotinib olarak özetleyebiliriz. Son yıllarda yapılan randomize kontrolü ve Faz III araştırmalarda bu ajanların öksürüğünde dahil olduğu hayat kalitesini değerlendiren verilerinde, hastaların öksürük yakınmalarında belirgin azalmalar tespit edilmiştir (13-15). Akciğer Kanserine Bağlı Öksürüğün Tedavisinde Radyoterapi Hastaların büyük çoğunluğunun lokal ileri evre ya da uzak metastazlı olduğu akciğer kanserinde palyatif radyoterapi (RT)'nin yaşam kalitesini yükseltmede ve semptomların giderilmesinde büyük bir yeri vardır. Palyatif eksternal radyoterapi ile yapılmış randomize çalışmaların incelendiği bir derlemede radyoterapinin primer tümör ile ilgili semptomlarda yüksek oranda palyasyon sağladığı belirtilirken, öksürük için bu oran %70 olarak bildirilmiştir (16). Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde optimum palyatif eksternal radyoterapi şemasını saptamak amacıyla yapılan randomize çalışmalar değerlendirildiğinde hastaların çoğunun, özellikle performansı düşük olanların kısa palyatif radyoterapi şemaları ile [1 x 10 Gy (10 Gy), 2 x 8 Gy (16 Gy)] tedavi edilmesi gerektiği belirtilmiştir (17). Performansı yüksek olan seçilmiş hastalarda ise daha yüksek total dozların verildiği (12 x 3 Gy) (36 Gy) şemalara gereksinim olduğu bildirilmektedir (17). Son dönemlerde yayınlanan 1250 lokal ileri ve metastatik akciğer kanseri hastasının palyatif torasik radyoterapi uygulandığı Reinfuss ve arkadaşlarını palyatif radyoterapinin bu hastalardaki semptomlar üzerine etkisi incelemiştir. Palyatif torasik radyoterapinin öksürük semptomunun kaybolmasında %54.1 oranında başarı sağladığını bildirilmişlerdir. Yazarlar ayrıca kısa dönem split-course palyatif radyoterapinin ileri evre akciğer kanseri hastalarının palyasyonunda güvenilir ve efektif bir metod olduğu sonucuna ulaşmışlardır (18). Çeşitli araştırmalarda eksternal radyoterapinin öksürük semptomunda başarısı %48-82 oranında bildirilmiştir (2). Yine son dönemlerde Ma ve arkadaşlarının yaptığı palyatif torasik radyoterapinin akciğer kanserli hastalarda semptomların palyasyonunu değerlendirdiği sadece randomize kontrollü çalışmaların dahil edildiği bir meta-analizde yüksek doz radyoterapi (> 30 Gy) ve düşük doz radyoterapi (< 30 Gy) karşılaştırılmıştır. Bu araştırmada toplam 1730 hastanın 925'i yüksek doz, 805'i düşük doz radyoterapi almıştır. Yüksek doz ve düşük doz uygulamanın semptom palyasyonunda benzer oranlarda etki ettiği görülmüştür (19).

119 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 109 Palyatif radyoterapi uygulaması pratikte daha çok ağrı, dispne, hemoptizi gibi daha acil sıkıntılı durumlarda uygulanmaktadır. Bu uygulamanın inatçı öksürüğü olan ileri evre akciğer kanseri hastalarımıza yardımcı olabileceği akılda tutulmalıdır. Akciğer Kanserine Bağlı Öksürüğün Tedavisinde Endobronşiyal Tedaviler Akciğer kanserinde santral hava yolu obstrüksiyonu varsa, yani tümör trakea ve ana bronşta ise durdurulamayan öksürüğe neden olabilir. Endobronşiyal tedavi yöntemleri (brakiterapi, kriyoterapi, Nd-YAG lazer, elektrokoter) ile öksürüğün palyasyonu sağlanabilir. Ancak sadece öksürüğü gidermek için endobronşiyal tedavilerin uygulanması nadirdir, bu tip tedavilerin sonuçları kalıcı olmadığından ve ancak belli merkezlerde uygulanabildiğinden rutin pratikte dispne, hemoptizi gibi beraberinde hayatı tehdit edici diğer semptomların varlığında kullanımları daha yaygındır (2). Endobronşiyal tedavi yöntemleri ile öksürük yakınmasında %51-90 oranında iyileşme rapor edilmiştir (2). 2017'de yenilenen ACCP'nin akciğer kanserli hastalarda öksürüğe yaklaşım klavuzunda; lokalize endobronşiyal hastalığı olup, cerrahi, kemoterapi veya eksternal radyoterapi endikasyonu olmayan hastalarda, endobronşiyal brakiterapi uygun merkezlerce ve uygun hastalara önerilir (Grade 2C) (Şekil 1) (4). Canak ve arkadaşları 64 akciğer kanserli hastada bir gruba sadece lazer rezeksiyonu diğer gruba da lazer rezeksiyonunu takiben brakiterapi uygulamışlardır (20). Öksürük yakınmasında ilk grupta %25, ikinci grupta %50 azalma kaydetmişlerdir. Sonuçlarında kombine tedavinin daha etkili olduğunu vurgulamışlardır. Bir başka araştırmada fotodinamik tedavi test edilmiştir (21). Öksürükteki etkisi lazer tedavisi ile hemen hemen eşit bulunsa da bu yöntemin üstünlüğünün kanıtlanması için daha çalışmalara ihtiyaç vardır (4). Endobronşiyal brakiterapi; sınırlı hastalıkta, tümörü büyük hava yollarında bulunan, çapı küçük endobronşiyal lezyonlara önerilir, bunun dışındaki durumlarda eksternal torasik radyoterapi veya ikisinin kombinasyonu daha etkindir (4). Endobronşiyal brakiterapi uygulanacaksa düşük doz ve fraksiyone şemalar (Örn. 10 Gy'lik tek fraksiyon, 7-8 Gy'lik iki fraksiyon veya 5 Gy'lik üç fraksiyon) önerilir ki böylece hem iyi yanıt hemde düşük yan etki söz konusudur (4,22). Endobronşiyal brakiterapi tedavisine hastanın ulaşımı sağlanamıyorsa bir veya iki fraksiyon eksternal torasik radyoterapi uygulamasının da semptomlarda belirgin gerileme ye olanak sağladığı unutulmamalıdır. Endobronşiyal tedaviler ile ne yazıkki bazen lezyonun tipine, yerine, uygulama alanına bağlı ciddi hemoptizi ve diğer komplikasyonların olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (4). AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜĞÜ BASKILAYICI ANTİTÜSSİF TEDAVİLER Önceki bölümlerde belirtildiği üzere akciğer kanserinde öksürüğe müdahale edileceği zaman ilk olarak öksürüğün tedavi edilebilir nedenleri gözden geçirilmeli, eşlik edebilecek ek hastalıkları sorgulanmalı, hastanın evre ve patolojik tipine uygun antikanser tedavisi

120 110 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK verilmelidir. Bütün bu spesifik yaklaşımlara rağmen halen öksürüğü devam eden akciğer kanserli hastalarımıza çeşitli farmakolojik ajanlarla yardımcı olamamız gerekmektedir. Çünkü devam eden bu öksürük hastanın hayat kalitesini bozmakta onun günlük yaşamında ve sosyal hayatında sorun yaratmaktadır. ACCP nin 2017'de yayınladığı en son klavuzunda, akciğer kanserli yetişkinlerde öksürüğün semptomatik tedavisi için antikanser tedaviye rağmen devam eden öksürüğü olan hastalarda, öksürük supresyon egzersizleri farmakolojik tedaviye ek olarak veya alternatif olarak önerilir (Grade 2C) (4). Öksürük süpresyon egzersizleri nonfarmakolojik bir yaklaşımla, hastaya verilen eğitimdir. Öksürüğün sıklığında, ciddiyetinde azalmalar sağlanmaktadır. Ancak bu program ve eğitimler her merkezde bulunmadığı gibi etkisinin daha ileri çalışmalar ile kanıtlanması gerekmektedir. ACCP klavuzunda farmakolojik antitüssif tedaviye ihtiyaç duyan akciğer kanserli hastalara başlangıç olarak irritasyonu azaltıcı butamirat şurup, basit öksürük şurupları veya gliserinli yumuşatıcı öksürük şurupları önerilir (Grade 2C) (Şekil 1). Bu şuruplar genelde butamirat, gliserin veya dekstromethorphan içerirler. Düşük maliyetleri, kolay bulunabilirliği, bazılarının reçete bile gerektirmemesi, yapılan bazı araştırmalarda az da olsa etkinliklerinin gösterilmesi ve düşük yan etki profili nedeni ile farmakolojik tedavide klavuzlarca ilk önerilen grupturlar (1,4). Basit antitüssiflere yanıt vermeyen hastalarda opioidler bir sonraki basamaktır. Akciğer kanserli hastalarda öksürüğü baskılamada opioidler (kodein, morfin, hidrokodein, dimorfin) en çok çalışılmış gruptur. Cochrane sistematik derlemesinde 30 mg kodein günde 2 defa uygulamanın randomize çift kör çalışmalar ile etkinliği gösterilmiştir (22). Daha çok önerilen ve preparatlar içinde daha sık bulunan hidrokodeindir. Hidrokodeinin gastrointestinal ve santral sinir sistemi yan etkileri kodeine göre daha azdır. Kodein en çok çalışılan ilaç olmasına rağmen opioidler içinde yan etkileri bakımından daha az tercih edilir (4). Opioidlerin güçlü antitüssif etkileri yanında bağımlılık yapma potansiyelleri, solunum depresyonu, bulantı, kusma ve konstipasyon gibi yan etkileri vardır. Diğer opioid deriveleri ve dekstromethorfan gibi diğer santral etkili antitüssifler ile durdurulamayan öksürükte morfin kullanılabilir. Pek çok akciğer kanseri hastası zaten ağrı nedeni ile opioid almaktadır. Eğer hasta halihazırda morfin kullanıyorsa, dozu %20 oranında arttırmak işe yarayabilir (4). Hidrokodein 10 mg/gün olacak şekilde günde 2 kez uygulanabilir (Tablo 3). ACCP'nin kılavuzuna göre, irritasyonu giderici yumuşatıcı öksürük şuruplarına rağmen öksürüğü devam eden akciğer kanserli hastalarda yan etki profili tolere edilebilir titre edilmiş dozda opiat derivesi farmakolojik tedaviye eklenmelidir (Grade 2C) (Şekil 1) (4). Opioid olmayan diğer santral etkili antitüssif dekstrametorfandır. Opioidlerin yaptığı gibi bağımlılık ve solunum depresyonu etkisi olmadığı için özellikle beraberinde KOAH'ı olan hastalarda daha güvenli kullanılabilir mg 2 x 1 veya 4 x 1 uygulanabilir. Periferal etkili antitüssifler içinde levodropropizin neredeyse dihidrokodein veya mogustine eşdeğer etkide bulunmuştur (4,22,23). Levodropropizinin öksürüğü kesici etkisi

121 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 111 Tablo 3. Antitüsif ve topikal anesteziklerin uygulama dozları İlaç Doz Pozoloji Basit irritasyonu giderici şuruplar 5 ml 3 x 1 veya 4 x 1 Dekstromethorpan mg 2 x 1 veya 4 x 1 Kodein mg 4 x 1 Morfin 5 mg Tek dozla başlayıp etkili ise yavaş salınımlı morfin 5-10 mg 2 x 1 Dihidrokodein 10 mg 3 x 1 Hidrokodein 10 mg 2 x 1 İnhale kromoglikat 10 mg 4 x 1 Levodropropizin 75 mg 3 x 1 Mogustin mg 3 x 1 Nebülize lidokain 5 ml %0.2 3 x 1 Nebülize bupivakain 5 ml % x 1 Prednizolon 30 mg/gün 2 hafta hidrokodeine eşdeğer iken sedasyon yapma etkisi (%22 ye karşılık %8) daha azdır, ayrıca dekstromethorfandan daha hızlı etki gösterir (4). Levodropropizinin dozu 75 mg 2 x 1 olarak uygulanabilir (Tablo 3). Opiata rezistan öksürüğü olan akciğer kanserli hastalarda levodropropizin, moguistein, levokloperastin veya sodyum kromoglikat gibi periferal etkili antitüssif önerilir (Grade 2C) (4) (Şekil 1). Lokal anestezikler örneğin nebülize lidokain, geçmeyen sıkıntılı öksürüğü olan hastalarda kulanılabilir. Rutin pratiğimizde özellikle bronkoskopi öncesi hastalarımıza öksürük refleksini baskılamak için uyguladığımız bu preparatlar kanser hastalarının rahatsız edici öksürüğünü bir nebze ve geçici bir süre durdurabilir. Olgu bazında bu konuda çalışmalar mevcuttur (4,22,24). Uygulamadan sonra hastaya 2 saat süre ile aspirasyon riski nedeni ile bir şey yiyip içmemesinin söylenmesi unutulmamalıdır. Opioid resistan öksürüğü olup periferal antitüssiflere cevap vermeyen akciğer kanserli hastalara nebülize lidokain, bupivakain veya benzonat denemesi önerilir (Konsensus bazlı öneri) (4). Bu hastalarda kulanılabilecek ilaç dozları Tablo 3'te belirtilmiştir (1,4). İngiltere den Birleşik Krallık Görev Grubu'nun Akciğer Kanserli Hastalarda Öksürük Yaklaşım Klavuzu nda tedavi bir piramid şeklinde önerilmektedir (Şekil 2). Bu piramidin en alt basamağını kanser spesifik ve ek hastalıkların tedavisi oluştururken, öksürük şuruplarına yanıt alınamadığında uygun hastalara muhtemelen olası antienflamatuvar etkisi nedeni ile 2 haftalık kortikosteroid uygulaması (30 mg/gün) önerilmektedir (1). Piramidde yukarılara doğru çıkıldıkça sırasıyla opioidler, periferal ekili antitüssifler, lokal anestezikler gelir. Bu piramid tedavi yaklaşımı, ACCP'nin 2017'de yayınladığı akciğer kanserli erişkinlerde öksürüğün semptomatik tedavisi için önerilen kılavuzun özeti ile benzer basamakları içermektedir (Şekil 1).

122 112 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK Şekil 2. Akciğer kanserinde öksürükte basamak tedavisi (1 nolu kaynaktan uyarlanmıştır). Son olarak, cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, brakiterapi ve daha önce bahsedilen farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavilere yanıt vermeyen inatçı öksürüğü olan akciğer kanserli hastalar, yan etkileri az olmayan ve etkinliği henüz kanıtlanamamış diazepam, gabapentin, karbamazepin, baklofen, amitriptilin veya talidomid gibi deneysel ilaç çalışmalarına dahil olabilirler (Konsensus bazlı öneri) (4).

123 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 113 Sonuç Hava yollarının aşırı sekresyondan ve yabancı maddelerden temizlenmesine yardım eden öksürük refleksi akciğer kanserli hastalarda oldukça sık rastlanan bir şikayettir. Detaylı bir anamnez, iyi bir fizik muayene, akciğer grafisi ve gerektiğinde bilgisayarlı tomografi ve bronkoskopik tetkikler ile öncelikle ayırıcı tanı yapılmalı, yukarıda ve bu kitabın diğer bölümlerinde bahsedilen öksürüğe neden olabilecek eşlik eden durumlar atlanmamalıdır. Kanser spesifik ve olası eşlik eden komorbiditenin uygun tedavisine rağmen halen öksürük devam ediyorsa akciğer kanserli hastalarda yaşam kalitesinin artırılması ve hastanın sosyal ve rutin aktivitelerini yapabilmesi için antitüssif farmakolojik tedaviler gecikmeden başlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Molassiotis A, Smith JA, Bennett MI, et al. Clinical expert guidelines for the management of cough in lung cancer: report of a UK task group on cough. Cough 2010; 6: Kvale PA. Chronic cough due to lung tumors: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(1 Suppl): 147S-153S. 3. Harle A, Buffin O, Burnham J, Molassiotis A, Blackhall F, Smith JA. The prevalence of cough in lung cancer: its characteristics and predictors. J Clin Oncol 2014; 32(Suppl 31): Molassiotis A, Smith JA, Mazzone P, Blackhall F, Irwin RS; CHEST Expert Cough Panel. Symptomatic treatment of cough among adult patients with lung cancer CHEST guideline and expert panel report. Chest 2017; 151(4): Iyer S, Roughley A, Rider A, Taylor-Stokes G. The symptom burden of non-small cell lung cancer in the USA: a real-world crosssectional study. Support Care Cancer 2014; 22(1): Iyer S, Taylor-Stokes G, Roughley A. Symptom burden and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients in France and Germany. Lung Cancer 2013; 81(2): Truesdale K, Jurdi A. Nebulized lidocaine in the treatment of intractable cough. Am J Hosp Palliat Care 2013; 30(6): Molassiotis A, Lowe M, Ellis J, et al. The experience of cough in patients diagnosed with lung cancer. Support Care Cancer 2011; 19(12): Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2006; Ek Vansteenkiste J, Vanderbroek J, Nackaerst K, et al. Influence of cisplatine use, age, performance status, and duration of chemotherapy on symptom control. Lung Cancer 2003; 40: Thatcher N, Jayson G, Bradlley B, et al. Gemsiatbine: symptomatic benefit in advanced NSCLC. Semin Oncol 1997; 24: Fiegl M, Pircher A, Waldthaler C, et al. Small steps of improvement in small-cell lung cancer (SCLC) within two decades: a comprehensive analysis of 484 patients. Lung Cancer 2014; 84(2): Bang YJ. Treatment of ALK-positive non-small cell lung cancer. Arch Pathol Lab Med 2012; 136(10): Felip E, Hirsh V, Popat S, et al. Symptom and quality of life improvement in LUX-lung 8, an open-label phase III study of second line afatinib versus erlotinib in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung after first-line platinum-based chemotherapy. Clin Lung Cancer 2018; 19(1): e Blackhall F, Kim DW, Besse B, et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9(11): Numico G, Russi E, Merlano M. Best supportive care in non-small cell lung cancer: is there a role for radiotherapy and chemotherapy? Lung Cancer 2001; 32(3):

124 114 AKCİĞER KANSERİNDE ÖKSÜRÜK 17. Demiral A. Akciğer kanserinde palyatif RT. In: Göksel T, Özlü T (eds). Akciğer ve plevra maligniteleri tedavisi. Ankara: 2008: Reinfuss M, Mucha-Ma-ecka A, Walasek T, et al. Palliative thoracic radiotherapy in non-small cell lung cancer. An analysis of 1250 patients. Palliation of symptoms, tolerance and toxicity. Lung Cancer 2011; 71(3): Ma JT, Zheng JH, Han CB, Guo QY. Meta-analysis comparing higher and lower dose radiotherapy for palliation in locally advanced lung cancer. Cancer Sci 2014; 105(8): Canak V, Zaric B, Milovancev A, et al. Combination of interventional pulmonology techniques (Nd:YAG laser resection and brachytherapy) with external beam radiotherapy in the treatment of lung cancer patients with Karnofsky Index < or =50. J BUON. 2006; 11(4): Diaz-Jiménez JP, Martínez-Ballarín JE, Llunell A, Farrero E, Rodríguez A, Castro MJ. Efficacy and safety of photodynamic therapy versus Nd-YAG laser resection in NSCLC with airway obstruction. Eur Respir J 1999; 14(4): Molassiotis A, Bailey C, Caress A, Tan JY. Interventions for cough in cancer. Cochrane Database Syst Rev 2015; (5): CD Luporini G, Barni S, Marchi E, Daffonchio L. Efficacy and safety of levodropropizine and dihydrocodeine on nonproductive cough in primary and metastatic lung cancer. Eur Respir J 1998; 12(1): Lingerfelt BM, Swainey CW, Smith TJ, Coyne PJ. Nebulized lidocaine for intractable cough near the end of life. J Support Oncol 2007; 5(7):

125 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK Özen KAÇMAZ BAŞOĞLU Öksürük, tüm dünyada en sık doktora başvuru nedenleri arasında yer alan yakınmadır ve hava yollarını aspire edilen yabancı cisimlerden korumak ve sekresyonları temizlemek için yaşamsal öneme sahip bir reflekstir (1,2). Kronik öksürük ile doktora başvuran bir hastada altta yatan herhangi bir akciğer hastalığı olmadığı gösterildikten sonra tanısal algoritmalar izlenerek hastaya ileri incelemeler yapılmalı ve nedene yönelik tedavi yaklaşımı uygulanmalıdır. Daha hızlı ve ucuz bir diğer yöntem ise, tanısal yaklaşımda bulunmadan kronik öksürüğün en sık nedenlerine yönelik ampirik tedavi başlanmasıdır (3). Kılavuzlarda kronik öksürük tedavisinde her iki yöntemin entegrasyonu ile oluşturulmuş algoritmaların kullanımı önerilmektedir (4). Kronik öksürük nedeni ile başvuran, kılavuzlardaki tanı ve tedavi algoritmalarının tümünün uygulanmasına karşın tanı konulamayan ve/veya tedavi ile düzelmeyen hastalar da bulunmaktadır. İdiyopatik kronik öksürük olarak tanı alan bu hastalar, kronik öksürük yakınması ile başvuranların %40 tan fazlasını oluşturmakta ve hastaları hem fiziksel hem de psikolojik olarak olumsuz etkilemektedir (5). Birring ve arkadaşlarının 2007 yılında yayımladıkları makalede, idiyopatik kronik öksürüğü olan ve obstrüktif uyku apne (OSA) tanısı konan dört hasta bildirilmiştir (6). Böylece şimdiye kadar idiyopatik veya açıklanamayan öksürüğü olduğu belirtilen bazı hastalarda altta yatan hastalığın OSA olabileceği gösterilmiştir. Nitekim o tarihten sonra hem uykuda solunum bozukluğu olan hastalarda kronik öksürük hem de kronik öksürük hastalarında OSA araştıran çalışmalar ve olgu sunumları yayımlanmıştır. Bu yazıda, son 10 yılda yayımlanan bu çalışmalar ışığında uyku bozuklukları ile kronik öksürük ilişkisi tartışılacaktır. UYKU ile ÖKSÜRÜK İLİŞKİSİ Ömrün üçte biri uykuda geçirilir ve sağlıklı bir yaşam için mutlaka iyi bir uyku gereklidir. Nitekim derin uyku, çocuklarda büyüme sürecine katkıda bulunurken, erişkinlerde hücre yenilenmesi, organizmanın onarımı ve bedensel dinlenmeyi sağlar. Hızlı göz hareketlerinin olduğu REM uykusu ise hafıza ve öğrenme süreçlerine katkıda bulunur. Kronik öksürük, uzun süren ve yaşam kalitesini olumsuz etkileyen bir yakınma olmasının yanı sıra gece devam ederse uyku kalitesinde bozulmaya neden olur. Öksürükten dolayı hasta sık sık uyanır, yeniden uykuya dalmakta güçlük çekebilir, rahatsız bir uyku uyuyarak sabah yorgun ve dinlenmemiş uyanır. Yine de pek çok olguda öksürük sıklığı gündüz saatleri ile 115

126 116 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK karşılaştırıldığında uykuda belirgin olarak azalır, diğer bir deyişle öksürük diürnal varyasyon gösterir (7). Gece öksürük sıklığının azalması, objektif olarak öksürüğün değerlendirildiği çalışmalarda da kanıtlanmıştır (Şekil 1) (6). Supramedüller beyin bölgesinden kaynaklanan sinyaller ile ilişkili kompleks bir refleks olan öksürük, uyku sırasında baskılanır ve bu süpresyonun serebral korteksten kaynaklandığı düşünülmektedir (8). Uykuda öksürüğe neden olan keskin kokular, çevre kirliliği, toz ve duman gibi uyaranlara maruz kalmanın azalması da kişilerin gece daha az öksürmesine neden olur. Ayrıca uykuda öksürük refleks duyarlılığının azalması, gastroözofagiyal reflü ve mikroaspirasyonların daha nadir görülmesi de öksürüğü azaltır (7). Nitekim yapılan çalışmalarda sağlıklı kişilerde öksürük sıklığının hastalarla karşılaştırıldığında belirgin daha az olduğu ve genellikle gece öksürük görülmediği gösterilmiştir. Ayrıca kadınlarda erkeklerden daha sık öksürük saptanırken; yaş, beden kitle indeksi ve öksürük refleks duyarlılığı ile öksürük sıklığı arasında ilişkisi bulunmamıştır (9). Kronik öksürük hastalarında ise Leicester öksürük monitörü ile objektif olarak değerlendirilen öksürük sıklığının sağlıklılarla karşılaştırıldığında daha fazla olduğu ve uykuda öksürüğün azaldığı fakat gece hastadan hastaya değiştiği gösterilmiştir (10). Objektif olarak öksürüğün değerlendirildiği bir başka çalışmada, kronik öksürük hastalarında gece öksürük sayısının belirgin azaldığı gözlenmiş, kapsaisin ile ölçülen öksürük refleks duyarlılığı ve yaşam kalitesi ile öksürük sıklığı arasında korelasyon olduğu saptanmıştır (11). Ayrıca aynı ölçümler 6 ay sonra tekrarlandığında benzer sonuçların izlenmesi, objektif değerlendirmenin tekrar edilebilir olduğunu kanıtlamıştır. Power ve arkadaşları, nokturnal öksürük nedeniyle uyku sorunu yaşayan 10 KOAH lı hastanın hem elektroensefalografi ile uyku evrelerini hem de mikrofon ile öksürüklerini kaydettikleri araştırmada; nokturnal öksürük epizotlarının %85 inin uykuda değil, gece uyanıklıklar sırasında olduğunu; derin uykuda hastaların hiç öksürmediğini ve yalnızca bir hastada REM uykusunda öksürük görüldüğünü saptamışlardır (12). Tüm bu bulgular, gece uykuda öksürüğün baskılandığını göstermektedir. Şekil 1. CPAP tedavisi başlanan OSA-öksürük olgusunda Leicester öksürük monitörü ile öksürük sıklığının azaldığının gösterilmesi (Yazarın izniyle 6 numaralı kaynaktan alınmıştır). CPAP: Sürekli pozitif hava yolu basıncı, OSA: Obstrüktif uyku apne.

127 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK 117 Sonuç olarak, uykunun öksürük sıklığına, öksürük yakınmasının da uykuya olan etkilerinin hekimler tarafından bilinmesi çok önemlidir. Öksürük hem sağlıklı bireylerde hem de kronik öksürük hastalarında uyku sırasında baskılanır. Gece devam eden öksürük genellikle uykuda değil, geceki uyanıklıklar sırasında görülür. Bu durumda kişinin uyku kalitesi bozulur, dinlenmemiş uyanır ve yaşam kalitesi olumsuz etkilenir. UYKU BOZUKLUKLARINDA ÖKSÜRÜK Birring ve arkadaşları tarafından 2007 yılında yayımlanan olgu serisinde (6), idiyopatik kronik öksürük nedeniyle başvuran ve belirgin uyku apne yakınması tanımlamayan dört hastaya OSA tanısı konmuş, başlanan sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP) tedavisi ile hastaların öksürük yakınmasının düzeldiği gösterilmiştir. Bu makale, ilk kez uyku bozuklukları ile kronik öksürük arasında ilişki olduğunu göstermesi açısından çok önemlidir. Böylece önceden tüm tanı ve tedavi algoritmalarının uygulanmasına karşın idiyopatik veya açıklanamayan öksürük olarak tanı konulan bazı hastalarda altta yatan hastalığın OSA olabileceği görüşü ortaya atılmıştır. Yine de uyku apnesinin öksürük nedenlerinden biri olabileceği henüz hekimler tarafından çok iyi bilinmemektedir. Bu nedenle, kronik öksürük yakınması ile başvuran hastalarda sık görülen öksürük nedenleri araştırılmakta fakat OSA akla getirilmemektedir. Bu da tanı ve tedavide gecikmelere neden olmaktadır. Nitekim bir olgu sunumunda, sık görülen tüm kronik öksürük nedenleri açısından tedavi verilmesine karşın yaklaşık 20 yıldır öksürüğü devam eden bir hasta bildirilmiştir. Yıllar sonra gündüz uykululuk yakınması olması nedeniyle hastada uyku bozukluğu araştırıldığında OSA tanısı konarak CPAP tedavisi başlanması ile öksürük yakınması dramatik olarak düzeldiği gösterilmiştir (13). Kronik öksürük ile OSA arasındaki nedensel ilişkiyi ortaya koyabilmek için uyku apnesi ile kronik öksürük birlikteliğinin prevalansı, hastaların klinik özellikleri, OSA ile öksürük arasındaki ilişkinin mekanizması ve uyku apne tedavisinin öksürük yakınmasına etkisi konuları tartışılmalıdır. Kronik öksürük ve obstrüktif uyku apne birlikteliğinde prevalans ve klinik özellikler Polisomnografi yapılarak apne-hipopne indeksi (AHİ) 5/saat bulunan hastalara OSA tanısı konur. Uyku apne prevalansı epidemiyolojik çalışmalarda erkeklerde %22 ve kadınlarda %17 olarak bildirilmekte, OSA ile birlikte gündüz uykululuk olması anlamına gelen obstrüktif uyku apne sendromu ise erkeklerde %6, kadınlarda %4 oranında görülmektedir. En sık orta yaştaki erkeklerde izlenen OSA görülme sıklığı yaşla birlikte ve obeziteyle artar, kadınlarda ise menapozdan sonra daha sıktır (14). Kronik öksürük de OSA gibi sık görülen ve kadınlarda erkeklerden daha fazla saptanan bir yakınmadır. Uyku apne ile kronik öksürük arasındaki ilişki oldukça yeni tanımlandığından, her ikisi de oldukça prevalan olan bu iki bozukluğun birlikte görülmesi konusunda yapılmış çok fazla çalışma bulunmamaktadır.

128 118 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK Kronik öksürük hastalarının 4 yıllık kayıtlarının retrospektif olarak incelendiği toplum temelli bir çalışmada, 75 kronik öksürük hastasının 31 inde öksürüğe birden fazla etyolojinin neden olduğu bulunurken polisomnografi yapılan hastalarda %44 oranında OSA saptanmıştır. Uyku apne tanısı alan hastaların beden kitle indekslerinin daha fazla ve kadın oranının erkeklerle benzer olduğu gözlenmiştir (15). Sundar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise, 28 kronik öksürük hastasına polisomnografi yapılarak 19 (%68) una OSA tanısı konmuş; bu hastaların uyku apne saptanmayanlardan yaşlı ve beden kitle indekslerinin daha fazla ve kadın oranlarının yüksek olduğu saptanmıştır (16). Uyku apne tanısı alan kronik öksürük hastalarının özelliklerine bakıldığında beden kitle indekslerinin fazla olduğu; horlama, nokturnal öksürük ve nokturnal yanma yakınmalarının sık bulunduğu, buna karşın gündüz aşırı uykululuğun ön planda olmadığı söylenebilir (Tablo 1) (17). Uykuda solunum bozukluğu hastalarında kronik öksürük sıklığını araştıran çalışma sayısı da çok fazla değildir. Chan ve arkadaşları 2010 yılında yaptıkları çalışmada, uykuda solunum bozukluğu tanılı 108 hastada %33 oranında kronik öksürük yakınmasının bulunduğunu göstermişlerdir (18). Uykuda solunum bozukluğu ve kronik öksürük birlikteliği olan hastaların %61 inin kadın olduğunu, yanı sıra bu hastalarda nokturnal yanma ve rinitin daha sık izlendiğini saptamıştır. Tayvan da yapılan bir başka çalışmada ise, uykuda solunum bozukluğu ön tanısı ile polisomnografi için uyku laboratuvarına başvuran 131 olgudan OSA tanısı alanlarda %39, OSA saptanmayanlarda ise %13 oranında kronik öksürük gözlenmiştir (19). Çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldığında kronik öksürüğe neden olan tek bağımsız değişkenin gastroözofagiyal reflü hastalığı (GÖRH) olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak, OSA hastalarında kronik öksürük prevalansının yüksek olduğu ve uyku apne daha çok erkeklerde görülürken OSA ile kronik öksürük birlikteliğinin kadınlarda daha sık olduğu söylenebilir (Tablo 2) (17). Ayrıca kronik öksürük hastalarında OSA sıklığı genel popülasyondan fazladır ve öksürük kadınlarda iki kat fazla görülürken, kronik öksürükte OSA saptandığında kadın erkek oranı benzerdir (20). Tablo 1. Obstrüktif uyku apne ile kronik öksürük birlikteliği olan hastaların klinik özellikleri* Kronik öksürük hastalarında uyku apne düşündürecek yakınma ve bulgular Kadın cinsiyet Beden kitle indeksi artışı Belirgin gündüz aşırı uykululuk olmaması Horlama Nokturnal öksürük Nokturnal yanma Rinit * Yazarın izniyle 17 numaralı kaynaktan modifiye edilmiştir.

129 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK 119 Obstrüktif uyku apne ile kronik öksürük ilişkisinin mekanizması Kronik öksürük ve OSA birlikteliğinin neden sık görüldüğünün aydınlatılması için aralarındaki patofizyolojik ilişki araştırılmalıdır. Bu konuda yapılmış kapsamlı çalışmalar bulunmasa da bazı mekanizmalar ileri sürülmüştür. Uyku apne hastalarında gece boyunca sık gözlenen horlama ve apneler sırasında oluşan hava yolu obstrüksiyonu, hava yolu inflamasyonuna neden olur. Nitekim OSA hastalarında C-reaktif protein (CRP), tümör nekroz faktörü-alfa (TNFα), interlökin-6 (IL- 6), interlökin-8 (IL-8) ve interferon-gamma gibi pek çok inflamatuvar mediatörün arttığı, yanı sıra balgam nötrofilisi ve eksale nitrik oksit artışı olduğu gösterilmiştir (21). Hava yolu inflamasyonu ile ilişkili olarak öksürük refleks duyarlılığında artış meydana gelebilir. Bunun OSA-öksürük ilişkisinde olası mekanizmalardan biri olduğu ileri sürülmiştür. Faruqi ve arkadaşları, kronik öksürüğü olan bir uyku apne hastasında sitrik asit ile ölçülen öksürük refleks duyarlılığının yüksek olduğunu, CPAP tedavisi ile bu duyarlılığın azaldığını, yanı sıra Leicester öksürük anketinin ve reflünün iyileştiğini göstermişlerdir (22). Guglielminotti ve arkadaşları, bariyatrik cerrahi uygulanacak olan 32 obez kadın hastada yaptıkları çalışmada, polisomnografi sonucuna göre AHİ 5/saat bulunarak OSA tanısı alan 20 hasta ile OSA saptanmayan 12 hastada sitrik asit ile öksürük duyarlılığını değerlendirmişlerdir (23). Öksürük duyarlılığının OSA hastalarında azaldığını ve bu azalmanın uyku apne ciddiyeti ile pozitif korelasyon gösterdiğini kanıtlamışlar. Dolayısıyla OSA nın öksürük refleks duyarlılığına olan etkisi tam olarak aydınlatıldığı söylenemez. Kronik öksürük ve uykuda solunum bozukluğu ilişkisini açıklayabilecek diğer bir mekanizma gastroözofagiyal reflüdür. Bu hastalarda reflünün, özellikle kadınlarda ve obezlerde, sık görüldüğü bildirilmiştir (24). Transdiyafragmatik basınç artışı nedeniyle oluşan alt özofagiyal sfinkter yetmezliği sonucu OSA hastalarında gastroözofagiyal reflünün sık olduğu ve CPAP tedavisi verildiğinde reflünün azaldığı gösterilmiştir (18,22,25). Nitekim Wang ve arkadaşları, OSA hastalarında kronik öksürüğe neden olan tek bağımsız değişkenin GÖRH olduğunu ve CPAP tedavisi ile reflünün düzeldiğini saptamışlardır (19). Özetle, yapılan çalışmalarda OSA-öksürük hastalarında CPAP tedavisi ile reflünün azalması, öksürüğün azalmasındaki en önemli nedendir. Obstrüktif uyku apne tedavisinin kronik öksürük yakınmasına etkisi Uyku apne sendromu ile kronik öksürük birlikteliği olan hastalarda CPAP tedavisinin öksürüğe olan etkisi konusunda yapılmış çok fazla çalışma bulunmamaktadır. Ayrıca bu çalışmalar sahte CPAP kullanılarak plasebo kontrollü olarak yapılmamış, yanı sıra GÖRH, rinit gibi kronik öksürüğe neden olan başka bir etyoloji varsa hastalar bunlara yönelik tedavileri almaya devam etmişlerdir (17). Uyku apne tedavisinin öksürüğe etkisi ile ilgili ilk yayınlar olgu sunumları şeklindedir ve kronik öksürük tanısıyla tetkik edilirken OSA tanısı alan ve CPAP tedavisi başlanması

130 120 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK Tablo 2. Obstrüktif uyku apne ile kronik öksürük birlikteliğinin araştırdığı çalışmalar* Yazar Ülke Yıl Hasta sayısı Kadın oranı (%) CPAP yanıtı Birring İngiltere Var Sundar Amerika Var Chan Avustralya Faruqui İngiltere Var Sundar Amerika Var Wand Tayvan Var Yokohori Japonya Var CPAP: Sürekli pozitif hava yolu basıncı. * Yazarın izniyle 17 numaralı kaynaktan modifiye edilmiştir. Şekil 2. CPAP tedavisi başlanan OSA-öksürük olgusunda öksürüğe özgü yaşam kalitesinin iyileştiğinin gösterilmesi (Yazarın izniyle 6 numaralı kaynaktan alınmıştır.) CPAP: Sürekli pozitif hava yolu basıncı, LCQ: Leicester öksürük anketi, OSA: Obstrüktif uyku apne.

131 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK 121 ile öksürüğü ve yaşam kalitesi düzelen olgular bildirilmiştir (Şekil 1,2) (6,22,26). Kronik öksürük tanısıyla izlenen 28 olgunun %68 inde polisomnografi ile OSA tanısı konulan bir çalışmada (16), CPAP tedavisi başlanması ile hastaların Leicester öksürük anketinin psikolojik, sosyal ve total skorlarında iyileşme olduğu ve yaşam kalitelerinin arttığı saptanmıştır. Benzer şekilde Amerika da yapılan bir çalışmada, kronik öksürük yakınması ile başvurup OSA saptanan 27 hastaya CPAP tedavisi başlanmış veya önceden CPAP kullananlara titrasyon yapılarak cihaz basınçları yeniden ayarlanmıştır (15). Hastaların %93 ünde öksürük yakınmasının CPAP ile düzeldiği gösterilmiştir. Wang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise, uyku laboratuvarına başvuran, polisomnografi yapılarak OSA tanısı konan ve kronik öksürüğü de bulunan hastalardan CPAP tedavisi başlananların %67 sinde, CPAP verilmeyen hastaların ise yalnızca %10 unda öksürüğün düzeldiği gözlenerek aradaki fark anlamlı bulunmuştur (19). Çocuk uyku apne hastalarında OSA tedavisinin kronik öksürük üzerine olan etkisini araştıran randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır (27). Ayrıca uyku apne tedavisinde kullanılan ağız içi araç tedavisi gibi diğer uygulamaların kronik öksürüğe etkisini araştıran çalışmalara gereksinim vardır. Sonuç olarak, OSA ve kronik öksürük yakınması olan ve CPAP başlanan hastalarda, CPAP tedavisi ile öksürük yakınmasının düzeldiğine yönelik çalışmalar vardır fakat az sayıdadır (Tablo 2). Yine de kronik öksürük ile OSA birlikteliği olan hastalarda CPAP tedavisi sırasında hastaya en uygun basıncı vermek, hastanın CPAP uyumunu sağlamak, hava yollarında kuruluğu önlemek için cihaza ısıtıcı-nemlendirici ünitesi eklemek ve öksürüğe neden olan GÖRH gibi başka bir etyoloji varsa tedavi etmek çok önemlidir (17). Öksürük yakınması üzerine CPAP etkinliğinin araştırılması için daha fazla hasta sayısıyla ve sahte CPAP kullanılarak plasebo kontrollü çalışmalar yapılmalıdır. SONUÇ Kronik öksürük ile başvuran, tüm tanı ve tedavi algoritmalarının uygulanmasına karşın öksürük etyolojisi saptanamayan, idiyopatik olarak nitelenen hastalarda mutlaka OSA akla getirilmelidir. Nitekim uyku apne hastalarında kronik öksürük prevalansı yüksektir; benzer şekilde kronik öksürük hastalarında OSA sıklığı genel popülasyondan fazladır. Uyku apne daha çok erkeklerde görülürken OSA ile kronik öksürük birlikteliği kadınlarda daha sıktır. Horlama, nokturnal öksürük ve nokturnal reflü yakınmaları olan ve öksürük nedeni açıklanamayan obez kadın hastalar, uyku bozuklukları araştırılması için uyku laboratuvarına yönlendirilmelidir. Kronik öksürük ve OSA birlikteliği saptanarak CPAP tedavisi başlanan hastalarda, CPAP ile öksürük sıklığı belirgin azalmakta ve yaşam kalitesi düzelmektedir. Yine de kronik öksürük ile uyku apne birlikteliği konusunda daha fazla hasta sayısıyla yapılmış çalışmalara gereksinim vardır. Bu çalışmalar sonucunda öksürük ile ilgili tanı algoritmalarına göre idiyopatik veya açıklanamayan kronik öksürük olarak nitelenen hastalarda OSA araştırılması gerektiği kılavuzlarda yerini alacaktır.

132 122 UYKU BOZUKLUKLARI ve ÖKSÜRÜK KAYNAKLAR 1. Hsiao CJ, Cherry DK, Beatty PC, Rechtsteiner EA. National Ambulatory Medical Care Survey: 2007 summary. Natl Health Stat Report 2010; (27): Dicpinigaitis PV. Clinical perspective - cough: an unmet need. Curr Opin Pharmacol 2015; 22: Erkekol FO. Erişkinde kronik öksürük tedavisine yaklaşım. Turk Toraks Derg 2013; 14(Suppl 3): Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, et al; ERS Task Force. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24(3): Haque RA, Usmani OS, Barnes PJ. Chronic idiopathic cough: a discrete clinical entity? Chest 2005; 127(5): Birring SS, Ing AJ, Chan K, et al. Obstructive sleep apnoea: a cause of chronic cough. Cough 2007; 3: Lee KK, Birring SS. Cough and sleep. Lung 2010; 188(Suppl 1): S Widdicombe J, Eccles R, Fontana G. Supramedullary influences on cough. Respir Physiol Neurobiol 2006; 152(3): Yousaf N, Monteiro W, Matos S, Birring SS, Pavord ID. Cough frequency in health and disease. Eur Respir J 2013; 41(1): Birring SS, Fleming T, Matos S, Raj AA, Evans DH, Pavord ID. The Leicester Cough Monitor: preliminary validation of an automated cough detection system in chronic cough. Eur Respir J 2008; 31(5): Birring SS, Matos S, Patel RB, Prudon B, Evans DH, Pavord ID. Cough frequency, cough sensitivity and health status in patients with chronic cough. Respir Med 2006; 100(6): Power JT, Stewart IC, Connaughton JJ, et al. Nocturnal cough in patients with chronic bronchitis and emphysema. Am Rev Respir Dis 1984; 130(6): Sundar KM, Daly SE. Chronic cough and OSA: a new association? J Clin Sleep Med 2011; 7(6): Franklin KA, Lindberg E. Obstructive sleep apnea is a common disorder in the population-a review on the epidemiology of sleep apnea. J Thorac Dis 2015; 7(8): Sundar KM, Day SE, Pearce MJ, Alward WT. Chronic cough and obstructive sleep apnea in a communitybased pulmonary practice. Cough 2010; 6(1): Sundar KM, Daly SE, Willis AM. A longitudinal study of CPAP therapy for patients with chronic cough and obstructive sleep apnoea. Cough 2013; 9(1): Chan K, Ing A, Birring SS. Cough in obstructive sleep apnoea. Pulm Pharmacol Ther 2015; 35: Chan KK, Ing AJ, Laks L, Cossa G, Rogers P, Birring SS. Chronic cough in patients with sleep-disordered breathing. Eur Respir J 2010; 35(2): Wang TY, Lo YL, Liu WT, et al. Chronic cough and obstructive sleep apnoea in a sleep laboratory-based pulmonary practice. Cough 2013; 9(1): Sundar KM, Daly SE. Chronic cough and OSA: an underappreciated relationship. Lung 2014; 192(1): Nadeem R, Molnar J, Madbouly EM, et al. Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea: a meta-analysis. J Clin Sleep Med 2013; 9(10): Faruqi S, Fahim A, Morice AH. Chronic cough and obstructive sleep apnoea: reflux-associated cough hypersensitivity? Eur Respir J 2012; 40(4): Guglielminotti J, Tesniere A, Rackelboom T, et al. Cough reflex sensitivity is decreased in female obese patients with obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 2007; 158(1): Basoglu OK, Vardar R, Tasbakan MS, et al. Obstructive sleep apnea syndrome and gastroesophageal reflux disease: the importance of obesity and gender. Sleep Breath 2015; 19(2): Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea and gastroesophageal reflux. Am J Med 2000; 108 (Suppl 4a): 120S-125S. 26. Yokohori N, Hasegawa M, Sato A, Katsura H. Utility of continuous positive airway pressure therapy for treating chronic coughs in patients with obstructive sleep apnea. Intern Med 2014; 53(10): Teoh L, Hurwitz M, Acworth JP, van Asperen P, Chang AB. Treatment of obstructive sleep apnoea for chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2011; (4): CD

133 The Management of ChronIc Cough in Adults Omar S. UsmanI Cough is a common symptom in primary and secondary care and responsible for a third of respiratory referrals to specialist respiratory centres (1). The definition of chronic cough is a cough lasting more than eight weeks (2). Many patients with chronic cough will have had several investigations and tried different treatments with little help for their symptom, despite extensive interventions. Table 1 lists the potential causes of chronic cough (3). When there is no identifiable pathology or cause, the cough is usually referred to as unexplained or idiopathic cough (4). Clinical Assessment of Cough As part of the complete history, attention should be paid to atopic status, family history of asthma, occupational history, nasal and gastrointestinal symptoms, sleep history, smoking status and medication history in order to help with determining if there is an underlying cause for the cough (5). In particular, previous medications taken, duration of therapy and response to treatment is important (6). Specific aspects of the history that may be useful clues are cough following meals, or cough on phonation or rising from bed, which may suggest gastro-oesophageal reflux (GOR) associated cough. A large proportion of patients will describe an identifiable trigger such as a smoky room, a change from a hot to cold environment, talking on the telephone, cold drinks, perfumes and hair sprays, but these rarely have a specific diagnostic value (7). The physical examination should pay particular attention to the oro pharynx, examination of the neck for thyroid enlargement and lymph glands, chest auscultation, and pupils and ankle reflexes, where in Holmes Adie syndrome (associated with chronic cough) there is aniscoria and absent ankle reflexes (8). Where possible, an ear, nose and throat assessment with nasal endoscopy should be carried out to assess for nasal mucosal inflammation, post nasal drip and nasal polyps. Investigations in the Evaluation of Cough The basic investigations in all patients should include spirometry (to determine the presence of an obstructive or restrictive pathological defect as an underling cause of the 123

134 124 The Management of Chronic Cough in Adults Table 1. Causes of cough Most Common Asthma/eosinophilic airway disease Gastro-oesophageal reflux Upper airway cough syndrome Upper respiratory tract infection Common Bronchiectasis Chronic obstructive pulmonary disease Congestive cardiac failure Cystic fibrosis Drugs (eg, ACE inhibitors) Foreign body Interstitial lung disease Neoplasm Tuberculosis Uncommon Autonomic dysfunction Holmes-Adie Hereditary sensory polyneuropathy Autoimmune disease Chronic tonsillar enlargement Ear: foreign body, wax (Arnold s reflex) Fungal-associated chronic cough Obstructive sleep apnoea Tracheobronchopathia osteochondroplastica cough) and a chest radiograph (to visualise any radiographic contribution to the cough). Additional tests including full pulmonary function (such as the presence of interstitial lung disease or emphysema) and skin prick tests for atopic status, together with an Epworth Sleep Score Scale (where obstructive sleep apnoea may be associated with chronic cough) should be undertaken dependent upon on the patient s history (9). Further tests to help achieve a possible diagnosis include a high-resolution CT (HRCT) scan (to assess the presence of parenchymal changes, bronchiectasis or lung tumours) and bronchoscopy (to assess any structural airway abnormalities, rule out inhaled foreign bodies, biopsy endobronchial leisons, and undertake bronchial lavage, where indicated). Eosinophilic airway diseases can be assessed using exhaled nitric oxide measurements, tests of airway hyper-responsiveness, and induced sputum analysis. Gastro-oesophageal reflux (GOR) associated cough can be detected with twenty-four-hour oesophageal ph impedance monitoring and motility testing. If the history suggests hypothyroid autoimmune disease (present eight times higher in patients with idiopathic cough compared to healthy controls) blood autoantibodies should be tested (10). Assessing the Severity of Cough Cough severity can be objectively and simply assessed in the clinic using visual analogue scales, which can be useful for assessing an individual s baseline severity and their subsequent response to treatment. Chronic cough patients describe a significant impairment in their quality of life, and as a consequence of their cough, they may report high levels of depression and anxiety. Importantly, cough may induce syncope, which can be devastating to the patient and requires thorough investigation to assess any underl-

135 The Management of Chronic Cough in Adults 125 ying cause (11). A more comprehensive assessment of cough can be undertaken using cough-specific health-related quality of life questionnaires, where the Cough-specific Quality of Life Questionnaire and Leicester Cough Questionnaire have been validated, to assess a wide range of health problems associated with cough (12). Portable monitors that can detect and record the intensity and frequency of cough are also available, but are primarily used in clinical trials to test the efficacy of therapeutic agents. Cough sensitivity challenge testing to assess the degree of sensitisation of the cough reflex, is mainly undertaken in the research setting. Capsaicin and citric acid are the agents most commonly used, which are well standardised and have been validated. However, on their own, they are not diagnostic for any specific condition and in most conditions associated with chronic cough, an increase in cough sensitivity has been reported. The term cough hypersensitivity syndrome (CHS) has been proposed (that includes most patients with idiopathic cough) to describe an overarching condition of chronic cough patients with cough reflex hypersensitivity that cannot be explained by other causes (13). The characteristics of CHS are cough of greater than 8 weeks duration, with no (minimal) sputum; and the presence of at least one trigger with a description by the patient of an urge to cough (tickle, itch) localised to the back of the throat, and a positive cough sensitivity challenge test. The Hull Airway Reflex Questionnaire can be used to diagnose CHS. Management and Treatment of Cough If an underlying cause for the patient s cough is found, therapy should be directed at the cause (Table 1). Drugs (ACE inhibitors, dry-powder inhalers) that may cause cough should be changed, and smoking cessation encouraged. Where possible, cough triggers should be avoided (14). It is important to note that often more than one cause may contribute to the patient s cough and treatment should address each cause. The difficulty with current treatment guidelines, is that they are mainly based on expert opinion, with only a handful of randomised trials conducted to guide the therapeutic strategy in the management of patients with cough. Eosinophilic airway diseases Eosinophilic airway diseases, can be differentiated from each other based on the patient s symptoms; airways hyper-responsiveness capsaicin cough sensitivity, response to bronchodilator and corticosteroids, induced sputum cell counts and bronchial biopsy (15) (Table 2). Patients with asthma describe symptoms of cough with wheeze and dyspnoea, whereas patients with eosinophilic bronchitis present with cough and sputum. In contrast, cough is the only symptom in atopic cough and cough-variant asthma. Of the patients with cough-variant asthma, approximately one-in-three will progress to asthma, in contrast to one-in-ten of patients with eosinophilic bronchitis. A trial of inhaled (or oral)

136 126 The Management of Chronic Cough in Adults Table 2. Cough caused by eosinophilic airway diseases Airway hyper -responsiveness Asthma Cough-variant asthma Eosinophilicbronchitis Atopic cough X X Bronchodilator response X X Capsaicin cough hyperresponsiveness Corticosteroid response Eosinophils- Sputum (> 3%) Eosinophils - Bronchoalveolar lavage Eosinophils- Submucosal biopsy ± ± X Frequently Frequently Always present Frequently Variable airflow obstruction ± X X = Present, X= Absent, ±= Sometimes present, = Increased. corticosteroids may be very helpful in ruling out (or ruling in) asthma and eosinophilic bronchitis, particularly if tests for airways inflammation and hyper-responsiveness are not available. Combination therapy with inhaled corticosteroid and long-acting beta-2 agonist bronchodilator are recommended for cough-variant asthma. Gastro-oesophageal reflux (GOR) GOR associated cough may not present with the characteristic gastrointestinal symptoms in one third of patients, and is termed silent reflux. The cornerstone of therapy are proton pump inhibitors (PPI), however a Cochrane meta-analysis observed PPI overall do not lead to a reduction in cough severity (16). Cough guidelines differ in their approach to the management of GOR associated cough with some recommending an initial trial of PPI and others using a PPI and an alginates for a minimum of three months to achieve intensive acid suppression. The relatively poor efficacy of PPI may be due to the presence of non-acid GOR, where indeed alginates may be more beneficial. Overall, there has been a decrease in the recommendation of surgery for classic symptomatic patients with GOR because of the risks of surgery (flatulence and severe dysphagia) together with a lack of meeting patient s expectations in symptom improvement. Upper airway cough syndrome (UACS) UACS comprises rhinosinusitis and postnasal drip, where patients present with a variety of upper airway symptoms (17). The assessment of UACS is limited by the lack of a diagnostic test. Although nasal endoscopy may detect and confirm the presence of mucosal inflammation, usually patients are given a therapeutic trial of treatment as the

137 The Management of Chronic Cough in Adults 127 first line of investigation with. nasal decongestants and corticosteroids, and/or oral firstgeneration sedative antihistamines. Idiopathic cough (IC) IC is a debilitating and distressing condition that is usually a diagnosis of exclusion where the pathology outlined in Table 1 has been excluded. As such, the therapeutic options are limited and there is a real need for the development of antitussives in the management of patients with chronic cough. Opiates (codeine and morphine) have been used to centrally suppress the cough reflex, but they have significant adverse effects such as constipation, sedation and dependence. Indeed, low-dose opiates may provide temporary benefit (18). The neuropathic agent gabapentin, has recently been shown to reduce cough severity in a randomised controlled trial (19). The tricyclic anti-depressant amitriptyline has been used in the management of cough but is limited by its side effects, and there is promise with the methylxanitinine, theobromine (20-22). There is real need for effective antitussive therapy in the management of patients with chronic cough and recent data show high efficacy a novel P2X3 receptor antagonist (23). Simple approaches using steam inhalation with menthol have been used to try to suppress cough, and the administration of nebulised local anaesthetic agents such as bupivacaine may help a small proportion (24,25). Patients with IC and coeliac disease who have a gluten free diet have been shown to help lesser amounts of cough and an improvement in bronchoalveolar lavage lymphocytosis. Non-pharmacological Treatment Recent studies have shown some value in the role of speech and language therapy and physiology in managing cough, but the studies are of short duration and the effect may be short-lived once the patient stops seeing the therapist (26). Conclusion The significant impact that chronic cough has on a patients quality of life should not be underestimated and every effort should be made by the specialist to determine an underlying cause. Specifically directed therapy to treat the underlying cause will potentially have a good chance of alleviating the patients cough. In contrast, the treatments for managing idiopathic cough are limited, and there exists a large unmet need for effective antitussives, however recent data suggest promising new therapeutic strategies. REFERENCES 1. Irwin, RS, Curley FJ, French, CL. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Resp Dis 1990; 141: Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. Classification of Cough As a Symptom in Adults and Management Algorithms: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2017; S (17) Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, et al; ERS Task Force. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24:

138 128 The Management of Chronic Cough in Adults 4. Haque RA, Usmani OS, Barnes PJ. Chronic idiopathic cough: a discrete clinical entity? Chest 2005; 127: Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al; European Respiratory Society (ERS). ERS guidelines on the assessment of cough. Eur Respir J 2007; 29: Pavord I, Chung KF. Management of chronic cough. Lancet 2008; 371: Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altmann KW, Birring S. Treatment of unexplained chronic cough: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149: Ford PA, Barnes PJ, Usmani OS. Chronic cough and Holmes-Adie syndrome. Lancet 2007; 369: Chan K, Ing A, Birring SS. Cough in obstructive sleep apnoea. Pulm Pharmacol Ther 2015; 35: Birring SS, Murphy AC, Scullion JE, et al. Idiopathic chronic cough and organ-specific autoimmune diseases: a case-control study. Respir Med 2004; 98: Wu CH, Gunasekara K, Hull JH, Bikov A, Morris AJ, Usmani OS. Gabapentin as a potential treatment for cough syncope. Respir Care 2015; 60: e Birring SS, Prudon B, Carr AJ, Singh SJ, Morgan MD, Pavord ID. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax 2003; 58: Morice AH, Faruqi S, Wright CE, et al. Cough hypersensitivity syndrome: a distinct clinical entity. Lung 2011; 189: New inhaler devices - the good, the bad and the ugly. Lavorini F, Fontana GA, Usmani OS. Respiration 2014; 88: Niimi A, Amitani R, Suzuki K, Tanaka E, Murayama T, Kuze F. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma. Eur Respir J 1998; 11: Chang AB, Lasserson TJ, Kiljander TO, et al. Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough associated with gastro-oesophageal reflux. BMJ 2006; 332: Macedo P, Saleh H, Torrego A, et al. Postnasal drip and chronic cough: An open interventional study. Respir Med 2009; 103: Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Effectiveness of amitriptyline versus cough suppressants in the treatment of chronic cough resulting from postviral vagal neuropathy. Laryngoscope 2006; 116: Morice AH, McGarvey L, Pavord ID, Higgins B, Chung KF, Birring SS. Theobromine for the treatment of persistent cough: a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Thorac Dis 2017; 9: Usmani OS, Belvisi MG, Patel HJ, et al. Theobromine inhibits sensory nerve activation and cough. FASEB J 2005; 19: Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385: Millqvist E, Ternesten-Hasséus E, Bende M. Inhalation of menthol reduces capsaicin cough sensitivity and influences inspiratory flows in chronic cough. Respir Med 2013; 107: Peleg R, Binyamin L. Practice tips. Treating persistent cough. Try a nebulized mixture of lidocaine and bupivacaine. Can Fam Physician 2002; 48: Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, et al. Efficacy of speech pathology management for chronic cough: a randomised placebo controlled trial of treatment efficacy. Thorax 2006; 61:

139 Öksürük Tedavisinde Kullanılan Farmakolojik Ajanlar Hakan S. Orer Hastayı doktora getiren sebeplerin en başta gelenlerinden biri öksürüktür (1). Başlı başına bir hastalık belirtisi olarak kabul edilir. Glottisin geçici olarak kapanması ile nefesle alınan havanın sıkıştırılarak tek seferde ani biçimde dışarıya verilmesi şeklinde gerçekleşen öksürük, bu sırada hava yolları içindeki muhtevanın da atılmasını sağlar. Bu bakımdan koruyucu bir mekanizmadır. Öksürük büyük ölçüde ana bronşlar ve trakea gibi geniş hava yollarının temizlenmesinde etkilidir. Gerek öksürük gerekse burun ve nazal konkalardan kaynaklanan aynı işlevdeki hapşırma eylemleri diğer temizleyici mekanizma olan mukosiliyer transporta göre süreklilik göstermez. Ani olarak başlayıp biter. Öksürük genellikle hava yollarını irrite eden maddelerin varlığı ya da sekresyonların biriktiği durumlarda karşılaşılan bir semptomdur. Altta yatan sebebin tedavi edilmesi esas olmakla beraber, yaşam kalitesini bozduğu ve şiddetli durumlarda hastayı yorgun ve uykusuz bıraktığı için semptomatik tedavinin de önemi vardır. Ancak bu amaçla kullanılan ajanlardan hiçbirisinin güçlü bir semptomatik fayda sağladığı söylenemez. Öksürük Fizyolojisi Öksürük bir duyusal (sensoriyel) uyarana cevaben ortaya çıktığı için refleks bir mekanizma olarak görülse de klasik anlamda refleksten farklı bazı özellikleri bulunan bir santral sensorimotor yanıt kalıbıdır; baroreseptör refleks gibi klasik duyusal reflekslerden farklı olarak, uyarı şiddetinden bağımsız olarak gerçekleştirilebilir. İstemli olarak başlatılabilir, hatta psikolojik nitelikte bile olabilir. Bir savunma refleksi olan öksürük büyük ölçüde larinks ve hava yollarından kaynaklanan uyarılarla başlatılsa da bu uyarıyı alan reseptörler orta kulak ve dış kulak yolu, mediyastinum, özefagus ve periton, plevra gibi zarlarda da bulunur ve buraların uyarılması da öksürükle sonuçlanabilir. Öksürük reseptörleri daha çok akciğer dışı geniş bronşlar ve trakea, larinks ve farinkste yerleşmiştir. İlkin 1950 li yıllarda Widdicombe tarafından tarif edilen hızlı adapte olan mekanoseptörler dışında miyelinsiz C-lifleri üzerinde bulunan nosiseptörlerin de öksürük başlatıcı özellikleri olduğu gösterilmiştir (2). 129

140 130 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar Mekanoseptörlerden kalkan afferent uyarılar A-delta lifleriyle vagus siniri içinde taşınarak önce nucleus tractus solitarii ye oradan da beyin sapındaki öksürük merkezine ulaştırılır (Şekil 1). Nöron gövdeleri nodoz gangliyonda yerleşmiştir. Deneysel olarak bilateral vagotomi öksürük refleksini bloke eder. Nosiseptör kaynaklı uyarılar ise daha yavaş iletimli C-lifleriyle taşınır. Periferik uyarılar öksürük merkezinde işlenir ve kompleks motor yanıt eferent liflerle iskelet kasları ve hava yolu düz kasına iletilir. Fizyolojik olarak bu durum esneme, orgazm, kusma gibi olaylarla benzerlik gösterir. Öksürüğe bronkokonstriksiyon ve mukus salgısı da eşlik eder. Ancak her iki fenomenin öksürüğe sekonder mi geliştiği ve/veya buna eşlik eden, ayrı, tamamlayıcı olaylar mı olduğu hala daha tartışmalıdır. Öksürük merkezi dördüncü ventrikül tabanında medulla oblongata ve ponsta dağınık olarak yerleşen nöron gruplarından oluşmaktadır. Aferent uyarılar burada işlenerek mo- Korteks Yukarı merkezler Plasebo NK 3 antagonistleri GABA B antagonistleri DOR antagonistleri MOR antagonistleri NMDA antagonistleri Öksürük merkezi Medulla oblongata Pons Lokal anestezikler Primer aferent nöronlar Motor nöronlar Laringeal kaslar Farinks, Larinks Diyafram Akciğer Trakea Bronşlar İnterkostal kaslar Diyafragma Na blokerleri Mekanoseptörler Duyusal sinir uçları A-delta lifleri Duyusal C-lifleri AF-219 TRPV1 antagonistleri TRPA1 antagonistleri Bronkokonstriksiyon ödem, mukus salgısı Kükürt dioksit, çevresel irritanlar, inflamasyon, tolüen dilsosiyanat Şekil 1. Öksürük mekanizmaları ve antitüssif ilaçların etki yerleri. Etki yerleri periferik aferentlerden itibaren siyah renkte gösterilmiştir. A-delta ve C-liflerinin dağılımı büyük ölçüde örtüşmekle birlikte farklılık hücre gövdelerinin yerleşimi bakımından bazı farklılıklar bulunmaktadır (2). İlaçların etki yerleri ve temel etki mekanizmaları kırmızı ile gösterilmiştir. DOR: Delta opioid reseptör, GABA: Gama aminobütirik asit, MOR: Mü opioid reseptör, NK: Nörokinin, NMDA: N-metil D-aspartat, NTS: Nucleus tractus solitarii, TRP: Transient receptor potential.

141 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 131 tor yanıtın oluşturulacağı projeksiyon nöronlarına iletilir. Buradan kalkan uyarılar frenik, rekürrent laringeal ve spinal motor sinirler aracılığıyla efektör kas gruplarına ulaştırılır. Laringeal kasların yanı sıra, interkostal kaslar, diyafragma ve karın kasları da öksürük yanıtına katılırlar. Öksürük istemli olarak başlatılabileceği gibi, öksürmemek için de belli bir irade gösterilebilir. Bu da otonomik reflekslerden farklı olarak, öksürük merkezinin daha yüksek oranda korteksin kontrolü altında olduğunu göstermektedir. Öksürük sitrik asit, kükürt dioksit ve talk pudrası gibi kimyasallara, mekanik uyarıya, mikroorganizmalara, histamin ve bradikinin gibi otokoidlere maruz kalma ile tetiklenebilir. Ancak bu uyarıları alan reseptörler farklıdır ve farklı iletim hızına sahip lifler tarafından taşınırlar. Hızlı iletim yapan ince miyelinli A-delta lifler üzerinde yerleşen hızlı adapte olan mekanoseptörler aspirasyon ve asit irritanlar gibi uyarılara duyarlıdır. Noktasal ve ani, savunma refleksi, öksürük bu tip uyarılarla başlar. Yavaş C-tipi miyelinsiz lifler üzerindeki nosiseptörler ise bradikinin ve kapsaisin gibi kimyasal uyarılara duyarlıdır. Bunlar daha çok inflamatuvar olaylara bağlı kronik kuru öksürük gibi olaylardan sorumludur. Ekzojen uyaranlar kadar, akson refleksi ile sinir uçlarından salıverilen CGRP, nörokinin ve P maddesi gibi mediatörler de ortaya çıkan yanıta katkıda bulunurlar (Tablo 1). Bu maddelerin salıverilmesi özellikle C-tipi duyusal lifler üzerindeki nosiseptörlerin aktivasyonuyla sonuçlanır. Bu kadar farklı uyarana yanıt veren geniş reseptör yelpazesi içinde geçici reseptör potansiyeli (transient receptor potential-trp) kanalları özel bir öneme sahiptir. Nörojenik inflamasyon sırasında salıverilen birçok otokoid, bu ligantla-kenetli kanalları Tablo 1. Aferent öksürük uyarısı ile ilgili maddeler ve terapötik stratejiler Uyaranlar Afferent taşıyıcı lifler Terapötik strateji İnflamatuvar mediatörler Bradikinin Prostaglandinler Lökotrienler C-lifleri Nosiseptörler TRPV1 antagonistleri TRPA1 antagonistleri Taşikinin antagonistleri Lokal anestezikler P maddesi Sodyum kanal blokörleri CGRP Opioidler Histamin İrritan maddeler Kapsaisin Akrolein Alil izotiyosiyanat Sitrik asit Noktasal mekanik uyarı Sitrik asit Düşük Cl - Kükürt dioksit Öksürük reseptörleri Mekanoseptörler (gerim reseptörleri) Lokal anestezikler Klor kanal blokörleri Sodyum pompası inhibitörleri CGRP: Calcitonin gene-related peptide, TRPV1: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1.

142 132 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar aktive ederek öksürüğe katkıda bulunur. Farklı alt-tipleri bulunan TRP kanalları uyarının niteliğine göre geniş bir modülasyon kapasitesine sahiptir ve doğal olarak, öksürük tedavisi için potansiyel ilaç hedefleri arasındadır (3). Kronik idiyopatik öksürükte önceden vaniloid reseptörü olarak da adlandırılan TRPV1 alt tipinin aşırı duyarlılığının rolü olduğu kabul edilmektedir. Mentolün antitüssif etkisinde ise TRPM8 tipi reseptörlerin uyarılması önemlidir (4). Nörojenik inflamasyonun geç dönemde yeniden modelleme (remodelling) ve doku hasarı yoluyla duyarlılığı daha da artırarak kronik kuru öksürük fizyopatolojisine katkı yaptığı gösterilmiştir. Oksürüğü güçlü biçimde tetiklediği bilinen H +, bradikinin ve kapsaisin de TRPV1 alt tipini uyarmaktadır. Kronik öksürüğün duyusal hiperestezi ile benzer yönlerinin bulunması, ağrı alanındaki çalışmalarla, öksürük araştırmalarını birbirine yaklaştırmaktadır (5). Opioidlerin öksürük baskılayıcı etkileri eski zamanlardan beri bilinmektedir. Afferent vagal sinir liflerinde ve öksürük ile ilgili beyin sapı bölgelerinde farklı tip opioid reseptörlerin varlığı gösterilmiştir. Klasik mü, kappa ve delta opioid reseptörlerin yanı sıra, nosiseptin (orfanin FQ) reseptörleri (NOP1) nin aktivasyonunun da preklinik modellerde antitüssif etki yaptığı gösterilmiştir. Opioid reseptörlerinin uyarılması inhibe edici nitelikte yanıtların ortaya çıkmasına sebep olur. Nosiseptinin ise özellikle C-liflerinden akson refleksi ile salıverilen taşikinin yanıtlarını bloke ettiği öne sürülmüştür. Ancak viral enfeksiyon sonrası subakut öksürük tedavisinde orfanin reseptör antagonisti SCH ile kodeine eşdeğer antitüssif etki gözlendiği halde, Faz II klinik araştırmada plaseboya karşı istatistiksel anlamlılık elde edilemediğinden ilaç olarak geliştirme süreci sonlandırılmıştır (6). Kodein ve dekstrometorfanın tedavi edici dozlarında gözlenen sedatif etkileri, tolerans gelişimi ve bağımlılık yapma potansiyelleri nedeniyle esas etki yerlerinin santral sinir sistemi olduğu kabul edilmektedir (7). Hayvan modellerinde etkinliği gösterilen birçok ajanın kavramın ispatı (proof-ofconcept) tipi erken evre klinik araştırmalarda yeterince etkili bulunmamasında gerek katılımcılar arası değişkenlik gerekse semptomun öznel niteliği bakımından klinik deney tasarımının güç olması da rol oynar (8). Teorik olarak sodyum kanal blokeri lokal anesteziklerle sinirsel aşırımı durdurarak öksürüğü önlemek mümkün olsa da bu yaklaşım iki nedenden ötürü istenildiği kadar başarılı olmamaktadır: 1. Lokal anestezik maddenin etki yerine ulaştırılması ancak topikal uygulama ile mümkündür. Bu her öksürük sebebi için uygulanabilir olmaktan uzaktır. 2. Lokal anestezik etki kısa sürelidir ve taşifilaksi (hızlı tolerans) gelişir (5). Öksürük reseptörlerinden kaynaklanan uyarılar A-delta lifleri ile taşındığından bu liflere seçiciliği yüksek olan lokal anestezik ajanların geliştirilmesi ile etkili antitüssif ilaçlar üretilebilir. Kanserli hastalarda inatçı öksürük tedavisinde nebulize lidokain/ benzonatat uygulaması önerilmektedir (9).

143 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 133 Bir diğer olası öksürük baskılayıcı mekanizma, santral sinir sisteminde sinaptik aşırımın etkinliğinin azaltılması olabilir. İnhibitör GABA reseptörlerinin aktivasyonu ya da eksitatör NMDA reseptörlerinin inhibisyonu teorik olarak nöral hiperreaktiviteye bağlı kronik öksürük sendromunda fayda sağlayabilir. Spazmolitik olarak kullanılan GABAB reseptör agonisti baklofen ile deney hayvanlarında olumlu sonuçlar alınmış, gastroözefageal reflüye bağlı kronik öksürükte etkili olduğu öne sürülmüştür (10). Halen antitüssif olarak kullanılmakta olan dekstrometorfanın NMDA antagonisti özellikleri olduğu bilinmektedir. Ancak, antiglutamaterjik etki yoluyla klinikte güçlü bir öksürük baskılayıcı etki elde edildiği söylenemez (11). Bronkodilatör beta-mimetik ve antikolinerjik ajanlar astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi bronkospazmla seyreden hastalıklarda öksürük sıklığının azaltılmasında etkili bulunmuşlardır (12). Ancak kronik öksürükte reseptör duyarlılığını azalttıklarına dair kesin kanıtlar azdır. Öksürük uyarısını taşıyan aferent lifler üzerinde muskarinik reseptörler bulunmaz. Tiotropiumun antitüssif etkisinde TRPV1 blokajının rolü olduğu öne sürülmüştür (13). İnsan ve hayvanda tiotropium gibi inhalasyonla kullanılan ya da atropin ve glikopirolat gibi diğer antimuskarinik ajanların, deneysel olarak öksürük baskılayıcı olabilecekleri yönünde araştırmalar bulunsa da klinik etkinliklerinin gösterildiği sağlam kanıtlayıcı çalışmalar yoktur. Benzer durum beta mimetik ajanlar için de söz konusudur. Bunların akut öksürükte irritasyon ortadan kalkmadıkça özgül bir antitüssif etki yapmadığı kabul edilmektedir (14). Ne beta mimetikler ne de muskarinik antagonistler, astım ve KOAH dışında öksürük tedavisinde kullanılmazlar. Klinik Müdahale Stratejileri Öksürük koruyucu bir mekanizma olarak kabul edildiğinden baskılanmasını gerektiren durumlar doğru ayırıcı tanı ile belirlenmelidir. Akut öksürüğün en sık rastlanan nedeni viral üst solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı geniz akıntısıdır. Kendi kendini sınırlayan bu durum doktora müracaat etmeden de destekleyici tedavilerle geçirilebilir. Reçetesiz kullanılan ilaçların öksürük kesici etkinliği düşüktür. Bakteriyel pnömoni gibi enfeksiyonlarda ise öksürük baskılayıcı tedaviden çok, etkene yönelik antibiyotik tedavisi öncelik taşır. Biriken sekresyonların atılmasını baskılamanın terapötik bir fayda sağlamayacağı kabul edilmektedir. Subakut ve kronik öksürük durumlarında da altta yatan duruma göre tedavi yapılması gerekir. Antitüssif ve diğer destekleyici tedavilerin yeri hastanın semptomatolojisine göre farklılık gösterir. Bu amaçla reçete edilen antitüssif ajanların etkinlikleri tartışmalıdır. Kronik öksürüğün en sık rastlanan üç nedeni, astım, gastroözefageal reflü ve üst solunum yolu öksürük sendromudur. Astımda, klasik antitüssif tedavinin yeri yoktur. İnhale kortikosteroidler ve beta mimetik ajanlar tedavinin ana unsurudur. Gastroözefageal reflüde ise mide asidine karşı tedavi ön plandadır. Allerjik ya da başka nedenlerle ortaya çıkan subakut-kronik üst solunum yolu öksürük sendromunda nazal kortikosteroidlerin etkili olduğu bildirilmiştir. Bunların dışında kalan idiyopatik nitelikte hiperreaktif hava yolu kaynaklı öksürük (kronik idiyopatik öksürük) tedavisi için etkinliği kanıtlanmış spesifik bir

144 134 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar tedavi protokolü bulunmamaktadır. Tedaviden en az fayda gören ve en sorunlu bu tip olgular için yeni ilaç(ların) geliştirmesine ihtiyaç vardır. Kuru öksürükte antitüssif ajanlar semptomatik açıdan kısmen fayda sağlayabilir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine bağlı kuru öksürük gibi klasik antitüssif tedaviye cevap vermeyen kronik durumlarda, mast hücresi stabilizörü nedokromil, antiinflamatuar-bronkodilatör teobromin ve benzerleri ile pozitif sonuçlar elde edildiği, bildirilmekle beraber, sonuçlar tartışmalıdır (15). Antitüssif ajanların prodüktif öksürükte, balgam çıkarmayı engelleyerek öksürüğü arttırabileceği ve dolayısıyla tedaviyi zorlaştırabileceği de unutulmamalıdır. Ekspektoran ilaçların balgamı sulandırarak daha akışkan hale getirip, mukosilyer transport ve öksürük yoluyla atılmasını kolaylaştırdıkları kabul edilir. Bunlara mukokinetik ilaçlar da denir. Mukolitik ilaçlar ise aynı işi balgamı parçalayarak polimer yapısını çözmek suretiyle yapar ve suda çözünerek atılmasına yardımcı olurlar. Kuru öksürük yakınması olan hastada ekspektoran ilaçlar, hava yollarında azalmış mukusu sulandırıp, miktarını artırarak onu daha kolay taşınabilir hale getirir. Bu şekilde hem mukusun atılması kolaylaştırılır hem de irritasyonun azalmasına koşut olarak öksürük sıklığı da azalabilir. Bu bakımdan, su başlı başına iyi bir ekspektoran olarak kabul edilir. Basit viral üst solunum yolu enfeksiyonlarında sıcak sıvı alımı yoluyla yeterli hidrasyon sağlanması semptomatik etki için uygun bulunan bir yaklaşımdır. Ancak soğuk algınlığı tedavisinde reçetesiz olarak kullanılan birçok müstahzarda ekspektoran ajanlarla antimuskarinik etkili antihistaminik ajanlar bir arada kombine edilmiştir. Bir yandan mukus salgısını artırmak amacıyla ekspektoran verilirken, diğer taraftan antimuskarinik etkiyle salgıları azaltan ve hava yollarını kurutan antihistaminik bir ajanın verilmesi, çelişkili bir durumdur. Reçetesiz elde edilebilen öksürük-soğuk algınlığı müstahzarları içinde antihistaminik ajanların yanı sıra sıklıkla nazal dekonjestan sempatomimetikler ve analjezik-antipiretikler de kombine olarak yer almaktadır (Tablo 2). Bu ilaçların kullanılması sırasında özellikle yaşlılar ve çocuklarda ilaç etkileşmelerine dikkat edilmelidir. Kardiyovasküler sistem veya psikiyatrik hastalıkları olanlarda, glokomlularda ya da beraberinde alkol kullanımı gibi durumlarda dikkat edilmelidir. Öksürüğü başlatan uyarının mekanik-kimyasal nitelikte olması, yine mekanik ya da kimyasal uyarıların etkisiyle bu refleksin modüle edilebileceğini telkin etmektedir. Folklorik tıpta kullanılan bazı semptomatik tedavilerin öksürük sıklığını azaltmada fayda sağladığı bilinmektedir. Naneden elde edilen mentol ve şeker tadının öksürük frekansını azalttığı gösterilmiştir. Destekleyici ve geleneksel yöntemlerle, özellikle akut öksürükte, klinik fayda sağlanması, ilaç olarak geliştirilen moleküller için aşılması gereken eşiği yükseltmektedir. Preklinik araştırmalarla hayvanlar üzerinde antitüssif etkinin gösterilmesine rağmen, bunu klinikte doğrulayacak plasebo kontrollü güçlü randomize-kontrollü klinik araştırmalar çoğunlukla bulunmaz. Klasik antitüssif ajanların uzun zamandır kullanılan, nispeten eski ilaçlar olması, öksürüğe eşlik eden semptomların varlığı ve çoğu kez birlikte başka ilaçların kullanılması bu tip klinik araştırmaların maliyet-etkin olarak yapılabilmesi-

145 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 135 Tablo 2. Türkiye de pazarlanan öksürük-soğuk algınlığı (R05) müstahzarlarında tek ya da kombine olarak bulunan aktif maddeler a 1. Antitüssifekspektoran 2. Antitüssifekspektoran Antihistaminik Nazal dekonjestan Analjezik Diğer Asetilsistein Asetilsistein Ambroksol HCl Amonyum klorür Bromeksin HCl Butamirat sitrat Doksofilin, mentol Sodyum sitrat Difenhidramin Askorbik asit Difenhidramin Dekstrometorfan HBr Guaifenezin Klorfeniramin maleat, triprolidin HCl Psödoefedrin HCl Parasetamol Guaifenezin Prilamin maleat Fenilefrin HCl, Psödoefedrin HCl Parasetamol Karbosistein Kodein fosfat* Kodein Dionin** Parasetamol Levodropropizin Levodropropizin Klorfeniramin maleat Oksolamin Sitrat Klorfeniramin maleat Psödoefedrin HCl, fenilefrin HCl Parasetamol Oksolamin fosfat Tiyokol Sodyum benzoat Prometazin Efedrin Triprolin HCl, klorfeniramin maleat Psödoefedrin HCl, fenilefrin HCl Parasetamol, ibuprofen, asetilsalisilik asit * Kırmızı reçete ile majistral preparat olarak hazırlanır. ** Yeşil reçeteye tabidir. a Birinci sütunda yer alan ajanlar aynı satırda yer alan diğer ajanlardan biri ya da birkaçı ile kombine müstahzarlar haline getirilmiştir. ne olanak vermez. Aslında antitüssif tedavinin etkinliğini araştıran birçok klinik araştırma çelişkili sonuçlarla bitirilmekte, plaseboya göre anlamlı fark elde edilememektedir. Metaanaliz ve sistematik derlemeler zıt görüşler içerir. Tıbbi gelişmelere rağmen, günümüzde öksürük tedavisinde tam olarak başarı sağlandığını söylemek zordur. Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) 2008 yılında reçetesiz satılan soğuk algınlığı, antitüssif, allerji ve astım ilaçları hakkında kapsamlı bir gözden geçirme yapmış ve bu süreç içinde birçok antitüssif ve ekspektoran ajan üreticileri tarafından gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir. Eski ruh-

146 136 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar sat tarihli müstahzarların yeni klinik kanıtlar karşısında etkisiz ve güvensiz kalmalarının yanında, riskli kabul edilmesi gereken kombinasyonların varlığı ve özellikle pediatrik yaş grubunda kullanım şekilleri önemli sorunlar olarak açıklanmış, ekspektoran ajanlar içinde sadece "guaifenesin" uygun bulunmuştur. Öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları "dört yaşından küçük çocuklarda" kullanılmamalıdır (16). Birleşik Krallık ilaç kurumu bu yaşı "altı" olarak öngörmektedir (17). Bu gözden geçirmeden önce, basit üst solunum yolu enfeksiyonları için piyasada on binden fazla reçetesiz satılan müstahzar bulunduğu dikkate alınırsa, bu grubun önemli bir pazar payına sahip olduğu anlaşılabilir. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu verilerine göre soğuk algınlığı ve öksürük grubunda (ITC kodu: R05) analjezik-antipiretik kombinasyonlar da dahil olmak üzere aktif olarak pazarlanan 348 müstahzar bulunmaktadır yılında elden satılan ilaç kategorisinde bu grup, analjezikler ve antiinflamatuvar-antiromatik ilaçlardan sonra %10.69 la üçüncü sırada yer almıştır. Ancak değerlendirme yaparken bu kategorideki satışların toplamın onda birinden daha az olduğu dikkate alınmalıdır (18). Öksürük Baskılayıcı Ajanlar (Antitüssifler) Santral etkili antitüssifler Afyon sakızının öksürük baskılayıcı özellikleri eski çağlardan beri bilinmektedir. Ancak morfin ve diğer potent opioidlerin doz arttıkça belirgin hale gelen ciddi istenmeyen etkileri, antitüssif etkisi yüksek başka türevlerin araştırılmasını zorunlu kılmıştır. Morfin kronik öksürük olgularının üçte biri ila yarısı kadarında semptomatik fayda sağlamaktadır (19). Klinikte yaygın olarak kullanılan santral etkili antitüssifler kimyasal yapı olarak morfinle akrabalık gösterir. Opioidlerin antitüssif etkileri büyük ölçüde beyin sapı öksürük merkezinde yer alan mü-opioid reseptörleri (MOR) ni aktive etmek şeklinde gerçekleşir. Ancak, diğer opioid reseptörler ve periferik aferentler üzerinde etkilerinin de olduğu kabul edilmektedir. C-lifleri üzerinde yer alan nosiseptin reseptörleri ile etkileşimleri olabileceği ve bunun da antitüssif yanıtlara katkı yapabileceği öne sürülmüştür. Ancak henüz bu mekanizma ile etki gösteren bir müstahzar bulunmamaktadır. Antitüssif olarak kodeinin yanı sıra morfin ve bazı ülkelerde folkodin de kullanılmaktadır. Türkiye de kodeinin tek başına müstahzarı yoktur, ancak majistral reçete olarak yazılabilir. Folkodin ise pazarlanmamıştır. Morfin ve metadon gibi yüksek tavanlı opioidler yalnızca önlenemeyen öksürüğü olan, bronşiyal karsinom gibi kanserli hastalarda kullanılmalıdır. Kodein Afyon kapsülünden elde edilen doğal bir alkaloid olan kodein, kimyasal olarak 3-metilmorfin yapısındadır. Antitüssif ve analjezik olarak kullanılır. Kodein, morfine göre mü reseptörlerine daha düşük affinite gösterir ancak, karaciğerde mikrozomal CYP2D6 tarafından %10 kadarı morfine dönüştürülür. Analjezik etkinliğinde bu dönüşüm önemlidir. CYP2D6 aktivitesi düşük, yavaş metabolize edicilerde bu dönüşüm yeterli olmayacağından analjezik etki de zayıf olur. Kodeinin ikinci evre metabolizması ile ortaya çıkan UDP glukuronil transferaz (UGT2B7) konjugasyon ürünlerinin de analjezik etkinliği vardır.

147 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 137 Konjugasyon hızı da kişiden kişiye değişir. Bu nedenle kodein, genetik varyasyona göre farklı etkinlik gösteren bir ön-ilaç olarak kabul edilmelidir. Farmakokinetik değişkenlik, öksürük gibi nispeten subjektif ve kişiden kişiye, durumdan duruma değişkenlik gösteren bir semptomun tedavisinde bireyler arası aşırı farklılık gösteren klinik cevapların alınmasına sebep olur. Kodein güçlü histamin salıverdirici özelliğe sahiptir, bu nedenle, intravenöz yoldan kullanılmaz. Antitüssif dozu, analjezik dozundan daha düşüktür. Müstahzarlarda baz formu ya da fosfat tuzu kullanılır. Fosfat tuzunda yaklaşık %70 oranında baz kodein bulunur. Ağızdan antitüssif olarak mg baz eşdeğeri olacak şekilde kullanılır. Ülkemizde reçete yazılırken (kırmızı) her reçete başına toplamda bir gram geçilmemelidir, Sağlık Müdürlükleri uyarı yazısı gönderebilirler. Kodeinin analjezik dozu mg arasında olup (20), analjezik allerji/intoleransı olanlar için de güvenli bir alternatiftir. Bu amaçla analjeziklerle tetiklenen astım (Samter sendromu ve ASA triadı vs.) gibi durumlarda, hastalara önerilen ilaç grubundandır. Türkiye de reçete edilebilen, antitüssif-soğuk algınlığı endikasyonu ile ruhsat almış, kodein içeren müstahzarlar ya analjezik asetaminofen ya da diğer bir antitüssif opioid olan dioninle kombine edilmiştir. Akut öksürükte kodeinin mutad dozlarının semptomatik olarak fayda sağlayıp sağlamadığı hala daha tartışmalıdır. Uzun süreli kullanımda tolerans gelişebilir. İdiyopatik ya da uzamış hiperreaktiviteye bağlı öksürük olgularında, majistral preparat şeklinde hazırlanarak mutad dozların üzerine çıkılabilir. Düşük de olsa, tüm opioidler gibi bağımlılık yapma potansiyeli vardır. Doz sınırlayıcı istenmeyen etkileri arasında, morfine dönüşme hızıyla orantılı olarak, sedasyon ve daha ender olarak konstipasyon öne çıkabilir. Çocuklar doz aşımına daha duyarlıdır, solunum depresyonu görülebilir. Özellikle hızlı metabolize eden çocuklarda bu önemli bir risktir ve pratikte etkin dozun ayarlanması çok zor olur. Bu nedenle, kodein ve diğer opioidleri içeren antitüssif ve soğuk algınlığı müstahzarları çocuklarda kullanılmazlar. Kodeinin mukosilyer taşımayı inhibe edip, mukus salgısını azaltması, solunum sıkıntısı olan astım ve amfizem hastalarında balgam atılmasını zorlaştırarak komplikasyonlara yol açabilir. Bu gibi durumlarda kodein kullanılmamalıdır. Dionin Kimyasal olarak etilmorfin yapısındadır. Etki profili bakımından kodeine benzer. Kodein gibi karaciğerde morfine dönüşür. Türkiye de kodeinle kombine olarak oral yoldan kullanılan yeşil reçeteye tabi bir müstahzarda yer almaktadır. Dekstrometorfan Sentetik opioid levorfanolun D-izomeri olan dekstrometorfan, moleküler yapıca hem opioidler hem de ketamin, fensiklidin gibi halusinojenler ile benzerlik gösterir. Reçetesiz ulaşılabilen öksürük ilaçları içinde en yaygın kullanılanlarındandır. Ancak birçok klinik araştırmada antitüssif olarak plasebodan daha etkili bulunmamış ya da sadece marjinal bir fayda sağladığı saptanmıştır (15,21). Antitüssif dozları "mü ve delta opioid reseptör-

148 138 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar lerinden çok sigma1 reseptörlerine" affinite gösterdiğinden, varsa bile öksürük baskılayıcı etkisinin klasik opioidlerden farklı mekanizmalar, özellikle düşük affiniteyle bağlandığı NMDA reseptörlerinin blokajı ile olduğu giderek yaygın kabul görmektedir. Farmakolojik etki profili bakımından anti-nmda etkiye ek olarak 5-HT2 reseptör blokajı ve adrenerjik gerialım inhibisyonu da yapar. Nikotinik ve adrenerjik reseptörlerle de etkileştiği gösterilmiştir. Santral etkileri ile nörodejeneratif hastalıklar, ağrı ve epilepsi gibi hastalıklarda fayda sağlayabileceği düşünülerek yeni endikasyon (drug repurposing) çalışmalarına konu olmuştur. Biyoyararlanımını artırmak için CYP2D6 inhibitörü kinidinle kombine edilen bir müstahzarı Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde psödobulber duygulanım bozukluğu (duygusal inkontinans) tedavisinde kullanılmaktadır (22). Ketamin benzeri disosiyatif özellikleri nedeniyle özellikle genç nüfusta ve adolesan yaşta suiistimal edilme potansiyeli vardır. Son yıllarda, kombine soğuk algınlığı preparatlarından ekstraksiyon yoluyla saflaştırılarak kullanıldığı bildirilmiştir (23). Kronik kullanımı söz konusu olabilir, nadiren bağımlılık benzeri bir klinik tablo görülebilir. Dekstrometorfanın yüksek dozları ölüme kadar varabilen ciddi zehirlenmelere sebep olabilir. Doza bağımlı olarak, basit öfori halinden giderek halüsinasyonlara ve psikoza varan bir tablo ile seyreder. Adrenerjik etkisiyle hipertansiyon, taşikardi ve aşırı terleme yapabilir. Monoamin oksidaz inhibitörleriyle birlikte alındığında serotonin sendromu gelişme riski de bulunmaktadır. Özellikle pediatrik yaş grubunda ihmal nedeniyle zehirlenmeler görülebilir. Türkiye de sadece dekstrometorfan içeren müstahzar bulunmaz. Genellikle asetaminofen ya da ibuprofen gibi bir nonsteroid antiinflamatuvar ajanla veya guaifenezin gibi bir ekspektoranla kombine edilir. Bu kombinasyona nazal dekonjestan ve antihistaminik ajanların katıldığı müstahzarlar da pazarlanmıştır. Basit soğuk algınlığının semptomatik tedavisi için endikasyon alan bu müstahzarların içinde 5 ila 40 mg/ml ye kadar değişen miktarlarda dekstrometorfan bulunur. Etkinliği şüpheli bir ajanın bu kadar geniş aralıkta antitüssif olarak kullanılmasının tedavi edici olmaktan çok istenmeyen etkileri nedeniyle risk arttırıcı olduğu kabul edilmelidir. Karbetapentan (pentoksiverin) sitrat Beyin sapında dekstrometorfan ile aynı bölgelere yüksek afinite ile bağlanır. Antitüssif etkisinin santral mekanizma ile olduğu düşünülmekle birlikte tam olarak anlaşılmamıştır. Lokal anestezik ve spazmolitik etkileri de vardır. Antimuskarinik etkisiyle mukus salgısını azaltır. Antitüssif etkisi tartışmalıdır. Günlük dozu 3-5 kez mg dır. Antitüssif ajanlar butamirat ve karamifen de yapıca karbetapentan ile ilişkilidir. Periferik Etkili Antitusifler Levodropropizin C-liflerinden P maddesi gibi nöropeptidlerin salıverilmesini bloke ederek öksürük sıklığını azalttığı kabul edilmektedir. Opioidler gibi santral istenmeyen etkilere sahip olmadığından erişkin yaş gruplarında olduğu gibi pediatrik yaş grubunda da kullanılır.

149 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 139 Dekstrometorfan ve kodeine denk, plasebodan ise daha etkili olduğuna yönelik klinik araştırmalar bulunmaktadır (24). Türkiye de müstahzarları bulunmaktadır. Aşırı mukus salgısı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Günde 3 kez 3-6 mg/kg dozunda kullanılır. Benzonatat Öksürüğün semptomatik tedavisinde kullanılan, tetrakain benzeri, periferik etkili bir antitüssiftir. Lokal anestezik etkiyle akciğerde vagal aferentler üzerinde bulunan gerim reseptörlerini bloke ederek öksürüğü baskıladığı deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilmiştir. Oral yoldan kullanılır. Orofaringeal anestezi olmaması için sıvı dolu kapsüllerin çiğnemeden yutulması gereklidir. Genelde iyi tolere edilir, bronkospazm, disfaji ve baş dönmesi yapabilir, yüksek dozlarda santral sinir sisteminde irritasyon ve ajitasyon gibi lokal anesteziklerin sistemik kullanımında ortaya çıkan jenerik istenmeyen etkiler görülebilir. İstenmeyen etkilere kapsüllerin çiğnenerek içindeki sıvının ağız içine dağıldığı durumlarda daha sık rastlanır. Türkiye de pazarlanmamıştır. Difenhidramin hidroklorür Birinci nesil (klasik) H 1 reseptör antagonistidir. Antitüssif etkisinde santral ve periferik mekanizmaların birlikte rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca mukus salgısını azaltan atropin benzeri antikolinerjik etkileri de klinik etkinliğinde önemlidir. Birçok soğuk algınlığı müstahzarında diğer periferik antitüssif, ekspektoran ajanlar ya da sempatomimetik dekonjestanlarla birim doz başına mg olacak şekilde kombine edilmiştir. Tek başına kullanıldığında erişkin dozu günde 4 defa 25 mg dır. Önemli istenmeyen etkileri arasında sedasyon ve uyuklama bulunduğundan, alkol ve hipnosedatif ilaçlar gibi diğer santral baskılayıcı ajanlarla birlikte kullanılmamalıdır. Klorfeniramin maleat da sıklıkla kombine soğuk algınlığı müstahzarlarına katılan diğer bir antihistaminik ajandır. Oksolamin Bir oksadiazol türevi olan oksolamin, 1960 lardan beri kullanımda olan periferik etkili nonopioid bir antitüssiftir. İstenmeyen etkilerinin de az olmasıyla yaygın kullanım alanı bulmuştur. Oksolamin antitüssif etkiden başka, düz kas gevşetici etki de gösterir. Ayrıca hayvan modellerinde, aspirin benzeri analjezik etkisinin de olduğu gösterilmiştir. Bu nedenlerle inflamatuvar sebeple oluşan öksürükte daha faydalı olabileceği öne sürülmüştür. Şurup ya da tablet formları Türkiye de pazarlanmıştır. Günde 4 kez mg/kg dozunda kullanılır. Mentol Naneye kokusu ve tadını veren mentol, zayıf lokal anestezik ve deri yüzeyinde soğutucu etkiye sahiptir. Soğutucu etkisini transient reseptör potansiyeli kanalı alt tipi TRPM8 üzerinden gösterdiği gösterilmiştir (25). Lokal etkiyle farinks irritasyonunu azaltarak buradan kaynaklanan öksürük sıklığının azaltılmasında fayda sağladığı kabul edilir. Klinik etkinliği sınırlı sayıda çalışmada plasebodan daha üstün olarak bildirilmiştir. Yaygın olarak nemlendirici havaya ya da buhara katılarak inhalasyon yoluyla kullanılır. Antitusif ajanla-

150 140 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar rın etkinliklerinin değerlendirildiği birçok çalışmada, çalışma ilacına ek olarak mentol ve diğer aromatik yağların katılmasının etkinliği artırdığı yönünde sonuçlar bulunmaktadır. Yeni antitüssif ajanlar Kronik öksürük tedavisinde kullanılan ajanların etkinliklerinin zayıf ve tedavi başarısının düşük olması yeni antitüssif ilaçların geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Santral etkili antitüssiflerin sedasyon ve diğer istenmeyen etkileri, periferik mekanizmalar, özellikle de nosiseptörler üzerinden etki yapan molekülleri ön plana çıkarmaktadır. Yukarıda da belirtildiği gibi, TRP iyon kanalları antitüssif etkide önemli bir ilaç hedefidir. Bilinen sekiz alt tip arasından en fazla TRPV1 ve TRPA1 kanallarına yönelik inhibitörlerin geliştirilmesi için çaba gösterilmiştir. Deneysel modellerin klinik durumu tam olarak yansıtmaması ilaç geliştirme faaliyetlerinin hızını azaltan bir etmendir. TRPV1 antagonistleri kapsaisin ile uyarılan öksürüğü önlemede başarılı olsalar da kronik öksürükte klinik bir ilerleme sağlayamamışlardır (26). Üstelik termoregülasyonu bozmaları sebebiyle çalışmalar faz araştırmaları aşamasında durdurulmuştur. TRPA1 ve V4 reseptör antagonistleri ile daha başarılı sonuçlar alınacağı umulmaktadır (27,28). Aferent sinirler üzerinde yerleşen purinerjik P2X3 reseptörlerinin ATP ile uyarılması da öksürüğe sebep olur. Bu reseptörleri bloke eden antagonistlerin de kronik öksürük tedavisinde yeri olabilir. Bunlardan AF-219 ile yapılan bir kronik idiyopatik öksürük çalışmasında, tat alma duyusunda istenmeyen etkiler gözlenmekle birlikte, başarılı sonuçlar alınmıştır (29). Gabapentin ve pregabalin Nöropatik ağrı ile hiperreaktif öksürük sendromunun ortaya çıkışında benzer özelliklerin bulunması bu iki duruma ortak bir yaklaşım getirmiştir. Antiepileptik olarak geliştirilen GABA analoglarının nöropatik ağrıda başarılı sonuçlar vermesiyle, kronik idiyopatik öksürüğün tedavisinde duyusal hiperesteziyi azaltarak fayda sağlayabilecekleri öne sürülmüştür. Bu görüşü destekleyen klinik çalışmalar vardır. Halen bu iki ajan kronik idiyopatik öksürük tedavisinde endikasyon dışı kullanılmaktadır (30,31). Yüksek dozlarda uyuklama ve başdönmesi gibi santral istenmeyen etkileri ortaya çıkar. Mogistein Nispeten yeni bir antitüssif olan mogistein, trakeobronşiyal lifler üzerinde bulunan ATP-bağımlı K + kanallarını açarak hızlı adapte olan gerilim reseptörleri üzerinden öksürük sıklığını azaltır. Klinik çalışmalar plasebodan üstün, kodeinle benzer antitüssif etkinliği olduğunu telkin etmektedir. Türkiye de ruhsatlanmış müstahzarı yoktur. Balgam (mukus) söktürücü ajanlar (mukolitik ve ekspektoranlar) Dış ortamdan hava yoluyla gelen her türlü yabancı maddeye karşı ilk engel görevi gören balgam ya da mukus, ekstraselüler aralıktan sızan transuda ile yüzey epiteli ve submukozal ekzokrin bezlerin sekresyonlarından oluşmuştur. Mukusun %95 i su, %2-3 ü

151 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 141 de glikoproteindir. Bu ana bileşenlere ek olarak, çok daha az miktarlarda proteoglikanlar, lipidler, proteinler ve DNA da bulunur. Musin olarak adlandırılan glikoproteinler polimer yapıda büyük moleküllerdir. Balgamın viskozitesi ve elastik özellikleri büyük oranda içindeki musin miktarı tarafından belirlenir. Bazı patofizyolojik durumlarda musin ya da diğer bileşenlerin oranının artması sonucu içeriğindeki su oranı göreceli olarak azalır ve kıvam artar. Bu durumun sigara içicilerde kronik bronşit tablosunu ağırlaştırdığı bildirilmiştir (32). Balgamın mukosilyer taşınmaya izin verecek kıvamda, ama aynı zamanda trakea ve bronş çeperini homojen bir katman olarak kaplayacak elastiklikte olması gereklidir. Silyer tabaka ile balgam arasında cidarı kayganlaştırıcı ince bir jel katman da bulunur. Yapışkan, koyu kıvamlı ve mukosilyer taşınmaya uygun olmayan bir balgam hava yollarında irritasyon kaynağıdır. Kistik fibrozis ve KOAH gibi hem miktarı hem de viskozitesinin arttığı durumlarda balgamın atılması başlı başına bir sorun haline gelir. Bronkodilatörlerin hava yollarını genişleterek mukosilyer taşımayı kolaylaştırdıkları ve böylece mukus atılmasını hızlandırdıkları kabul edilmektedir (33). Ekspektoran-mukolitik ajanların balgamın atılmasını kolaylaştırdıkları varsayılmakla birlikte, klinikte bunlardan herhangi birinin özgül olarak bu işi yapabildiğine dair yüksek seviyeli bir kanıt bulunmamaktadır. Her ne kadar mukolitik ve ekspektoran ajanlar iki ayrı grup altında incelense de bu ajanların her iki görevi birbirinden ne kadar ayrı gerçekleştirdikleri de tam olarak anlaşılamaz. Guaifenesin, bromeksin ve amonyum klorür gibi oral yoldan kullanılan ekspektoran ilaçlar, midede emetik etki ile irritasyon yaparak, endirekt refleks bir mekanizma ile vagus siniri üzerinden hava yolları mukus salgısını artırır. Bunların doğrudan mukus akışkanlığını artırıcı ve mukosilyer taşımayı kolaylaştırıcı etkilerinin de olduğu kabul edilir. Ne var ki in vitro deneysel modellerde gösterilen etkiyi klinikte doğrulayacak iyi tasarlanmış araştırmalar eksiktir. Bu ilaçlar midede irritasyon yapmaları nedeniyle peptik ülser ve gastrit gibi mide sorunları olanlarda kullanılmamalıdır. Mukolitik-ekspektoran müstahzarlar KOAH ve astım gibi kronik hastalıklarda ve ciddi bakteriyel enfeksiyonlarda kısa süreli olarak semptomatik bir rahatlama sağlasa da akciğer fonksiyonlarını düzeltemezler. Bu gibi durumlarda biriken balgamı atabilmek için daha kapsamlı bir stratejiye ihtiyaç vardır. Mukolitik-ekspektoran ilaçlardan çok bronkodilatör beta-mimetik ve antikolinerjik ajanlar, metilksantinler ve antiinflamatuvar glukokortikoidler ana terapötik gruplardır. Farmakoterapinin yanı sıra fizik tedavi ve diğer rehabilitasyon tıbbı uygulamalarına da yaygın olarak başvurulur. Ancak her şeye rağmen bu kapsamlı tedavilerin de klinikte her zaman başarılı olduğunu söylemek mümkün değildir. Kronik hastalarda sık görülen bakteriyel enfeksiyona bağlı alevlenmelerde, bakteriyel üreme ve biriken hücre artıkları (özellikle DNA) balgam içindeki su oranını azaltarak daha yapışkan bir hale gelmesine yol açar. Antibiyotikler emetik mekanizmanın yanı sıra, doğrudan balgam içindeki bakteri yükünü azaltmak suretiyle de mukokinetik süreçlere katkıda bulunurlar. Buna ek olarak, makrolid grubu antibiyotiklerin antibakteriyel etkilerinden bağımsız bir mekanizmayla da mukus salgısını azalttıkları bildirilmiştir (34).

152 142 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar Asetilsistein gibi tiyol yapısındaki mukolitik ilaçlar mukoproteinlerin yapısını bozar ve balgamı likefiye ederek akışkanlığını artırır. Bu ilaçlar, mukus sekresyonunun arttığı, ancak içindeki su miktarının azaldığı KOAH ve kistik fibrozis gibi hastalıklarda sınırlı bir etkiye sahiptir. Mukolitikler çoğunlukla oral yoldan verilirler. Daha güçlü etki elde etmek amacıyla asetilsistein önceleri nebülizör ile inhalasyon yoluyla topikal olarak da uygulanmıştır. Mukolitik İlaçlar Tiyoller ve tiyol türevleri Sistein bileşikleri olan tiyoller, mukoproteinler üzerindeki disulfür (-S-S-) bağlarını kırarak sayılarını azaltır ve mukusun albumin ve IgA gibi başka makroproteinlere bağlanarak kıvamının artmasını engeller. Bunun sonucunda, mukus akışkanlığı artar. Birçoğunun ayrıca antioksidan, antiinflamatuvar ve antibakteriyel etkileri de vardır. Klasik olarak mukolitik ajanlar içinde temel grubu oluştururlar. Ancak KOAH gibi ilerleyici nitelikte ciddi olgularda yerleşik tedavinin ilk sıra ilaçları glukokortikoidler ve beta mimetiklerin yerini alabilecek bir etki gücüne sahip değillerdir. Asetilsistein Mukusu likefiye ederek akışkanlığını artıran N-asetilsistein, aynı zamanda sistein donörü olarak glutatyon sentezine girer. Antioksidan rol oynayan glutatyon depolarının doldurulması diğer önemli endikasyonudur. Parasetamol zehirlenmelerinde antidot olarak kullanılır. KOAH ta tedaviye ancak marjinal bir fayda sağladığı gösterilmiştir. İnhalasyon yoluyla kullanıldığında mukusu daha hızlı parçalar. Ancak etkisinin kısa sürmesi ve işlemin bronkospazm yapması kullanımını sınırlar ve daima bir beta mimetikle birlikte verilmesi gerekir. Bu şekilde faydanın asetilsisteinden mi, yoksa beta mimetiklerden mi kaynaklandığını ayırt etmek mümkün olmaz. Bu yüzden inhalasyon yoluyla kullanım güncel tedavi kılavuzlarından çıkarılmıştır. Daha çok akut durumların destekleyici tedavisinde kullanılır. Nahoş tadı ve bulantı-kusma gibi doz sınırlayıcı istenmeyen etkileri vardır. Hamilelerde ve peptik ülser yakınması olanlarda kullanılmaz. Ekspektoran dozu oral yoldan günde 3 kez 200 mg dır. N-asetilsisteinin terapötik indeksi geniştir. Parasetamol zehirlenmelerinde standart olarak 140 mg/kg yükleme dozunu takiben 72 saat içinde her 4 saatte bir 70 mg/kg dozunda oral yoldan verilir. İntravenöz yoldan uygulandığı farklı tedavi protokolleri de bulunmaktadır. Kontrast madde nefropatisinde de endikasyon dışı olarak kullanılmaktadır. Erdostein Erdostein gerek istenmeyen etki profili gerekse etkinliği bakımında diğer tiyollere tercih edilir. KOAH lı hastalarda tedaviye yanıtın kabul edilebilir düzeyde olduğunu gösteren klinik araştırmalar mevcuttur. Mukolitik özelliklerinin yanı sıra antiinflamatuvar olarak da lökotrien düzeylerini azalttığı ve oksidatif stres belirteçlerinde düşmeye sebep olduğu bildirilmiştir. Beta mimetik ve glukokortikoid kullanamayan KOAH olgularında bir seçenek olarak kabul edilse de alevlenmeleri önleyip önleyemediği tartışmalıdır. Oral yoldan günde 2 kez mg dozunda kullanılır.

153 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar 143 Karbosistein Karbosistein, erdosteine benzer etkililikte kabul edilen bir başka tiyol türevidir. Türkiye de kapsül, tablet ve şurup formları pazarlanmıştır. Günde 3-4 kez, mg dozunda kullanılır. Günlük toplam dozu mg dır. Ekspektoran İlaçlar Bromeksin Hindistan kaynaklı Adhatoda vasica (Malabar cevizi) bitkisinden geliştirilen sentetik bir ekspektoran-mukolitik türevdir. Yapısında brom bulunur. Direkt ve endirekt yolla mukus salgısını sulandırarak artırır. Ayrıca lizozomal aktiviteyi artırmak suretiyle mukoproteinlerin parçalanmasını sağlayarak mukolitik etki yaptığı da kabul edilmektedir. Bu etkilerin KOAH ta klinik tabloyu objektif olarak düzelttiği kanıtlanmamıştır. Ancak, enfeksiyon nedeniyle pürülan mukus artışıyla giden durumlarda, gerek yaptığı alveol-kapiler permeabilite artışı gerekse mukus içeriğindeki albumin ve beta globülini azaltırken immünglobülin A ve G yı artırması ile antibiyotik tedavisinde adjuvan olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür. Günde 3-4 kez mg dozunda kullanılır. Bulantı-kusma gibi emetik etkiye bağlı istenmeyen etkiler ve daha nadir görülen ishal dışında önemli bir istenmeyen etkisi bulunmaz. Ambroksol Bromeksinden daha etkin olduğu kabul edilen aktif metabolittir. Günde 2-3 kez mg dozunda kullanılır. Guaifenezin (Gliseril gayakolat) Guaifenezin mide irritasyonu yanında direkt etkisiyle de bronş salgısını artırır. Öksürük reseptörleri hiperreaktif hale gelmiş hastalarda daha belirgin olmak üzere, zayıf bir antitüssif etkisi olduğu da bildirilmiştir Yukarıda da belirtildiği gibi, guaifenazin FDA tarafından ekspektoran olarak onaylanmış tek aktif maddedir (Bromeksin ve ambroksol ABD de pazarlanmamıştır). Viral üst solunum yolu enfeksiyonuna bağlı öksürüğü önlemede plasebodan daha etkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Ancak dört yaşından küçük çocuklarda antitüssif-ekspektoran ilaçların kullanılmasına ilişkin güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olduğu akılda tutulmalıdır. Yavaş salınan, uzun etkili müstahzarların 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılması uygun değildir. Erişkin dozu günlük toplam 2.4 g ı geçmeyecek şekilde 4 saatte bir mg dır. Potasyum gayakolsufonat (Tiyokol) Guaifenezin gibi antibiyotik çağından önce kullanılmaya başlanan, mide irritasyonu yapma potansiyeli düşük eski bir ekspektorandır. Çok önceleri tüberküloz tedavisinde bile kullanılırken, artık bir klinik önemi kalmamıştır. Türkiye de bir müstahzarda ekspektoran-antihistaminik-sempatomimetik ajanlarla bir arada bulunur. Tek başına müstahzarı yoktur.

154 144 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar Tuz ekspektoranlar Tuz ekspektoranlar hem mide irritasyonu yapmak suretiyle refleks olarak hem de mukoza bezleri üzerine doğrudan etkileriyle mukus salgısını artırırlar. Sodyum ve potasyum iyodür gibi iyotlu tuzlar tiroit fonksiyonlarını bozmaları nedeniyle büyük ölçüde piyasadan çekilmiştir. Türkiye de bunlardan sadece amonyum klorür ve sodyum sitrat ve benzoat bazı kombine soğuk algınlığı-öksürük müstahzarlarında yer alır. Amonyum klorür Nışadır olarak da bilinen amonyum klorür (NH4Cl) ün ekspektoran dozu günde 4-6 kez 300 mg dır. Bunun dışında intravenöz infüzyon şeklinde alkaloz tedavisinde ve idrarı asitleştirmek amacıyla da kullanılır. Fazla miktarlarda alınması asidoza yol açabilir. Amonyak ve üre miktarını arttırdığından karaciğer ve böbrek yetmezliği olanlarda ve kalp yetmezliklerinde kullanılmamalıdır. Sodyum sitrat Sodyum sitrat-sitrik asit kombinasyonu asidoz durumlarında alkalileştirici ajan olarak kullanılır. Karaciğerde sodyum sitratın %95 ten fazlası bikarbonata dönüştürülür. Bunun sonucunda ürik asit itrahı artar, idrar ve vücut sıvılarının alkalileşmesi sağlanır. Sodyum sitrat, asidite düzenleyicisi olarak gıda sanayiinde de yaygın olarak kullanılan bir maddedir. Ekspektoran olarak oral yoldan günde 3-4 kez g dozunda kullanılır. Mide asiditesini azaltıcı ve zayıf laksatif etkisi de vardır. KAYNAKLAR 1. Schappert SM, Burt CW. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, Vital Health Stat (159): Chung KF, Widdicombe JG. Cough: setting the scene. Handb Exp Pharmacol 2009(187): Zholos AV. TRP channels in respiratory pathophysiology: the role of oxidative, chemical irritant and temperature stimuli. Curr Neuropharmacol 2015; 13(2): McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002; 416(6876): Ryan NM, Gibson PG, Birring SS. Arnold s nerve cough reflex: evidence for chronic cough as a sensory vagal neuropathy. J Thorac Dis 2014; 6(Suppl 7): S Zaveri NT. Nociceptin opioid receptor (NOP) as a therapeutic target: progress in translation from preclinical research to clinical utility. J Med Chem 2016; 59(15): Mazzone SB, Undem BJ. Cough sensors. V. Pharmacological modulation of cough sensors. Handb Exp Pharmacol 2009(187): Eccles R, Turner RB, Dicpinigaitis PV. Treatment of acute cough due to the common cold: multi-component, multi-symptom therapy is preferable to single-component, single-symptom therapy--a pro/con debate. Lung 2016; 194(1): Molassiotis A, Smith JA, Mazzone P, Blackhall F, Irwin RS, Panel CEC. Symptomatic treatment of cough among adult patients with lung cancer: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2017; 151(4): Chung KF. Effective antitussives for the cough patient: an unmet need. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20(4): Chung KF. NMDA and GABA receptors as potential targets in cough hypersensitivity syndrome. Curr Opin Pharmacol 2015; 22:

155 Öksürük Tedavİsİnde Kullanılan Farmakolojİk Ajanlar Molassiotis A, Bryan G, Caress A, Bailey C, Smith J. Pharmacological and non-pharmacological interventions for cough in adults with respiratory and non-respiratory diseases: A systematic review of the literature. Respir Med 2010; 104(7): Birrell MA, Bonvini SJ, Dubuis E, et al. Tiotropium modulates transient receptor potential V1 (TRPV1) in airway sensory nerves: a beneficial off-target effect? J Allergy Clin Immunol 2014; 133(3): e Becker LA, Hom J, Villasis-Keever M, van der Wouden JC. Beta2-agonists for acute cough or a clinical diagnosis of acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2015(9): CD Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs--past, present, and future. Pharmacol Rev 2014; 66(2): Shuren J. Over the counter cough and cold medications for pediatric use; notice of public hearing. Federal Register 2008: Advice on how to use cough and cold medicines safely for children under 12 years. Drug Safety Update 2009; vol 2 issue 9: 8. Accessed Artıran G, Akbulat A, Kayserilioğlu B, Yalçın E, Meydan A, Yılmaz B. Türkiye İlaç Pazarı Gözlem Raporu-1: Satış hacmi ve satış değeri açısından ilk 20 ilacın pazardaki durumu. Ankara: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Morice A, Kardos P. Comprehensive evidence-based review on European antitussives. BMJ Open Respir Res 2016; 3(1): e Çelebioğlu E, Karakaya G, Kalyoncu AF. The safety of codeine in patients with non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: a preliminary study. Allergol Immunopathol (Madr) 2013; 41(3): Young EC, Smith JA. Pharmacologic therapy for cough. Curr Opin Pharmacol 2011; 11(3): Taylor CP, Traynelis SF, Siffert J, Pope LE, Matsumoto RR. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta(R)) clinical use. Pharmacol Ther 2016; 164: Romanelli F, Smith KM. Dextromethorphan abuse: clinical effects and management. J Am Pharm Assoc (2003) 2009; 49(2): e20-25; quiz e Zanasi A, Lanata L, Fontana G, Saibene F, Dicpinigaitis P, De Blasio F. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidiscip Respir Med 2015; 10(1): Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, et al. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature 2007; 448(7150): McLeod RL, Correll CC, Jia Y, Anthes JC. TRPV1 antagonists as potential antitussive agents. Lung 2008; 186(Suppl 1): S Bonvini SJ, Birrell MA, Grace MS, et al. Transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4 and airway sensory afferent activation: Role of adenosine triphosphate. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(1): e Grace MS, Belvisi MG. TRPA1 receptors in cough. Pulm Pharmacol Ther 2011; 24(3): Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385(9974): Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380(9853): Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough: a randomized controlled trial. Chest 2016; 149(3): Anderson WH, Coakley RD, Button B, et al. The relationship of mucus concentration (hydration) to mucus osmotic pressure and transport in chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): Ramos FL, Krahnke JS, Kim V. Clinical issues of mucus accumulation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory activity and effectiveness of macrolides in chronic airway disease. Chest 2004; 125(2 Suppl): 70S-78S.

156 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ Necla Songür Öksürüğü değerlendirmek ve farklı yönlerini ortaya çıkarmak amacı ile çeşitli ölçüm yöntemleri mevcuttur. En sıklıkla kullanılan ölçüm yöntemleri öksürüğün şiddeti, sıklığı ve yaşam kalitesi üzerine etkisinin değerlendirilmesidir. Yaşam kalitesi anketleri ve görsel analog skalası (GAS) gibi hasta tarafından rapor edilen sonuçlar, öksürüğün şiddeti ve hasta üzerindeki etkisini gösterir. Öksürüğün sayımı, semptomun objektif olarak değerlendirilmesini, öksürük uyarıcı testler ise mekanik açıdan değerlendirmesini sağlar. Öksürüğün şiddetinin değerlendirilmesi tedaviye cevabın değerlendirilmesi açısından son derece önemlidir. Mevcut yöntemler öksürüğü faklı açılardan değerlendirdikleri için öksürüğün değerlendirilmesinde en iyi metod, objektif ve subjektif yöntemlerin bir arada kullanılmasıdır (Tablo 1). I. ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİNDE SUBJEKTİF YÖNTEMLER Öksürük Görsel Analog Skalası Öksürük görsel analog skalası (GAS) öksürüğün subjektif değerlendirilmesi amacı ile kullanılan, klinisyenler tarafından iyi bilinen, kolay ulaşılabilen, kısa ve pratik bir değerlendirme testidir (1). Öksürük GAS ları, hastaların öksürüğün ağırlık düzeyini belirttiği 100 mm lik skalalardır; 0 mm öksürüğün hiç olmadığı ve 100 mm en ağır öksürüğü belirler (Şekil 1). Skalanın sonunda tanımlayıcı olarak öksürük kelimesinin kullanılması önemlidir. GAS ın avantajı semptomu tek başına değerlendirerek şiddetini yansıtabilmesidir. Akut ve subakut öksürüklerin değerlendirilmesinde, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ile ilişkili öksürüğü olan hastalarda öksürük GAS skoru iki haftalık zaman içerisinde yüksek oranda tekrar edilebilir bulunmuştur (2). Öksürük GAS skoru kronik öksürük hastaları ile yapılan çalışmalarda da iyi sonuç vermiştir. Öksürüğü tek başına değerlendirebildiği, öksürük şiddetini yansıtabildiği ve değişime oldukça duyarlı olduğu gösterilmiştir (3). Bununla birlikte GAS ın kronik öksürükte geçerliliği ve minimally important clinical difference (MICD) yani klinik anlam taşıyan en küçük değişikliği gösteren çalışma mevcut değildir. Yapılan değerlendirmelerde diğer ölçüm metodları ile tutarlı bir 146

157 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 147 Tablo 1. Öksürük değerlendirmesinde kullanılan subjektif ve objektif yöntemler Subjektif yöntemler Semptomların değerlendirilmesi Görsel analog skalası (GAS) Öksürük şiddet skoru (ÖŞS) Öksürük şiddet günlüğü Yaşam kalitesi anketleri Leicester öksürük anketi (LÖA) Öksürüğe özgü yaşam kalitesi anketi (ÖYKA) Objektif yöntemler Öksürük monitörleri Leicester öksürük monitörü VitaloJack Öksürük refleks duyarlılığının değerlendirilmesi Kapsaisin Sitrikasid Tartarikasit ilişki gösterilememiştir (4,5). Bu nedenle eğer bir sonuç ölçütü olarak kullanılacak ise standardize edilmiş bir şekilde kullanılması gerektiği literatürde vurgulanmaktadır (6-9). Akut ve subakut öksürüklerin değerlendirilmesinde de GAS kullanılabilmektedir. MICD akut öksürükte 17 mm olarak bulunmuştur (10,11). ÖKSÜRÜK SKORLARI Öksürük şiddet skoru, gündüz ve gece öksürük semptomları ile ilgili iki bölümde soruların yer aldığı bir diğer subjektif değerlendirme yöntemidir (12). Cevap skalası öksürüğün sıklığı, şiddeti, yoğunluğu ve genel etkileri ile ilgilidir. Bu değerlendirme yöntemi ile ilgili çok az klinik deneyim mevcuttur. Öksürükte geçerliliğini ve MICD gösteren bir çalışma mevcut değildir. ÖKSÜRÜK GÜNLÜKLERİ Öksürük günlükleri öksürük frekansı ile ilgili soruları içermektedir (12). Yedi maddeden oluşur (13). Hastalardan alınan geri bildirimler kullanılarak geliştirilmiştir. Günlükler, objektif olarak ölçülen gündüz öksürük frekansı ile zayıf bir korelasyon gösterirken, gece ölçülen öksürük frekansı ile hiçbir ilişkileri saptanmamıştır (12). Öksürük günlükleri ile ilgili klinik deneyimler yetersizdir. Tekrarlanabilirlikleri ve çözüm becerisini gösteren ve MICD ı belirleyici çalışmalar mevcut değildir. Öksürük günlüklerinin en önemli dezavantajları diğer ölçüm yöntemlerine göre büyük oranda hasta motivasyonuna bağlı olmalarıdır (14).

158 148 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ Son 2 hafta içinde öksürüğünüzün şiddetini gösterecek şekilde çizgi üzerine çarpı işareti koyun En şiddetli öksürük Öksürük yok Ölçek 100 mm uzunluğundadır. Şekil 1. Görsel analog skalası. YAŞAM KALİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Öksürük, önemsiz bir sağlık sorunu olarak algılansa da yaşam kalitesini bozabilecek kronik bir sağlık problemi haline gelebilir ve fiziksel, sosyal ve psikolojik sorunlara sebep olabilir. Sıklıkla kas ve eklem ağrıları, uyku bozuklukları, ses kısıklığı, stres inkontinans veya senkop gibi semptomlara yol açabilir. Sürecin uzaması, altta yatan kanser ve tüberküloz gibi bir hastalık endişesine yol açmakta, kendini dinleme, bulantı, halsizlik ve bitkinlik gibi psikolojik sorunları tetiklemektedir. Bu durum sosyal ilişkilerde bozulmaya, kamu alanlarından uzaklaşmaya ve işte sorunlara yol açabilmektedir. Öksürüğün sağlık durumu üzerindeki etkileri sebebi ile kronik öksürük hastası değerlendirilirken semptomlar ve etkileri hakkında ayrıntılı bir öykünün alınması çok önemlidir. Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından sadece hasta olmamak değil, fiziksel, ruhsal ve sosyal tam iyilik hali olarak tanımlanmıştır (15). Hasta ve heki-

159 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 149 min hastalığın sağlık üzerindeki etkisi ve tedavi seçimleri konusundaki fikirleri sıklıkla farklı olabilmektedir, bu nedenle hastanın yaşam kalitesi değerlendirilirken hasta bakış açısının da dikkate alınması önemlidir. Yaşam kalitesini değerlendirmenin en basit yolu hastaya sormaktır (16). Birçok randomize kontrollü çalışmada yaşam kalitesi anketleri kullanılmıştır. Yaşam kalitesi anketleri duygusal ve psikolojik iyilik halini ve gündelik yaşamın fiziksel ve pratik tarafını ayrı olarak değerlendirmeyi hedefler. Anketler kapsamlı ya da hastalığa özgü olabilir. İçerik açısından çok farklı olabilirler ve böylece farklı yaşam kalitesi ölçümleri belli durumlarda daha faydalı olabilir. Yetişkinlerde ve adölosanlarda yaşam kalitesi anketleri doğrudan kişinin kendisi tarafından, pediatrik popülasyonda ise çocuğun ailesi tarafından tamamlanmaktadır. Öksürüğün sağlık durumu üzerinde derin etkileri öksürüğe özgü sağlık durumu anketleriyle değerlendirilebilir. Klinik çalışmalarda, kronik öksürüklü hastalar öksürüğe özgü yaşam kalitesi anketleri ile değerlendirilmektedir. Öksürük yakınmasının hasta üzerindeki etkisini en kapsamlı değerlendiren yöntem yaşam kalitesi anketleridir. Öksürükle ilişkili yaşam kalitesi anketleri; öksürüğün etkisi ile ilgili olarak hem kişisel, hem de bazı alt grup hastalarda daha iyi değerlendirmeye imkan sağlarlar. Testlerin, yetişkin, adölesan (> 14 yaş) ve pediatrik popülasyonda geçerliliği ve güvenirliliği gösterilmiştir. Kronik öksürük yakınması olan yetişkin ve adölosanlarda geçerli ve güvenilir yaşam kalitesi anketleri hastalarda öksürüğün etkisini değerlendirmede tercih edilen bir ölçüm yöntemi olarak kullanılabilir. Kronik öksürüklü hastalarda üç farklı öksürüğe özgü yaşam kalitesi anketi geliştirilmiştir. Öksürüğe özgü yaşam kalitesi anketi (ÖYKA) [Cough Specific Quality of Life Questionaire (CQLQ)], Leichester öksürük anketi (LÖA) [Leichester Cough Questionaire- (LCQ)] ve kronik öksürük etkisi anketi (KÖEA) [Chronic Cough Impact Questionnaire (CCIQ)] (Tablo 1). Yetişkinlerde kronik öksürük değerlendirilmsi için en sık kullanılan sağlıkla ilgili yaşam kalitesi anketleri LÖA ve ÖYKA'dır (17-19). Leicester Öksürük Anketi LÖA, 19 konu ve 3 alanı (fiziksel, psikolojik ve sosyal) kapsamaktadır (18). Kısa, kullanımı ve skorlanması kolay bir testtir. Hasta tarafından önem derecesinin belirtildiği yedi birimli Likert yanıt skalasının kullanıldığı klinik bir yöntemdir. Birden fazla dile çevirisi yapılmış bir ankettir ve 2001 yılından beri dünyada tüm öksürük tipleri için en sık kullanılan yaşam kalitesi anketidir. LÖA da konular klinik etki faktör yöntemi ile seçilmektedir. Bu yöntem hastaların sorun olarak belirlediği konuları seçer ve onlara atfedilen öneme göre sıralar. Konular klinik mantık kullanılarak alanlara ayrılmıştır. LÖA nın diğer yaşam kalitesi anketleri ve öksürüğün ağırlık düzeyi ölçümlerine kıyasla geçerlilik değerlendirmesi daha yaygın-

160 150 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ dır. Güvenilirliği, tekrar edilebilirliği ve duyarlılığı gösterilmiş bir testtir (18). LÖA nın kronik öksürük ve akut öksürük hastalarında tekrarlanabilir ve çözüm sağlayıcı olduğu gösterilmiştir (18,20,21). Kronik öksürüğü olan KOAH ve bronşektazi hastalarında da da geçerliliği gösterilmiştir (22,23). İlk veriler LÖA nın kronik öksürük hastalarında nesnel öksürük frekansı ile korelasyon gösterdiğini düşündürmektedir (24). Akut ve kronik öksürük hastalarında MICD sırasıyla; 2.0 ve 1.3 tür (10,21). Tedaviye dirençli öksürüğü olan hastalarda, eritromisin, gabapentin, öksürük süpresan fizyoterapi ve interferon tedavilerinin öksürük üzerine etkinliklerini değerlendirmek amacı ile de LÖA kullanılmıştır (25-27). Öksürüğe Özgü Yaşam Kalitesi Anketi (ÖYKA) Öksürüğe özgü yaşam kalitesi anketi, 28 maddeli bir anket olarak geliştirilen klinik metoddur. Ankette yeralan konular; aşırı fiziksel yakınmalar, fiziksel yakınmalar, psikososyal konular, duygulanım halinin iyiliği, kişisel güvenlik korkuları ve işlevsel beceriler olmak üzere altı başlığa ayrılmıştır (17). Dört birimli likert yanıt skalasında yüksek skorlar öksürüğün yaşam kalitesi üzerinde daha fazla olumsuz etkisini gösterir. Akut ve kronik öksürüğü olan hastalarda kullanımı hedeflenmiş ve geçerliliği gösterilmiştir. ÖYKA, kronik öksürüklü hastalarda iyi bir güveninirlik, tekrar edilebililik ve duyarlılığa sahiptir ve MICD 13 tür (28). Kronik öksürüğü olan hastalarda esomeprazole ve idiyopatik pulmoner fibrozisle ilişkili kronik öksürüğü olan hastalarda ise thalidomide tedavisinin etkisinin araştırıldığı klinik çalışmalarda ÖYKA kullanılmıştır (29,30). Literatürde ÖYKA nın ve LÖA nın performanslarının karşılaştırıldığı bir çalışma mevcut değil. Yalnızca ÖYKA ile akut ve kronik öksürüklü hastaların öksürük skorları karşılaştırılmıştır (14). II. ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİNDE OBJEKTİF YÖNTEMLER ÖKSÜRÜK MONİTÖRLERİ Öksürüğün objektif olarak ölçümünde öksürük frekansının değerlendirilmesi altın standarttır. On yıl önce geliştirilen öksürük monitörlerinin ses kayıt cihazlarının kapasite ve batarya güç yetersizliği MP3 ses kayıt cihazlarının keşfi ile ortadan kaldırılmış ve sonrasında öksürüğü otomatik olarak tespit eden yazılımlar geliştirilmiştir. Hull Automated Cough Monitor, LifeShirt and Pulmotrack olarak isimlendirilen öksürük monitörlerinin öksürüğü algılamada yetersiz olduğu gösterildiğinden kullanımları sınırlıdır veya hiç kullanılmamaktadır (31-33). Geçerliliği gösterilmiş ve klinik çalışmalarda sıkça kullanılan öksürük monitörleri ise Leicester öksürük monitörü (LÖM) ve VitaloJak dir. Her ikiside ambulatuvar yöntemlerdir ve hastanın kendi ortamında kullanılabilirler. Öksürüğün tespit edilmesinde her ikisinin de yaklaşımları farklıdır. Her iki cihazinda karakteristikleri benzer olmakla birlikte öksürüğün tespit edilmesindeki yaklaşımları oldukça farklıdır. VitaloJack ile yapılan ölçümlerde öksürük kayıtlarına manuel değerlendirme gerekirken, LÖM de sonuçlar çoğunlukla otomatik değerlendirilmektedir.

161 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 151 VitaloJack Vitalojack, iki sensörü, iki adet kondansatörlü mikrofonu, iki kanalı olan ve 24 saat kayıt yapabilen bir cihazdır (VitaloJAKTM -Vitalograph Ltd, Buckingham, Birleşik Krallık). Kayıtlar örnek başına 8 khz lik bir örnek hızında ve 16 bit hızında yapılır ve kompakt bir flash bellek kartta depolanır. Cihazın başarısı, manuel olarak sayım yapan teknisyenin klinik deneyimi ile ilişkilidir. Yoğun emek ve zaman gerektirmesi sebebiyle çalışmaların boyut ve içeriğinin kısıtlanması bu tip monitörlerde en önemli dezavantajdır (34). VitaloJack geçerliliği gösterilmiş bir ölçüm yöntemidir. Akut ve kronik öksürükte, KOAH lı hastalarda ve antitüssif tedavinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda da kullanılmıştır (35-37). Leicester Öksürük Monitörü (Leicester Cough Monitoring) LÖM bir adet yaka mikrofonu ve MP3 kayıt cihazından oluşan otomatik bir monitördür. Dört güne kadar kayıt yapabilir. Otomatik ölçüm yeteneğinden dolayı çok merkezli ve büyük ölçekli çalışmalar için pratik bir yöntemdir. LÖM lerinin öksürüğün değerlendirilmesinde özgüllük ve duyarlılığı yüksektir. Kronik öksürük, akut öksürük ve KOAH ta geçerliliği gösterilmiş bir ölçüm yöntemidir (38-40). Akut öksürük, kronik öksürük, KOAH ile ilişkili öksürüğü olan hastalarda öksürük frekansı LÖM ile değerlendirilmiştir (10,38). Bronşektazili hastalarla sağlıklı kişilerin karşılaştırıldığı, öksürük frekansının LÖM ile değerlendirildiği bir çalışmada, artmış öksürük frekansının bozulmuş yaşam kalitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (41). LÖM, antitüssif etkinliğin araştırıldığı randomize klinik çalışmalarda da kullanılmıştır (42). Öksürük frekansını objektif olarak değerlendiren LÖM ile VAS ve yaşam kalitesi anketleri gibi subjektif ölçüm yöntemleri arasında hafif-orta derecede bir ilişki gösterilmiştir (40). Otomatik öksürük monitörlerinin doğruluğu, manüel değerlendirme gerektiren öksürük monitörleri ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalar ile gösterilmiştir (39). Öksürük monitörlerinin klinik kullanımı Öksürük mönitörleri günlük pratikte ve klinik çalışmalarda kullanımları oldukça pratik ve yeterli yöntemlerdir. Otomasyonları kolaylaştırılmıştır. Kronik öksürüklü hastalarda 24 saatlik gözlemde her 2 dakikada bir öksürük tespit edilirken, sağlıklı kişilerde her 30 dakikada bir öksürük gözlemlenmiştir. Öksürük, hem hastalık durumlarında hem de sağlıklı durumlarda 2 fazlıdır ve geceleri belirgin olarak azalır. Öksürük yakınması olan hastalarda öksürüğün tipi ve sıklığı benzerdir ve altta yatan hastalıkla ilişkili değildir. Otörlere göre astım, KOAH ve idiyopatik pulmoner fibrozis gibi kronik akciğer hastalıklarında öksürüğün sıklığı bir semptom olarak ön planda olmasına bağlıdır. İdiopatik pulmoner fibrozisli hastalarda sıklığı oldukça fazla olabilir. Öksürük monitörleri öksürüğü olan hastaları sağlıklı kişilerden ayıran en önemli ölçüm yöntemidir (43). Öksürük monitörlerinin klinik pratikte kullanımları henüz mevcut değildir. Ancak öksürük monitörleri öksürüğün varlığının doğrulanmasında ve aynı zamanda tedaviye ceva-

162 152 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ bın değerlendirilmesinde kullanılabilirler (43). Gastroözefageal reflü atakları ile öksürük arasındaki ilişkiyi değerlendirmek amacı ile öksürük monitörleri kullanılmış fakat klinik fayda gösterilememiştir (42). Bununla birlikte öksürük monitörleri klinik araştırmalarda önemli bir son nokta olarak kabul edilmektedir. Öksürük monitörlerinin en önemli tarafı objektif bir ölçüm yapabilmeleri ve öksürüğü olmayan sağlıklı kişileri ayırt edebilmeleridir. Bu özellikleri klinik çalışmalarda hasta seçimi için faydalı olabilmektedirler. Kronik öksürüklü hastalarda öksürük sıklığının ölçümü tekrar edilebilirken, akut öksürüklü hastalarda tekrar edilemez (33). ÖKSÜRÜK YOĞUNLUĞU Öksürük yoğunluğu, sıklığına ilaveten hasta üzerindeki etkisi ile ilişkili olabilir. Öksürüğün yoğunluğunun hasta üzerindeki etkisi ile ilgili veriler azdır. GAS gibi subjektif ya da öksürük akımı, özefageal basınç veya elektromyografi gibi objektif yöntemler ile değerlendirilebilir. Öksürük akımı en pratik, noninvaziv, kısmen uygulaması kolay fizyolojk bir ölçüm yöntemidir. Bununla birlikte ambulatuar olarak sürekli monitörizasyon için uygun değildir (43). Öksürük yoğunluğunun ses ile değerlendirilmesinin mümkün olabileceği düşünülmekle birlikte, öksürük yoğunluğunun değerlendirilmesi için geçerli bir yöntem olup olmadığının ve subjektif ölçümlerle ilişkisinin gösterilmesine ihtiyaç vardır (44). ÖKSÜRÜK REFLEKS DUYARLILIĞININ DEĞERLENDİRİLMESİ Öksürük refleks duyarlılığı çeşitli öksürük uyarıcı ajanların aerosol yolu ile kullanımından sonra gelişen öksürük sayısının kaydedilmesi ile ölçülür. Genel olarak öksürüğün uyarılması amacı ile asit veya asit olmayan pek çok kimyasal ajan inhalasyon yolu ile kullanılabilir. Kapsaisin rahat tolere edilebilir ve kabul edilebilir olması nedeniyle insanlarda deneysel olarak öksürüğü uyarmak amacı ile en sıklıkla kullanılan asit olmayan kimyasal ajandır (45). Diğer ajanlar, sitrik asit, fog, düşük klor içerikli solüsyonlar, bradikinin, prostaglandin E2, mannitol ve cinnamaldehyde dir. Kapsaisin, kırmızı biberden elde edilir. Düşük konsantrasyonlarda solunum mukozasında lokalize olan C tipi sinir uçlarının selektif bir uyaranıdır (46). Kapsasin C tipi sinir uçlarında bulunan transient receptor potential vanilloid (TRPV1) adı iyon kanallarını uyararak öksürüğü provoke etmektedir (47). Sirtik asit ve kapsaisin öksürüğü doza bağımlı ve tekrarlanabilir biçimde uyarabilmektedir (45,48). Öksürük refleks testleri gerek farmakolojik çalışmalarda ve gerekse de öksürük reseptörleri arasındaki ilişkiyi sorgulamak amacı ile hem insan hem de hayvan çalışmalarında kullanılabilen metodlardır (49). Sağlıklı kişilerdeki öksürüğü hasta öksürüğünden ayırt etmedeki yetersizliklerinden dolayı tanısal amaçlı kullanılamamaları en önemli kısıtlılıklarıdır (49). Kapsaisin dilüsyonlarının methakolin gibi diğer uyarıcı testlere göre instabil solüsyonlar olması bir diğer

163 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 153 önemli kısıtlılıklarıdır. Ayrıca öksürüğün şiddetini değerlendirmek amacı ile de kullanılamazlar (50). Havalandırması olan bir odada uygulanmaları gereklidir. Öksürük uyrarıcı testler hasta açısından tedavinin etkinliğini yansıtmada yetersiz olduklarından klinik kullanımlarındaki yerleri kısıtlıdır. Gelecekte kullanımlarının özellikle antitüssif tedavinin mekanizmalarının aydınlatılmasında ve öksürük refleks yolu ile ilişkili olarak yeni ilaçların geliştirilmesi ile sınırlı olabileceği düşünülmektedir. Gelecekteki zorluk ise, sağlıklı ve hasta kişileri birbirinden güvenilir bir şekilde ayırt edebilecek metodolojik yenilikler ile ilgilidir ve bunun halen kullanılan öksürük uyarıcı dozların daha yüksek konsantrasyonlara çıkarılması ile mümkün olabileceğidir (51). Kapsaisin ve Sitrik Asit İnhalasyonu ile Öksürüğün Uyarılması Kapsaisin Solüsyonların Hazırlanması Kapsaisin (30.5 mg) 1 ml saf etanol ve 1 ml Tween 80 içersinde çözünür ve ardından 8 ml serum fizyolojik ilave edilerek 1 x 10 2 mol/l stok solüsyon elde edilir. Solüsyon -20 derecede depolanır. Solüsyon serum fizyolojik ile sulandırılarak 0.49, 0.98, 1.95, 3.9, 7.8, 15.6, 31.2, 62.5, 125, 250, 500, 1000, 2000 ve 4000 µmol/l konsantrasyonlar elde edilir (52,53). Kapsisinin kullanımında en büyük zorlukları suda düşük çözünürlük ve depolama süresindeki istikrarsızlıktır. Saf su çözücü ideal olarak görülmekle birlikte kapsaisin suda çözülmediği için suyun tek başına çözücü olarak kullanılması mümkün olmamaktadır. Mevcut çalışmalarda kullanılan kapsaisin solüsyonlarının hepsi düşük konsantrasyonlarda organik solventler ile karıştırılmıştır. Kapsaisinin etanol içersinde çözünürlüğü iyi olmakla birlikte Tween 80 ilavesinin daha yüksek çözünürlük sağladığı gösterilmiştir (54-56). Tween 80 ve etonol kullanılarak hazırlanan kapsaisin stok solüsyonlarının nasıl hazırlanması gerektiği ile ilgili olarak mevcut bilgilerimiz kesin olmamakla birlikte 4 C de ışıktan korunarak, oda ısısında bir yıl muhafaza edilebileceği bildirilmiştir (55). Bununla birlikte, Tween 80 ve etanol içersinde kapsaisinin yüksek dozlarda çözünebilirliğinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı ve hasta kişileri birbirinden güvenilir bir şekilde ayırt edebilmesi ile ilgili klinik çalışmalarda kullanılan öksürük uyarıcı dozların daha yüksek konsantrasyonlara çıkarılması öngörülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda Tween içermeyen %90 serum fizyolojik ve %10 etanol ile hazırlanan um kapsaisin solüsyonları normal kişilerde öksürük ortaya çıkarmak amacı ile kullanılmıştır. Bu solüsyonlar hazırlandıktan hemen sonra kullanılmış ve 1-4 ay süre ile buzdolabında veya oda ısısında muhafaza edilebilmiştir. %10 etanol ile hazırlanan solüsyonlarda, Tween içeren çözücü sistemler ile hazırlanan solüsyonlara yakın bir çözünürlüğün elde edilebildiği ve saklama süresi, oda ısısı, öksürük sayısı, kapsaisin ile uyarılan öksürük eşiği ve öksürük duyarlılığı arasında bir fark olmadığı gösterilmiştir (56,57).

164 154 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ Sitrik asit solüsyonlarını hazırlanması Steril %0.9 serum fizyolojik solüsyonu içindeki 3M sitrik asit solüsyonunun seri dilüsyonları ile mm aralığında bir dizi katlanan konsantrasyonlar elde edilir. Sağlıklı gönüllüler için hazırlanan en düşük konsantrasyon 7.8 mm dır. Kapsaisin ve sitrik asit için her test günü stok solüsyondan taze dilüsyonlar hazırlanır. Stok solüsyon kapsaisin için yaklaşık -10 C de sitrik asit için de 4 C de saklanmalıdır. Yazarlar her uyarma testi için taze solüsyon hazırlanmasını önermektedir. Kapsaisin ve sitrik asit seri katlanan konsantrasyonlarda uygulanır (düşük konsantrasyonun yüksek konsantrasyonu etkileme olasılığı pek yoktur) ve rasgele aralarla %0.9 luk serum fizyolojik inhalasyonu uygulanarak uyarma testinin körlüğü artırılır (54). Kapsaisin ve sitrik asit uygulaması Öksürük uyarma testi uygulanacak denekler hiçbir öksürüğü tutmamaları ve öksürüğü baskılayacağı için tussif ajan inhalasyonundan hemen sonra konuşmamaları konusunda özellikle uyarılmalıdır. Yazarlar deneklerle eğer öksürme ihtiyacı duyuyorsanız kendinizi rahat bırakın ve istediğiniz kadar öksürün açıklamasının yapılmasını ve deneklere çalışma sonlanma noktasının belirli sayıda öksürüğe ulaşmak olduğunun anlatılmamasını önemle vurgulamaktadır (55). Öksürük uyarma testinde tek doz (dosimeter, single breathing method) ve doz-yanıt (Tidal breathing method) olmak üzere iki yöntem kullanılır (56). Tek doz yönteminde, tek doz kapsaisin ya da sitrik asit verilir. Denekler, serum fizyolojik ve sonrasında devam eden ve aşamalı olarak iki katına çıkan kapsaisin dozlarını dozimetre kontrollü bir nebülizatör yardımı ile 1 dakika aralıklar ile tek nefes olarak inhale eder. Her kapsaisin inhalasyonu sonrasında cevap olarak ortaya çıkan öksürükler araştırmacı tarafından gecikmeksizin (yaklaşık 1 daikalık bir süreç içerisinde) sayılır. Artan konsantrasyonlarda kapsaisin inhalasyonuna 5 veya daha fazla öksürük ortaya çıkaran doza kadar devam edilir. Her hasta için 5 ve üzerinde öksürük ortaya çıkaran en düşük kapsaisin konsantrasyonu öksürük eşiği olarak kabul edilir. Doz-yanıt yönteminde ise; dozimetere kontrollü bir nebülizatör yardımı ile vital kapasite düzeyinde soluklar ile ya da saniye süren zaman aralığında tidal solunum ile serum fizyolojik içeren kontrol solüsyonunu inhalasyonunu takiben artan konsantrasyonlarda tussif ajan (kapsaisin, sitrik asit) verilir (Şekil 2) (52). Yöntemin doğruluğu, verilen dozun tekrarlanabilirliği ve tussif yanıtın belirlenme kolaylığı nedeniyle çoğu deneysel ortamda tek doz yöntemi tercih edilmektedir. Kapsaisin kullanrak tek doz ve doz-yanıt metodlarını karşılaştıran çalışmada iki yöntemin de tekrarlanabilir olduğu ve aralarında iyi bir uyum olduğunu gösterilmiştir (52). Ayrıca doz yanıt yöntemi ile verilen kapsaisin ile öksürüklü hastaların sağlıklı kişilerden daha iyi ayırt edebildiği ve bu ayırımda 5 öksürüğe sebep olan kapsaisin (C5) konsantrasyonunun 2 öksürüğe sebep olan kapsaisin konsantrasyonundan (C2) daha anlamlı olduğu gösterilmiştir (57).

165 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 155 Şekil 2. Kapsaisin aerosol verme sistemi. Kaynak 53'ten uyarlanmıştır. Komplikasyonlar ve Deneklerin Bilgilendirilmesi Yan etki olarak özellikle tek doz yönteminde boğazda hafif tahriş dışında yan etki görülmemektedir. Kapsaisin sağlıklı gönüllüler ya da astımlı deneklerde anlamlı bronkokonstrüksiyona yol açmamaktadır (52,53). Son yıllarda yapılan çalışmalar ile E max ın ölçümünü içeren kapsaisin testlerinin sağlıklı kişileri ayırt etmede standart metodlardan daha iyi olduğu bildirilmiştir. E max, kapsaisinin herhangi bir konsantrasyonunda uyarılmış maksimum öksürük yanıtıdır ve standart metoddan en önemli farkı, her bir doz kapsaisinin 4 doz inhale edilmesidir. Bu her ne kadar umut verici görünse de bireysel hastalığın ayırt edilmesindeki değerinin düşük olacağı bildirilmektedir. Mevcut sonuçların desteklenmesi için geniş popülasyonda gerçekleşecek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır (58). SONUÇLAR 1. Öksürüğün değerlendirilmesinde en iyi metod subjektif ve objektif yöntemlerin bir arada kullanılmasıdır. 2. Görsel analog skalası (0-100 mm); öksürüğün subjektif değerlendirilmesi amacı ile kullanılan, klinisyenler tarafından iyi bilinen, kolay ulaşılabilen, kısa ve pratik bir değerlendirme testidir. En önemli faydası; klinisyenler arasında gerek öksürüğün şiddeti ve gerekse de öksürükle ilgili uzunlamasına gözlemlerin belgelendirilmesini kolaylaştırıcı bir sistem olmasıdır. GAS ın etkisinin değerlendirilmesinde öksürüğe özgü sağlık durumu anketleriyle bir arada kulanılması gerektiği önerilmektedir.

166 156 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 3. Öksürük yakınmasının hasta üzerindeki etkisini en kapsamlı değerlendiren ve ölçüm yöntemleri içersinde en sıklıkla onaylanan yöntem yaşam kalitesi anketleridir. 4. Yetişkinlerde kronik öksürük değerlendirilmesi için en sık kullanılan sağlıkla ilgili yaşam kalitesi anketleri LÖA ve ÖYKA'dır. 5. Öksürüğün objektif olarak ölçümünde öksürük frekansının değerlendirilmesi altın standarttır ve bu amaçla geçerliliği gösterilmiş ve klinik çalışmalarda sıkça kullanılan öksürük monitörleri ise Leicester öksürük monitörü (LÖM) ve VitaloJak tır. Klinik pratik kullanımları henüz mevcut değildir. 6. Öksürük refleks testleri gerek farmakolojik çalışmalarda ve gerekse öksürük reseptörleri arasındaki ilişkiyi sorgulamak amacı ile hem insan hem de hayvan çalışmalarında kullanılabilen metodlardır. Sağlıklı kişilerdeki öksürüğü hasta öksürüğünden ayırt etmedeki yetersizliklerinden dolayı tanısal amaçlı kullanılamamaları en önemli kısıtlılıklarıdır. Gelecekte kullanımlarının özellikle antitüssif tedavinin mekanizmalarının aydınlatılmasında ve öksürük refleks yolu ile ilişkili olarak yeni ilaçların geliştirilmesi ile sınırlı olabileceği düşünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Birring SS, Parker D, Brightling CE, Bradding P, Wardlaw AJ, Pavord ID. Induced sputum inflammatory mediator concentrations in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(1): Brightling CE, Monterio W, Green RH, et al. Induced and other outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease: safety and repeatability. Respir Med 2001; 95(12): Birring SS, Passant C, Patel RB, Murty GE, Pavord ID. Chronic tonsillar enlargement and cough: preliminary evidence of a novel and treatable cause of chronic cough. Eur Respir J 2004; 23(2): Schmit KM, Coeytaux RR, Goode AP, et al. Evaluating cough assessment tools: a systematic review. Chest 2013; 144(6): Mc Crory DCC, Coeytaux RR, Yancy WS Jr, et al. Assessment and management of chronic cough. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, Wewers ME, Lowe NK. A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena. Res Nurs Health 1990; 13(4): Gift AG. Validation of a vertical visual analogue scale as a measure of clinical dyspnea. Rehabil Nurs 1989; 14(6): Wewers ME, Rachfal C, Ahijevych K. A psychometric evaluation of a visual analogue scale of craving for cigarettes. West J Nurs Res 1990; 12(5): Gift AG. Visual analogue scales: measurement of subjective phenomena. Nurs Res 1989; 38(5): Lee KK, Matos S, Evans DH, White P, Pavord ID, Birring SS. A longitudinal assessment of acute cough. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(9): Wang K, Birring SS, Taylor K, et al. Montelukast for postinfectious cough in adults: a double-blind randomised placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2(1): Hsu JY, Stone RA, Logan-Sinclair RB, Worsdell M, Busst CM, Chung KF. Coughing frequency in patient with persistent cough: assesment using a 24 hour ambulatory recorder. Eur Respir J 1994; 7(7): Vernon M, Kline Leidy N, Nacson A, Nelsen N. Measuring cough severity: development and pilot testing of a new seven-item cough severity patients-reported outcome measure. Ther Adv Respir Dis 2010; 4(4):

167 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ Irwin RS. Assessing cough severity and efficacy of theraphy in clinical research. ACCP evidence based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1); 232S-237S. 15. World Health Organization Preamble to the Constitutionof the World Health Organization as adopted by the International Health Conference, New York, 19 June -22 July 1946; signed on 22 july 1946 by the representatives of 61 atates (Official Records of the World health Organization, no.2, p.100) and entered into force on 7 April Fayers PM, Machin D. Quality of life: assessment, analysis and interpretation. 1st edn. Chichester: JohnWiley&Sons, French CT, Irwin RS, Fletcher KE, Adams TM. Evaluationof cough-specific quality of life questionnaire. Chest 2002; 121(4): Birring SS, Prudon Carr AJ B, Singh SJ, Morgan MDL, Pavord ID. Development of a symptom specific healthstatus measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax 2003; 58(4): Baiardini I, Braido F, Fassio O, et al. A new tool to assessand monitor the burden of chronic cough on quality of life: chronic cough impact questionnaire. Allergy 2005; 60: Birring SS, Patel RB, Carr AJ, Singh SJ, Morgan MDL, Pavord ID. Assessment of quality of life in acute cough with the Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A Yousaf N, Lee KK, Jayaraman B, Pavord ID, Birring SS. The assessment of quality of life in acute cough with the Leicester Cough Questionnaire (LCQ-acute). Cough 2011; 7(1): Berkhof FF, Boom LN, ten Hertog NE, Uil SM, Kerstjens HA, van den Berg JW. The validity and precision of the Leicester Cough Questionnaire in COPD patients with chronic cough. Health Qual Life Outcomes 2012; 10: Murray MP, Turnbull K, MacQuarrie S, Pentland JL, Hill AT. Validation of the Leicester Cough Questionnaire in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Eur Respir J 2009; 34(1): French CT, Fletcher KE, Irwin RS. A comparison of gen-der differences in health related quality of life in acute and chronic coughers. Chest 2005; 127(6): Hodgson D, Anderson J, Reynolds C, et al. The effects of azithromycin in treatment-resistant cough. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Chest 2016; 149: Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 23; 381: Patel AS, Watkin G, Willig B, et al. Improvement in health status following cough-suppression physiotherapy for patients with chronic cough. Chron Respir Dis 2011; 8: Fletcher KE, French CT, Irwin RS, Corapi KM, Norman GR. A prospective global measure, the Punum Ladder, provides more valid assessments of quality of life than a retrospective transition measure. J Clin Epidemiol 2010; 63(10): Shaheen NJ, Crockett SD, Bright SD, et al. Randomised clinical trial: high-dose acid suppression for chronic cough - a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(2): Horton MR, SantopietroV, Mathew L, et al. Thalidomide for the treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157(6): Barry SJ, Dane AD, Morice AH, Walmsley AD. The automatic recognition and counting of cough. Cough 2006; 2: Coyle MA, Keenan DB, Henderson LS, et al. Evaluation of an ambulatory system for the quantification of cough frequency in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cough 2005; 1: Vizel E, Yigla M, Goryachev Y, et al. Validation of an ambulatory cough detection and counting application using voluntary cough under different conditions. Cough 2010; 6: Barton A, Gaydecki P, Holt K, Smith J. Data reduction for cough studies using distribution of audio frequency content. Cough 2012; 8(1): Sunger K, Powley W, Kelsall A, Sunger K, Powley W, Kelsall A. Objective measurement of cough in otherwise healthy volunters with acute cough. Eur Respir J 2013; 41(2): Kelsall A, Decalmer S, McGuinness K, Woodcock A, Smith JA. Sex differences and predictors of objective cough frequency in chronic cough. Thorax 2009; 64(5):

168 158 ÖKSÜRÜĞÜN DEĞERLENDİRİLMESİ 37. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(4): Yousaf N, Monteiro W, Matos S, Birring SS, Pavord ID. Cough frequency in health disease. Eur Respir J 2013; 41(1): Birring SS, Fleming T, Matos S Raj AA, Evans DH, Pavord ID. The Leicester Cough Monitor: preliminary validation of an automated cough detection system in chronic cough. Eur Respir J 2008; 31(5): Birring SS, Matos S, Patel RB, Raj AA, Evans DH, Pavord ID. Cough frequency, cough sensitivity and health status in patients with chronic cough. Respir Med 2006; 100(6): Spinou A, Lee KK, Sinha A, et al. The objective assessment of cough frequency in bronchiectasis. Lung 2017; 195(5): Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2012; 380(9853): Spinou A, Birring SS. An update on measurement and monitoring of cough: what are the important study endpoints. J Thorac Dis 2014; 6( S7): S728-S Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest 2001; 120 (4): Midgren B, Sitrik Hansson L, Karsson J, Simonsson BG, Persson CG. Capsaicin-induced cough in humans. Am Rew Resp Dis 1992; 146(2): Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, et al; ERS Task Force. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24: Pavord ID, Chung KF. Management of chronic cough. Lancet 2008; 371(9621): Prudon B, Birring SS, Vara DD, Hall AP, Thompson JP, Pavord ID. Cough and glottic-stop reflex sensitivity in health and disease. Chest 2005; 127(2): Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. TRPA1 agonists evoke coughing in guinea pig and human volunteers. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180(11): Birring SS. Developing antitussives: the ideal clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22 (2): Hilton EC, Baverel PG, Woodcock A, Van Der Graaf PH, Smith JA. Pharmacodynamic modeling of cough responses to capsaicin inhalation calls into question the utility of the C5 end point. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(4): Songur N, Fujimura M, Kamio Y. Comparasion between tidal breathing and dosimeter methods in assessing cough receptor sensitivity to capsaicin. Respirology 2000; 5(4): Moris AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al; European Respiratory Society task Force. ERS guidelines on the assessment of cough. Eur Respir J 2007; 20: Kopec SE, DeBellis RJ, Irwin RS. Chemical Analysis of Freshly Prepared and Stored Capsaicin Solutions: Implications for Tussigenic Challenges. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15(6): Dicpinigaitis PV. Short- and long-term reproducibility of capsaicin cough challenge testing. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16(1): Morice AH, Kastelik JA, Thompson R. Cough challenge inthe assessment of cough reflex. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(4): Pulleritis T, Ternesten-Hasséus E, Johansson EL, Millqvist E. Capsaicin cough threshold test in iagnostics. Respir Med 2014; 108(9): Birring SS, Spinou A. How best to measure cough clinically. Current Opinion in Pharmacology 2015; 22:

169 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK Gökçen Dilşa TUĞCU, Güzin Cinel Öksürük, erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da istemli ve istemsiz kontrol altında çalışarak hava yolunu koruyan önemli reflekslerden biridir. Larinks, farinks ve trakeobronşiyal ağaçta mukoza ve submukozada yerleşen öksürük reseptörleri; ısı değişiklikleri, kimyasal ve mekanik strese hassastır. Öksürük reseptörleri medulla oblangatadaki öksürük merkezine uyarı gönderdiğinde bir dizi refleks tetiklenir. Derin bir inspiryumun ardından glottis kapanır, solunum kasları çok güçlü kasılarak glottisi açar ve hava, mukus, varsa yabancı cisim hava yollarından uzaklaştırılmış olur. Larinksin uyarılması ile laringeal kemoreseptörler devreye girer ve istemsiz olarak öksürük görülür. Fizyolojistlerin laringeal öksürük olarak adlandırdığı bu mekanizma, çocukları yabancı cisim aspirasyonundan korur. Çocuk yemek yiyorsa, gıda maddeleri refleksin başındaki derin inspiryum ile hava yollarına aspire edilip öksürüğü daha da arttırabilir. Öksürük refleksinin sağlıklı çalışılarak hava yollarını koruyabilmesi için öksürük reseptörlenin, afferent ve efferent yolakların, öksürük merkezinin, inspiratuvar ve ekspiratuvar solunum kaslarının yeterli ve koordine çalışması gerekir (1). Hayatın ilk yıllarında öksürük, laringeal kemorefleks gibi daha primitif yolaklarla tetiklenerek, ilerleyen yıllarda yutma paterninde görülen farklılaşma ile olgunlaşır ve tamamen istem dışı olmaktan çıkar (2-4). Larinksin distalindeki reseptörlerin uyarılması ile gelişen trakeobronşiyal öksürük ise mukosilier klerensi artırma özelliğine de sahiptir. Hava yolu, solunum kasları ve göğüs duvarı, uyku karakteristiği, solunum refleksleri ve solunumun kontrolü çocuklarda erişkinlere göre nörofizyolojik açıdan ve özellikle solunum fizyolojisi açısından belirgin farklılıklar göstermektedir (5). Bu nedenle altta yatan neden araştırılmadan ve tedavi edilmeden hava yollarını koruyan öksürük refleksinin baskılanması özellikle çocuklarda uygun değildir yılında Paul Munyard ve Andrew Bush un 24 saatlik bilgisayar destekli multiparametrik kayıt cihazı ile 41 sağlıklı çocukta yaptığı bir çalışmada günde ortalama 11 kez öksürüğün normal olduğu saptanmıştır (6). Bu sayı sağlıklı çocuklarda kış mevsiminde ve üst solunum yolu enfeksiyonları ile artış gösterebilir. Tek başına bir semptom olarak tedavinin ne kadar etkisiz olduğu bilinse de öksürük özellikle çocuklarda doktora en sık başvuru nedenlerinden biridir (7,8). Bu şikayet ile doktora başvuran çocukların yaklaşık 159

170 160 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK %30 unda aileler izole bir semptom olarak öksürük bildirmektedir (9). Çocuğun oyun ve uyku kalitesini bozması, okul başarısını etkilemesi durumunda tek başına öksürük aileler için endişe kaynağı olabilir (10,11). Akut Öksürük Çocuklarda 4 haftadan kısa süren öksürük, akut öksürük olarak yanımlanır. Akut öksürüğün en sık nedeni üst solunum yolu enfeksiyonudur. 0-4 yaş grubundaki çocukların yaklaşık %30 u akut üst solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle yılda en az bir kez doktora başvurur ve bu çocukların %25 inde eşlik eden öksürük mevcuttur. Okul çocuklarında semptomatik üst solunum yolu enfeksiyonu yılda 7-10 kere görülebilir (12-14). Akut öksürük ile başvuran çocukların %50 sinden fazlasında viral üst solunum yolu enfeksiyonu mevcutken, ilerleyen dönemde ülkelere göre değişmek üzere %7-12 astım, %1-5 akciğer enfeksiyonu tanısı konulabilmektedir (13-17). Akut öksürük şikayeti ile başvuran çocukların yaklaşık yarısında 10 gün içinde, %90 ında ise 25 gün içinde iyileşme görülür. Çocukların %10 unda 3-4 hafta sonunda halen öksürük devam etmektedir. Başka bir sistematik çalışmada ise ikinci haftada bu oran %25 bulunmuştur (13,14). Üst solunum yolu enfeksiyonlarından sonra öksürük 3-4. haftaya kadar uzayabilmekte; bazen de azalarak 8. haftaya uzayabilmektedir. Adenovirüs, rhinovirus, respiratuvar sinsityal virüs, Bordetella pertussis, mikoplazma ve klamidya enfeksiyonlarında öksürüğün zamanla azalmakla birlikte, 8 haftaya kadar uzayabileceği gösterilmiştir (18,19). Ancak akut öksürüğün altta yatan potansiyel hasar verici ve ilerleyici bir hastalığın ilk habercisi olabileceği de unutulmamalıdır. Dört haftadan uzun sürmesi nedeniyle kronik olarak nitelendirilen öksürüklerin %18 inde bronşiektazi, kistik fibrozis, yabancı cisim aspirasyonu gibi nedenler bulunmuştur (20-22). Bu nedenle güvenli zaman aralığında kalmak için 4 haftadan kısa süren şikayetler akut öksürük, daha uzun sürenler ise kronik öksürük olarak sınıflandırılmıştır (23). Akut öksürük nedeniyle başvuran bir çocukta eşlik eden ateş ve takipnenin olmaması, fizik muayenenin normal olması ve anamnezde şüphe olmaması halinde bir süre izlem planlanabilir yılında, 0-4 yaş arası, akut öksürük ile başvuran 222 çocukta ateş, takipne olmaması ve fizik muayenenin normal olması halinde 3 haftanın sonunda çocukların %90 ında düzelme görüldüğü, düzelmeyen çocukların ise çok küçük bir kısmında (pnömoni: 1, akut bronşiyolit: 1) önemli komplikasyonların görüldüğü raporlanmıştır (14). Akut öksürük ile başvuran bir çocukta yabancı cisim aspirasyonu öyküsü mutlaka sorgulanmalı, ayrıntılı fizik muayenesi yapılmalı ve görüntüleme yöntemleri normal sonuçlanmış olsa bile mutlaka acil rijit bronkoskopi için yönlendirilmelidir (Şekil 1). Üst solunum yolu enfeksiyonunda öksürüğün ikinci haftaya kadar tamamen düzelmese bile azalma eğiliminde olması beklenir. Öksürük şikayetinde giderek artış tariflenmesi halinde ise mutlaka yabancı cisim aspirasyonu, pnömoni gibi altta yatan nedenler tekrar gözden geçirilmelidir (Şekil 1).

171 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 161 Anamnez ve fizik muayene Akut solunum yolu enfeksiyonu Yabancı cisim aspirasyonu Bronkoskopi Mevsimsel allerjik rinit, astım Uygun tedavi Allta yatan kronik hastalığın ilk bulgusu (bronşiektazi, gastroözefageal reflü hastalığı vb.) Akut üst solunum yolu enfeksiyonu Krup? Bakteriyel trakeit? Akut alt solunum yolu enfeksiyonu Pnömoni? Akut bronşiyolit? Astım? Şekil 1. Akut öksürüğe neden olabilecek hastalıklar ve yaklaşım (24). Akut öksürük nedeniyle başvuran çocuklarda antitüssif, antihistaminik, antihistaminik-dekonjestan kombinasyonlarının plaseboya göre üstün olmadığı kanıtlanmıştır; bu nedenle, bu ilaçların çocuklardaki yan etkileri de göz önüne alınarak, kullanılması önerilmemektedir (25,26). Astım olduğu bilinen çocuklar haricinde inhale ve oral bronkodilatörlerin öksürüğü iyileştirme etkisi yoktur (27,28). Akut öksürük ile başvuran çocukta viral üst solunum yolu enfeksiyonu düşünüldüğünde antibiyotik tedavisinin yeri olmadığı mutlaka ailelere anlatılmalıdır. Bu öneri akciğer enfeksiyonu bulguları olmadan görülen yeşil pürülan burun akıntısı ve akut bronşiyolit varlığında da geçerlidir (29,30). Ailelerin endişeleri dinlenmeli, şikayetlerin 2 hafta, en geç 4 hafta içinde düzeleceği anlatılmalı, takipne, ateş ve ek şikayetleri olması halinde mutlaka kontrole gelmeleri gerektiği anlatılmalıdır. Akut öksürük şikayeti olan çocuklarda rutin akciğer görüntülemesi önerilmez. Ancak yabancı cisim aspirasyonu anamnezi, fizik muayenede lokalize edici bulgular varlığında normal görüntüleme ekarte ettirmese de akciğer grafisi çekilmelidir. Akut öksürük ile başvuran hastada 4-5 günden uzun süren öksürük, raller varlığında; akut bronşiyolit tanısı alan bir çocukta ateş ve uygun tedaviye rağmen düzelmeyen şikayetler var ise ve altta yatan kronik hastalık şüphesinde çekilmesi önerilir. Akut öksürük ile başvuran bir çocuk-

172 162 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK ta hemoptizi de mevcutsa pnömoni, bronşiektazi, tüberküloz, pulmoner hemosiderozis, arteriyovenöz malformasyon ayırıcı tanıları akılda tutulmalı ve akciğer grafisi çekilmelidir (24) (Tablo 1). Pertussis tanısı alan çocuklarda semptomlar üst solunum yolu enfeksiyonunda görülen akut öksürük ile başlayıp giderek ciddileşir. Mikrobiyolojik olarak kanıtlandığında, aslında daha çok bulaştırıcılığı azalttığı gösterilmiş olsa da makrolid tedavisi verilmelidir (31). Pertussis öksürüğünde bronkodilatör ve steroid gibi semptomatik tedavilerin etkin olmadığı gösterilmiştir (32). Allerjik rinit ilişkili akut öksürük şikayeti ile başvuran çocuklarda tercihen ilk sırada nazal steroidler olmak üzere oral antihistamikler kliniğe göre polen sezonu boyunca verilebilir (33). Fizik muayenede parmaklarda çomaklaşma, malnütrisyon, büyüme gelişme geriliği, göğüs deformitesi, atipik yüz görünümü vb. bulgular varlığında akut öksürüğün altta yatan kronik bir hastalığın erken bulgusu olabileceği akılda tutulmalıdır. Tablo 1. Akut öksürüğü olan çocukta akciğer grafisi çekme endikasyonları Tanı Pnömoni Yabancı cisim aspirasyonu Kronik hastalıklar Tüberküloz Lober kollaps Toraksta yer kaplayan kitle Yabancı cisim aspirasyonu Pnömoni Kronik hastalıklar (kistik fibrozis) Yabancı cisim aspirasyonu Tüberküloz Pulmoner hemosiderozis Tümör Arteriovenöz malformasyon Bulgular Hışıltı ve stridor yokluğunda ateş, takipne lokalize edici bulgular* Persistan yüksek ateş vb. akut bronşiyolitte beklenmeyen bulgular 4-5 günden uzun süren öksürük ve ateş Ani başlayan öksürük Fizik muayenede lokalize edici hışıltı ya da havalanma farkı** Büyüme gelişme geriliği, malnütrisyon Çomak parmak Göğüs kafesi deformitesi Zamanla giderek artan şiddette öksürük Düzelme görüldükten sonra rekürrens Hemoptizi * Perküsyonda matite, havalanma farkı, raller vb. ** Fizik muayenenin ve akciğer grafisinin normal olması ekarte ettirmez.

173 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 163 Kronik Öksürük Çocuklarda 8 haftadan daha uzun öksürük kronik öksürük olarak tanımlanır. Viral enfeksiyonlar esnasında akut öksürük ile başvuran çocukların küçük bir kısmında şikayetlerin 4 haftadan uzun sürebileceği bilinmektedir; ancak tek başına öksürük süresinin tanı ve tedaviyi etkilemediği gösterilmiştir (23). Son yayınlarda öksürük 4 haftadan uzun sürdüğünde kronik öksürük olarak adlandırılır (19,20,23,34). Ancak viral enfeksiyon sonrası düzelme eğiliminde olanlar haricinde tanı ve tedavinin başlatılması için bu sürenin dolması beklenmemelidir (20,23,35). Altta yatan veya eşlik eden ek hastalıklardan bağımsız olarak öksürüğün süresi ve ciddiyeti ile tetkik ve tanılama yapıldığı belirlenmiştir; bu nedenle klinikte öykü alınırken çocuğun ve ailenin günlük yaşamının nasıl etkilendiği mutlaka sorgulanmalıdır (20). Kronik öksürük nonspesifik ve spesifik olarak iki alt gruba ayrılabilir. Kronik nonspesifik öksürük: Anamnez ve fizik muayenesi normal olan, altta yatan kronik bir hastalığı olmayan ve klinik belirti ve bulgusu olmayan çocuklarda 8 haftadan uzun süren öksürükte kronik persistan nonspesifik izole öksürükten bahsedilebilir (24). Bu durum tek başına bir tanı değildir; ancak 8 haftadan uzun süren, altta yatan nedeni saptanamayan ve genel durumu iyi olan çocukları tanımlayabilir (36). Yapılan çalışmalarda kronik nonspesifik öksürüklü çocukların çok azında astım görüldüğü bildirilmiştir (37). Bu çocuklarda indükte balgam ya da bronkoalveoler lavaj (BAL) ile alınan örneklerde hava yolu inflamasyonunun ve eosinofilinin de olmadığı gösterilmiştir; ancak ileri tetkikler ile kronik nonpesifik öksürüklü çocuklarda öksürük reseptör sensivitesinin arttığı gösterilmiştir (38-41). Kronik nonspesifik öksürük nedeniyle başvuran çocuklarda kusma ve diğer şikayetler de mevcutsa gastroözefageal reflü hastalığı da göz önünde tutulmalıdır ancak bu bulgular mevcut değilse ampirik tedavi önerilmez (42) (Şekil 2). Kronik spesifik öksürük: Kronik öksürük ile başvuran hastalarda ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile altta yatan hastalığın tanısı çok daha kolay konulabilir (Şekil 2). Tipik bulgu ve belirtilerin tanımlanmasının altta yatan hastalığın belirlenmesinde çok önemli yeri vardır (24). Yenidoğan döneminden beri devam eden öksürükte siliyer diskineziler, kistik fibrozis gibi kalıtımsal hastalıklar veya konjenital hava yolu malformasyonları ve aspirasyon sendromları düşünülebilir. Hemoptizi eşlik ediyorsa kronik inflamasyona yol açan bronşiektaziler, tüberküloz ve pulmoner hemosiderozis akla gelebilir. Tipik paroksismal boğulur tarzda öksürük olduğunda ise B. pertussis enfeksiyonu ekarte edilmelidir. Malnütrisyon, çomaklaşma eşlik ediyorsa interstisyel akciğer hastalıkları ve kronik süpüratif akciğer hastalıkları düşünülebilir. Şikayetler yatar yatmaz artıyorsa gastroözefageal reflü ve postnazal drip akla gelmelidir (Tablo 2). Çocuklarda akut ve kronik öksürük tanısında ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile uygun tetkik ve tedaviye karar verilmelidir. Kronik öksürük nedeniyle başvuran çocuklarda bu yaş grubu için düzenlenmiş algoritmaların uygulanmasının tanı ve tedavide önemli olduğu bilinmektedir (19,20,23,43-

174 164 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK Anamnez ve fizik muayenede yol gösterici bulgular Var Tekrarlayan hışıltı, atopi Astım Yok Allerjik selam Atopik yüz görünümü Allerjik rinit, postnazal drip Kistik fibrozis İzole nonspesifik bulgular, azalma eğiliminde Balgamlı öksürük Priömer silier diskinezi Persistan bakteriyel bronşit İmmünyetmezlikler Evet Hayır Yutma disfonksiyonu Aspirasyon sendromları izlem Astım için tetkik et ve uygun tedavi ver. Kilo kaybı, ateş, halsizlik Tüberküloz Spirometrede restriksiyon Çomaklaşma, malnütrisyon İnterstisyel akciğer hastalıkları Şekil 2. Kronik öksürüklü çocuğa yaklaşım algoritması (24). 46). Bu algoritmalar uygulanırken öksürüğün niteliği ve şekli mutlaka sorgulanmalıdır (1,20,45). Öksürüğün nedeninin araştırılması esnasında ayrıntılı anamnez ve klinik bulgular eşliğinde edinilecek yol gösterici belirti ve bulgular tanıda hayati önem taşır (1,23) (Tablo 3). Kronik öksürük nedeniyle başvuran çocuklarda sadece anammeze dayanarak ampirik tedavi verilmesi uygun değildir; ancak bazı durumlarda ve özellikle daha önceden spesifik bir nedene yönelik tedavi alan hastalarda, tedavi yanıtı var ise bir süre izlem önerilebilir (47). Kronik öksürüğün değerlendirilmesi, tanı ve tedavisinin izlemi için geliştirilecek standart ölçüm yöntemlerini (PC-QOL, Parent Cough-Specific Quality of Life vb.) belirlemede yardımcı yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (48,49). Kronik öksürük ile başvuran bir çocukta anamnez ve fizik muayene tamamlandıktan sonra akciğer grafisi çekilmesi, yaşı uygun ise spirometrik yöntem ile solunum fonksiyon testi istenmesi önerilebilir; ancak normal test sonuçlarının bir hastalığı dışlama için (astım vb.) kullanılması önerilmez (20,50). B. pertussis enfeksiyonu, temas öyküsü olan, öksürük sonrası kusma, boğulur tarzda öksürük görülen çocuklarda düşünülmeli ve yaşı ve şikayetlerinin süresine göre tetkik edilmelidir (51).

175 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 165 Deri prik testleri ile gösterilmiş atopi varlığında öksürük reseptörlerinin kapsaisin duyarlılığının artmadığı da gösterilmiştir (52). Atopisi olan çocuklarda astım riskinin artabildiği bilinmektedir, ancak atopi varlığı ve yokluğunun astım tanısı için yeterli olmadığı unutulmamalı ve kronik öksürük sebebinin aydınlatılmasında rutin uygulanmamalıdır (53). Anamnez ve klinik bulgular ışığında solunum fonksiyon testinde reversibilite görülmese bile hava you hiperaktivitesi için ileri tetkikler yapılmalıdır. Tablo 2. Kronik öksürüklü çocuklarda tanıda yol gösterici bulgular Ani başlangıç Yenidoğan döneminde başlangıç Balgamlı öksürük Paroksismal, spazmotik, kaba öksürük Hemoptizi Uykuda azalan patlayıcı, tiklerle öksürük Metalik, kaba öksürük Beyaz kuru sert şekilli balgam eşliğinde öksürük Progresif öksürük Vizing eşliğinde Yabancı cisim aspirasyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu Aspirasyon Konjenital hava yolu malformasyonları Kistik fibrozis Primer siliyer diskinezi İntrauterin akciğer enfeksiyonu Kronik süpüratif akciğer hastalıkları Boğmaca ve boğmaca benzeri hastalık Kistik fibrozis Bronşiektazi Yabancı cisim aspirasyonu Tüberküloz Pulmoner hemosiderozis Pulmoner arteriovenöz malformasyon Psikojenik (somatik) öksürük Glottik ve trakeal nedenler (trakeomalazi, bronkomalazi vb.) Plastik bronşitis Yabancı cisim aspirasyonu Lober kollaps Tüberküloz Hızlı büyüyen intratorasik kitle Astım Yabancı cisim aspirasyonu Rekürren pulmoner aspirasyon Hava yolu basısı Trakeobronkomalazi İnterstisyel akciğer hastalığı Bronşiyolitis obliterans Konjestif kalp yetmezliği ya da geniş sağdan sola şanta yol açan konjenital kalp hastalıkları

176 166 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK Tablo 2. Kronik öksürüklü çocuklarda tanıda yol gösterici bulgular (devamı) Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu, malnütrisyon Nefes darlığı, malnütrisyon Egzersiz, soğuk hava ve sabahları artma Sırtüstü pozisyonda artış Beslenme ile artış Kistik fibrozis İmmünyetmezlikler Primer siliyer diskinezi Aspirasyon sendromları Yabancı cisim aspirasyonu Tüberküloz Persistan bakteriyel bronşit Anatomik bozukluklar İnterstisyel akciğer hastalıkları Astım Postnazal drip, gastroözefageal reflü Aspirasyon sendromları Tablo 3. Kronik öksürük nedeniyle başvuran çocuklarda tanıda yol gösterici bulgular (23) Sistemik bulgular ve hastalıklar Kardiyak anomaliler Çomaklaşma Malnütrisyon İlaç kullanımı (ACE inh. vb.) Nörogelişimsel anomaliler Ateş İmmünyetmezlikler (primer ve sekonder) Şüpheli temas öyküsü (tüberküloz vb.) Yutma disfonksiyonu Pulmoner bulgular Göğüs ağrısı Balgamlı öksürük Hemoptizi Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Hipoksi, siyanoz Dispne, takipne Göğüs duvarı deformiteleri Anormal solunum sesleri (ral, ronkus, stridor) Akciğer grafisinde ve spirometrinde anomali Tüberküloz hastalığının sık görüldüğü toplumlarda kronik öksürük için yapılacak ilk tetkiklerden sonra klinik ve radyolojik gerekliliklere göre tüberkülin deri testi (Tdt), balgam veya açlık mide suyundan asit rezistan bakteri (ARB), Mycobacterium tuberculosis DNAPCR ve kültürü çalışılabilir (54,55). Yine paraziter enfeksiyonların sık görüldüğü toplumlarda kronik öksürük nedeniyle tetkik edilen çocuklarda hipereosinofili saptandığında Toxocara canis vb. paraziter enfeksiyonlar araştırılabilir (56). Kronik öksürük ile başvuran çocuklarda ananmez, fizik muayene ve ilk tetkiklere göre gerekmedikçe rutin Tdt, deri prik testi, bilgisayarlı toraks tomografisi, fleksibl bronkoskopi vb. tetkikler önerilmez. Kronik öksürüğe neden olabilecek akciğer hastalıkları ve tanı yöntemleri Tablo 4 te özetlenmiştir. Ülkemizde 2008 yılında kronik öksürük nedeniyle başvuran 108 çocuk ile yapılan prospektif bir çalışmada astım %25, persistan bakteriyel bronşit %23, üst hava yolu

177 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 167 Tablo 4. Kronik öksürüğe neden olabilecek akciğer hastalıkları ve tanı yöntemleri (24) Tanı Kistik fibrosis İmmünyetmezlikler Primer silier diskinezi Persistan bakteriyel bronşit Pulmoner aspirasyon sendromları Trakeoözefageal fistül Laringeal kleft Refistilüzasyon ve yutma bozuklukları Nöromusküler hastalıklar Gastroözefageal reflü, hiatal herni Yabancı cisim aspirasyonu Tüberküloz Konjenital gelişimsel akciğer anomalileri (konjenital lober amfizem, kistik adenomatoid malformasyon vb.) Malazi Tetkikler Ter testi, pankreatik enzim düzeyi (fekal elastaz, nazal potansiyel farkı, genotiplendirme) Tam kan sayımı, kantitatif immünoglobülinler, lenfosit subset, antikor yanıtı Nazal NO, silia elektron mikroskopisi, videomikroskopi, doku kültürü Akciğer grafisi, balgam kültürü, bilgisayarlı tomografi Özefagografi, sineözefagografi, ph-metre monitörizasyonu Fleksibl laringoskopi, özefagoskopi Bronkoalveoler lavajda lipit yüklü makrofaj Rijit ve fleksibl bronkoskopi Tdt, balgam-açlık mide suyu ARB, M. tuberculosis PCR ve kültürü Bronkoskopi, bilgisayarlı tomografi, MRG İnterstisyel akciğer hastalıkları Genotiplendirme, spirometre, grafi, BT, MRG, bronkoalveoler lavaj, akciğer biyopsisi MRG: Manyetik rezonans görüntüleme, BT: Bilgisayarlı tomografi, PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu, ARB: Asit rezistan bakteri, Tdt: Tüberkülin deri testi. öksürük sendromu %20, gastroözefageal reflü hastalığı %5, bronşiektazi %3 oranında görülmüş ve hastaların %2 sinde şikayetler spontan gerilemiştir (57). Kronik öksürüğü olan çocuklarda çok merkezli çalışmalar eşliğinde tanı ve tedavi için sistematik yaklaşımlar geliştirilmiştir (23,24) (Şekil 2). KAYNAKLAR 1. Chang AB. State of the art: cough, cough receptors, and asthma in children. Pediatr Pulmonol 1999; 28(1): Bonham AC, Sekizawa S, Joad JP. Plasticity of central mechanisms for cough. Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: Thach BT. Maturation and transformation of reflexes that protect the laryngeal airway from liquid aspiration from fetal to adult life. Am J Med 2001; 111(Suppl 8A): 69S-77S. 4. Undem BJ, Carr MJ, Kollarik M. Physiology and plasticity of putative cough fibres in the Guinea pig. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:

178 168 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 5. Chang AB. Cough: are children really different to adults? Cough 2005; 1: Munyard P, Bush A. How much coughing is normal? Arch Dis Child 1996; 74: Hay AD, Heron J, Ness A. The prevalence of symptoms and consultations in preschool children in the Avon Longitudinal study of Parents and Children (ALSPAC): a prospective cohort study. Fam Pract 2005; 22: Ninan T, MacDonald L, Russel G. Persistent nocturnal cough in childhood: a population based study. Arch Dis Child 1995; 73: Burr ML, Anderson HR, Austin JB, et al. Respiratory symptoms and home environment in children: a national survey. Thorax 1999; 54: Cornford CS, Morgan M, Ridsdale L. Why do mothers consult when their children cough? Fam Pract 1993; 10: Kai J. What worries parents when their preschool children are acutely ill, and why: a qualitative study. BMJ 1996; 313: Leder K, Sinclair MI, Mitakakis TZ, et al. A community based study of respiratoryepisodes in Melbourne, Australia. Aust NZ J Public Health 2003; 27: Hay AD, Wilson A, Fahey T, et al. The duration of acute cough in pre-school children presenting to primary care: a prospective cohort study. Fam Pract 2003; 20: Hay AD, Wilson AD. The natural history of acute cough in children aged 0-4 yearsin primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2005; 52: McCormick A, Fleming D, Charlton J. Morbidity statistics from general practice--fourth National Morbidity Survey, London, UK: HMSO, Office for National Statistics, Meza RA, Bridges-Webb C, Sayer GP, Miles DA, Traynor V, Neary S. The management of acute bronchitis in general practice: results from the Australian Morbidity and Treatment Survey, Aust Fam Physician 1994; 23(8): Davy T, Dick PT, Munk P. Self-reported prescribing of antibiotics for children with undifferentiated acute respiratory tract infections with cough. Pediatr Infect Dis J 1998; 17(6): Braman SS. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practise guidelines. Chest 2006; 129(1): Chang AB, Glomb WB. Guidelines for evaluating chronic cough in pediatrics: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(1 Suppl): 260S-83S. 20. Chang AB, Robertson CF, van Asperen PP, et al. A multi-centre study on chronic cough in children: burden and etiologies based on a standardized management pathway. Chest 2012; 142: Karakoc F, Karadag B, Akbenlioglu C, et al. Foreign body aspiration: what is the outcome? Pediatr Pulmonol 2002; 34(1): Bastardo CM, Sonnappa S, Stanojevic S, et al. Non-cystic fibrosis bronchiectasis in childhood: longitudinal growth and lung function. Thorax 2009; 64(3): Chang AB, MBBS, Oppenheimer J. On Behalf of the CHEST Expert Cough Panel Use of Management Pathways or Algorithmsin Children With Chronic Cough, CHEST Guideline and Expert Panel Report Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S, Primhak R. Recommendations for the assessment and management of cough in children. British Thoracic Society Cough Guideline Group. Thorax 2008; 63(Suppl): Schroeder K, Fahey T. Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough? Systematic review of randomized controlled trials. Arch Dis Child 2002; 86: Paul I, Yoders KE, Crowell KR, et al. Effect of dextromethorphan, diphenylhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Pediatrics 2004; 114: e Bernard DW, Goepp JG, Duggan AK, et al. Is oral albuterol effective for acute cough in non-asthmatic children. Acta Paediatr 1999; 88: Smucry JJ, Flynn CA, Becker LA, Glazier RH. Are b2-agonists effective treatment for acute bronchitis or acute cough in patients without underlying pulmonary disease? A systematic review. J Fam Pract 2001; 50(11): Christakis DA, Wright JA, Taylor JA, et al. Association between parental satisfaction and antibiotic prescription for children with cough and cold symptoms. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:

179 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK Arroll B, Kenealy T. Antibiotics for the common cold and purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3): CD Tiwari T, Murphy TV, Moran J. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis CDC guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports (MMWR) 2005; 54(RR-14): Pillay V, Swingler G. Symptomatic treatment of the cough in whooping cough(review). Cochrane Database Syst Rev 2003; (4): CD Rodrigo GJ. Intranasal corticosteroids versus topical H1 receptor antagonists forthe treatment of allergic rhinitis: a systematic review with meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: Chang AB, Landau LI, van Asperen PP, et al. The Thoracic Society of Australia and New Zealand. Position statement. Cough inchildren: definitions and clinical evaluation. Med J Aust 2006; 184(8): Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, et al. Evaluation and outcome of young children with chronic cough. Chest 2006; 129(5): Chang AB, Phelan PD, Robertson CF, et al. Frequency and perception of cough severity. J Paediatr Child Health 2001; 37: Wright AL, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Recurrent cough in childhood and its relation to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Zimmerman B, Silverman FS, Tarlo SM, et al. Induced sputum: comparison ofpostinfectious cough with allergic asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Gibson PG, Simpson JL, Chalmers AC, et al. Airways eosinophilia is associatedwith wheeze but is not common in children with persistent cough and frequentchest colds. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Fitch PS, Brown V, Schock B, et al. Chronic cough in children: bronchoalveolarlavage findings. Eur Respir J 2000; 16: Chang AB, Phelan PD, Sawyer SM, et al. Cough sensitivity in children with asthma, recurrent cough and cystic fibrosis. Arch Dis Child 1997; 77: Chang A, Lasserson T, Gaffney J, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolonged non-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD Asilsoy S, Bayram E, Agin H, et al. Evaluation of chronic cough in children. Chest 2008; 134(6): Karabel M, Kelekci S, Karabel D, et al. The evaluation of children with prolonged cough accompanied by American College of Chest Physicians guidelines. Clin Respir J 2014; 8(2): Chang AB, Robertson CF, van Asperen PP, et al. Children with chronic cough: when is watchful waiting appropriate? Development of likelihood ratios for assessing children with chronic cough. Chest 2015; 147: Chang AB, Robertson CF, van Asperen PP, et al. A cough algorithm for chronic cough in children: a multicentre, randomized controlled study. Pediatrics 2013; 131(5): e1576-e Chang AB. Therapy for cough: where does it fall short? Expert Rev Respir Med 2011; 5: Newcombe PA, Sheffield JK, Chang AB. Parent cough-specific quality of life: development and validation of a short form. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(4): Newcombe PA, Sheffield JK, Juniper EF, et al. Development of a parent-proxy quality-of-life chronic coughspecific questionnaire: clinical impact vs psychometric evaluations. Chest 2008; 133(2): Siemieniuk RA, Meade MO, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163(7): Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (whooping cough). clinical/diagnostic-testing/ diagnosis-confirmation.html Assessed September 29, Chang AB, Gibson PG, Willis C, et al. Do gender and atopy influence cough outcome measurements in children? Chest 2011; 140: British Guideline on the Management of Asthma. (2016update). Accessed February 8, 2017.

180 170 ÇOCUKLARDA ÖKSÜRÜK 54. Usta GB, Asilsoy S, Durmaz C. The assessment and management of chronic cough in children according to the British Thoracic Society guidelines: descriptive, prospective, clinical trial. Clin Respir J 2014; 8(3): Dani VS, Mogre SS, Saoji R. Evaluation of chronic cough in children: clinical and diagnostic spectrum and outcome of specific therapy. Indian Pediatr 2002; 39(1): Alavi SM, Sefidgaran G. Frequency of anti Toxocara antibodies in schoolchildren with chronic cough and eosinophilia in Ahwaz, Iran, Pak J Med Sci 2008; 24: Asiloy S, Bayram E, Agin H, et al. Evaluation of chronic cough in children. Chest 2008; 134:

181 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI Emine Atağ, Yasemin Gökdemir Kronik öksürük çocukluk çağında en sık doktor başvurusuna yol açan semptomlardan biridir. Çocuklarda kronik öksürüğün tanımlanması, öksürüğün şiddetini ölçmede kullanılan objektif klinik kriterlerin bulunmaması ve öksürüğün kendiliğinden geçmesi gibi nedenlerle zor olduğundan çocukluk çağı epidemiyolojik çalışmalarına ait veriler sınırlıdır. Okul çağındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada prevalansı %5-10 olarak bulunurken, daha büyük yaş gruplarında yapılan bir çalışmada bu oran daha yüksek olarak bildirilmiştir (1). Kronik öksürük; düşük yaşam kalitesi, okul devamsızlığı, tedavi yan etkileri, artmış sağlık maliyetleri ve ebeveyn anksiyetesine yol açtığı için hasta ve toplum için önemli bir sağlık sorunudur. Kronik öksürük bronşiektazi gibi altta yatan kronik bir akciğer hastalığın bulgusu olabileceğinden üzerinde dikkatle durulmalıdır. Erken tanı ile kalıcı bir hasarın gelişimi önlenirken, uygun tedavilerin zamanında başlanması ile gelişmiş olan bazı değişiklikler düzelebilir. Kronik öksürükte spesifik etyolojilerin tanımlanması ya da dışlanması, ileri tetkik ve tedavi gerektiren çocukların seçimi çok önemlidir. Çocuklarda kronik öksürükte etyolojik nedenler erişkinden farklı olduğundan tanısal yaklaşım ve tedavi algoritmaları da çocukluk çağına özgüdür (2). Bu nedenle çocuklara uygun tanı ve tedavi yöntemlerinin kullanılması, erken tanı ile morbiditenin azalmasını ve altta yatan hastalığın erken tanısını sağlayarak gereksiz tedavi maliyetlerini ve istenmeyen etkilerini önler. Çocuklarda 4 haftadan uzun süren öksürük kronik öksürük olarak tanımlanır. Çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı öksürüklerin %50 si 10. günde, %90 ı ise 25. günde geriler. Kronik öksürük için kabul edilen süre çocuklarda sık görülen enfeksiyonların doğal seyri ve yabancı cisim aspirasyonları gibi çocukluk çağına özgü kalıcı akciğer hasarına yol açabilecek durumların önlenmesini önlemek amacıyla erişkinlerden daha kısadır (3). Yaklaşım Öykü-Fizik Muayene Kronik öksürüklü bir çocukta ana hedef kronik öksürüğün altta yatan nedenini bulmak ve tedaviyi etyolojiye göre planlamaktır. Detaylı bir öykü ile öksürüğün başlama zamanı, tetikleyen faktörler, eşlik eden komorbid durumlar, çevresel toksinler, aile öyküsü ve daha önce aldığı tedaviler ile bu tedavinin etkileri sorgulanmalıdır. 171

182 172 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI Öksürüğün başlama yaşı sorgulanmalıdır. Yenidoğan döneminde başlayan öksürük genelikle altta yatan önemli bir nedeni gösterir ve ileri inceleme gerektirir. Trakeözefageal fistül, hava yoluna bası yapan trakeomalazi gibi anomaliler ya da kistik fibrozis, primer siliyer diskinezi (PSD) gibi genetik hastalıklar yenidoğan döneminde baslayan kronik öksürük ile prezente olabilir. Öksürüğün karakteristik özeliklerinin belirlenmesi çok önemlidir, kronik balgamlı öksürük daima patolojik bir bulgudur. Balgamlı öksürük hava yollarında sekresyonların artmasına ya da temizlenmesindeki bir patolojiye bağlı olarak gelişir (4). Altta yatan akciğer hastalığını gösteren bulgular varsa, öksürük spesifik öksürük olarak isimlendirilir ve bu hastalarda altta yatan nedene yönelik ileri incelemeler gereklidir (Tablo 1) (3). Bu bulguların olmadığı öksürük ise nonspesifik öksürük olarak isimlendirilir, kuru kronik izole öksürükle karakterizedir, genelikle öksürük reseptörlerindeki artmış duyarlılıkla ilişkilidir. Uzamış kuru öksürük; allerjenler, viral infeksiyonlar, tüberküloz, ve inhale irritanlara bağlı olabileceği gibi spesifik öksürüğün erken fazında da uzamış kuru öksürük görülebilir. Bazı çocuklarda ise öksürüğün karakteristik özellikleri belirli bir hastalığı düşündürebilir. Paroksismal öksürük nöbetleri pertussis sendromlarına bağlı görülebilir, derin inspiratuvar bir iç çekme eşlik edebilir. İntermitan güçlü öksürükler de infantlarda klamidya enfeksiyonunu düşündürebilir. Köpek havlaması şeklinde kaba öksürük krup sendromlarını, trakeal ve glottik irritasyonları, metalik öksürük ise trakeomalaziyi düşündürür (Tablo 2). Tablo 1. Spesifik hastalık gösteren bulgular Sistemik bulgular Kardiyak anomali Çomak parmak varlığı Büyüme gelişme geriliği Nöromotor gerilik Ateş İmmünyetmezlik Beslenme güçlüğü Temas öyküsü (tüberküloz) İlaca bağlı öksürük Pulmoner bulgular Göğüs ağrısı Persistan balgamlı öksürük Hemoptizi Tipik öksürük Tekrarlayan pnömoni Hipoksi/siyanoz Dispne Göğüs duvarı deformitesi Oskültasyon bulguları Akciğer grafisinde anomali Solunum fonsiyon testinde patoloji Yenidoğan döneminde başlangıç öyküsü Yabancı cisim aspirasyon öyküsü

183 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI 173 Tablo 2. Spesifik öksürük nedenleri Özellik Havlama/metalik Balgamda bronş plakları Patlayıcı Paroksismal Kısa ve güçlü Etyoloji Krup, trakeomalazi, psikojenik öksürük Plastik bronşit Psikojenik Pertussis Klamidya Hastada eşlik eden allerjik rinit ve tetikleyici faktörlerin varlığı, ailede astım ve atopi öyküsü kronik öksürükle gelen bir hastada astım tanısını destekler. Hemoptizi varlığında ise pnömoni, pulmoner apse, bronşiektazi, yabancı cisim aspirasyonu ya da tüberküloz kronik öksürük nedeni olabilir. Burun tıkanıklığı, postnazal akıntı ve ağız kokusu üst hava yoluna ait patolojileri düşündürür. Yine sık sinopulmoner enfeksiyonlu ve heterotaksi ve konjenital kalp defektlerinin olması PSD tanısını destekler. Nazal polip, yağlı dışkılama, büyüme gelişme geriliği ve yenidoğan döneminde mekonyum ileus öyküsü kistik fibrozis lehinedir. Ampirik antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen kronik balgamlı öksürük gece terlemesi, kilo kaybı ile birlikteyse tüberküloz akla gelmelidir. Beslenme ile ilişkili öksürük gastroözefageal reflü (GÖR) ve aspirasyon sendromlarını düşündürür. Patlayıcı tarzda gürültülü öksürük psikojenik öksürük lehinedir. öksürük ebeveyn ve doktor gibi tanıklar varlığında veya duygusal tetikleyiciler ile artarken, geceleri kaybolur (5). Hastanın yaşadığı ortam ve çevresel maruziyeti sorgulanmalıdır. Çevresel sigara maruziyeti kronik öksürük sıklığını arttırdığı için kronik öksürükle başvuran bir çocukta mutlaka sorgulanmalıdır. Ev içi allerjenler, odun ve gaz sobası kullanımı, hava kirliliği de solunum yolu enfeksiyonlarına eğilimi arttırarak kronik öksürüğe neden olabilir. öyküde hayvanlarla temas sorgulanmalıdır. Hayvan teması ile atopi ve ekinokok infeksiyonu gibi spesifik enfeksiyonlara bağlı öksürük gelişebilir. Çocuğun yaşadığı bölge ve seyahat öyküsü de sorgulanmalıdır. özellikle endemik mantar ve parazitik infeksiyonların görüldüğü bölgeler tanısal ipuçları verebilir (6). Aile öyküsü öksürüğün nedeninin belirlenmesinde yol göstericidir. Ailede astım ve atopi öyküsünün olması kronik kuru öksürüğü olan bir çocukta astım tanısını destekler. Tüberküloz teması öyküsü tüberkülozun sık görüldüğü toplumlarda özelikle sorgulanmalıdır. Kalıtsal geçişli interstisyel akciğer hastalıkları, kistik fibrozis ya da PSD açısından ailede akciğer hastalığı tanısı olan tanılı bireylerin varlığı sorulmalıdır. Öyküde hastanın kullandığı ilaçlar sorgulanmalıdır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kronik öksürük nedeni olabilir. Yine hastanın kronik öksürük tedavisi için şimdiye kadar aldığı tedaviler ve tedavi yanıtları çok önemlidir. Antihistaminiklere iyi cevap alınması allerjik riniti düşündürürken, inhale bronkodilatatör yanıtı ise astım tanısını desteklemektedir (5-7). Tablo 3 te çocuklarda kronik öksürüğün yaşlara göre en sık nedenleri görülmektedir.

184 174 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI Tablo 3. Çocuklarda kronik öksürüğün yaşlara göre en sık nedenleri Süt c ocuğu Oyun c ocuğu Okul c ocuğu Gastroözefageal reflü Tekrarlayan viral enfeksiyonlar Astım Persistan bakteriyel bronşit Astım Üst hava yolu öksürük sendromu Sütçocuğunun geçici Persistan bakteriyel bronşit Gastroözefageal reflü wheezingi Konjenital anomaliler Yabancı cisim aspirasyonları Psikojenik öksürük Enfeksiyonlar Gastroözefageal reflü İnfeksiyonlar Astım Kistik fibrozis-primer siliyer diskinezi Persistan bakteriyel bronşit Kistik fibrozis-primer siliyer diskinezi Nadir nedenler Nadir nedenler Fizik Muayene Kronik öksürükle başvuran tüm çocukların genel durumu, büyüme gelişmesi, nütrisyonel durumu değerlendirilmelidir. Solunum sistemine olası etkilerine odaklanarak tüm sistemler ayrıntılı olarak muayene edilmelidir. Üst hava yolu muayenesi ile nazal mukozalarda solukluk ve ödem, nazal polip varlığı, allerjik çizgilenme değerlendirilmelidir. Posterior farinks, mukozal özelikleri ve postnazal akıntı açısından incelenmelidir. Kulakların muayenesi de enfeksiyonlar, yabancı cisim varlığı açısından önemlidir. Solunum sistemi inspeksiyon, oskültasyon, palpasyon ve perküsyon yapılarak ayrıntılı olarak değerlendirilmeli ve patolojik bulgular not edilmelidir. Hastalarda solunum eforu, çekilmeler ve göğüs deformiteleri inspeksiyonla değerlendirilmelidir. Fıçı göğüs altta yatan obstrüktif akciğer hastalıklarını düşündürürken, kifoskolyoz gibi göğüs duvarı deformitelerinde azalmış ekspansiyon sonucu azalmış öksürük klerensi görülebilir. Eşlik eden dermatit, allerjik konjunktivit varlığı atopi açısından kaydedilmelidir. Oskültasyon öksürükle başvuran hastalarda fizik muayenenin en önemli kısmını oluşturur. Altta yatan patolojiye bağlı olarak solunum seslerinde azalma ve ek sesler duyulabilir. Tek taraflı wheezing yabancı cisim aspirasyonunu düşündürüken, öksürük ve stridor varlığı hava yolu malazilerini akla getirir (4,6). Tanısal İncelemeler Kronik öksürük bir çok kronik hastalığın bulgusu olabileceğinden her çocuk titizlikle değerlendirilmelidir. Ayrıntılı öykü ve fizik muayene hastalara yapılacak tanısal tetkiklerin uygun şekilde seçimini sağlar. Kronik öksürükle başvuran hastada ilk yapılacak tetkikler akciğer grafisi ve solunum fonksiyon testidir. Spesifik hastalık belirleyici bulguların prediktif değerlerinin araştırıldığı bir çalışmada akciğer grafisinde patolojik bulgu olmasının spesifik öksürük için sensivite ve spesivite değerleri yüksek bulunurken, kronik nonspesifik öksürüğü olan ve spontan gerileyen çocuklarda akciğer grafileri tamamen normal bulunmuştur (8).

185 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI 175 Kronik öksürükle başvuran ve uyum sağlayabilen bütün çocuklarda spirometri yapılmalıdır. Spirometride hava yolu obstrüksiyonunun gösterilmesi astımlı çocuklarda tanısal açıdan büyük önem taşırken, restriktif pattern interstisyel akciğer hastalıklarını ve nöromusküler hastalıkları düşündürür, ancak normal sonuçlar hastalık varlığını dışlamaz. Obstrüktif bulgular varlığında beta-agonist inhalasyonu ile reverzibilite değerlendirilmelidir. Reverzibilitenin pozitif olması astım için tanısal olmakla birlikte kistik fibrozis gibi diğer hastalıklarda da bronkodilatör yanıtının olabileceği bilinmelidir. Spirometri genelikle > 5 yaş çocuklarda yapılabilir ve eğitimli personel gerektirir (7). Balgamlı öksürüğü olan çocuklarda balgam incelemesi de ilk basamakta tüm hastalara yapılmalıdır. Atopik hastalarda allerji testleri, immünyetmezlik şüphesi olan hastalarda immünolojik değerlendirme, GÖR hastalığı için intraluminal impedans ve ph monitörizasyonu, kistik fibrozis düşünülen olgularda ter testi yapılacak incelemeler arasındadır (9). Kronik öksürükle başvuran çocuklarda hava yolu anomali şüphesi, lokalize radyolojik bulguların varlığı, yabancı cisim aspirasyonu, tekrarlayıcı aspirasyon sendromları gibi spesifik bulgular varlığında ve bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısının incelenmesinin gerekli olduğu durumlarda bronkoskopi yapılmalıdır. Yine balgamlı öksürük ile başvuran ve 4 haftalık antibiyotik tedavisine yanıt alınamayan olgularda bronkoskopi yapılması önerilir (10). Bronkoskopi üst ve alt hava yollarının anatomik ve fonksiyonel olarak görüntülemesini ve balgam çıkaramayan çocuklarda BAL ile distal hava yollarının örneklemesi ile enfeksiyöz ve enflamatuar süreçlerin tanılanmasını sağlar. Yapılan bir çalışmada 1233 çocuk hastaya fleksibl bronkoskopi yapılmış ve hastaların %11.6 sında kronik öksürük etyolojisini araştırma amaçlı bronkoskopi yapıldığı bildirilmiştir (11). Bronkoskopi sırasında PSD düşünülen hastalarda silia örneklemesi de yapılabilir. Toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) akciğer parankiminin yapısal özeliklerini göstermede diğer tetkiklerden hassas olmakla birlikte, yaşa ve doza bağlı olarak artmış malignite riski nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Spesifik hastalık gösteren bulgular varlığında, prodüktif öksürüğün 4 haftalık antibiyotik tedavisine rağmen persiste ettiği durumlarda toraks BT ile ileri inceleme önerilir (7). Astımda değişken hava yolu obstrüksiyonunu göstermek için bronş bronkoprovokasyon testleri kullanılabilir. Metakolin ve histamin gibi mediatörlerle direkt ya da adenozin, mannitol inhalasyonu veya egzersiz, soğuk hava inhalasyonu gibi fiziksel etkenlerle indirekt provokasyon testleri yapılabilir. Rutinde kullanımı önerilmemekle birlikte, atipik semptomları olan ya da tedaviye yanıtsız astımlı çocuklarda kullanılabilir (12). Diğer tetkiklerin seçimi hastalarda eşlik eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır (Tablo 4). Tedavi Kronik öksürük tedavisinde ana hedefler altta yatan spesifik nedenin tanımlanması ve tedavisi, sigara gibi çevresel toksinlerin, tetikleyici faktörlerin belirlenmesi ve maruziyetin önlenmesi, öksürüğün hasta ve aile üzerine etkilerinin belirlenerek beklentilerin tanımlanmasıdır.

186 176 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI Tablo 4. Kronik öksürük ile başvuran c ocuklarda tanısal testler Tanı İnceleme Kistik fibrozis Ter testi, nazal potansiyel fark, pankreatik fonksiyonların değerlendirilmesi, genetik inceleme İmmünyetmezlik Diferansiyal lökosit sayımı, immünglobulin ve subgrup tayini, lenfosit subgrup analizi ve antikor yanıtları Primer siliyer siskinezi Nazal nitrik oksit, elektron mikroskopi, yüksek hızlı videomikroskop analizi, immünfloresan analizi, hücre kültürü Persistan bakteriyel bronşit Pa akciğer grafisi, balgam kültürü, diğer nedenlerin dışlanması Tekrarlayıcı pulmoner aspirasyon Baryumlu yutma, videofloroskopi, 24 saatlik ph monitörizasyonu, bronkoskopi Yabancı cisim aspirasyonu Akciğer ekspirium grafisi, bronkoskopi Tüberküloz Akciğer grafisi, PPD, balgam/indükte balgam/ açlık mide suyu örnekleri Anatomik bozukluklar Bronkoskopi, toraks BT İnterstisyel akciğer hastalıkları Spirometri, Akciğer grafisi, Toraks BT, akciğer biopsisi BT: Bilgisayarlı tomografi, PPD: Tüberkülin cilt testi. Hastanın periyodik olarak değerlendirilmesi ve hem tanının doğrulanması hem de optimal tedavinin belirlenmesi için çok önemlidir. Bazı çocuklarda spesifik öksürüğün birden fazla nedeninin aynı anda olabileceği unutulmamalıdır. Çocuklarda öksürüğün etyolojik nedenleri ve tedavi yaklaşımları erişkinlerden farklıdır. Çocuklarda uygun algoritmlerin erken dönemde kullanılması ile tedavide daha başarılı sonuçlar alınmaktadır (13). Spesifik öksürük bulguları olan çocuklarda altta yatan nedenin tedavisi gereklidir. Nonspesifik öksürükte ise farklı tedavi seçenekleri kullanılabilir. Nonspesifik Öksürük Tedavisi Tedavisiz izlem Nonspesifik öksürüğü olan çocukların çoğunda tedavide ilk basamak hastaların belirli bir süre ilaçsız izlemidir. Olguların çoğunda viral enfeksiyonlar sırasında artmış olan reseptör sensivitesi kronik öksürüğe yol açar ve 2-3 hafta içinde bu durum düzelir. Yapılan bir çalışmada nonspesifik kuru öksürüğü olan çocuklarda tedavisiz izlem yaklaşımının güvenli bir şekilde uygulanabileceği saptanmıştır (8). Bir üst solunum yolu enfeksiyonunu takiben ortaya çıkan ve 4 haftadan daha kısa süren öksürük şikayeti ile başvuran hastalarda fizik muayenesi normal ise ve başka bir bulgu eşlik etmiyor ise ileri bir araştırmaya gerek yoktur (7). İlac Tedavileri Öksürük ilac ları Öksürük ilaçları üst solunum yolu enfeksiyonlarının semptomatik tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Antihistaminikler, dekonjestanlar, antitüssifler, ekspektoranlar, mukolitikler

187 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI 177 ve antipiretik/analjezikler ve bunların kombinasyonlarından oluşurlar. Yapılan çalışmalarda ve meta-analizlerde öksürük ilaçlarının plasebodan daha etkin olduğu gösterilememiştir. İlaç metabolizması ve ilaç etkinliği yaşa bağlı olarak değiştiği için, toksik etkileri nedeniyle iki yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Kodein içeren ilaçların kullanımı ise solunum sistemini baskılamaları nedeniyle 12 yaşından küçük çocuklarda önerilmemektedir. Erişkin ve çocuklarda pnömoni tedavisinde mukolitiklerin kullanımı ile ilgili yapılan bir meta-analizde mukolitiklerin pnömonide yararlı olabileceği, ancak rutin tedavide önerilmeleri için kanıtların yetersiz olduğu belirtilmiştir (3,14). Astım tedavisi Bronkodilatör ilaçların akut ve kronik öksürükte bronş obstrüksiyonu olmadıkça kullanılmaları önerilmez. Nedokromil, kromoglikat ve teofilinlerin çocuklarda kronik öksürükte kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır (3,15). Antikolinerjik ajanların kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte yayınlanan bir olgu serisinde uzun etkili antikolinerjk ajanların kronik öksürükte faydalı olabileceği bildirilmiştir (16,17). Montelukast astım tedavisinde yaygın olarak kullanılmakla birlikte kronik nonspesifik öksürükte kullanımı tartışmalıdır. Uzamış nonspesifik öksürükte montelukast kullanımı ile ilgili yapılmış 2 çalışmanın değerlendirildiği mata-analizde montelukast ve plasebo kullanımı arasında anlamlı fark bulunamamıştır (18,19). Kronik nonspesifik öksürüğü olan hastalarda kısa süreli inhale steroid kullanımı rehberlerde önerilmektedir. Bu konuda yapılmış olan randomize kontrollü iki çalışmanın değerlendirildiği meta-analizde düşük doz beklometazon ile yapılan ilk çalışmada beklometazon kullanımı ve plasebo arasında fark görülmezken, diğer çalışmada iki haftalık yüksek doz flutikazon kullanımının persistan gece öksürüğü olan çocuklarda belirgin iyileşmeye neden olduğu belirtilmiştir, bu grupta plasebo grubunda da hafif bir iyileşme görülmüştür. İki çalışmada da uzamış kullanımın steroide bağlı yan etkiler nedeniyle uygun olmadığı belirtilmiş, steroid kullanımının önerilmesi için yeterli sayıda kanıt olmadığı belirtilmiştir (20). Astımda düşük doz inhale steroid kullanımının etkili olması ve yüksek doz ile olası yan etkiler nedeniyle 400 μg/gün budesonid (ya da beklometazon) eş değeri inhale steroid kullanımı önerilmektedir. İki-üç hafta sonra hastanın tedaviye yanıtı değerlendirilmeli, tedaviye yanıtsız olgularda yüksek dozlara çıkılarak tedaviye devam edilmemelidir. Tedaviye yanıt alınamayan olgularda, hasta tedavi kesildikten sonra da astım dışı tanılar için yeniden değerlendirmelidir. İnhale steroid tedavisi sonrasında öksürük iyileşirse astım tedavisine yanıt alınması ya da spontan rezolüsyon ile ilişkili olabilir (3). Antibiyotikler Özellikle persistan bakteriyel bronşit düşünülen kronik balgamlı öksürüğü olan hastalarda antibiyotik tedavisi önerilmektedir. Kronik balgamlı öksürüğü olan 50 çocukla yapılan randomize kontrollü bir çalışmada olguların yarısında 2 hafta süreyle oral amoksisilin klavunat tedavisi diğer yarısında plasebo verilmiş, iki grup arasında tedavi öncesi BAL sonuçları arasında anlamlı bir fark olmamakla birlikte, antibiyotik tedavisi verilen grupta %48 olguda öksürük gerilerken, plasebo verilen grupta bu oran %16 olarak saptanmıştır

188 178 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI (21). Kronik balgamlı öksürüğü olan çocuklarda antibiyotik kullanımının değerlendirildiği bir meta-analizde kronik balgamlı öksürüğü olan çocuklarda en sık görülen patojenlere yönelik kullanılan 2 haftalık antibiyotik tedavisinin etkin olduğu bildirilmiştir. Bu olgularda klinik olarak persistan bakteriyel bronşit tanısı konulabilmektedir. Tedavi süresi olarak 2 haftalık süre genellikle yeterli olup olguların küçük bir kısmında tedavinin 4 haftaya uzatılması gerekebilir. Çalışmalarda en sık kullanılan antibiyotik tedavisi amoksisilin klavunat olmakla birlikte, antibiyotik seçimi en sık görülen etkenlere göre yapılmalıdır (10,22). On günden daha uzun süreli persistan burun akıntısı olan, mevcut klinik bulgularında kötüleşme olan ya da radyolojik olarak konfirme kronik sinüzite bağlı kronik öksürük yakınması olan olgularda antibiyotik tedavisi önerilmektedir (23). Yapılan bir Cochrane analizinde 10 günlük antibiyotik tedavisi ile kronik öksürük gelişimi riskinin azalacağı gösterilmiş olup, 2014 te yayınlanan bir konsensus raporunda ise antibiyotik tedavisinin 20 güne uzatılması, ampirik tedaviye yanıt alınamayan olgularda tedavinin kültür sonuçlarına göre seçimi, günlük nasal salin ve steroid uygulamalarının tedavi sonuçlarını iyileştireceği bildirilmiştir (24,25). Gastroözefageal reflü tedavileri Kronik öksürükte GÖR tedavisinin etkin olduğunu gösteren kontrolsüz çalışmalar olmakla birlikte, kıvam arttırıcı ve prokinetik ilaçların değerlendirildiği bir Cochrane analizinde bu etki gösterilememiştir (3). Asit supresyonu ile de alınan sonuçlar benzer bulunmuştur. Kontrolsüz astımı ve GÖR semptomları olan çocuklarda yapılan bir çalışmada tedaviye omeprazol eklenmesi tedavi sonuçlarını iyileştirmemiştir (26). Okul çağındaki kontrol altında olmayan astımlı ve GÖRD için asemptomatik olan çocuklarda da yapılan çalışmada tedaviye lansoprozol eklenmesi sonuçları iyileştirmemiştir (27). On dokuz çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde kronik öksürükte GÖRD semptomları olan çocuklarda ve erişkinlerde proton pompa inhibitörlerinin kullanımının yararlı olmadığı gösterilmiştir (28). Hastaların asit süpresyonundan fayda görmemesi solunumsal şikayetlerin asit reflüyle daha az ilişkili olduğunu göstermektedir. Kronik öksürüğü olan çocuklarda ph-metre ile reflü ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada öksürüklerin %84 ü asit reflü ile ilişkisiz bulunmuştur (29). GÖRD e bağlı respiratuvar ve gastrointestinal semptomları olan bir yaş üstü çocukların karşılaştırıldığı prospektif bir çalışmada da respiratuvar semptomları olan grupta zayıf alkali reflünün asit reflüden daha fazla olduğu görülmüştür (30). Rehberlerde başka bulgusu olmayan nonspesifik kronik öksürükle başvuran çocuklarda ampirik antireflü tedavi önerilmemektedir. Tipik reflü semptomları olan hastalarda ise medikal tedavi, diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri önerilir (3,31). Nazal semptomlara yönelik tedaviler Üst hava yolu öksürük sendromunda postnasal akıntı ve larinks irritasyonuna bağlı olarak kronik öksürük görülür. Topikal dekonjestanlar nazal obstrüksiyon tedavisinde çok etkilidirler. Xylometazoline nazal hava yolu direncini 8 saat süreyle %33 oranında düşürmektedir. Topikal vazokonstriktörlerin 5 günü aşan uygulamalarında rebound et-

189 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI 179 kiler görülebildiği için tedavi süresi 5 günü aşmamalıdır. Dekonjestanların terapötik ve toksik doz aralığı dar olduğu için 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması uygun değildir (32). Topikal steroidler lokal antiinflamatuvar etkileri nedeniyle özelikle allerjik rinite bağlı öksürük tedavisinde etkilidir. İntranazal mometazon kullanımının değerlendirildiği bir çalışmada 6 haftalık tedavinin adenoid hipertrofiye bağlı öksürük ve diğer semptomlar üzerine mometazonunun plasebodan daha etkili olduğu gösterilmiştir (33). Yüksek miktarlarda intranazal salin ve flutikazon kullanımının antibiyotik ve nazal dekonjestan kullanımı ile karşılaştırıldığı bir çalışmada ise salin ve flutikazon kullanılan grupta öksürük ve burun semptomlarının daha hızlı iyileştiği görülmüştür (34). KAYNAKLAR 1. Faniran AO, Peat JK, Woolcock AJ. Persistent cough: is it asthma? Arch Dis Child 1998; 79: Chang AB. Pediatric cough: children are not miniature adults. Lung 2010; 188(Suppl 1): S Chang AB, Glomb WB. Guidelines for evaluating chronic cough in pediatrics: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(Suppl 1): 260S-283S. 4. Çocuklarda kronik öksürük. Dağlı E, Karakoc F (eds). Çocuk göğüs hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2009: Lamas A, Ruiz de Valbuena M, Máiz L. Cough in children. Arch Bronconeumol 2014; 50(7): Nacaroğlu HT, Ünsal Karkıner CŞ. Çocuklarda kronik öksürüğe yaklaşım. Izmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast Dergisi 2014; 4(1): yaşında 6 haftadır kuru öksürüğü olan kız hasta. Karakoç F, Çakır E, Öktem S (eds). Vakalarla çocuk göğüs hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2015: Chang AB, Van Asperen, Glasgow N, et al. Children with chronic cough: when is watchful waiting appropriate? Development of likelihood ratios for assessing children with chronic cough. Chest 2015; 147(3): Alsubaie H, Al-Shamrani A, Alharbi AS, et al. Clinical practice guidelines: Approach to cough in children: The official statement endorsed by the Saudi Pediatric Pulmonology Association (SPPA). International Journal of Pediatrics and Adolescent Medicine Accessed March Chang AB, Oppenheimer JJ, Weinberger M, et al. Children with chronic wet or productive cough-- treatment and investigations: a systematic review. Chest 2016; 149(1): Schramm D, Yu Y, Wiemers A, et al. Pediatric flexible and rigid bronchoscopy in European centers-- Availability and current practice. Pediatric Pulmonology 2017; Moeller A, Carlsen KH, Sly PD, et al. Monitoring asthma in childhood: lung function, bronchial responsiveness and inflammation. ERS Task Force Monitoring Asthma in Children. Eur Respir Rev 2015; 24(136): Chang AB, Robertson FC, van Asperen PP, et al. A cough algorithm for chronic cough in children: a multicenter, randomized controlled study. Pediatrics 2013; 131: e1576-e Chang CC, Cheng AC, Chang AB. Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; (3): CD Chang AB, Marchant JM, Morris P. Cromones for pro- longed non-specific cough in children. Cochrane Database Syst Rev (database online). Issue 1; Cook AL, Kinane BT, Nelson BA. Tiotropium use in pediatric patients with asthma or chronic cough: a case series. Clin Pediatr (Phila) 2014; 53(14): Chang AB, McKean MC, Morris PS. Inhaled anti-cholinergics for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1): CD Chang AB, Winter D, Acworth JP. Leukotriene receptor antagonist for prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD

190 180 KRONİK ÖKSÜRÜKLÜ ÇOCUKLARDA TEDAVİ YOLAKLARI ve ALGORİTMALARI 19. Dong S, Zhong Y, Lu W, Jaing H, Mao B. Montelukast for postinfectious cough: a systematic review of randomized controlled trials. West Indian Med J 2015; 65(2): Tomerak AA, McGlashan JJ, Vyas HH, McKean MC. Inhaled corticosteroids for non-specific chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2005; (4): CD Marchant J, Masters IA, Champion A, Petsky H, Chang AB. Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough. Thorax : Chang AB, Oppenheimer JJ, Weinberger MM, et al; CHEST Expert Cough Panel. Management of children with chronic wet cough and protracted bacterial bronchitis: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2017; 151(4): Hersh AL, Jackson MA, Hicks LA; American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Principles of judicious antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in pediatrics. Pediatrics 2013; 132(6): McCallum GB, Plumb EJ, Morris PS, Chang AB. Antibiotics for persistent cough or wheeze following acute bronchiolitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8: CD Brietzke SE, Shin JJ, Choi S, et al. Clinical consensus statement: pediatric chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2014; 151(4): Stordal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS, et al. Acid suppression does not change respiratory symptoms in children with asthma and gastro-oesophageal reflux disease. Arch Dis Child 2005; 90: Holbrook JT, Wise RA, Gold BD, et al. Lansoprazole for children with poorly controlled asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolonged non-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD Chang AB, Connor FL, Petsky HL, et al. An objective study of acid reflux and cough in children using an ambulatory phmetry--cough logger. Arch Dis Child 2011; 96: Zenzeri L, Quitadamo P, Tambucci R, et al. Role of non-acid gastro-esophageal reflux in children with respiratory symptoms. Pediatr Pulmonol 2017; 52(5): Shields MD, Bush A, Everard ML, et al. BTS guidelines: Recommendations for the assessment and management of cough in children.thorax 2008; 63(Suppl III): iii1-iii Korkut N. Allerjik rinitte medikal tedavi. İstanbul: iü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri. Allerjiler Sempozyumu. 2001; Yilmaz HB, Celebi S, Sahin-Yilmaz A, Oysu C. The role of mometasone furoate nasal spray in the treatment of adenoidal hypertrophy in the adolescents: a prospective, randomized, cross-over study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270(10): Tugrul S, Dogan R, Eren SB, Meric A, Ozturan O. The use of large volume low pressure nasal saline with fluticasone propionate for the treatment of pediatric acute rhinosinusitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78(8):

191 Türkiye'DE öksürük ve tedavisinin ekonomik boyutları Sedat ALTIN Öksürük, aslında solunum sisteminin savunma mekanizmalarının başlıcalarından olmakla birlikte, aynı zamanda solunum sistemi hastalıklarında başvuru nedenlerinin başında gelmektedir. Bu nedenle, hastalık olarak tedavi edilmesi gereken öksürükten bu bölümde bahsedilecektir. Ancak pek çok solunum sistemi hastalığında mevcut olduğundan, tek başına öksürük nedeniyle başvuran hasta sayısını belirlemek pek mümkün görülmemektedir. Öksürük, birçok akut ve kronik solunum yolu hastalığında sıkıntı verici bir semptom olabilir, ancak öksürüğün baskılanması, özellikle de balgam varlığında uygun değildir. Özellikle, aile hekimlerine başvuran çocukların %30 unda solunum sistemi yakınması olması ve tüm başvuruların %8 inden fazlasında öksürüğün bulunması, ne kadar önemli bir sağlık sorunu olduğunu göstermektedir (1). Yine Amerika da acil başvurularında semptom olarak sıralamada 4. neden ve tüm başvuruların %3 ünün sadece öksürük nedeniyle olduğu bildirilmiştir (2). Öksürük nedeniyle hastane başvurusu ve işgünü kayıpları birlikte değerlendirildiğinde, sağlık ekonomisi açısından önemi büyüktür. İngiltere de her yıl 34 milyon işgünü kaybına neden olmakta ve 100 milyon sterlin öksürük giderici ilaç pazarına harcanmaktadır (3,4). İngiltere de üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren kişilerin yaklaşık %40 ında akut öksürük mevcuttur (4). Bunların yaklaşık yarısı (%20) ilaç kullanmakta ve bunların da yarısı (%10) doktora müracaat etmekteyken ülkemizde üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) nedeniyle hekime başvuru oranının ve ilaç kullanma oranının çok daha yüksek olduğu bilinmektedir yılında ülkemizde yaklaşık 27 milyon kişinin ÜSYE tanısı aldığı ve bunun sağlık sistemine maliyetinin 1 milyar 325 milyon TL olduğu gösterilmiştir. Öksürüğe neden olan hastalıkların Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK)'na maliyeti ise yılda yaklaşık 3.5 milyar TL'dir (Tablo 1). Dünyada reçetesiz satılan yani OTC (over the counter) kapsamındaki ilaçlar esasen; ağrı kesiciler, soğuk algınlığı ilaçları, öksürük şurupları, antiseptikler, antihistaminikler, kas gevşetici kremler, dekonjestanlar, hemoroid ilaçları, vitaminler-mineraller ve besin takviyeleridir. Dünyada 100 milyar dolar civarında bir OTC pazarı vardır ve bu miktar tüm ilaç 181

192 182 Türkİye'DE öksürük ve tedavisinin ekonomik boyutları Tablo 1. Hastalık gruplarına göre 2014 yılı SGK ödemeleri (5) Hastalık Kişi sayısı Kişi başı TL Tutar TL ÜSYE Akut bronşit Sinüzit KOAH Astım Bronşektazi Öksürük Nefes darlığı ÜSYE: Üst solunum yolu enfeksiyonu, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, SGK: Sosyal Güvenlik Kurumu. pazarının yaklaşık %15 ini oluşturur. Avrupa da bu oran 2004 yılında ortalama %16.13 iken, 2008 yılında %15.4 e gerilemiştir. Türkiye deki ilaç pazarının 16 milyar dolar civarında olduğu ve bunun yaklaşık 1 milyar dolarının dünyadaki OTC kapsamına giren ilaçlara karşılık geldiği bilinmektedir (6). Kronik öksürük nedeniyle etkili tedavi alan kişi oranı %7 civarında bulunmuştur (7). Bütün çabalara rağmen, kronik öksürük nedeni olguların %12-42 sinde açıklanamamakta veya tedaviye dirençli kalmaktadır, bu nedenle de hastalar sıklıkla sınırlı klinik etkinlik ve/veya istenmeyen yan etkilere sahip antitüssif ilaçları kullanmaktadır (8,9). İngiltere ekonomisine akut öksürük maliyetinin en az 979 milyon Euro olduğu tahmin edilmektedir. 875 milyon Euro su iş günü kaybı ve 104 milyon Euro su ise, sağlık sistemine maliyeti ve reçetesiz ilaç bedelinden oluşmaktadır (10). ABD de viral solunum yolu infeksiyonlarının yükünü belirlemeyi amaçlayan bir araştırmada, bir önceki yıl öksürük şikayeti olan kişinin anket sonuçlarının nüfusa oranlanmasıyla toplam ekonomik yükün yılda 40 milyar dolara yaklaştığı bulunmuştur. Bunun yılda 17 milyar doları doğrudan sağlık harcaması (ilaçlar, tıbbi hizmetler) ve 22.5 milyar doları da dolaylı maliyetlerdir (11). Yıllık reçetesiz ilaç harcamalarının yaklaşık %28 i soğuk algınlığı ve grip tedavileri içindir. Hastalık Kontrol ve Koruma Merkezleri (CDC), mevsimsel grip salgınlarının, hastanede kalış ve ayaktan muayeneleri ile doğrudan maliyet olarak ortalama 10.4 milyar dolara yol açtığını bildirmiştir (12). Öksürük/soğuk algınlığı kategorisindeki reçetesiz satılan ilaçların küresel piyasası 2014 yılında 5.77 milyar avroya ulaşmıştır (13). Soğuk algınlığı ve öksürük tedavisi için İngiltere'de 2015 yılında 1.2 milyon Euro harcanmaktadır (Tablo 2). İngiltere de 2015 yılında kutu reçete edilirken bunun %6.5 i ( ) solunum sistemi ilaçları için reçetelenmiştir. Solunum sistemi ilaçlarının da %1.2 si ( kutu) öksürüğe yönelik preparatlardan oluşmaktadır. Buna karşın, Türkiye de 2015 yılında reçetelenen 2.13

193 Türkİye'DE öksürük ve tedavisinin ekonomik boyutları 183 milyar kutu ilaçtan, %8 i soğuk algınlığı ve öksürük ilaçlarından oluştuğu bildirilmiştir (Şekil 1,2) (14) yılında kişi başına ilaç tüketimi Türkiye de TL iken; 2015 yılında kişi başına ilaç tüketimi %14 oranında artarak yaklaşık TL olmuştur. Türkiye de kutu bazında kişi başı ilaç tüketimi 2015 yılında bir önceki yıla göre %5 oranında artarak 24.7 kutu olarak gerçekleşmiştir. Bunun 2 kutusunun soğuk algınlığı ve öksürük preparatı olduğu hesaplanmıştır (15). Sosyal Güvenlik Kurumunca (SGK) yayımlanan 2016 Yılı Nisan Sağlık İstatistikleri Bülteninde; ilaç giderinin 2015 yılı için milyar TL olarak gerçekleştiği belirtilmiştir. Yine bu verilere göre reçete başına düşen tutar da yıllara göre artmış olup 2015 yılında TL olmuştur (16) yılında reçete edilen kutu solunum sistemi ilacının (%10.5) öksürük nedeniyle kullanılmış olup bu ilaçlara 65 milyon TL ye yakın para ödenmiştir. Tablo 2. İngiltere de 2015 yılında reçete edilen solunum sistemi ilaçları ve sterlin karşılığı* Reçete edilen kutu (bin) Sterlin Bronkodilatörler (%43.7) (%29) Kortikosteroidler (Solunum) (%28.5) (%62) Öksürük preparatları (%1.2) (%0.1) Solunum sistemi (%6.5) (%12.3) Tüm İlaçlar * England 2015 British National Formulary Chapter. Şekil 1. Türkiye ilaç pazarı.