Vitiligo: Etiyopatogenez, Klinik ve Tedavi

Transkript

1 Vitiligo: Etiyopatogenez, Klinik ve Tedavi VITILIGO: ETIOPATHOGENESIS, CLINIC AND TREATMENT Yelda KARINCAOÐLU*, Gürsoy DOÐAN** * Uz.Dr., Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Dermatoloji AD, ** Yrd.Doç.Dr., Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Dermatoloji AD, MALATYA Özet Vitiligo, sýk rastlanýlan, melanosit kaybý ile giden depigmente maküllerle karakterize bir deri hastalýðýdýr. Vitiligo makülleri melanosit yýkýmý sonucu oluþmaktadýr. Hastalýðýn nedeni bilinmemekle birlikte otoimmunite, otositotoksisite ve nöral teoriler ileri sürülmektedir. Bu makalede vitiligo hastalýðýnýn klinik özellikleri, melanosit yýkýmýna neden olabilecek teorilerin mekanizmalarý ve tedavi uygulamalarýndaki temel bilgilerle birlikte yenilikler aktarýlmaktadýr. Anahtar Kelimeler: Vitiligo, Etiyopatogenez, Tedavi T Klin Týp Bilimleri 2001, 21: Summary Vitiligo is a relatively common skin disease characterised by development of patchy depigmented macules. The destruction of melanocytes is the cause of depigmented maculae. Although the cause is unknown, various theories such as the autoimmune, autocytotoxic, and neural hypotheses have been proposed. In this article, clinical characteristics of vitiligo disease, mechanism of the theories causing destruction of melanocyte and the basic information about their medical treatment as well as the recent improvements, are being quoted. Key Words: Vitiligo, Etiopathogenesis, Treatment T Klin J Med Sci 2001, 21: Vitiligo, nispeten sýk rastlanan, melanosit kaybý ile giden lokal veya yaygýn depigmente maküllerle karakterize, akkiz bir deri hastalýðýdýr. Vitiligo kelimesi muhtemelen Latince olan "vitium" (kusur veya leke) veya "vitellus" (derinin beyaz lekesi) kelimelerinden köken almaktadýr (1-5,6). Roma doktorlarýndan Celsus vitiligo kelimesinin kullanýldýðý ilk belgeyi Milattan Sonra birinci yüzyýlda yazmýþtýr. Milattan Önce 1500 ile 1000 yýllarýnda Hint literatürlerinde "kilas" ("kil" beyaz, "as" atmak, yayýlmak) ve "palita" ("pal" gri, eski ve yaþlý) derinin beyaz makülleri için kullanýlan kelimelerdir (4). Ýnsidans ve Epidemiyoloji Vitiligo tüm dünyada lökodermanýn göreceli olarak en yaygýn nedenidir. Muhtemel sýklýðý %1-2 arasýnda olmakla birlikte, yapýlan çalýþmalarda %0.14 ile %8.8 gibi farklý rakamlar da bildirilmiþtir (1,4,7,8). Vitiligo genellikle çocukluk veya genç eriþkin yaþta baþlamakla birlikte, yaklaþýk yarýsýnda 20 yaþýndan önce Geliþ Tarihi: Yazýþma Adresi: Dr.Yelda KARINCAOÐLU Turgut Özal Týp Merkezi Dermatoloji AD, MALATYA baþlar ve insidansý yaþla birlikte azalýr (1,4,7). Her iki cinste de yaklaþýk olarak eþit sýklýkta görülür. Birkaç çalýþmada kadýnlarda vitiligonun daha sýk görüldüðü belirtilmesine raðmen, bunun kadýnlarýn hastalýðý kozmetik olarak daha çok sorun yapmalarýndan kaynaklandýðý belirtilmiþtir (1,4). Vitiligolu yakýný bulunanlarda hastalýðýn ortaya çýkýþý erken yaþlarda olmaktadýr. Olgularýn %25-30'unda aile hikayesi mevcuttur. Genetik geçiþ þekli tam olarak aydýnlatýlamamýþtýr (1,9). Tüm ýrklarda görülür. Tropikal bölgelerde ve koyu derili insanlarda vitiligo prevalansý daha yüksek bulunmuþtur. Hastalarýn %85-89'unun güneþlenme ile yanýk oluþmadan esmerleþtiði saptanmýþ ve vitiligo hastalarýnýn sýklýkla tip IV deri pigmentasyon derecesine sahip olduðu gösterilmiþtir (1). Etiyoloji Vitiligonun etiyolojisi bilinmemekle beraber, multifaktöryel olduðu ileri sürülmektedir. Genetik predispozisyonun varlýðý ve bir çok tetikleyici faktörler hastalýðýn nedeni olarak görünmektedir (1,4). Herediter faktörlerin vitiligo geliþiminde kýsmen etkili olduðu gösterilmiþtir. Epidemiyolojik çalýþmalar vitiligolu hastalarýn akrabalarýnýn dörtte biri ile üçte birinde hastalýðýn olduðunu göstermiþtir (4,9). Vitiligo hastalarýnda ve 200 T Klin Týp Bilimleri 2001, 21

2 VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ ailelerinde genetik geçiþin otozomal dominant veya otozomal resesif olmadýðý gösterilmiþtir. Ancak bu hastalarda eritrositler üzerinde kromozom 1 üzerindeki RH, kromozom 2 üzerindeki ACP1 ve kromozom 4 üzerindeki MN bölgeleri gibi çok sayýda otozomal alan tespit edilmiþtir. Bu da multifaktöriyel genetik geçiþi desteklemektedir (4,10). Vitiligonun genetik aktarýmýnýn tek lokuslu basit Mendelyen geçiþe uymayan, en az dört veya daha çok sayýda resesif baðýmsýz allelik yapýda olabileceði bildirilmiþtir. Ailesinde vitiligo hastalýðý olan bireylerin hastalýða yakalanma olasýlýðý kontrol gruplarýna göre dört kez daha artmýþtýr (4,9,10). Ýnsan lökosit antijenleriyle (HLA: Human Leucocyte Antigen) ilgili birçok etnik gruba ait çalýþmalar yapýlmýþtýr. Ancak bu çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleriyle tutarlý deðildir. Çalýþmalarda B 13, DR 4, BW 35, BW 60, A 2 antijen mevcudiyeti ile vitiligo arasýnda belirgin ilgi olduðu bildirilmiþtir (10-16). Ailesel vitiligolu olgularda HLA BW 46 ve eriþkin vitiligo olgularýnda ise BW 60 antijeni sýk olarak bulunmuþtur (12,13). HLA antijen tiplerinin bölgesel ve etnik farklýlýk gösterebileceði vurgulanmaktadýr. Sonuç olarak vitiligoda hereditenin rolü kabul edilmekte, fakat multifaktöryel genetik geçiþ üzerinde durulmaktadýr (10,12). Patogenez Vitiligo etiyopatogenezi ile ilgili çeþitli teoriler ileri sürülmüþtür. En çok üzerinde durulan üç teori hala güncelliðini korumaktadýr. Bunlar, humoral veya hücresel immünolojik olaylarýn sonucunda melanositlerin tahrip olduðu görüþünü ortaya koyan otoimmun teori, nöral mediatörlerin melanositlerin üzerine tahrip edici etkilerine dayanan nöral teori ve melanin sentezindeki ara maddelerin ve metabolitlerin toksik etki göstererek melanositlerin tahrip olmalarýna yol açtýðý otositotoksik teoridir (1,4,9,17). a) Otoimmun teori: Vitiligo ve otoimmun hastalýklarýn birlikte görülmesi ve derideki inflamatuar deðiþiklikler otoimmun teorinin temelini oluþturmaktadýr. Vitiligolu hastalarda multipl glandüler yetersizlikler, tiroid hastalýklarý, pernisiyöz anemi, tip I diabetes mellitus, Addison hastalýðý ve otoimmun hipoparatiroidizm gibi otoimmun hastalýklara sýk rastlanýr (1,18). Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. Vitiligolu olgularda hem hücresel hem de humoral anomaliler tanýmlanmýþtýr. Jeneralize hastalýðý olanlarýn %80'inde normal melanosit yüzeyine karþý antikor tespit edilmiþtir. Bu antikorlarýn hücre kültüründe normal melanositlere ve melanoma hücrelerine sitotoksik olduðu gösterilmiþtir. Vitiligoda melanosit yüzey antijenlerine karþý antikor tespit edilmiþ ve özellikle hastalýðýn yaygýn ve aktif olduðu durumlarda, antikor düzeyi ile korelasyon olduðu gösterilmiþtir (18,19). Ayrýca bu hasta gruplarýnýn yaklaþýk %80'ninde kd, 75 kd genel doku antijenlerine, 65 kd ve 90 kd pigment hücreleri-spesifik antijenlerine karþý antikor saptanmýþtýr (20-24). Tirozinaz enzimine karþý geliþen antikor hem yaygýn hem de lokalize vitiligoda gösterilmiþ; antikor aktivitesi hastalýðýn aktif döneminde, sabit olduðu döneme göre daha belirgin bulunmuþtur (1,25). Nonsitotoksik, antikeratinosit intrasellüler antikorlar hastalýðýn aktivitesi ve þiddeti ile korelasyon gösterirler (21). Artmýþ antikor titresi direkt olarak yapýsal baðlantýlý bileþik olan benzenlere (fenoller, katekol, hidrokinon, ve hidrokinonun monobenzil eteri gibi) karþýdýr ve bu depigmentasyona neden olur (26). Bir çalýþmada vitiligo olgularýnda insan melanoma hücrelerine karþý geliþen spesifik IgA'nýn varlýðý gösterilmiþtir. Bununla birlikte baþka bir çalýþmada vitiligolu hastalarýn serumunda anti-pigment IgG1, 2 ve 3 bulunmuþtur (4). Periferal T lenfositlerin analizi hastalýðýn patogenezini anlamada katkýda bulunmaktadýr. Otoimmun hastalýklarda kanda CD4 + T lenfositler sýklýkla artmýþtýr (1,4,13). Bazý çalýþmalarda, stabil vitiligolu olgularda periferal CD4 + T lenfositlerin ve CD4 + /CD8 + oranlarýnýn artmýþ olduðu saptanmýþtýr (27,28). Bazýlarýnda ise periferal CD4 + T lenfositlerin ve CD4 + /CD8 + oranlarýnýn azaldýðýný bildirmiþlerdir (29,30). Baþka bir çalýþmada ise hastalýðýn seyrine göre CD4 + ve CD8 + konsantrasyonlarýnýn farklý olduðu, aktif hastalýk sýrasýnda belirgin deðiþiklikler olduðu ve T helper ve supresörlerin azaldýðýný gösterilmiþtir (31). Aktif vitiligolu hastalarýn biyopsilerinde T hücre antikorlarý ve CD4 + /CD8 + oranýnýn azaldýðý gösterilmiþtir. T lenfosit fonksiyon göstergesi olan IgG immunoglobulinin migrasyon inhibisyon faktör seviyesinin ve sirküler immun kompleks düzeyinin aktif vitiligolu hastalarda belirgin olarak artmýþ olduðu saptanmýþtýr (32). Hayvan modelleri otoimmun hipoteze olan güveni arttýrmaktadýr. Vitiligolu kedi, köpek ve atlarda 85 kd pigment yüzey antijenlerine karþý antimelanosit antikorlar tespit edilmiþtir. Ayrýca tüylerde beyazlaþma ile karakterize Smythline tavuklarýnda depigmentasyon immunsupresif tedavi veya bursektomi ile azalabilmektedir (33,34). b) Nöral teori: Nöral hipotez sinir uçlarýndan salgýlanan nörokimyasal mediatörlerin pigment hücrelerini tahrip ettiði temeline dayanmaktadýr. Bu hipotezi destekleyen bulgular: Vitiligo lezyonlarýnýn paralizili ekstremiteler üzerinde yayýlmasý, viral ensefalit, multipl skleroz ve Horner sendromuna eþlik etmesidir. Vitiligonun emosyonel stres sonrasý baþlamasý ve segmental tutulumun olmasý da nöral teoriyi desteklemektedir (1,4). Melanositler de, sinir hücreleri gibi embriyolojik olarak nöral krestten köken alýrlar. Vitiligo maküllerinde, yanýndaki normal deriye göre terleme daha fazla, lokal ýsý daha yüksek ve kanama zamaný daha uzundur. Ayrýca lezyon ortasýnda ve periferinde otonomik sinir hücrelerinde dejeneratif ve rejeneratif deðiþiklikler ve dermal Schwann hücrelerinin %75'inde "basement" membranda kalýnlaþma gözlenmiþtir. Hastalarýn yarýsýnda minör aksonal hasar olduðu bildirilmiþtir (1). Bu hipotezi destekleyen biyokimyasal bulgular; asetilkolinin depigmentasyona neden olmasý ve lezyon kenarýndaki melanositlerde dopa oksidaz aktivitesinin T Klin J Med Sci 2001,

3 Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. baskýlanmasýdýr. Asetilkolin esteraz aktivitesi repigmente deride görülürken depigmente deride görülmemektedir (1,35). Tirozin hem epinefrin, hem de melanin sentezinde bir substrattýr. Epinefrin ratlara enjekte edildiði zaman depigmentasyona neden olmaktadýr. Epinefrin ve melanin prekürsörleri arasýndaki kimyasal benzerlikler nedeniyle, epinefrin oluþumu esnasýnda sinir uçlarýndan salýnan çeþitli ara ürünler melanositleri zedeleyici etkiye sahip olabilirler (1,4). Depigmente alanlardaki keratinositlerde, betaadrenerjik reseptörlerle iliþkili kalsiyum transportunda defekt bulunmuþtur. Bunun sonucunda, bu hücreler presinaptik sinir sonlanmasýndan baðýmsýz olarak katekolamin sentezleyebilirler. Bu hastalarda epidermal ve plazma norepinefrin düzeyleri artmýþtýr. Melanin biyosentezinin regülasyonunda kofaktör olan 6-tetrahidrobiopterin, L- tirozinden L-fenilalanin dönüþmesinde ve L-dopadan L- tirozin hidroksilaz oluþumu için hýz kýsýtlayýcý bir kofaktördür. Aktif vitiligolu hastalarýn epidermisinde biopterin artmýþtýr; bunun sonucunda hidrojenperoksit birikmesi olur. Hidrojen peroksidin ani artýþý sitotoksiktir ve depigmentasyona neden olur (1). Etkilenen alanlarda epinefrin düzeyleri belirgin olarak azalmýþtýr. Norepinefrin düzeyleri ise, lezyon bölgesinde dört kat ve lezyon olmayan bölgede ise iki kat daha fazladýr. Epinefrin plazma düzeyi normal olmasýna raðmen, norepinefrinin plazma düzeyinde artýþ saptanmýþtýr (4). Vitiligo alanlarýndaki melanosit ve keratinositlerde monoamin oksidaz aktivitesinin artmasý sonucu norepinefrin 4 kat fazla sentez edilirken, epinefrin sentezi azalmýþtýr (36). Ýmmunohistolojik çalýþmalarla vitiligo lezyonlarýnýn kenarýnda, nöropeptid Y (NY) ve vazoaktif intestinal polipeptit (VIP) immunoreaktivitesinin arttýðý ileri sürülmüþtür. Genel olarak nöron belirleyicileri olan PGP9'5, P maddesi, kalsitonin gen iliþkili peptid (CGRP: Calcitonin Gen-Related Peptide), VIP, NY'e karþý antikorlar incelenmiþ, sadece NY'ye karþý belirgin reaktivite izlenmiþtir ve miktarýnda artýþ saptanmýþtýr. Bunun eksojen veya endojen uyarýlara baðlý olarak salýnýmda bir artýþa baðlý olabileceði düþünülmüþtür. NY'de saptanan bu artýþýn melanosit tahribine neden olduðu ve immunolojik mekanizmalarýn aktivasyonunu baþlatabileceði düþünülmektedir (1,37). Vitiligo hastalarýnýn lezyon alanlarýnýn kenarýnda tümör nekroz faktör-a (TNF-a), intersellüler adhezyon molekül (inter celluler adhesion molecule: ICAM-1) ve interferon gama düzeyleri yüksek bulunmuþtur. Bir in vitro çalýþmada melanositlerde nörotensin, nöropeptid, uyarýlmýþ TNF-a düzeyleri normale göre 500 kat ve ultraviyole B (UVB) sonrasýna göre ise 50 kat daha fazla bulunmuþtur, bu da nörojenik kontrolün olasýlýðýný desteklemektedir (38). c) Otositotoksik teori: Melanin sentezi sýrasýnda ortaya çýkan tirozin analoglarý ve ara ürünler melanositler için oldukça toksiktir (1,4). Bu ara ürünlerden indol ve serbest radikaller melanositlerde birikerek hücre hasarýna neden olmasýnýn yaný sýra, hücresel antijeniteyi de deðiþtirebilirler. VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ Deðiþen melanosit antijenitesinin sonucunda vitiligo oluþabilir. Ayrýca hücre içinde biriken serbest radikaller genetik mutasyona da neden olurlar (17). Bazý çalýþmalarda melanosit yakýnýnda az da olsa lenfositik infiltratýn gösterilmesi otositotoksik teoriyi desteklemektedir. Bu görüþ melanotropine maruz kalmayla birlikte prekürsör moleküllerin melanositlerin hastalýða yakalanma eðilimini arttýrdýðýný gösteren çalýþmalarla da desteklenmektedir (39). Otositotoksisite ile ilgili önerilen baþka bir teori ise melanosit membranýnda serbest radikal koruyucusu olarak bulunan tioredoksin redüktazýn inhibisyonudur. Kalsiyum ile inhibe olan bu enzim, vitiligolu hastalarýn keratinosit membranlarýnda kontrollere göre daha az konsantrasyonlarda bulunmuþtur. Artmýþ ekstrasellüler kalsiyum düzeyi, tioredoksin redüktazý inhibe ederek süperoksit radikallerin artmasýna neden olur. Bunun sonucunda vakuolizasyon geliþir ve hücre ölümü olur. Gerçekte, melanositler içindeki kalsiyum düzeyinin artmasýnýn da vitiligoda ultraviyole A (UVA) tedavisinin mekanizmasýnda önemli olduðu düþünülmektedir (40,41). Bir çalýþmada melatonin reseptör hipotezini ileri sürmüþtür. Bu hipotezde; aktive olan melatonin reseptörleri ile melanositler içindeki bozulmuþ melanogenezis sayesinde melanositlerin destrüksiyona uðradýðý ileri sürülmüþtür. Gerçekte, rodentlerdeki melatoninin tirozinaz aktivitesini inhibe etmeden melanin sentezini inhibe ettiði gösterilmiþtir. Melanin sentezinin tirozinaz basamaðýndan sonra inhibe olmasý melanositler içinde önemli miktarda serbest radikallerin ve toksik ara maddelerin birikmesine neden olur. Bunun sonucunda melanosit hasarý ve yýkýmý olur. Bu hipotez otoimmun teori ile kombine edilebilir. Bozulmuþ melanogenezis sonucu oluþan deðiþmiþ melanositin kendi içindeki maddelere veya deðiþmiþ yüzey antijenine karþý otoimmun yanýtý provoke ettiði öne sürülmektedir (5,42). Bilindiði üzere vitiligolu hastalarda psikolojik stres veya fiziksel olaylar gibi çeþitli travma öyküleri sýktýr. Bu durum presinaptik hücrelerden genellikle katekolamin salýnýmýnýn artmasýna neden olur. Artmýþ katekolamin sonucu vazokonstriksiyon ve epidermal-dermal hipoksi geliþir ardýndan ise re-oksijenizasyon meydana gelir. Bu da serbest oksijen radikallerinin ve toksik maddelerin artmasýna neden olur. Hücresel hipoksi ve re-oksijenasyonunun hasar düzeyi hücresel antioksidan düzeyine baðlýdýr (43). Schallreuter ve arkadaþlarý vitiligo hastalarýnýn lezyonlu ve normal derilerinde suda indirgenen bir enzim olan katalazýn azaldýðýný, bunun sonucu olarak da hücre ölümünün gerçekleþtiðini ileri sürmüþlerdir (38). Passi ve arkadaþlarý aktif vitiligolu hastalarýn epidermisinde ubikuinol, vitamin E, indirgenmiþ glutatyonun ve fosfolipidin poliansatüre yað a- sitlerinin kontrol grubuna göre belirgin azalmýþ olduðunu ve bunun sonucunda lipoperoksidatif proçes geliþtiðini saptamýþlardýr. Bundan dolayý aktif vitiligo hastalarýnda ubikuinon, vitamin E, selenyum ve metionin gibi antioksidan kullanýmýnýn hem sirkülasyondaki hem de epidermal 202 T Klin Týp Bilimleri 2001, 21

4 VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ havuzdaki konsantrasyonlarýný arttýrarak tedavi edici rolü olabileceðini savunmaktadýrlar (44). Ayrýca dopaminin otooksidasyonu sonucu oluþan hidroksidopaminin, serbest radikallerin meydana gelmesine neden olarak insan melanom hücrelerini öldürdüðü tespit edilmiþtir (4). Vitiligo etiyopatogenezinde bakterilerin rolü üzerinde de durulmuþtur. Vitiligoda, enfeksiyon ajanlarýna karþý geliþen immuniteye baðlý olarak tahrip edilen enfektif ajan veya ajanýn etkilediði hücreler antijenik olarak melanositi taklit edebilir. Vitiligoya benzer hipopigmente lezyonlarla karakterize leprada asýl hedef hücre olan Schwann hücreleridir. Ayrýca lepra olgularýnda vitiligo sýklýðý kontrol gruplarýna göre daha fazladýr. Schwann hücreleri ile melanositler ayný doðurucu hücreden köken alýrlar. Bu bilgilerin ýþýðýnda melanositlerin enfeksiyöz ajanlarla mý yoksa Schwann hücrelerine benzeyerek mi yýkýldýklarý araþtýrýlmýþtýr. Mikobakteri leprada "sýcak þok proteinin (heat shock protein=hsp)" dominant antijen gibi davranarak immun cevabý baþlattýklarý tespit edilmiþtir. Stres ortamlarýnda ise bu antijenin sentezinin arttýðý bulunmuþtur. Ýlginç olarak vitiligo genellikle stresli þartlarda þiddetlenir. Oldukça spekülatif olmakla beraber lepra ve vitiligoda melanositler benzer ya da ayný antijenik mekanizmalara karþý oluþan immünolojik reaksiyonlarla yýkýldýklarý öne sürülmektedir (17,45). Benzer mekanizmalarla virüslerin de vitiligo etiyopatogenezinde rol oynayabileceði ileri sürülmüþtür. Grimes ve arkadaþlarý, çalýþmalarýnda vitiligolu 29 hastada deri biyopsilerinde, olgularýn %38'inde sitomegalovirus'e ait DNA varlýðýný göstermiþ, kontrol gruplarýnda ise hiç rastlanmadýðýný tespit etmiþlerdir. Sitomegalovirüsün bazý vitiligo hastalarýnda tetikleyici olarak rol alabileceðini ileri sürmüþlerdir (46). Le Poole ve arkadaþlarý vitiligo etiyopatogenezi ile ilgili çeþitli teorilerin bir araya getirilip tek birleþik (convergence) teori halinde tüm vitiligo fenomenlerinin açýklanabileceðini önermiþlerdir (Þekil 1). Sonuçta, stres durumu, toksik bileþiklerin birikmesi, enfeksiyon, otoimmunite, mutasyon, deðiþmiþ hücresel çevre ve bozulmuþ melanosit migrasyonu ve/veya proliferasyonu gibi bir çok faktörün çeþitli oranda vitiligo etiyopatogenezinde etkili olabileceðini ileri sürülmüþlerdir (17). Tetikleyici Faktörler Ruhsal veya fiziksel bir travmayý takiben vitiligonun meydana gelmesi sýk rastlanýlan bir durumdur. Stres yükünü arttýran iþten ayrýlma, bir yakýnýn kaybý, kaza, hastalýk sýk karþýlaþýlan durumlardýr. Isý ve ultraviyole ýþýný, basýnç gibi fiziksel travmalar sonrasýnda lezyonlarýn baþlamasý veya yeni lezyonlarýn geliþimi de sýk görülen bir olaydýr. Bu olay Koebner fenomeninin vitiligoda varlýðý ile ilgili bir bulgudur. Vitiligo lezyonlarýnýn güneþ ýþýðýna maruz kalan alanlarda ve vücudun nispeten sýcak bölgelerinde oluþmasý da dikkat çekicidir (1,9). Klinik Özellikler Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. Vitiligo; süt-beyazý renginde, oval veya yuvarlak, kenarlarý girintili çýkýntýlý, epidermal deðiþikliðin izlenmediði maküllerle karakterizedir. Her boyutta rastlanýlan lezyonlar genellikle çevreye doðru geniþleyerek birleþirler (4,9). Bununla beraber tipik vitiligo lezyonlarý üzerinde çeþitli varyasyonlar vardýr. Trikrom vitiligo; tipik vitiligo makül rengi ile normal deri rengi arasýnda açýk kahverengini içeren (üç ayrý renk) maküller için kullanýlan terimdir. Kuadrikrom vitiligo; dört renk içeren maküllerdir; repigmente perifoliküler veya marjinal hiperpigmente lezyonlardýr ve özellikle koyu renk deri tipinde görülür. Pentakrom vitiligo; beyaz, açýk kahverengi, kahverengi hiperpigmente, mavi-gri hiperpigmente, ve normal deri rengi olmak üzere beþ rengi içeren lezyonlardýr (1,6,47). Ýnflamatuar vitiligo; eritematöz, sýnýrlarý deriden kabarýk tinea versikolor lezyonlarýna benzer özelliktedir. Eritem güneþ gören lezyonlar üzerinde olur, ancak vitiligo lezyonlarý tek baþlarýna klinik olarak inflamatuar dermatozlara benzemezler. Konfetti maküller, 1-2 mm çaplý tipik renkte herhangi bir bölgede veya perifolliküler olarak yerleþen lezyonlar için kullanýlan terimdir (1,6). Vitiligo, hastalýðýn yaygýnlýðýna ve yerleþme bölgelerine göre sýnýflandýrýlýr. Jeneralize vitiligo en sýk rastlanýlan vitiligo tipi olup, birkaç adetten yaygýn maküllere kadar oluþabilen bilateral, simetrik lezyonlardýr. En sýk interfalangial eklemler, metakarpal/metatarsal eklemler, dirsekler ve diz gibi ekstensör yüzeylerde yerleþir. Diðer etkilenen alanlar, el bileði volar bölgesi, malleoller, umbilikus, lumbosakral bölge, anterior tibia ve aksilladýr. Vitiligo lezyonlarý gözler, burun, kulaklar, aðýz ve anus gibi periorifisial bölgelerde de yerleþebilirler. Periungal tutulum tek baþýna veya mukozal tutulum ile birlikte görülür. Akrofasiyal vitiligo parmaklarýn distal bölgeleri ile yüzde periorifisial alanlarýn tutulumudur (1,4,9). Üniversal vitiligo tüm vücut yüzeyinin depigmentasyonu ile karakterizedir. Multipl endokrinopati ile birlikte en sýk görülen vitiligo formudur (1,4). Fokal vitiligo lokalize, dermatomal olmayan, izole az sayýdaki depigmente maküller için kullanýlan bir terimdir. Vitiligolu çocuklarýn yüzde yirmisinde bu tip vitiligo vardýr (1). Segmental vitiligo asimetrik, dermatomal yerleþimli depigmente lezyonlardýr. Bu özel tip vitiligo sabit seyirlidir ve otoimmün hastalýklarla birlikteliði yoktur. Segmental vitiligo jeneralize vitiligoya göre daha erken yaþlarda baþlar ve ailesel deðildir. Etkilenen hastalarda mevcut lezyonlara uzak bölgelerde veya simetrik olarak yenilerinin ortaya çýkmasý olasý deðildir. Bu tipte Koebnerizasyon karakteristik deðildir. Vitiligolu eriþkinlerin %5'inde, çocuklarýn ise %25'inde bu patern vardýr. Trigeminal alan %50 ile en sýk tutulan alandýr, bunu %23 ile boyun ve %17 ile gövde izler. Multipl alan tutulumu %13'ten fazladýr. Vakalarýn yaklaþýk T Klin J Med Sci 2001,

5 Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ Stres Serotonin Melatonin Mutasyonlar Hiperaktif reseptör Toksik ara maddeler Detoksifiye enzimler Melanositler hedef hücre gibi Melanosit tahribatý Otoantikorlar (Mycobacteria) Enfeksiyonlar Melanozom trasportu Keratinosit bozulmasý Melanosit Proliferasyonu Melanosit Migrasyonu VÝTÝLÝGO Þekil 1. Vitiligo etiyopatogenezi için ileri sürülen "Birleþik Teori". yarýsýnda poliozis (beyaz saç) birlikteliði vardýr. Çeþitli çalýþmalarda vitiligolu hastalar içinde segmental vitiligo oraný %5 ile 28 arasýnda bulunmuþtur (1,6,48). Mukozal tutulum sýklýðý az deðildir. Dudaklar, meme baþý çevresi, genitaller ve jinjiva tutulabilir. El içi ve ayak tabaný bölgeleri de sýk olarak tutulur, fakat Wood ýþýðýyla muayene edilmeksizin özellikle deri tipi I, II olan bireylerde fark edilmeyebilir (1). Deride meydana gelen depigmente maküllerin varlýðýnýn yaný sýra lökotriþia (poliozis), prematür saç beyazlanmasý, halo nevus ve alopesi areata normal populasyona göre vitiligolu hastalarda daha sýk izlenir. Lökotriþia hasta- 204 T Klin Týp Bilimleri 2001, 21

6 VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ larýn %9-45'inde ve genellikle de depigmente maküllerin üzerinde izlenir. Ancak saçlý deride depigmente makül olmaksýzýn da saçlarda lökotriþia oluþabilmektedir. Prematür saç beyazlamasý vitiligolu olgularýn %37'sinde görülmektedir. Yaygýn beyaz saçlar kötü prognoz belirtisi olarak görülebilmektedir. Alopesi areata geliþimi olgularýn %16'sýnda tespit edilmiþtir (1,4). Göz Bulgularý: Vitiligo hastalarýnýn normalde göz þikayetleri yoktur fakat iris ve retinal pigment anomallikleri olabilir. Dikkatli yapýlan muayene sonucunda %30'un üzerinde koroidal bozukluk, %5'in üzerinde de iritis bulgularý tespit edilmiþtir (1,4,9). Ýþitme Bozukluklarý: Klinik olarak önemli derecede iþitme zorluðu gözlenmez. Bununla birlikte ayný soydan kiþilerin birbirleriyle evlendiði ve vitiligonun sýk görüldüðü küçük bir adadaki hasta grubunda saðýrlýk tanýmlanmýþtýr. Odyometrik çalýþmalarda vitiligolu olgularda kulaktaki melanositlerin bozukluðuna iþaret edecek bir bulgu tespit edilememiþtir (4,9). Sistemik olarak ele alýndýðýnda vitiligo olgularýnda özellikle endokrin sisteme ait bozukluklarýn belirgin olarak artýþ gösterdiði görülmektedir. Tiroid hastalýklarý, diabetes mellitus (DM), Addison hastalýðý, pernisiyöz anemi vitiligolularda normal populasyondan daha sýk saptanmýþtýr. Tiroid hastalýklarý olgularýn %30-40'ýnda görülmektedir. Hipertiroidizm, hipotiroidizm, Graves hastalýðý, toksik guatr, tiroidit vitiligo ile birlikte sýk görülen tiroid hastalýklarýdýr. Buna karþýlýk tiroid hastalarýnda vitiligo insidansýnýn % arasýnda olduðu yapýlan çalýþmalar ile belirlenmiþtir. Vitiligo hastalarýnda DM geliþiminin %1-7.1 oranýnda görüldüðü, olgularda Tip-I ve Tip-II DM geliþimi olabileceði belirtilmiþtir. Diabetli hastalarda da %4.8 oranýnda vitiligo geliþtiði tespit edilmiþtir (1,4,9). Histopatoloji Vitiligo lezyonunda dermo-epidermal bileþkede melanositlerde destrüksiyon vardýr. Vitiligo lezyonlarýnda gümüþ boyasý veya dopa reaksiyonu ile araþtýrýldýðýnda melanositler tamamen kaybolmuþtur. Lezyonlarýn çevresindeki hipopigmente alanlarda az sayýda dopa duyarlý melanositler ve bazal tabakada melanin granülleri vardýr. Vitiligo lezyonunun çevresinde melanositler sýklýkla daha belirgindir ve uzun dendritik proçesler melanin granülleri ile doludur. Lezyonlarda nadiren yüzeyel ve bir dereceye kadar likenoid tarzda mononükleer hücre infiltrasyonu depigmente alanda izlenir. Vitiligolu bölgelere komþu normal görünen alanlarda dermo-epidermal bileþkede fokal odaklar halinde hafif mononükleer hücre infiltrasyonu ile beraber vakuoler deðiþiklik görülmektedir (49). Vitiligo lezyonlarýnýn kenarýndan yapýlan melanosit kültürlerinde sitoplazmik dejenerasyonla beraber vakuolizasyon, melanozom agregasyonlarý, otofajik vakuoller, yaðlý dejenerasyon ve piknoz görülmüþtür. Bununla birlikte melanositlerde büyüme hýzýnda yavaþlama ve erken ölüme eðilim vardýr (4,48). Elektron mikroskobik çalýþmalar ve melanositlere karþý 17 monoklonal antikor paketi kullanýlarak yapýlan immunohistokimyasal çalýþmalar sabit vitiligo alanlarýnda melanositlerin bulunmadýðýný desteklemektedir. Çevreye doðru geniþleyen lezyon kenarlarýnda, hipopigmente bölgelerde, melanositlerin çoðunda hasar olduðu gösterilmiþtir. Kýl follikülü split-dopa boyamasý ve kýl follikülü split-scanning elektron mikroskopi kombinasyonu ile normal kýl follikülü dýþ kýlýfýnda inaktif dopa negatif melanositler gösterilmiþtir. Bu inaktif melanositler vitiligo lezyonundaki kýl follikülünün inaktif kýlýfýnda da gösterilmiþtir. Baþka bir çalýþmada depigmente lezyonlarýn periferinde ve vitiligo hastalarýnýn normal pigmente derilerinde granüllü endoplazmik retikulumlarda dilatasyon gösterilmiþtir (49,51). Depigmente alan ve lezyon çevresinin elektron mikroskobik incelemelerinde özellikle çok hýzlý ilerleyen progresif lezyonlarda, bazal tabakada hem melanositlerde hem de keratinositlerde vakuolizasyon gibi dejeneratif deðiþiklikler ve ekstrasellüler granüler materyal birikimi bulunmuþtur (52,53). Taný ve Ayýrýcý Taný Sonradan geliþen, süt beyazý renkli maküllerin progressif bir seyir gösterdiði olgularda vitiligo tanýsý koymak zor deðildir. Az sayýda hastalýk, vitiligodaki gibi seyir ve simetrik daðýlým gösterebilir. Hipopigmente maküllere Wood ýþýðý uygulayarak muayene edildikleri zaman daha belirgin hale gelirler. Bu yöntem özellikle açýk renk derili hastalarda vitiligo lezyonlarýný belirlemede kullanýlýr (1). Vitiligo benzeri hipopigmente ve depigmente lezyonlarýn geliþiminin tespit edildiði birçok hastalýk saptanmýþtýr. Kimyasal lökoderma, piebaldizm, Waardenburg sendromu, lupus eritematozus, mikozis fungoides, postinflamatuar hipomelanozis, tuberoskleroz, pitriazis alba, tinea versikolor, lepra, melanomada geliþen lökoderma, nevus depigmentozus, idiyopatik guttat hipomelanozis vitiligodan ayýrdedilmesi gereken klinik görünümleri oluþturabilmektedir (1,4). Tedavi Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. Vitiligo tedavisinde birçok tedavi seçeneði olmasýna raðmen hastalar hastalýklarý ve tedavi seçenekleri hakkýnda çok iyi bilgilendirilmelidir. Tüm hastalara vitiligonun sadece dýþ görüntü ile ilgili bir problem olduðu ve ciddi bir hastalýk olmadýðý iyice anlatýlmalýdýr. Ayrýca düzenli olarak gün örtülerinin etkilenen alanlarýn yanmasýný engellemede önemli olduðu açýklanmalýdýr. Hastalarýn öncelikle tedaviye gönüllü olmalarý ve baþarýlý bir sonuç için tedavi süresinin ay süreceðini bilmesi gerekmektedir. Tedavi seçenekleri hastalarýn lezyonlarýnýn daðýlýmýna, süresine, daha önce uygulanan tedavilere, ultraviyoleye verdiði ceva-ba, hastanýn yaþýna, mevcut hastalýklara, hastanýn sosyo-ekonomik düzeyine ve psikolojik durumuna göre deðerlendirilmesi en T Klin J Med Sci 2001,

7 Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. Tablo 1. Vitiligo tedavisinde kullanýlan yöntemler 1. Destekleyici tedaviler a. Gün örtüleri b. Kozmetik kamuflaj 2. Cerrahi olmayan a. Psoralen Fotokemoterapi yöntemler *Topikal Fotokemoterapi *Oral Fotokemoterapi b. Topikal kortikosteroidler 3. Cerrahi Yöntemler a. Otolog minigreft b. Otolog epidermal greftleme c. Kültüre otolog melanosit transplantasyonu 4. Diðer Deneysel a. Topikal Fluorourasil Tedavisi yöntemler b. Khellin ve UVA c. Phenylalanine ve UVA 5. Diðer Melagenina 6. Soldurucu ajanlar Hidrokinon Monobenzil Eter (MBEHQ) uygun tedavinin seçimi için iyi bir yaklaþým saðlayacaktýr. Lezyon alaný vücut alanýnýn %20'sinden az ise lokal tedavi, daha geniþ ise sistemik tedavi endikedir (4,54). Vitiligo tedavisinde kullanýlan yöntemler Tablo 1'de özetlenmiþtir. a) Gün Örtüleri 1. Destekleyici Tedaviler Yüksek koruma faktörlü gün örtüleri, ultraviyole B (UVB) ve ultraviyole A (UVA) ýþýnlarýnýn uzun ve kýsa dönem etkilerini azaltmak, Koebnerizasyonu önlemek ve lezyonlu ve normal alanlar arasýndaki renk farklýlýðýný azaltmak için, depigmente ve pigmente bölgeler dahil olmak üzere güneþ gören tüm alanlara uygulanmalýdýr (1,54). b) Kozmetik kamuflaj Özellikle yüz, boyun ve el gibi görünen alanlardaki makülleri kapatmak için kozmetik makyaj boyalarý veya topikal boyalar kullanýlabilir. Yine kendiliðinden bronzlaþtýrýcý ajanlar (self-tanning) topikal boyalardan daha iyi kapatýcý özelliktedir. Bu tür kozmetik ajanlar özellikle görünen ve lokalize alanlarda kullanýldýðýnda hastalara sosyal olarak rahatlama saðlar ayrýca yan etkilerinin olmamasý da bir avantajdýr. Kuvvetli fiziksel egzersizlerde ve sýk olarak sürtünmeye maruz kalýnan el sýrtý gibi alanlarda boyalarýn çýkabileceði hastalara hatýrlatýlmalýdýr. Ayrýca hastalara kozmetik kapatýcýlarýn tedavi edici etkisinin ve hastalýðýn artmasýna neden olmadýðý açýklanmalýdýr (1,4). 2. Cerrahi Olmayan Yöntemler a) Fotokemoterapi Psoralen fotokemoterapi UVA (PUVA) vitiligoda repigmentasyon saðlayan tek efektif tedavi yöntemidir. En sýk tavsiye edilen tedavi metodu, 8-metoksi psoralen (8- MOP) veya trimetoksi psoralen alýmýný takiben solar ýþýk veya yapay ýþýk kaynaklarýndan UVA almayý içerir. VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ Yanýtlýlýk, repigmentasyon þeklinde birçok perifolliküler makülün geliþmesiyle karakterizedir. Bu melanositik rezervuar görevindeki kýl folliküllerindeki melanositlerin aktivasyonuna baðlýdýr. PUVA'nýn repigmentasyon etki mekanizmalarý; a) Melanositlerde direkt mitotik replikasyon sonucunda fonksiyonel melanositlerin sayýsýnýn artýþýnýn indüklenmesi, b) Melanosit hipertrofisinin uyarýlmasý ve dendrit dallanmasýnýn artýþý, c) Hipertrofik melanositler içindeki melanozomlarýn melanizasyon ve geliþiminin arttýrýlmasý, d) Prolifere melanositlerdeki a MSH reseptör artýþý sonucu yeni tirozinaz enzimi sentezi ve aktivasyonu, e) Deri eklerinde aktif melanosit migrasyonunu arttýrmasýdýr (1,55). i) Topikal Fotokemoterapi Topikal fotokemoterapi depigmentasyon alaný %20'den az olan hasta gruplarý için endikedir. Eriþkinlerde ve 2 yaþýndan büyük çocuklarda rahatlýkla kullanýlabilir. Hastanýn deri tipine göre %0.01 ile %0.1 konsantrasyonlarda 8-metoksipsoralenin alkol veya sývý vazelin içindeki seyreltilmiþ çözeltisi kullanýlýr. Solusyon depigmente alana sürüldükten 30 dakika sonra UVA uygulanýr. Baþlangýç UVA dozu deri tipine göre 0.12 ile 0.25 J/cm 2 olup, haftalýk artýþ ise 0.12 ile 0.25 J/cm 2 olmalýdýr. Tedavi sonrasýnda solusyon sabunlu su ile yýkanmalý ve ardýndan geniþ spektrumlu gün perdeleri kullanýlmalýdýr (4,52). Topikal fotokemoterapinin en önemli yan etkisi fototoksik reaksiyon ve bül oluþumudur. Bu nedenle hastalar tedavi öncesi mutlaka uyarýlmalý ve bilgilendirilmelidir. Tedavi süresince normal pigmente alanda perilezyonel hiperpigmentasyon oluþabilir, bu geçici olup tedavi sona erdiðinde kaybolur (54). ii) Oral Fotokemoterapi Oral fotokemoterapi %20'den fazla veya þiddetli tutulumlu vitiligo hastalarýnda uygulanýr. Oral psoralen 12 yaþýndan küçük çocuklar için tavsiye edilmemektedir. Sekiz-metoksipsoralenin dozu mg/kg arasýnda olmalý ve UVA uygulanýþýndan saat önce oral olarak alýnmalýdýr. UVA baþlangýç dozu 1 ile 2 J/cm 2, artýþ ise her tedavide 0.25 J/cm 2 (deri tipi I ve II için) veya 0.5 J/cm 2 (deri tipi III ve IV için) deri tipine göre yapýlmalýdýr. Hastalarýn %70 ile 80'inde repigmentasyon oluþmasýna raðmen, %20 hastada total repigmentasyon, %30 ile 40'ýnda ise kýsmi cevap oluþmaktadýr. Denli ve arkadaþlarýnýn 55 vitiligolu hastada yaptýklarý bir çalýþmada 21 olguda (%38.2) ortalama seans ve J/cm 2 UVA dozu ile %50-75 arasýnda, 20 olguda (%36.4) ortalama seans ve J/cm 2 UVA dozu ile %75 ve üzeri, 12 olguda (%21.8) total seans ve J/cm 2 UVA dozu ile %25-50 oranýnda, 2 olguda (%3.6) ise 55.5 seansta J/cm 2 UVA dozu ile %25'e varan iyileþme saðlamýþlardýr (56). Gövde, yüz, ek- 206 T Klin Týp Bilimleri 2001, 21

8 VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ stremite proksimallerindeki vitiligo lezyonlarý, distal ekstremite, peri-orifisial, genital ve segmental alanlardaki lezyonlara göre PUVA'ya daha iyi cevap vermektedir (4,54). Koruyucu UVA gözlükler oral psoralen alýmýndan 24 saat sonraya kadar kullanýlmalýdýr (54). Hastalara PUVA ile ilgili erken ve geç yan etkiler ayrýntýlý olarak anlatýlmalýdýr. Erken yan etkiler; bulantý, kusma, kaþýntý, hiperpigmentasyon, hipertrikoz ve kserozistir. Oral psoralen dozu 0.4 mg/kg üzerinde olduðunda sýk rastlanýlan gastrointestinal yan etkilerden korunmak için ilaç yemekten sonra ve yarým saat aralýklarla bölünmüþ dozlarda verilebilir, ayrýca antiemetik preparatlar eklenebilir. Geç dönem yan etkileri; erken deri yaþlanmasý, katarakt, deri kanserleri ve immunolojik deðiþikliklerdir (4,54,57). b) Topikal Kortikosteroidler Topikal kortikosteroidler özellikle lokalize hastalýkta sýklýkla ilk tercih edilen tedavi seçeneðidir. Bazý araþtýrmacýlar tedavinin ilk ayýnda yüksek potensli daha sonraki aylarda ise daha düþük potensli topikal kortikosteroidlerle devam edilmesini tavsiye etmektedir. Uygun sonuç için gerekli süre 4 ile 6 aydýr. Yüz, göz çevresi ve intertrijinöz bölgeler için düþük potensli preparatlar kullanýlmalýdýr. Hastalar düzenli olarak özellikle atrofi gibi yan etkiler için takip edilmelidir. Topikal kortikosteroidler topikal PUVA tedavisine aday olamayan özellikle 2 yaþýn altýndaki çocuklarda düþünülmelidir (54,58). Yüz ve boyun bölgesindeki vitiligo vücudun diðer bölgelerine göre topikal steroidler daha iyi cevap verir. Ayrýca jeneralize vitiligo topikal steroide cevap verirken segmental vitiligoda cevap yoktur (4). 3. Cerrahi Yöntemler Topikal steroidler veya PUVA tedavisinin baþarýlý olamadýðý durumlarda cerrahi yöntemler kullanýlabilir. Cerrahi tedavi için en ideal hasta grubu segmental veya stabil lokalize ve uçlarda yerleþmemiþ vitiligodur. Bununla birlikte el sýrtý, ayak bileði alýn ve saç çizgisi gibi iyi repigmentasyonun olmadýðý stabil, progresif olmayan vitiligo hastalarýnda da cerrahi yöntem düþünülebilir. Hastalar greft bölgesinde Koebnerizasyonun olabileceði konusunda önceden uyarýlmalýdýr (1,4,59). a) Otolog minigreftleme Çok sayýda, 1-2 mm punch biyopsi parçalarý göze çarpmayan kapalý bir alandan alýnýr ve minimize edilmiþ parçalar 4-5 mm'lik aralýklarla vitiligo lezyonlarýna yerleþtirilir. Transplantasyondan 2 ay sonra repigmentasyon oluþursa seçilen vitiligo lezyonlarýna otolog minigreftleme yapýlýr. Repigmentasyonu kolaylaþtýrmak veya tamamlamak için UVA uygulanabilir. Bu yöntem segmental vitiligo için oldukça iyi bir yöntemdir fakat kaldýrým taþý görünümünde skar oluþabilir (54,60,61). b) Otolog epidermal greftleme Epidermis bül formasyonu, 1 ile 2 saat süresince mmhg basýnçlý vakumla veya sývý nitrojenin 20 ile 25 saniye süresince tutularak alýcý ve verici bölgelerden elde edilir. Alýcý bölgeden elde edilen epidermal bül çatýsý atýlýr ve yerine verici bölgesinden elde edilen epidermal bül çatýsý transplante edilir. Repigmentasyon 1 ile 2 haftada baþlar ve tam pigmentasyon ise 1ile 3 ayda oluþur. Epidermal greftleme ile Koebnerizasyon oluþmaz ve skar riski yok veya çok azdýr (4,54). Transplant öncesi verici bölgesine topikal PUVA uygulanmasý melanogenezisi arttýrarak alýcý bölgesinde repigmentasyonun kuvvetlenmesine yardýmcý olmaktadýr (4,61,62). c) Kültüre otolog melanosit transplantasyonu Normal deri bölgesinden emme veya likit nitrojen ile oluþan bülden veya shave biyopsi yöntemi ile elde edilen materyal kültüre edilerek melanositlerin geniþlemesi saðlanýr. Vazelinli gazlý bez üzerine kültüre edilmiþ melanositler konularak, önceden epidermisi ayrýlmýþ depigmente alýcý bölgesi üzerine konulur ve bu bölge elastik bandaj ile kapatýlýr. Kültüre otolog melanosit transplantasyonu ile repigmente alan, donör alanýna göre 10 kat daha fazla büyük olmasýný saðlayabilir. Bu metod ile çok iyi sonuçlarýn alýnmaktadýr ancak zaman alýcýdýr ve teknik zorluklarý vardýr (4,54,63). 4. Diðer Deneysel Yöntemler a) Topikal Fluorourasil Tedavisi Topikal %5 fluorourasilin krem bazý vitiligo hastalarýnda pigment uyarýcý olarak etkili bulunmuþtur. Depigmente alan dermabrazyona uðratýldýktan sonra bölgeye %5 fluorourasil uygulanýr ve daha sonra okluzyon ile 1-10 gün kapatýlýr. Repigmentasyon dermabrazyondan sonraki 1 ay içinde görülebilir. Segmental vitiligo %5 fluorourasil tedavisine cevap vermez. Bu tedavinin komplikasyonlarý yara iyileþmesinde gecikme, yara enfeksiyonu, skar ve Koebnerizasyondur (54,64). b) Khellin ve UVA Khellin (furanokrom) ve UVA tedavisi fototoksik yan etki olmadan, vitiligoda PUVA kadar etkilidir. Khellin UVA'dan 2.5 saat önce mg oral olarak alýnýr, UVA dozu deri tipine göre 5-15 J/cm 2 ile baþlanýlýr. Kýsa dönem yan etkisi bulantý, hipotansiyon ve iþtah kaybýdýr. Daha ciddi yan etki ise asemptomatik karaciðer transaminazlarýnýn yükselmesidir. Uzun dönem yan etkileri henüz bilinmemektedir (4,54,55). c) Phenylalanine ve UVA Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. Tirozin analoðu olan phenylalanin'in UVA'dan 45 dakika önce oral olarak mg ve haftada üç kez alýmýnýnýn vitiligoda etkili olduðu bildirilmiþtir. Hastalarýn dörtte birinde yoðun hiperpigmentasyon, üçte ikisinde ise seyrek repigmentasyon izlenmiþtir. Phenylalanin ve UVA tedavisinin, PUVA tedavisine göre daha az yan etkisi bu- T Klin J Med Sci 2001,

9 Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ lunmaktadýr, ancak uzun dönem yan etkileri henüz bilinmemektedir (54,64). d) Melagenina Daha çok Küba'da kullanýlan Da insan plasental lipoproten özü, topikal olarak vitiligoda etkili olduðu ileri sürülmüþtür. Ýlaç "Melagenina" olarak isimlendirilmektedir ve UVA veya güneþ ýþýðý ile kombine olarak kullanýlmaktadýr. Küba yayýnlarýnda melagenine'nin 4-11 aylýk kullanýmý ile 200 hastanýn %84'ünde baþarý elde edildiði bildirilmiþtir (54). Ancak Ýspanya, Hindistan ve Meksika'dan bildirilen yayýnlarda bu sonuçlarý destekler bulgular bildirilmemiþtir (65). 5. Soldurucu Ajanlar Hidrokinon Monobenzil Eter Ýle Depigmentasyon Depigmentasyon, vücudun %50'sinden fazla vitiligo tutulumunda ve repigmentasyon oluþumuna direnç olduðunda düþünülmelidir. Bu iþlem kalýcý ve geri dönüþümsüzdür. Bu tedavi metodu 40 yaþýn üzerinde ve daha önce uygun PUVA tedavisi ile baþarý elde edilememiþ ve herhangi bir repigmentasyon tedavisinde isteksiz olan hasta gruplarý için düþünülmelidir (54). Hidrokinon Monobenzil Eter (MBEHQ) bir depigmente edici ajandýr. MBEHQ'lerin etki mekanizmasý tam bilinmiyor ancak serbest oksijen radikalleri oluþturarak melanositleri yýkýma uðrattýðý ileri sürülmektedir. Tedaviye suda eriyebilen herhangi bir taþýyýcýda MBEHQ'in %10'luk solüsyonu ile baþlanýr. Preparat pigmente alana günde iki kez sürülür ve konsantrasyon her 1-2 ayda %5 olarak, %20'ye ulaþýncaya kadar MBEHQ arttýrýlýr (4,54). Hastalara etkili bir tedavinin bir kaç ay ile bir kaç yýl sürebileceði anlatýlmalýdýr. MBEHQ'un en önemli yan etkisi dermatittir ve topikal steroid kullanýmýna hýzlý cevap verir. Diðer yan etkiler kontakt dermatit, pruritus, kuruluk, konjonktival melanozis korneal pigment birikimi ve saçlarda beyazlamadýr. Depigmente edilmiþ hastalar mutlaka güneþten korunmalý ve yüksek koruma faktörlü güneþ koruyucular kullanmalýdýrlar (54). KAYNAKLAR 1. Mosher DB, Fitzpatrick TB, Ortonne JP, Hori Y. Hypomelanoses and hypermelanoses. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wollf K, Freedber IM, Austen AF, eds. Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York: McGraw-Hill 1999: Kang S, Sober AJ. Disturbances of melanin pigmentation. In: Moschella SL, Hurley HJ, eds. Dermatology. Philadelphia: WB Saunders Company 1992: Barnes L, Nordlund JJ. Vitiligo. In: Demis J, eds. Clinical Dermatology. 19th Philadelphia: JB Lippincott Company, 1992: 2: 11-13: Kovacs OS. Vitiligo. J Am Acad Dermatol 1998; 38: Slominski A, Paus R, Bomirski A. Hypothesis: possible role for the melatonin receptor in vitiligo: discus paper. J Royal Soc Med 1989; 82: Baransü O. Pigmentasyon bozukluklarý. In: Tüzün Y, Katog-yan A, Aydemir EH, Baransü O, eds. Dermatoloji. Ýkinci baský. Ýstanbul: Nobel Týp Kitabevleri, 1994: Grunnett I, Howitz J, Reyman F, Schwartz M. Vitiligo and pernicious anemia. Arch Dermatol 1970; 101: Bolognia JL, Pawelek JM, Biology of hypopigmentation. J Am Acad Dermatol 1988; 19: Lerner AB. Vitiligo. J Invest Dermatol 1959; 32: Majumder PP, Nordlund JJ, Nath SK. Pattern of familial aggregation of vitiligo. Arch Dermatol 1993; 129: Majumder PP, Das SK, Li CC. A genetical model for vitiligo. Am J Hum Genet 1988; 43: Ando I, Chi IH, Nakagawa H, Otsuka F. Difference in clinical features and HLA antigens between familial and non-familial vitiligo of non-segmental type. Br J Dermatol 1993; 129: Schallreuter KU, Kühnl P, Löliger C, Hohl-Tehari M, Berger J. Histocompatibility antigens in vitiligo: Hamburg study on 102 patients from Northern Germany. Dermatology 1993; 187: Foley LM, Lowe NJ, Misheloff E, Tiwari JL. Association of HLA DR4 with vitiligo. J Am Acad Dermatol 1983; 8: Kachru RB, Telischi RB, Mittal KK. HLA antigens and vitiligo in an American Black population. Tissue antigens 1978; 12: Venneker GT, Van Meegen M, Westehof W, DeWall LP, Asgar SS. An HLA haplotye A2, DRW6, DRW52, DQW1. Without associated C4-null alleles may be the predisposition factor of vitiligo. Abstr Book 3rd Annu Meet Eur Soc Pigment Cell Research. Amsterdam, 1991: Le Poole IC, Das PK, van den Wijngaard RMJGJ, Bos JD, Westerhof W. Review of the etiopathomechanism of vitiligo: A convergence theory. Exp Dermatol 1993; 2: Ortonne JP, Bose SK. Vitiligo: Where do we stand?. Pigment Cell Res 1993; 6: Naughton G, Eisinger M, Bystryn J. Detection of antibodies to melanocytes in vitiligo by specific immunoprecipitation. J Invest Dermatol 1983; 81: Naughton G, Reggiardo D, Bystryn J. Correlation between vitiligo antibodies and extent of depigmentation in vitiligo. J Am Acad Dermatol 1986; 15: Yu J, Kao C, Yu C. Coexistence and relationship of antikeratinocyte and antimelanocyte antibodies in patients nonsegmental-type vitiligo. J Invest Dermatol 1993; 100: Cui J, Arita Y, Eisinger N. Characterization of vitiligo antigens. J Invest Dermatol 1992; 98: Cui J, Harning R, Henn M, Brystryn JC. Identification of pigment cell antigens defined by vitiligo antibodies. J Invest Dermatol 1992; 98: Harning R, Cui J, Bystryn J. Relation between the incidence and level of pigment cell antibodies and disease activity in vitiligo. J Invest Dermatol 1991; 97: Baharav E, Merimski O, Shoenfeld Y, Zigelman R, Gilbrud B, Yecheskel G, Yýuinau P, Fishman P. Tyrosinase as an autoantigen in patients with vitiligo. Clin Exp Immunol 1996; 105: Wojdani A, Grimes P, Loeb L. Detection of antibenzene ring antibodies in patients with vitiligo. J Invest Dermatol 1992; 98: Soubrian P, Benzaken S, Bellet C. Lacaur JP, Ortonne JP. Vitiligo: peripheral T-cell subset imbalance as defined by monoclonal antibodies. Br J Dermatol 1985; 113: D'Amelio R, Frati C, Fattorossi A, Aiuti F. Peripheral T- cell subset imbalance in patients with vitiligo and in their apparently healty first-degree relatives. Ann Allergy 1990; 65: Grimes P, Ghoneum M, Stockton T, Payne C, Kelly AP, Alfred L. T- cell profiles in vitiligo. J Am Acad Dermatol 1986; 14: T Klin Týp Bilimleri 2001, 21

10 VÝTÝLÝGO: ETÝYOPATOGENEZ, KLÝNÝK VE TEDAVÝ 30.Halder R, Walters C, Jonson B, Chakrabarti SG, Kenney JA Jr. Aberrations in T lymphocytes and natural killer cells in vitiligo: a flow cytometric study. J Am Acad Dermatol 1986; 14: Mozzanica N, Frigerio U, Finzi A, Fizni AF, Cattaneo A, Negri M, Scaglione F, Fraschini F, Foppa S. T cell subpopulations in vitiligo: a chronobioloogic study. J Am Acad Dermatol 1990; 22: Zaman T, Begum S, Waheed M. In vitro assessment of 'T' lymphocyte functioning in vitiligo. Acta Derm Venerol (Stockh) 1992; 72: Cui J, Chen D, Misfedt ML, Swinfand RW, Bystryn JC. Antimelanoma antibodies in swine with spontaneously regressing melanoma. Pigment Cell Res 1995; 8: Lamont S, Smyth J. The Smyth chicken: effect of bursectomy on development of a spontaneous postnatal amelanosis. Clin Immunol Immunopathol 1981; 21: Morrone A, Picardo M, De Luca C, Terminali O, Passi S, Ippolito F. Catecholamines and vitiligo. Pigment Cell Res 1992; 5: Schallreuter KU, Wood JM, Pittelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C. Increased monoamine oxidase A activity in the epidermis of patients with vitiligo. Arch Dermatol 1996; 288: Al'Abadie MSK, Senior HJ, Bleehen SS, Gawkrodger DJ. Neuropeptide and neuronal marker studies in vitiligo. Br J Dermatol 1994; 131: Schallreuter KU, Wood J, Berger J. Low catalase levels in the epidermis of patients with vitiligo. J Invest Dermatol 1991; 97: Searle EA, Austin LM, Boissy YL, Zhao H, Nardlund JJ, Boissy RE. Smith chicken melanocyte autoantibodies: cross-species reactivity, in vivo binding and plasma membrane localization of the antigen(s). Pigment Cell Res 1993; 6: Schallreuter KU, Pittelkow MR, Wood JM. Free radical reduction by thioredoxin reductase at the surface of normal and vitiliginous human keratinocytes. J Invest Dermatol 1986; 87(6): Schallreuter KU, Pittelkow MP. Defectice calcium uptake in keratinocyte cell cultures from vitiliginous skin. Arch Dermatol Res 1988; 280: Pickering DS, Niles P. Expression of nanomolar-affinity binding sites for melatonin in syrian hamster RPMI 1846 melanoma cells. Cell Signal 1992; 4: Picardo M, Passi S, Morrone A, Grandýnetti M, Di Carlo A, Ippolito F. Antioxidant status in the blood of patients with active vitiligo. Pigment Cell Res 1994; 7: Passi S, Grandinetti M, Maggio F, Stancato A, De Luca C. Epidermal oxidative stress in vitiligo. Pigment Cell Res 1998; 11: Shegan V N. Hypopigmented lesions in leprosy. Br J Dermatol 1971; 4: Grimes PE, Sevall JS, Vojdani A. Cytomegalovirus DNA identified in skin biopsy specimens of patients with vitiligo 1996; 35(1): Fargnoli MC, Bolognia JL. Pentachrome vitiligo. J Am Acad Dermatol 1995; 33: Yelda KARINCAOÐLU ve Ark. 48.Koga M, Tango T. Clinical features and course of type A and type B vitiligo. Br J Dermatol 1988; 118: Spielvogel RL, Kantor GR. Pigmentory disorders of the skin. In: Elder D, Elenitsas R, Jaworsky C, Johnson B, eds. Lever's Histopathology of the skin. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1997: Le Poole I, Wijngaard R, Van den Westerhof W, Smith NP, Oosting J, Westerhof W, Pavel S. Presence or absence of melanocytes in vitiligo lesions: an immunohistochemical investigation. J Invest Dermatol 1993; 100: Moellman G, Klein-Angerer S, Scollay A, Nordlund JJ, Lerner AB. Extracellular granular material and degeneration of keratinocytes in the normally pigmented epidermis of patient with vitiligo. J Invest Derrmatol 1982; 79: Galadari E, Mehregan AH, Hashimoto K. Ultrastructural study of vitiligo. Int J Dermatol 1993; 32: Boissy RE, Liu YY, Medrano EE, Nordlund JJ. Structural aberration of the rough endoplasmic reticulum and melanosome compartmentalization in long-term cultures of melanocytes from vitiligo patients. J Invest Dermatol 1991; 97: Antoniou C, Katsambas A. Guidelines for the treatment of vitiligo. Drugs 1992; 43(4): Denli G, Karakaþ M, Memiþoðlu HR, Acar A. Vitiligo olgularýnda PUVA tedavisinin etkinliði. XII. Prof. Dr. A. Lütfü TAT Simpozyumu Serbest Bildiriler Kitabý. Ankara: Ayrýntý Ofset 2-5 Ekim 1995; Türsen Ü, Gürgey E. PUVA'nýn terapötik etki, yan etki ve dermatolojideki yeri. T Klin Dermatol 1999; 9: Karaduman A, Kölemen F, Atakan N. PUVA tedavisi (Fotokemoterapi). Ýlaç ve Tedavi Dergisi 1992; 5(4): Goldstein E, Haberman HF, Menon IA, Pawlowski D. Non-psoralen treatment of vitiligo. Part I. Cosmetics, systemic coloring agents, and corticosteroids. Int J Dermatol 1992; 31: Yazar Þ. Vitiligo tedavisi. XI. Prof. Dr. A. Lütfü TAT Simpozyumu 1. Kitap Anakonular. Ankara Yargýcý Matbaasý 5-8 Ekim 1993; Fabella R, Arrunategui A, Barona MI, Alzate A, Cali DTPH. The minigrafting test for vitiligo: Detection of stable lesions for melanocyte transplantation. J Am Acad Dermatol 1995; 32: Hann KS, Im S, Bong HW, Park YK. Treatment of stable vitiligo with autologous epidermal grafting and PUVA. J Am Acad Dermatol 1995; 32: Suga Y, Butt KI, Takimoto R, Fujioka N, Yamada H. Ogawa H. Successful treatment of vitiligo with PUVA-pigmented autologous epidermal grafting. Int J Dermatol 1996; 35: Plott RT, Wagner RF. Modern treatment approaches to vitiligo. Cutis 1990; 45: Goldstein E, Haberman HF, Menon IA, Pawlowski D. Non-psoralen treatment of vitiligo. Part II. Less commonly used and experimental therapies. Int J Dermatol 1992; 31: Suite M, Quamina DBE. Treatment of vitiligo with topical melagenine-a human placental extract. J Am Acad Dermatol 1991; 6: T Klin J Med Sci 2001,