T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADĐ KONUK EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLĐNĐĞĐ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADĐ KONUK EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLĐNĐĞĐ MATERNAL TROMBOFĐLĐ VE HOMOSĐSTEĐN METABOLĐZMASININ ĐNTRAUTERĐN BÜYÜME KISITLILIĞINDAKĐ ROLÜ UZMANLIK TEZĐ DR. AYLĐN ÖCAL TEZ DANIŞMANI DOÇ. DR KADĐR SAVAN ĐSTANBUL 2007

2 TEŞEKKÜR Đhtisas sürem boyunca her türlü bilimsel olanağı sağladıkları için hastanemiz başhekimi Sn. Uz. Dr. Zafer Çukurova ve önceki başhekimlerimiz Sn. Prof. Dr. Ali Đhsan Taşçı ve Sn. Prof. Dr. Erşan Aygün e Engin bilgi ve tecrübeleriyle en iyi şekilde eğitilmemiz için elinden geleni yapan klinik şefimiz Sn. Doç. Dr. Kadir Savan ve önceki klinik şefimiz Sn. Doç. Dr. Can Tüfekçi ye, Kısa bir süredir bizimle beraber olmasına rağmen tezimin hazırlanmasında çok büyük emeği geçen, bilgi ve donanımıyla ilerideki yaşamımda kendime örnek almaktan onur duyacağım, şef yardımcımız tez uzmanım Sn Op. Dr. Levent Yaşar a, Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Radyoloji klinik şefi Sn. Uz. Dr. A. Tan Cimilli, Uz. Dr. Sema Aksoy, biyokimya klinik şefi Sn. Uz. Dr. Zeynep Çıraklı ve istatistik uzmanı Sn. Emire Bor a Asistanlık sürem boyunca beraber çalıştığım bana herşeyden önce abi ve ablalık yapan tüm uzman doktorlarımıza, kardeşim kadar yakın gördüğüm asistan arkadaşlarıma, tüm hemşire ve yardımcı sağlık personeline sevgi ve saygılarımı sunarım. Hayatımın her aşamasında maddi ve manevi desteklerini benden esirgemeyen ve bana inanan, her zaman kendilerine layık olmaya çalışacağım sevgili annem, babam ve kardeşime sonsuz sevgi, saygı ve şükranlarımla Dr. Aylin ÖCAL

3 ĐÇĐNDEKĐLER Sayfa GĐRĐŞ...1 GENEL BĐLGĐLER...2 GEREÇ VE YÖNTEM..25 BULGULAR...27 TARTIŞMA 43 TÜRKÇE ÖZET.47 ĐNGĐLĐZCE ÖZET 48 KISALTMALAR 49 KAYNAKLAR 50

4 I. GĐRĐŞ Fetal büyüme kısıtlılığı majör gebelik komplikasyonlarından biri olmaya devam etmektedir. Tüm gebeliklerin %5-10 unu etkilemekle birlikte, prematüriteden sonra perinatal dönem ve çocuklukta artmış mortalite ve morbiditenin en önde gelen sebebidir (1,2). Đntrauterin büyüme kısıtlılığının kötü sonuçlarının hayatın ilerleyen dönemlerine kadar uzandığına dair farkındalık da artmaktadır. Büyüme kısıtlılığı olan çocukların büyük bir bölümü doğumdan önce tanı almamaktadırlar. Büyümeyi düzeltecek veya büyüme kısıtlılığını engelleyecek antepartum etkili bir tedavi de bulunmamaktadır. Ancak geçtiğimiz yıllar içerisinde büyüme kısıtlılığının gelişimsel ve moleküler mekanizmasıyla ve perinatal riskleriyle ilgili anlamlı gelişmeler olmuştur. Ayrıca perinatal sonuçların iyileşmesi için de teşhis ve yönetimle ilgili ilerlemeler kaydedilmiştir. Trombofili, tromboza eğilim yaratan tabloları tanımlamada kullanılan bir terimdir. Son zamanlarda yapılan bazı araştırmalar, trombofiliye neden olan bazı koagulasyon anormalliklerinin fetal büyüme kısıtlılığı ile ilgili olduğunu ortaya koymaktadır. Ancak bu protrombotik faktörlerin hangi mekanizmayla gebelik sonuçlarını etkilediği kesinlik kazanmamıştır. Bu çalışmamızın amacı tombofiliye neden olabilecek kanda çalışılabilen bazı parametrelerin, fetal büyüme kısıtlılığı ile komplike olan gebeliklerle ilişkilerini ortaya koymak ve bu sayede riskli hasta grubunu saptayarak, bu hastaların sıkı kontrol ve takip altına alınmasını ve bu hastalıktan oluşan anne ve fetal ölümlerin azaltılmasına çalışılmasını sağlamaktır. 1

5 II. GENEL BĐLGĐLER TROMBOFĐLĐ Thrombo-philia, trombozu sevme anlamındadır. Venöz ve arteryal trombozla ilişkili edinsel veya konjenital koagulasyon bozukluklarını içeren geniş spektrumlu bir hastalıktır (3). Trombozu tetikleyecek hiperkoagulasyon hastalıklarının hepsine denilmektedir (4). Tablo 1 de gebelikte en sık görülen edinsel ve kalıtımsal trombofililer sıralanmıştır. Irk ve etnik kökene göre her bir kalıtımsal tombofilinin görülme sıklığı değişir. Tablo 2 de ise normal gebeliklerde trombofililerin görülme sıklığı sıralanmıştır. Gebelikte artmış venöz tromboz riski söz konusudur. Kalıtımsal veya edinsel trombofili varlığında gebelikteki tromboz riski çok daha yüksek olmaktadır. Fetal yönden bakacak olursak da tekrarlayan düşükler, ciddi intrauterine büyüme kısıtlılığı, plasenta dekolmanı, trombofilinin kötü gebelik sonuçları arasındadır (5). Tablo 1. Gebelikte en sık görülen kalıtımsal ve edinsel trombofililer. *KALITIMSAL: Protein C ve S eksikliği Antitrombin III eksikliği FVL mutasyonu Metilentetrahidrofolat (MTHFR) mutasyonu Protrombin G20210A mutasyonu *EDĐNSEL: Lupus antikoagulanı Antikardiolipin antikorları Aktive Protein C resiztansı Hiperhomosisteinemi 2

6 Tablo 2. Normal gebeliklerde trombofili sıklığı. % FVL Mutasyonu 2-6 MTHFR Mutasyonu 8-16 Ptortombin gen mutasyonu 1-4 Protein C ve S eksikliği Antikardiolipin antikorları 1-7 Kalıtımsal Trombofili ve Gebelik Yüksek riskli obstetrikte kalıtımsal trombofili giderek artan bir önem kazanmaktadır. Kalıtımsal trombofili belirgin nedenler olmaksızın genç yaşta oluşan ve tekrarlama eğilimi gösteren venöz tromboembolizme genetik olarak belirlenmiş yatkınlık olarak tanımlanır. Tromboemboli ile ilişkili edinsel risk faktörü olmayan 45 yaş altı kişilerde trombozla ilişkili aile anemnezi, olağan dışı yerlerde tromboz varlığı ve tekrarlayan trombozlar yanında, kadınlarda sık ve erken ölü doğum varlığı kalıtımsal trombofiliyi destekleyen bulgulardır. Tablo 3 de toplumda belli bir sıklığa ulaşabilen kalıtımsal trombofili nedenleri sıralanmıştır. Tablo 3. Toplumda belli bir sıklığa ulaşabilen kalıtımsal trombofili nedenleri. BOZUKLUK TOPLUMDAKĐ SIKLIĞI (%) Antitrombin eksikliği 0.2 Protein C eksikliği 0.2 Protein S eksikliği 0.1 FVL mutasyonu 3-6 Hiperhomosisteinemi 5-10 Protrombin alleli 1-2 F VIII yüksekliği 11 3

7 Faktör V, protrombinin trombine dönüşmesini sağlayan ve böylece hemostazda yer alan önemli bir faktördür. Aktive olmuş protein C (APC) ise, faktör V i inaktive edip antikoagulant etki göstererek bu süreçte rol oynar. Faktör V geninde var olan pozisyondaki nokta mutasyonu (Leiden mutasyonu) neticesinde 506. pozisyondaki arjinin aminoasiti yerine glutamin aminoasiti gelmektedir. Bu mutasyon sonucu mutant faktör V molekülü, normal faktör V molekülüne göre on kat daha yavaş inaktive olmakta, dolaşımda daha uzun süre kalmaktadır. Bu da daha fazla trombin üretilmesine ve protrombin fragmanlarından faktör XII'nin ve aktive olmuş koagulasyon faktörlerinin artışını yansıtan hafif hiperkoagulasyona neden olmaktadır. Bu durum faktör V molekülüne, APC nin proteolitik inaktivasyonuna karşı direnç kazandırmakta ve bunun neticesinde bu mutasyonu taşıyan bireyler venöz tromboza eğilimli hale gelmektedir (6,7). Bu mutasyonun toplumda görülme sıklığı %3-6 arasında değişmektedir. Antitrombin, serin proteaz inhibitörleri ailesinden tek zincirli bir glikoproteindir. Trombin ve aktive olmuş faktör IX, X, XI, XII ye bağlanır ve bunları inaktive ederek doğal antikoagulant görevi görür. Bu durum hem trombinin üretiminde hem de yarılanma ömründe azalmaya yol açar. Ayrıca bu molekül heparine bağlanma bölgesine sahiptir. Heparin antitrombin molekülüne bağlandığında antitrombinin yapısı değişir ve aktive koagulasyon faktörlerini inaktive eder. Antitrombin seviyesini düşüren herhangi bir mutasyon durumunda tromboz riski artar. Geçişi otozomal dominanttır ve toplumdaki görülme sıklığı %0.2 dir (8). Protein C, karaciğerde üretilen vitamin K bağımlı bir glikoproteindir. Trombintrombomodulin kompleksi tarafından aktive edildiği durumda aktive olmuş faktör V ve faktör VII yi ptoteolitik olarak degrede edip antikoagulant olarak görev görür. Protein C aktivitesindeki azalmaya yol açan herhangi bir mutasyon tromboz riskini arttırır. Kalıtsal protein C eksikliği otozomal dominant geçiş gösterir. Toplumda görülme sıklığı % dür (8). Protein S; hepatositler, endotel hücreleri ve megakaryositler tarafından üretilen vitamin K bağımlı bir proteindir. Aktive protein C nin ko-faktörü olarak rol oynar, ayrıca aktive olmuş faktör V ve X u direk olarak da inaktive edebilir. Plazmada serbest ve C4BP isimli taşıyıcı moleküle bağlı olarak bulunur. Fonksiyonel olarak aktif olan serbest formu total plazma düzeyinin % 40 ını oluşturur. Dolayısıyla gebelik, oral kontraseptif 4

8 kullanımı, akut tromboz, inflamatuar durumlar gibi taşıyıcı protein düzeyini arttıran durumlar serbest formunun azalmasına dolayısıyla aktivitesinde azalmaya yol açar. Kalıtsal protein S eksikliği ise otozomal dominant geçiş gösterir. Toplumda görülme sıklığı % arasındadır (8). Homosistein, esansiyel bir aminoasit olan metionin metabolizması sırasında oluşan bir ara üründür. Homosistein plazmada çok az miktarda serbest (%3), çoğunlukla proteine bağlı (%75) ve geri kalanı da sisteine bağlı olarak disulfid formda bulunur (9). Normal şartlarda ya tekrar metionine ya da sisteine dönüştürülür. Kalıtsal hiperhomosisteinemi metionin homosistein metabolizması bozukluğundan meydana gelir ve folat, vitamin B12, vitamin B6 eksiklikleri ve metotraksat gibi ajanlardan da olumsuz etkilenir. Hiperhomosisteinemi otozomal resesif bir bozukluktur. Sistatyon sentetaz ya da metilentetrahidrofolat reduktaz enzimi eksikliğinde görülür ve erken ateroskleroz ve erken rekürran venöz trombozla karakterizedir. Hiperhomosisteinemi genel toplumda %5-7, aterosklerozlu hastalarda %20-30 oranlarında bildirilmiştir (10). Bu bireyler ateroskleroz ve venöz tromboz açısından risk altındadır. Hiperhomosisteinemi sebepleri arasında kalıtsal enzim yetersizlikleri veya eksiklikleri, sistemik hastalıklar ( kronik böbrek yetrsizliği, akut lenfoblastik lösemi, hipotiroidi, meme ve over kanserleri, sistemik lupus eritematozus), ilaç kullanımı ( metotreksat, nitröz oksit, fenitoin) ve diyete bağlı eksiklikler ( B6, B12, folik asit) sayılabilir (11,12). Homosisteinin damarlar üzerindeki hasarı nasıl oluşturduğu konusunda bazı teoriler bulunmaktadır. Damar endotelinde deskuamasyon, endotel düz kas hücrelerinde proliferasyon ve intimal hipertrofiye neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca protein C aktivasyonunu engellediği, trombomodulin ekspresyonunu baskıladığı, nitrik oksit ve diğer vazodilatatör mediatörlerin salınımını azalttığı, doku plazminojen aktivatörünü inhibe ettiği, LDL oksidasyonunu hızlandırdığı, trombositlerin endotele yapışmasını uyardığı yolunda da sonuçlar vardır (13,14). Son çalışmalarda homosistein plazma düzeyinin belirlenmesinde, metabolizmasında görevli enzimleri kodlayan genlerin polimorfizmlerinin önemine işaret edilmektedir. Bazı çalışma sonuçlarına göre, metilentetrahidrofolat reduktaz (MTHFR) geninin 677. nükleotidindeki sitozin-timin değişikliği, serum folat düzeylerinde düşmeye 5

9 ve buna bağlı olarak homosistein düzeyinde artışa neden olabilmektedir (15). Bu mutasyonun toplumda görülme sıklığı %12 olarak gösterilmiştir (16, 17). Homosistein düzeyleri gebeliğin ilk trimesterinde düşer, 2. trimesterde minimum düzeylere ulaşır ve gebeliğin sonuna doğru artarak ilk trimesterdeki değerine ulaşır (18). Gebelik boyuncaki değişimi grafik 1 de gösterilmektedir (19). Homosistein µmol/l 8 7,9 (1,7) 7 5,6 (1,6) 5,5 (2,3) ,3(1,0) gebelik haftası 8-16hf 20-28hf 36-42hf Grafik 1. Gebelikte homosistein değerleri (ortalama ve standart sapma) (19) Genel olarak gebelikte homosistein düzeyinde %50 azalma izlenir (20). Gebelikte albümin azalması, vit B12 ve folat düzeylerinin düşmesi, fizyolojik hemodilüsyon, karaciğer ve böbrek enzimlerinin aktivasyonu, maternal homosisteinin fetus tarafından kullanılması buna sebep olarak gösterilmiştir (21). Nelen ve ark. (22), yaptıkları çalışmada hiperhomosisteinemiyi habitual abortus ve intra uterin fetal ölüm için risk faktörü olarak saptamışlardır. Vries ve ark. (23) intrauterine büyüme kısıtlılığı olgularında hiperhomosisteinemi saptamışlardır. Alfirevik ve ark. (24) hiperhomosisteinemi insidansını, ağır preeklampsi-eklapmpside 3.7 kat, intrauterin büyüme kısıtlılığında 5.9 kat ve intrauterin fetal ölümde 5.3 kat fazla gözlemlemişlerdir. Homosistein seviyelerini azaltmayı amaçlayan tedavilerin anneye ve bebeğe faydalı olup olmadığı konusunda görüş birliği yoktur. 6

10 Edinsel Trombofili ve Gebelik Artmış tromboz riski ile ilişkili kazanılmış hiperkoagulabilite durumu olarak tanımlanır. En sık rastlanılan nedeni antifosfolipid antikor (APA) sendromudur. Bu hastalık ilk defa 1975 de tarif edilmiş ve 1988 de antifosfolipid sendromu olarak adlandırılmıştır. Antifosfolipid antikorlar negatif yüklü veya miks immünglobulinlerdir. Bu grup içinde en sık görülen antikorlar lupus antikoagulanı ve antikardiyolipin antikorlarıdır. APA sendromu arteryal ve venöz trombozlar, tekrarlayan düşükler ve trombositopeni ile karakterizedir. Bu olgularda düşükler meydana gelmezse erken preeklampsi, intrauterin büyüme kısıtlılığı, plasenta dekolmanı gibi başka obstetrik sorunlar gelişebilir. Sendrom eğer bir otoimmün hastalıkla birlikte değilse primer; sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıkla ilişkili ise sekonder olarak değerlendirilmektedir. Her iki tipte de tromboz ve fetal kayıp açısından klinik aynıdır. APA sendromu için teşhis kriterlerinin klinik bulguları; venöz ve arteryal trombozlar, immün trombositopeni, tekrarlayan düşükler, fetal ölüm, coombs pozitif hemolitik anemi ve livido retikularistir. Laboratuar bulguları arasında lupus antikoagulan ve antikardiolipin antikorlarının pozitifliği bulunur. APA sendromlu vakalarda, hastalık esnasında herhangi bir zamanda en az bir klinik bulgu pozitif olmalı ve bununla birlikte, bir laboratuar test sonucu (aralarında en az altı haftadan uzun süre olmak üzere en az) iki defa pozitif olmalıdır. APA sendromlu hastalarda trombus oluşumunun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Antikorlar endotel hücrelerinde, trombositlerde ve protrombin, protein C, protein S gibi pıhtılaşma faktörlerinde bulunan anyonik fosfolipitlere bağlanarak fonksiyon bozukluğuna yol açarlar. Antikorlar endotel hücrelerine bağlanarak, endotelden prostasiklin ve plazminojen aktivatörü salınımını, protein C aktivasyonunu sağlayarak antitrombin III aktivitesini bozar. Trombosit membran fosfolipitlerine bağlanan antikorlar, trombosit aktivasyonuna yol açar. 7

11 Diğer edinsel trombofili nedenleri şunlardır: 1) Vasküler bozukluklar: Ateroskleroz, diabetes mellitus, vaskülitler. 2) Hormonal değişiklikler: Gebelik, postpartum dönem, östrojen ve oral kontraseptif kullanımı. 3) Kan akışkanlığındaki değişiklikler: Hiperviskosite sendromları (polistemi vera,orak hücreli anemi) 4) Đlaçlar: L-asparginaz, mitomisin, östrojen. 5) Fizyolojik değişiklikler: Đleri yaş, obesite. 6) Trombosit fonksiyon bozukluğu: Myeloproliferatif hastalıklar, paroksismal nokturnal hemoglobinüri. ĐNTRAUTERĐN BÜYÜME KISITLILIĞI TANIMLAMA, SINIFLANDIRMA VE STANDARDĐZASYON Đntrauterin büyüme kısıtlılığı, fetusun sahip olduğu büyüme potansiyeline ulaşmada başarısız olmasıdır. Tanımlanması 1919 yılına rastlar. Ylppo (25) ilk olarak 2500 gr altındaki bebekleri prematüre olarak adlandırmış, pek çok normal sürede doğan düşük doğum ağırlıklı yenidoğan da prematüre olarak tanımlanmıştır. Bu terminoloji 1961 yılına kadar kullanılmış, 1961 de WHO Expert Comittee on Maternal and Child Health, prematüre olarak sınıflandırılan bebeklerin çoğunun aslında erken doğmadığını belirterek, 2500 gr altındakileri düşük doğum ağırlıklı (LBW) olarak adlandırmıştır (26) de Gruenwald (27) prematüre düşük doğum ağırlıklı bebekler ile, aynı gestasyonel haftada doğan bebeklere göre daha düşük doğum ağırlıklı bebekler arasındaki farkı ortaya koyan çalışmasını yayınlamıştır de Cenevre de WHO bilimsel toplantısında büyüme kısıtlılığı olan yenidoğanların son sınıflandırılmasıyla ilgili ilk adımlar atılmıştır. Ancak bu toplantıda persentile göre veya standart sapmaya göre bir sınıflandırma yapılmamıştır. Büyüme potansiyelini tamamlayamadığı için morbidite ve mortalitesi yüksek olan fetuslar alt gruba ayrılmış ve herhangi bir patolojisi olmadan küçük kalan fetuslar için gestasyonel yaşa göre küçük bebek (SGA) terimi ortaya atılmıştır. Fetal boyutlar, genelde populasyonun büyüme eğrisiyle karşılaştırılır. Fetal büyüme kısıtlılığını tanımlamak ve teşhiste standardizasyon için USG kriterleri 8

12 belirlenmiştir. Wilcocks ve ark. (28) 1964 yılında ilk kez USG ile, baş çevresi ve kilo arasındaki korelasyonu göstermişlerdir. Campell ve ark. (29) zamanla biparietal çapın değişimiyle yapılan analizlerle ilk sonografik büyüme kısıtlılığını tanımlayıp baş büyüklüğü ile ilgili iki farklı patern belirlemişlerdir. Geç dönem paternde vakaların üçte ikisinde gebeliğin geç dönemine kadar BPD (biparital çap) normal artmış ve son dönemde geri kalmıştır. Düşük profilli simetrik tipte ise başın büyümesindeki kısıtlılık gebeliğin erken döneminde başlar. Bu anormal büyüme paternleri daha sonra tip 1(geç dönem), tip2 (düşük profil) olarak adlandırılmış ve bu terimler daha sonra, USG de karın çevresi ve BPD' nin birbiriyle oranına göre asimetrik ve simetrik büyüme kısıtlılığı olarak kullanılmaya başlanmıştır. Eskiden simetrik tipin insidansının daha az olduğu ve prognozunun daha kötü olduğu düşünülmekteydi. Ancak son çalışmalar bunun aksini göstermektedir SGA lı çocuk arasında yapılan en büyük çalışmada simetrik büyüme kısıtlılığının daha çok olduğu ve asimetrik olana göre daha iyi prognozlu olduğu ortaya konmuştur (30). Dolayısıyla kısıtlılığın simetrik veya asimetrik oluşu klinik yönetimde pek önem taşımamaktadır. Fetal boyutun değerlendirilmesinde Amerika da en sık fetusun ağırlığı göz önünde tutulmaktadır. Campell ve Wilkin fetal ağırlık değerlendirmesinde ilk kez BPD ve AC (karın çevresi) ölçümlerini kullanmışlar ve bu çalışmadan sonra pek çok araştırmacı fetal büyüklüğün tahmininde kullanılmak üzere USG ile ölçülebilen başka parametreler tanımlamışlardır. Tüm tekniklerde fetusun kilo tahmininde AC kullanılmıştır. Sonuçlar genelde ortalama olarak gerçek değerden %15 oranında sapma göstermiştir. USG ile tanı yöntemi başka başlık altında ayrıntılı olarak anlatılacaktır. Gestasyonel haftanın belirlenmesiyle gestasyonel haftaya özgü büyüme eğrileri de oluşturulmaya çalışılmıştır (31). Ancak bazı değişkenler (fetusun cinsiyeti, ırk, parite, paternal boyut gibi) bunun kullanılabilirliğini sınırlamıştır. Bu yüzden total olarak populasyona veya değişkenlere göre mi referans alınarak bu eğrilerin oluşturulması gerektiği konusunda sorun vardır de tekiz gebelik için populasyona dayalı fetal büyüme eğrisi geliştirilmiştir (32). Son dönemde Kanada da cinsiyete özgü populasyona dayalı büyüme eğrisi de kullanılmaktadır (33). Ancak perinatal sonuçlar açısından hangisinin üstün olduğu konusunda fikir birliği yoktur. 9

13 Bu bilgiler ışığında USG ile ölçülen fetal çapların özellikle de AC nin veya çoklu biyometrik ölçümlerle elde edilen tahmini fetal ağırlığın gestasyonel haftaya spesifik eşik değerin altında kalmasıyla büyüme kısıtlılığı terimini kullanıyoruz. En sık kullanılan eşik değer ise 10. persentildir (populasyona özgü cross sectional büyüme eğrisine dayanarak 10. persentilin altında olması). 3. veya 5. persentili eşik değer olarak kullanmış yayınlar da vardır. Sonuç daha spesifik olabilir ama riskli pek çok fetusun gözden kaçması anlamına da gelir. Büyüme kısıtlılığı, ciddiyetine ve klinik olarak tespit edildiği döneme göre de sınıflandırılabilir. Ciddi büyüme kısıtlılığı, USG ile elde edilen tahmini fetal kilonun gestasyonel yaşa göre 3. persentilin altında olmasıdır. Bu grup en kötü perinatal sonuca ve en fazla perinatal mortalite ve morbiditeye sahiptir. Büyüme geriliği, 28. gestasyonel haftanın bitiminden önce, klinik olarak tespit edilirse erken büyüme geriliği olarak tanımlanmaktadır. ĐNTRAUTERĐN BÜYÜME KISITLILIĞINDA PATOFĐZYOLOJĐ Đnsan fetal büyümesi genom tarafından belirlenen büyüme potansiyeli, anneden plasental transferle sağlanan substratlarla belirlenmiş bir dizi doku ve organ büyümesi, diferansiyasyonu ve maturasyonu ile karakterizedir. Fetal büyüme 3 hücre büyümesi fazına ayırılır (34). Đlk faz gebeliğin ilk 16 haftasında gözlenir ve bu faz hücre sayısında hızlı artış ile karakterizedir. Đkinci faz 32. haftaya kadar sürer ve hem hücre hiperplazisi hem de hücre hipertrofisi ile karakterizedir. 32. gestasyonel haftadan sonra ise fetal büyüme hücre hiperplazisi ile olur ve fetal yağ ve glikojen depolanmasının büyük çoğunluğu bu dönemde gerçekleşir. Fetus, 15. haftada 5gr/gün, 24.haftada 15-20gr/gün, 34.haftada ise 30-35gr/gün kilo alır. Fetal büyüme sürecinde pek çok faktörün rol oynadığı öne sürüldüyse de kesin hücresel ve moleküler mekanizma ortaya konulamamıştır. Genetik ve çevresel faktörler, plasental yapı fetal büyümede önem taşır. Pek çok hastalık büyüme mekanizmasını etkileyebilir. Bu hastalıkların zamanı ve ciddiyeti, büyüme kısıtlılığının tipini ve perinatal sonucun ciddiyetini belirler. Genomik faktörler büyüme kısıtlılığının %40-80 kadarını belirler. Çevresel faktörler ise %25 kadarından sorumludur (35). Genomik mekanizma 10

14 fetal, parenteral ve plasental orijinlidir. Maternal genetik etkiler paternal etkilere göre daha baskındır.bu yüzden doğum kilosu ve fetal boyutu belirleyen paternal fenotipten daha çok maternal fenotiptir. Fetal büyümeyi etkileyen pek çok gen vardır. Plasental genom da fetal gelişimde etkilidir. Conflict teorisine göre paternal olarak eksprese edilen genler fetal büyümeyi besin mevcudiyetini düzenleyerek etkilerken, maternal genler annenin nutrisyonel kaynaklarını düzenler. Çevresel faktörler ise fetal büyümede epigenetik süreçte önemlidir. Bu süreçte olabilecek epimutasyonlar örneğin plasental epimutasyonlar plasental besin transportunun bozulmasına neden olarak büyüme kısıtlılığı yapabilir. Đntrauterin besin eksikliği ise erişkin dönemde kardiyovasküler veya metabolik rahatsızlıklara yol açacak epigenetik proseslere neden olabilir. Somatotrofik mekanizmalardan en önemlisi ise insülin ve IGF sistemidir. Đnsülin, IGF-1 ve IGF-2 nin fetal büyüme ve kilo alımının regulasyonunda rol oynadığına dair kanıtlar vardır (36). Đnsülin fetal pankreatik beta hücrelerinden ve primer olarak gestasyonun ikinci yarısında salgılanır. Somatik büyümeyi ve yağ depolanmasını stimule eder. IGF ise gebeliğin başından itibaren tüm fetal organlar tarafından salgılanır ve hücre bölünmesi ve diferansiyasyonunun potent stimulatörüdür. Uteroplasental ve fetoplasental dolaşımın gelişimindeki bozukluğun da fetal büyümede rol oynadığı gösterilmiştir (37,38). Maternal plasental sirkülasyona baktığımızda trofoblastlar spiral endometrial arterleri invaze eder ve onları dilate olmuş geniş uteroplasental arterlere dönüştürür. Sonuç olarak uteroplasental damarlardaki akım direnci giderek azalır ve intervillöz boşluğa akan maternal kan akımı artar. Uteroplasental arterler 3 fazda değişirler. Faz1: Trofoblastik invazyondan önce arterlerde bazı değişiklikler (dilatasyon, tunica medianın düz kaslarının kaybolması gibi) izlenir. Faz 2: Đnterstisyal trofoblastlar spiral arterleri çevrelerler ve arterlerin media tabakasında fibrinoid dejenerasyon olur. Faz 3: Son olarak trofoblastlar media tabakasının yerine geçerek arterleri invaze ederler. Bu invazyon desidua boyunca devam eder. Bu değişiklikler en çok plasentanın olduğu yerde gözlenir. Fetal büyüme kısıtlılığında uteroplasental arteryal vasküler değişimler vasküler direnci artıracak şekilde eksik kalır ve bu Doppler USG de de izlenebilir. Trofoblastik invazyon ve vasküler yapılanmanın moleküler mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, bu aşamada perivasküler desidual makrofajlar ve uterin natural killer cell (NK) önemli rol oynarlar. Bu 11

15 mekanizmadaki değişiklikler yetersiz damarlanmaya, fetal büyüme kısıtlılığı ve preeklampsiye yol açabilir (39,40). Plasental transport mekanizmasındaki düzensizlik de fetal büyüme kısıtlılığına neden olabilir. Đn vitro yapılan insan plasentası deneylerinde büyüme kısıtlılığı olan gebeliklerde önemli iyon ve aminoasitlerin plasental transferinde azalma tespit edilmiştir (41). Preterm fetal büyüme kısıtlılığı olanlarda ise glikoz transport mekanizmasında sorun saptanmıştır (42). Plasental besin transferinde IGF 2 nin rol oynadığına dair çalışmalar vardır (43). Pasental IGF 2 eksikliğinde, plasental boyutta ve geçirgenlikte azalma olduğu düşünülmektedir. Özetle fetal büyüme, genomik ve çevresel mekanizmalarla düzenlenmektedir. Bunda sayısız medyatörler rol oynar. Maternal ve fetoplasental vasküler sistem de embriyonik ve fetal büyümede önemlidir. Trofoblastik invazyon ve spiral arterlerin yeniden yapılanmasıyla intervilloz perfüzyon artar. Bu yeniden yapılanma sürecindeki aksaklıklar da fetal büyümede sorun yaratır. ETĐYOLOJĐ Sayısız maternal, fetal ve plasental hastalık fetal büyümede sorun yaratıp, büyüme kısıtlılığına neden olabilir. Hastalığın başlama zamanı ve şekli de kısıtlılığın derecesi ve tipinde önem taşır. Tablo 4 de fetal büyüme kısıtlılığının etiyolojik faktörleri sıralanmıştır. Tablo 4. Đntrauterin büyüme kısıtlılığının etiyolojik faktörleri. Maternal faktörler Maternal hipertansiyon Renal hastalıklar Vaskulopatiler Otoimmün hastalıklar Trombofililer Siyanotik kalp hastalıkları Astım Hemoglobinopatiler Uterin anomaliler Yaşam stili Terapötik ajanlar Malnutrisyon Çevre kirliliği Fetoplasental faktörler Anöploidi Malformasyonlar Preterm doğum Çoğul gebelikler Enfeksiyonlar Plasental mozaism Plasenta previa Dekolman plasenta Hemanjioma Plasenta accreata Plasental enfarktüsler Sirkümvallat plasenta 12

16 A)MATERNAL ETĐOLOJĐK FAKTÖRLER 1)MATERNAL HĐPERTANSĐF HASTALIKLAR: Fetal büyüme kısıtlılığı olan gebeliklerin %30-40 ında annede hipertansiyon vardır. Annenin herhangi bir vasküler hastalığı fetal büyüme kısıtlılığına neden olabilir. (Preeklampsi, otoimmün hastalıklar, kronik nefropati, pregestasyonel diyabet gibi) Hipertansiyonun sınıflandırılması: a)gebeliğin neden olduğu HT: (P.I.H.) *Proteinürisiz ve patolojik olmayan HT *Preeklampsi: HT proteinüri ile birlikte ve / veya patolojik ödem mevcut. * Eklampsi b)kronik HT: HT gebelikten önce mevcuttur ve gebelikten sonra kalıcıdır. c)gebelikte akut HT ile birlikte süperempoze olmuş kronik HT. Var olan HT gebelik nedeniyle kötüleşir. *Süperempoze preeklampsi. *Süperempoze eklampsi. d)transient (geçici ) HT: Preeklampsinin veya kronik HT' nin diğer belirtilerini göstermeksizin midtrimester sonrası veya postpartum ilk 24 saatte ortaya çıkan kan basıncı yükselmeleridir. Gestasyonel proteinüri gebelik sırasında HT, ödem, renal enfeksiyon veya bilinen renovasküler hastalık yokluğundaki proteinüridir. Proteinüri için 24 saatlik idrarda 300 mg ve üstü protein veya gelişigüzel alınmış bir idrar örneğindeki yarı kantitatif reaksiyonun +2 veya üzerinde olmasıdır. Preeklampsi gebelikte HT ye eşlik eden proteinüri ve /veya ödemdir. Gebeliğin başlangıcında kan basıncı normal olan bir hastanın, 20. gebelik haftasından sonra kan basıncının 140/90 mmhg ve daha yüksek olması ya da önceki değerlere göre sistolik basınçta 30 mmhg, diastolik basınçta ise 15mm Hg lik artış olması HT açısından tanı kriteridir. Eklampsi, preeklamptik bir gebede başka bir sebebe bağlanmayan grand mal konvulsiyon oluşmasıdır. 13

17 ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologist), Ocak 2002 de yayınladığı bülteninde ağır preeklampsi tanısı için aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığını kabul etmektedir (44). *Hasta yatakta istirahat halinde iken, en az 6 saat aralıklarla 2 kere ölçülen kan basıncının 160/110 mmhg ve daha yüksek olması, *24 saatlik idrar örneğinde 5gr veya daha fazla veya en az 4 saatlik aralıklarla rasgele toplanmış 2 idrar örneğinde +3 veya daha fazla proteinüri, *24 saatte 500 ml den az idrar çıkışı (oligüri), *Serebral veya görsel rahatsızlıklar, *Pulmoner ödem veya siyanoz, *Epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı, *Karaciğer fonksiyonlarının bozulması, *Trombositopeni, *Fetusta büyüme kısıtlılığı. Preeklampside, gebelik haftasında annenin spiral arteriollerinde, intimal kalınlaşma ile bu arteriollerin media tabakasında fibrinoid dejenerasyon, lümende daralma ve plasental yatakta daralma ile karakterize, değişiklikler olur (45). Bu vakalarda genelde asimetrik fetal büyüme kısıtlılığı vardır. Fetal baş büyümesi normal ancak karaciğer, kalp, timus, dalak, pankreas ve adrenal bezin boyutları küçüktür. Ward ve ark.(46) anjiotensinojen geninde olan mutasyonun, hem preeklampsi gelişiminde etkin olduğunu hem de fetal büyüme kısıtlılığıyla ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Postural maternal hipotansiyon ve maternal hiperviskositeye bağlı plasental kan akımındaki azalma da ayrıca büyüme kısıtlılığına sebep olabilir. Gebeliğe bağlı hipertansiyonda, gebelikte olması gereken kan hacmindeki artışın olmadığı veya sirküle olan hacimde azalma olduğu ve bu azalma ile büyüme kısıtlılığının doğru orantılı olduğu bildirilmiştir (47,48,49). 2)MATERNAL OTOĐMMÜN HASTALIKLAR: Gebelikte maternal otoimmün hastalıkların özellikle de vasküler yapıları tutan tiplerinin perinatal sonuçları kötüdür. Antifosfolipid sendromu olan annelerde, ölü doğum oranı artmıştır. SLE olan annelerden APA pozitif olanlarda, olmayanlara göre 3 kat daha 14

18 fazla ölü doğum riski vardır (50). Antifosfolipid antikor sendromu fetal büyümeyi olumsuz etkilemektedir. Yapılan bir çalışmada doğum kilosu 10. persantilin altında olan bebeklerin annelerinin %24 ünde APA pozitif çıkmıştır (51). 3)ANNENĐN YAŞAM STĐLĐ: Annenin kullandığı bağımlılık yaratan bazı maddelerin de fetal büyüme kısıtlılığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Annenin sigara kullanımı fetal kilonun düşük kalmasına neden olur (52). Bu etki, özellikle karbon monoksit aracılığıyla fetal oksijenizasyonun bozulması sonucu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca nikotinin vasokonstrüktif etkisinin de rolü vardır. Cliver ve ark.(53) yaptıkları prospektif kohort tipi çalışmayla, anne gebeliği süresince sigara içmişse bebeğin doğum kilosunda %6 azalma olduğunu, ancak ilk trimesterden sonra sigara içimini bırakmışsa bebeğin doğum kilosunda %1.7 azalma olduğunu ortaya koymuşlardır. Bu etki doz bağımlıdır ve eşlik eden sistemik hastalık (HT gibi) varlığında artar. Hipertansif olan ve sigara içen bir annenin SGA lı bebek doğurma olasılığı %40 iken, hipertansiyonu olmayan ancak sigara içen bir annede bu olasılık %5 dir (54). Gebelikte alkol tüketimi fetal alkol sendromu veya fetal alkol spektrum hastalıklarına neden olabilir (55). Bu fetuslarda dismorfik özellikler ve mental retardasyonla beraber fetal büyüme kısıtlılığı önemli özelliklerinden biridir. Prevelans, genç, evli olmayan ve sigara kullanan annelerin bebeklerinde yüksektir. Günlük 1 bardak veya daha az alkol tüketiminin bile fetal büyüme kısıtlılığı ve düşük APGAR skoru ile ilişkili olduğu göz önünde tutulurak, güvenli doz limitini söylemek zordur (56). Gebelikte kokain kullanımı da bazı fetal ve maternal riskler taşır. Fetal büyüme üzerine etkileri konusunda bazı soru işaretleri vardır ancak yapılan son çalışmalarda intrauterin kokain maruziyetinin fetal büyümeyi yavaşlattığı tespit edilmiştir (57). 4)ANNENĐN KULLANDIĞI TERAPÖTĐK AJANLAR: Pek çok ajanın fetal büyüme kısıtlılığına neden olabildiği gösterilmiştir. Bunların arasında antineoplastik ajanlar, antikonvulzanlar, beta blokerler ve steroidler vardır. Pratikte bu ilaçları kullanırken fayda/zarar hesabı ve alternatif tedaviler göz önüne alınmalıdır. Steroidler için son yapılan çalışmalarda, 34. gestasyonel haftadan evvel fetal 15

19 akciğer maturasyonunun tamamlanması adına tek kür steroid kullanımının fayda sağladığı gösterilmiştir (58). 5)MATERNAL MALNUTRĐSYON: Annenin beslenme yetersizliğinin, fetal büyümeyi bulunduğu gestasyonel haftaya ve malnutrisyonun derecesine bağlı olarak etkilediği gösterilmiştir (59). B)FETO PLASENTAL ETĐYOLOJĐK FAKTÖRLER 1)ANÖPLOĐDĐ: Fetal kromozomal anomaliler, fetal büyüme kısıtlılığı ile oldukça ilişkilidir. Fetal büyüme kısıtlılığı olanların yaklaşık %7 sinde anöploidiye rastlanır. Trizomi 21 lerde %30 oranında büyüme kısıtlılığı görülürken bu oran trizomi 18 de %90 dır. Anöploidilerde çoklu malformasyon olma olasılığı da yüksektir ve somatik asimetri, amniotik sıvı anomalisi görülebilir. Ancak asimetrik fetal büyüme kısıtlılığı olanların çoğunda yapısal anomaliye rastlanmamış ve 23. haftadan sonra olanlarda kromozomal anomali izlenmemiştir. Erken başlangıçlı büyüme kısıtlılığı olanlarda trizomi 13 ve 18 olma riski yüksek bulunmuştur (60). 2)FETAL MALFORMASYONLAR: Yapılan bir çalışmada, konjenital malformasyonlu bebeklerin %22 sinde büyüme kısıtlılığı saptanmıştır (61). Bu bebeklerin çoğunda konjenital kalp defekti, anensefali ve batın ön duvar defekti olduğu görülmüştür. SGA ile bağlantılı olan kalp defektleri arasında Fallot tetralojisi, sol kalp hipoplazisi, pulmoner stenoz ve ventriküler septal defekt (VSD) yer alır. Herhangi bir malformasyon veya anöploidi olmadan da tek umbilikal arter varlığında büyüme kısıtlılığı görülebilir. 3)PERĐNATAL ENFEKSĐYONLAR: Fetal büyüme kısıtlılığının %5-10 u, intrauterin viral veya protozoal enfeksiyonlara bağlanmıştır. Viral ajanlar arasında Rubella, CMV, HIV, VZV yi sıralayabiliriz. Büyüme kısıtlılığının mekanizması olarak da hücre sayısının enfeksiyona 16

20 bağlı olarak azalması olduğu söylenmektedir. Protozoal enfeksiyonlardan fetal büyüme kısıtlılığı yapanlar malarya ve toksoplazmadır. Bakteriyel enfeksiyonların büyüme kısıtlılığı yaptığı yönünde bir kanıt yoktur, ancak subklinik enfeksiyon ve inflamasyonların koryoamnionite neden olarak fetal gelişimi etkileyebileceği gösterilmiştir. Ayrıca ekstragenital enfeksiyonlar da fetal büyüme kısıtlılığı ile ilişkili olabilir. Yapılan bir çalışmada annede periodontal enfeksiyonların preterm eyleme ve düşük doğum ağırlığına yol açtığı gösterilmiştir (62). 4)PRETERM DOĞUM: Prematürite ile fetal büyüme kısıtlılığı arasındaki ilişki çoktandır bilinmektedir. Bu ilişki fetusun populasyona göre değil de kendi büyüme potansiyeline göre değerlendirildiğinde daha belirgindir. Yapılan bir çalışmada, spontan preterm eylemlerde, 35. haftadan evvel doğanların %30 unun 10. persentilin altında olduğu, 37. hafta ve sonrasında doğanların ise sadece %4.5 inin 10. persentilin altında olduğu gösterilmiştir (63). 5)ÇOĞUL GEBELĐKLER: Tekiz gebeliklere göre çoğul gebeliklerde, her bir fetusun büyüme eğrisi farklılık göstermektedir haftaya kadar tekiz gebeliklerdeki fetuslarla aynı büyüme eğrisine sahipken, sonradan ikizlerin büyümesi geri kalmakta ve fetus sayısı çoğaldıkça da büyümedeki kısıtlılık daha erken başlamaktadır (64). Tekiz gebeliklerdeki büyüme kısıtlılığı sebeplerinin yanında, çoğul gebeliklerde koryonisiteye de bağlı olarak büyüme kısıtlılığı riski artar. Monokoryoniklerde büyüme kısıtlılığı %30 oranında görülürken, dikoryoniklerde %20 oranında görülür. Fetuslar arasındaki büyüme farklılığı da kötü prenatal sonuçlarla alakalıdır. 6)PLASENTAL FAKTÖRLER: Plasenta, fetal büyümede kritik bir rol oynar. Anatomik, vasküler, kromozomal ve morfolojik anomalileri önemlidir. Plasental tümörler, mosaizm, lokalizasyon anomalileri (Plesenta previa, plesenta accreata vb) gibi hastalıklar fetusun büyüme kısıtlılığına neden olabilir. Plasental kitlenin rölatif olarak azalması, fetusun aldığı maddelerin miktarını da 17

21 etkiler. Bu yüzden plesenta circumvallata, parsiyel plasenta dekolmanı, plasenta accreata, plasental enfarktüs ve hemanjioma fetal büyüme kısıtlılığı ile sonuçlanabilir. Artmış MSAFP veya hcg seviyesi büyüme kısıtlılığının risk faktörü olarak değerlendirilmiş ve artış nedeni olarak da anormal plasentasyon gösterilmiştir (65). Bazı büyüme kısıtlılığı olan vakalarda ise plasental mosaizm, tek umbilikal arter gibi intrinsik faktörler tespit edilmiştir. Bunların normal plasental alışveriş mekanizmasını bozduğu ileri sürülmüştür (66). Büyüme kısıtlılığında plasental yerleşimin de önemli olduğu tespit edilmiştir. Kanama yapmayan plasenta previa da bile riskin arttığı çünkü plesentanın aşağı yerleşimli olmasıyla besin transferinin yetersiz kaldığı gösterilmiştir. FETAL BÜYÜME KISITLILIĞININ TARANMASI VE TESPĐTĐ Fetal büyüme kısıtlılığı, gestasyonel yaşa göre eşik değerin altında bir fetusun varlığıdır. Eğer fetusta büyüme geriliği şüphesi varsa ölü doğum, oligohidroamnios, fetal stres, düşük APGAR skoru, umbilikal arterde ph' nın 7' nin altında olması gibi olasılıklar artar. Ayrıca yenidoğanlarda polistemi, hipoglisemi, apne, sepsis, neonatal ölüm gibi risklerde artış vardır. Bu bebekler hayatın ilerleyen dönemlerinde nörolojik hasar kalması, hipertansiyon veya kardiyovasküler hastalıkların gelişme riskini taşırlar (67). Dolayısıyla komplikasyonlara yol açmadan antenatal tanı konması önemlidir. Hem ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologist) hem de RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologist) fetusun büyümesini sınıflandırmak için bazı eşik değerleri bildirmiştir (68). Bunlar 25., 15., 10., 5., 3. ve 2.5 persentiller veya populasyon ortalamasından 2 SD' nin altında olmasıdır. Özellikle persentil belirtilmemişse fetal büyüme kısıtlılığı, 10. persentil ve altında bir büyümeyi tanımlar (69). Fetal büyüme kısıtlılığının tespitindeki gelişmeler, perinatal mortalite ve morbiditeyi azaltmada önemlidir. Geçmişte maternal kilo alımı ve fundus yüksekliği gibi parametreler fetal büyümenin izlenmesinde kullanılırdı. Belizan ve ark. (70), simfisiz pubisten fundusa kadar yapılan ölçümlerin gestasyonel yaş ile bağlantılı olduğunu göstermiş ve beklenenden 4 cm veya daha altında bir ölçümü büyüme kısıtlılığı olarak değerlendirmişlerdir. Persson ve ark. (71), fetal büyüme kısıtlılığı değerlendirmesinde 18

22 fundal yükseklik ölçümünün sensitivitesini %27, pozitif prediktif değerini ise %18 olarak değerlendirmişlerdir. Fundal yükseklik ölçümünün fetal büyüme kısıtlılığını göstermedeki sensitivitesinin azlığını gösteren başka çalışmalarda vardır. Hem ACOG hem de RCOG fetal büyüme kısıtlılığı riski olanlarda veya fundal yüksekliğin az arttığı olgularda fetal boyutun USG ile ölçümünü önermektedir (69). FETAL BÜYÜME KISITLILIĞININ SONOGRAFĐK TEŞHĐSĐ Fetal büyüme kısıtlılığının hem taranmasında, hem teşhisinde gestasyonel haftanın belirlenmesi gerekmektedir. Gestasyonel haftanın tespitinde pek çok yöntem kullanılsa da erken USG ölçümleri ( 28. hafta ve öncesi) doğruya en yakın bilgileri vermektedir (72). Menstrual hikaye ile gestasyonel yaş belirlenmesi her zaman doğru sonuç vermez. Fetal büyümenin değerlendirilmesinde abdominal palpasyon, simfisiz pubis-fundus yükseklik ölçümü, USG de biometrik ölçümler ve Doppler USG gibi pek çok metod kullanılmaktadır (73). Embriyonik ve fetal yapıların pek çoğu ölçülebilmesine rağmen, fetal büyümenin değerlendirilmesinde ve gestasyonel haftanın tespitinde bunlardan birkaçı kullanılmaktadır. Đlk trimesterde CRL ölçümü gestasyonel hafta tayininde en doğru yöntemdir (72). CRL 60 mm nin üzerindeyse diğer biometrik ölçümler gestasyonel haftanın belirlenmesinde optimal bilgiyi verir. Bunlar BPD, HC, FL ve AC dir. Gestasyonel hafta tahmininde kullanılan ilk USG parametresi BPD dir. HC ise, BPD den veya occipitofrontal çaptan ölçülebilir veya otomatik olarak hesap edilebilir. Bu parametrenin en önemli avantajı, gestasyonel hafta tespitinde BPD veya son adet tarihine göre en az hata payına sahip olmasıdır (72). FL ölçümü ise ikinci trimester ve sonrasında gestasyonel hafta tahmininde en önemli ve doğru sonucu vermektedir. AC tek başına bir ölçüm olarak fetal kilo ile en iyi korelasyon gösteren parametredir, bu yüzden gestasyonel hafta tahmininde en az doğruluğu olan parametredir. Ayrıca haftalar arasında serebellar hemisferlerin transvers çapı milimetre cinsinden gestasyonel haftayla uyumlu bulunmuştur (74). Büyüme kısıtlılığı şüphesi olan fetuslarda yapılan ölçümlerde, transserebellar çapın büyüme kısıtlılığından etkilenmediği görülmüştür (75). 19

23 Drey ve ark. (76) ise 1000 gebede fetal ayak ölçümü yapmışlar ve bu parametrenin de gestasyonel hafta tahmininde kullanılabileceğini ileri sürmüşlerdir. Klavikulanın milimetre cinsinden ölçümünün de gestasyonel hafta ile uyumlu olduğunu gösteren yayınlar vardır (77). Bir çok araştırmacı, tek parametre yerine çoklu USG parametrelerin kullanılmasıyla, gestasyonel hafta tahmininde daha doğru sonuçlar alındığını göstermiştir. Tüm ölçüm tekniklerinin gestasyonel hafta arttıkça doğruluk payı azalsa da, FL nin en az etkilendiği gösterilmiştir. Gestasyonel hafta belirlenmesinden sona fetal büyüme kısıtlılığının antenatal teşhisinde en sık kullanılan parametre, tahmini fetal ağırlığın (EFBW) hesaplanmasıdır. Fetal büyüme kısıtlılığının en sık kullanılan tanımı ise fetal ağırlığın gestasyonel haftaya göre 10. persentilin altında olmasıdır (72). Fetal ağırlığın tahmini için pek çok formül geliştirilmiştir. Bu formüllerin hepsinde AC ölçümü yer alır. Yani fetal kilonun tahmininde AC ölçümünün çok büyük etkisi vardır. En sık kullanılan formüller, Shepard ve Hadlock ın geliştirdiği formüllerdir (73). Sonografik ölçümler yapılıp tahmini fetal ağırlık elde edildikten sonra o gebelik haftasındaki beklenen değerlerle karşılaştırılır. Fetal büyümeyi değerlendirmede en iyi yöntem tahmini fetal ağırlığın, beklenen yani olması gereken fetal ağırlıkla karşılaştırılmasıdır. Standardize edilmiş eğrilerle karşılaştırıldığında ağırlık persentilleri elde edilebilir. Tahmini fetal ağırlık ölçümlerinde de seriler arasında farklar vardır. Bu fark etnik gruplardan, fiziksel farklılıklardan, ve populasyonun sosyoekonomik durumundan kaynaklanmaktadır. Dolayısıyla değerlendirmeler sırasında standardizasyon yapılmasının zorluğu da göz önünde bulundurulmalıdır. Fetal büyümenin takibinde amniotik sıvı volümü de önemlidir. Çünkü kabaca amniotik sıvı volümü fetal büyümenin bir ölçüsüdür. Kronik fetal hipoksemi fetal büyüme kısıtlılığı yanında oligohidroamniosa da neden olur ve bu ikisinin birlikteliği intrauterin büyüme kısıtlılığı teşhisini destekler. Oligohidroamniosun önemli bir nedeni ise fetal böbreklerin perfüzyonunun azalması ve azalmış idrar üretimidir. AFI (amniotik sıvı indeksi), uterusun hayali eşit, dört kadrana bölündükten sonra her kadrandaki maksimum vertikal amniotik cep ölçümlerinin toplamıdır ve ilk olarak Phelan 20

24 ve ark. tanımlamıştır (78). Tek kadranda ölçülen en büyük vertikal amniotik cebin <2 cm olması veya dört kadran toplamının <5 cm olması oligohidroamnios olarak tanımlanmaktadır. Gestasyonel yaşını bilmeyen ve geç dönemde başvuran gebelerde AFI ölçümü ve FL/AC oranı ölçümü yardımcı olabilir. Klinik uygulamada, anormal büyümeden şüphelenildiğinde tek bir ölçüm yerine seri USG ölçümleri yapılması daha uygundur. Çünkü fetal büyüme dinamik bir süreçtir ve statik tek ölçüm yapılması değerlendirmede yetersizdir. Yüksek riskli fetusta büyümenin durması kronik fetal stresin önemli bir bulgusudur ve seri ölçümlerin yapılması bu açıdan önemlidir. Önerilen izlem aralığı 3 haftadır çünkü daha kısa süre aralıklarla yapılırsa yanlış pozitif tanı olasılığı artmaktadır (79,80). MATERNAL VE FETAL DOLAŞIMIN DOPPLER ĐLE DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Obstetrik Doppler metodunu anlayabilmek için normal ve adaptif sirkülasyonun bilinmesi gerekmektedir. Fetusun sirkülasyonu, oksijenizasyon plasentadan gerçekleştiği için farklıdır. Foramen ovale, duktus venosus ve duktus arteriosus gibi fetal şantlar normal beyin ve miyokard oksijenizasyonu için kritik önem taşır. Umbilikal venden gelen oksijenize kan, hepatik sirkülasyonda fazla oksijen kaybetmeden foramen ovaleye ve asendan aortaya ulaşmak zorundadır. Fetus hipoksik olmadığında ve plasental direnç normal olduğunda total kardiak atımın %40 ı bu işlevi görür. Đntrauterin dönemde sağ kalp dominant olup, total kardiak atımın %60 ını oluşturur. Sağ ventrikülün asıl görevi desatüre kanın plasentaya geri taşınmasıdır. Bu ise duktus arteriosus aracılığıyla olur. Duktus arteriosus, sağ ventrikül atımının desendan aortaya geçmesini sağlar. Sağ atrium, superior vena cava ve koroner sinüsten gelen desatüre kanı triküspit kapaklar aracılığıyla sağ ventriküle gönderir. Đnferior vena cava ise hem iliak, hepatik, mesenterik sirkülasyondan gelen desatüre kanı hem de plasentadan duktus venosus aracılığıyla gelen satüre kanı taşır ve bu oksijenize kan, foramen ovale yardımıyla sol atriuma, oradan da sol ventriküle geçer. Adaptif sirkülasyon, hipoksik vital organları koruyarak adaptasyon sağlayabilir. Hipoksi maternal, umbilikal/plasental veya fetal orijinli olabilir. Hipoksi durumunda kalp atım hızının artması çok az fayda sağlar. Onun yerine oksijenize kanın kalp ve beyine 21

25 yönlendirilmesi gerçekleşir. Bu fenomenin (redistribüsyon veya sentralizasyon fenomeni) arteryal ve venöz komponentleri vardır. Venöz redistribüsyon duktus venozusa geçen kanın arttırılmasıyla ve böylece kalbe daha fazla oksijenize kanın aktarılmasıyla olur. Hipokside arteryal redistribüsyon ise serebral ve koroner arterlerde vasodilatasyonla gerçekleşir. Myokard ve beyne kan akımı artarken, renal ve mesenterik arterleri içeren diğer sistemlere kan akımı azalır. Böylece fetal hipoksemi sonucunda beyin koruyucu etki olur ve diğer organlardan beyne daha fazla kan aktarılmış olur. Bu durum bazı sonografik bulgular yaratır. Örneğin böbreklere kan akımının azalmasıyla böbrek boyutları küçük izlenir ve idrar üretimi azalır. Barsaklardan kan akımının azalmasıyla hiperekoik barsaklar izlenir (81). Bu redistribüsyon ve santralizasyon fenomeni fetusun hipoksemi ve anemiye verdiği adaptif cevaptır. Fetal büyüme kısıtlılığında, bu adaptif değişiklikler Doppler metoduyla saptanabilir ve ölçülebilir (82,83). DOPPLER USG TEMEL BĐLGĐLER Đster renkli ister spektral Doppler olsun, kan akımının gösterilmesi kan akımının hareketinin ölçülmesi ile elde edilir. Kan akımını yakalayabilmek için transduserden bir ses dalgası gönderilir. Sabit ekodan gönderilen ekolar hep aynıdır. Hareketli dokulardan elde edilen ekolar ise sinyalin alıcıya her dönüşünde farklı olmaktadır. Kan akımı USG demedi yönünde hareket etmelidir. Eğer kan akımı USG demedine dikey olursa, tarayıcının gönderdiği ses dalgaları arasında fark olmayacaktır. Doppler sinyalinin büyüklüğü şunlara bağlıdır: 1.Kan akımının hızı; hız artınca Doppler frekansı da artmaktadır. 2.USG frekansı; yüksek USG frekansları Doppler frekanslarını da arttırır. 3.Đnsonasyon açısı; Doppler USG demedi ile kan akımı paralelleştikçe Doppler frekansı da artar. 22

26 Doppler USG ölçümünde en sık kullanılan indeksler şunlardır (84): 1.Sistol/Diastol oranı: S/D 2. Rezistans Đndeksi: RI 3.Pulsatilite Đndeksi: PI Rezistans Đndeksi (RI): Maksimum Sistolik Akım Minimum Diastolik Akım Maksimum Sistolik Akım Pulsatilite Đndeksi (PI): Maksimum Sistolik Akım Minimum Diastolik Akım Ortalama Akım Gebelik süresince Doppler velosimetre ile elde edilen kan akım hızı dalga formları değişiklik gösterir. Uterusta yüksek dirençli düşük volümlü sirkülasyondan, yüksek volümlü düşük dirençli sirkülasyona progresif olarak geçiş olur (85). Plasentadaki direncin azalmasına bağlı olarak diastolik akım hızı progresif bir artış gösterir. Đntrauterin büyüme kısıtlılığında ise karakteristik olarak plasental kan akım direnci artmıştır ve bu direnç artışı dopplerde umbilikal arterde gözlenir. Eğer direnç daha da artarsa kardiyak yapılar ve venöz sirkülasyonda da (inferior vena cava, duktus venozus, hepatik venler) bu değişiklikler izlenir (86). Umbilikal arterdeki kan akımı başlıca plasental direnci, bir miktar da fetal sistemik direnci yansıtır. Klinikte Doppler velosimetre kullanımına ilk olarak 1980 lerin sonunda başlanmıştır. Yüksek riskli gebeliklerde, umblikal arter dopplerinin kötü perinatal sonuçların tahmininde çok güçlü bir gösterge olduğu kanıtlanmıştır (87). Yapılan bir çalışmada yüksek riskli gebelerde teşhis açısından %79 sensitivite, %93 spesivite, %83 pozitif prediktif değer, %91 negatif prediktif değeri olduğu gösterilmiştir (88). Ayrıca fetal asit baz dengesi ile kötü Doppler indeksleri arasında bir ilişki gösterilmiştir (89). Diastol sonu akım kaybı kötü perinatal sonuçlarla alakalıdır (90). Diastol sonu akımın ters dönmesi, plasental arterlerin %70 inin oblitere olduğunu işaret 23

27 eder (91). Diastol sonu akım kaybı veya ters diastolik akım, fetal kardiyak dekompansasyona işaret eder. Nicholaides ve ark (89), intrauterin büyüme kısıtlılığı olan 39 gebede kordosentezle alınan örneklerde kan gazlarını ölçmüşler, diastol sonu kayıp bulgusu olan 22 fetustan %80 i hipoksemik, %46 sı ise asidemik saptamış ve buna karşılık Doppler bulgusu normal olan fetüslerin %12 si hipoksemik bulmuş ve hiçbirinde asidemi saptamamıştır. Uterin arter Doppler çalışması ise, uteroplasental sirkülasyonun incelenmesinde kullanılan bir yöntemdir. Normal gebelikte, spiral arterlerin trofoblastik invazyonu ve düşük rezistanslı arterlere dönüşmesiyle ilerleyen gebelik haftalarınca uterin arter akımına karşı olan empedans azalır. Preklampsi ve fetal büyüme kısıtlılığında ise spiral arterlerin trofoblastik invazyonunda sorun vardır. Doppler çalışmasında bu durum, uterin arterde empedans artışı olarak izlenir. Vasküler empedans her ne kadar vasküler direnç ile eş anlamlı kullanılsa da, kalbin ön ve arka yükü ve vasküler direncin toplamına bağlı olarak ortaya çıkan daha geniş bir kavramdır. Normal Doppler dalga formunda, uterin arterde diastolde düşük dirençli ve yüksek akımlı patern izlenir haftalar ve haftalarda RI ve PI değerlerine bakılarak bir değerlendirme yapılabilir. Hastalığın ilerlemesi ve fetal büyüme kısıtlılığının kötüleşmesiyle inferior vena cava, duktus venosus ve hepatik venlerdeki kan akımında da direnç artışı saptanır ve ters akım izlenebilir. Dekompansasyondaki fetusun kan akım hızı dalga formları incelendiğinde anormallik saptanan ilk damar umbilikal arter ve middle cerebral arterdir (MCA). Umblikal arterde saptanan ilk anormallik ise direncin artması yani S/D oranının artmasıdır. MCA da ise beyni korumaya yönelik kan akımının artmasına bağlı dirençte azalma izlenir. Sonra ise sırasıyla umblikal vende diastol sonu akım kaybı, duktus venozusda direnç artışı, umblikal arterde ters akım izlenmesi, kalbin çıkan damarlarında anormallikler izlenir (86). Duktus venosus daki a dalgasının ters dönmesi sadece ciddi sıkıntıdaki fetuslarda izlenir ve bu yüzden inferior vena cava incelemesine göre duktus venozusun üstünlüğü vardır (82). Fetusun durumunu değerlendirmek için kullanılan diğer antenatal testler ise kardiyotokografi ve fetusun solunum hareketlerine,tonusuna, majör vücut hareketlerine ve AFI sine bakılan biyofizik profil skorlama yöntemidir. 24

28 III. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma, Ocak Nisan 2007 tarihleri arasında Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği nde yaşları 17 ile 38 arasında değişmekte olan toplam 57 olgu üzerinde yapılmıştır. Antenatal takip polikliniğine başvuran ve 28. gebelik haftasının üstünde intrauterin büyüme kısıtlılığı tanısı konan 41 gebe çalışma grubuna, benzer gebelik haftalarında büyüme kısıtlılığı tanısı konmamış 21 gebe ise Kontrol grubuna alındı. Çalışmaya alınan gebelerin gebelik haftaları, son adet tarihinin ilk günü ve 1. trimester USG ölçümlerine (CRL ve BPD ) göre hesap edildi. SAT (son adet tarihi) ile 1.trimester USG ile ölçülmüş gebelik yaşları uyumlu olmayan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya alınan tüm gebelerde, LOGIC 200 PRO Series ( General Electric, USA) ultrasonografi cihazı kullanılarak, 3.5 mhz lik konveks prob ile majör anomali taraması yapılıp, biometrik ölçümleri yapıldı. Tüm gebelerde BPD, FL, AC ölçümü yapılarak Hadlock formülüne göre hesaplanmış tahmini fetal ağırlıklar not edildi. Ayrıca amniotik sıvı indeksleri ve plasenta yerleşimleri kaydedildi. Çoğul gebelikler ve majör fetal anomali tanısı alanlar çalışmaya dahil edilmedi. Tahmini fetal ağırlıkları 10. persentilin üzerinde olanlar Kontrol grubuna alındı (n=21). Tahmini fetal ağırlığı 10. persentilin altında olanlar ise intrauterin büyüme kısıtlılığı tanısı ile hasta grubuna dahil edildi (n=41). Çalışmaya alınan tüm gebelere Applio marka ultrasonografi cihazının (Toshiba, Tokyo, JAPONYA) 3.5 mhz konveks probu kullanılarak pulse ve renkli Doppler USG uygulandı. Doppler USG, fetal hareketlerin olmadığı zamanda anne supin pozisyonda iken, obstetrik Doppler USG konusunda deneyimli tek radyolog tarafından yapıldı. Maternal sağ ve sol alt kadranda önce eksternal iliak arter ardından onun medialinde uterin arterler gözlendikten sonra, proba uygun açı verilerek her iki uterin arter rezistans indeksi ve pulsatilite indeksi (Uterin Arter RI ve PI) ölçüldü. Diastol sonu çentiklenme, akım kaybı veya ters akım varlığı not edildi. Daha sonra umbilikal arterin plasentaya girişine en yakın yerden umbilikal arter rezistans indeksi ve pulsatilite indeksleri ( UA RI, PI) ölçüldü. Uterin arter ve umblikal arter RI ve PI değerleri 95. persentilin üzerinde olanlar patolojik kabul edildi. 25