The Prognostic Value of Serum Uric Acid Level in Acute Ischemic Stroke

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 26:(1)# 18; , Araştırma Yazısı Akut İnmede Serum Ürik Asit Düzeyinin Prognostik Değeri Hava DÖNMEZ KEKLİKOĞLU, Selda KESKİN, Tahir KURTULUŞ YOLDAŞ Diskapi Yildirim Beyazit E.R. Hospital, Dept. of 3rd Neurology, Ankara, Turkey Özet Amaç: Ürik asitin akut iskemik inme gibi akut oksidatif stres durumlarında doğal bir antioksidan olarak görev aldığı bilinmektedir. Biz bu çalışmada akut inme hastalarında, serum ürik asit düzeyi ile hastanede kalış süresi ve inme şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyerek, serum ürik asit düzeyinin akut iskemik inme hastalarındaki prognostik değerini araştırdık. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya akut inme bulgularıyla hastanemiz acil servisine başvuran ardışık 100 hasta alındı. Tüm hastaların ürik asit düzeyleri ölçüldü ve inme açısından önemli olan diğer laboratuar, radyolojik ve klinik incelemeleri yapıldı. İnme şiddeti National Instutites of Health Stroke Scale (NIHSS) ile değerlendirildi. Tüm risk faktörleri, laboratuar değerleri, klinik bulguları, hastanede kalış süreleri ve aldıkları tedaviler kaydedildi. Sonuçlar: Çalışmaya alınan hastaların serum ürik asit düzey ortalaması 5.25±2.03 mg/dl bulundu. Kadınların serum ürik asit düzey ortalaması erkeklere oranla daha yüksek bulundu. Hastanede kalış süresi 2 ile 57 gün arasında değişiyordu, ortalama 13±8.66 gün bulundu. Serum ürik asit düzeyi ile hastanede kalış süresi arasında istatiksel olarak anlamlı negatif korelasyon tespit edildi. NİHSS ile ürik asit düzeyi arasında ise istatiksel olarak anlamlı olmayan düşük değerli bir korelasyon olduğu saptandı. Anahtar Kelimeler: Ürik asit, inme The Prognostic Value of Serum Uric Acid Level in Acute Ischemic Stroke Abstract Introduction and Objective: Uric acid is a natural anti-oxidant that plays a role in acute oxidative stress reactions like acute ischemic stroke. In this study, we aimed to search the relation between serum uric acid level, length of hospital stay and severity of stroke in acute stroke patients, and consequently, the prognostic value of serum uric acid level. Patients and Methods: We performed a retrospective study on 100 patients who had presented to the emergency department with the findings of acute ischemic stroke. All the laboratory, radiological and clinical investigations were recorded. All the risk factors, National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS), laboratory values, clinical findings, length of hospital stay of the patients and the treatment modalities were recorded. Results: The median serum uric acid level was 5.25±2.03 mg/dl. The median level in females was found to be higher than that in males. The length of hospital stay varied from 2 to 57 days and the median value was 13±8.66 days. In the multivariate analysis, increases in the levels of serum uric acid measured were significantly associated with decreased length of hospital stay. We detected a low value correlation between NIHSS and serum uric acid levels, but it was statistically insignificant. According to our results, there was a strong negative correlation between serum uric acid levels and the length of hospital stay, and a weak correlation between the serum uric acid level and the severity of stroke. Keywords: Uric Acid, stroke 49

2 GİRİŞ Serum ürik asit (ÜA) düzeyi ile kardiyovasküler risk artışı arasındaki ilişki yaklaşık 50 yıldır tartışılmaktadır (7). Bazı büyük epidemiyolojik çalışmalarla yüksek serum ÜA konsantrasyonunun inme için önemli bir işaret olduğu gösterilmiştir (13). Bununla beraber ÜA; C vitamini, E vitamini gibi antioksidanlardan çok daha yüksek antioksidan kapasiteye ve yüksek serum düzeyine sahiptir (2). İnvivo ve invitro çalışmalarla da ÜA'nın güçlü antioksidan özelliği gösterilmiş ve kardiyovasküler sistem için faydalı olduğu ileri sürülmüştür. Artmış serum ÜA düzeyinin iskemik inme gelişimini nasıl etkilediği konusunda bilinen biyolojik bir mekanizma yoktur. Bu yüzden ÜA'nın kardiyovasküler olaylardaki rolünün risk artırıcı mı, koruyucu mu yoksa risk artışında pasif bir gösterge mi olduğu konusu aydınlatılamamıştır (14). Literatürdeki bazı çalışmalar iskemik inmede oksidatif stresin nöron ölümünü artırdığını desteklemekte ve akut inme tedavisinde antioksidan kullanımını özendirmektedir (11). İnme hastalarıyla yapılmış bazı klinik çalışmalar, başlangıç serum ÜA düzeyindeki yüksekliğin daha iyi ve daha fazla nörolojik iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermektedir (2). Biz bu araştırmada acil servise başvuran akut iskemik inme hastalarında başlangıç serum ÜA düzeyi ile hastanede kalış süresi ve inme şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyerek akut dönemdeki endojen ÜA düzeyinin prognostik değerini araştırdık. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma; nöroloji kliniğinde yatarak tedavi olmuş akut iskemik inmeli hasta dosyalarının incelenmesi ile ortaya çıkarılmış retrospektif bir çalışmadır. Çalışmaya Ocak 2008 ve Eylül 2008 tarihleri arasında hastanemiz acil servisine başvurmuş ve nöroloji kliniğinde yatarak tedavi görmüş olan akut iskemik inme hastaları alınmıştır. Hastaneye başvurduğunda nörolojik bulgularının süresi 24 saati geçmiş olanlar, ilk 24 saat içinde serum ÜA düzeyi ölçülmemiş olanlar, hastanede tedavi altındayken hayatını kaybedenler ya da ürik asit düzeyini etkileyecek herhangi bir ilaç kullanan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Çalışmaya alınan hastaların kimlik bilgileri, inme risk faktörleri, laboratuar ve muayene bulguları, kullanılan ilaçlar, hastanede kalış süreleri ve National Instutites of Health Stroke Scale (NİHSS)'e göre inme şiddetleri kaydedilmiştir. NİHSS değerlendirmesi hastaların başvurusundan sonra ilk 24 saat içinde yapılmıştır. Dosyasında NİHSS değeri bulunmayan hastaların NİHSS değeri, dosyalarında kayıtlı olan bilgilere göre hesaplanmıştır. Serum ÜA düzey değerlendirmelerinde acil servise başvurularından sonra ilk ölçümlerle elde edilen sonuçlar kullanılmıştır, daha sonraki ölçümlerle tespit edilmiş olan ÜA düzeyleri dikkate alınmamıştır. ÜA'nın serum düzey ölçümleri hastanemiz biyokimya laboratuarında standart analitik yöntemle yapılmıştır. İstatistik değerlendirmelerinde SPSS 16.0 programı kullanılmıştır. Değişkenlerin deskriptif ve frekans değerleri belirlenmiştir. Gruplar arası kıyaslamada Student T test kullanılmış ve değişkenler arasındaki ilişkinin hesaplanmasında lineer regresyon yöntemleri kullanılarak, p<0,05 olan değerler istatiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. BULGULAR Çalışmaya alınan 100 hastanın 51'i kadın 49'u erkek hastalardır. Yaş ortalamaları kadınlarda 70.82±14.25, erkeklerde 67.82±11.40, çalışmaya alınan tüm hastaların yaş ortalaması ise 69.35±12.95 bulunmuştur. Tablo 1'de yaş ve cinsiyet dağılımları gösterilmiştir. 50

3 Tablo 1: Hastaların cinsiyet dağılımı ve cinsiyetlere göre yaş ortalamaları (std: standart) Hasta sayısı Ortalama hasta yaşı ± sdt. sapma En küçük hasta yaşı En büyük hasta yaşı Cinsiyet Kadın ±14, Erkek ± Toplam ,35± Hastaların ortalama serum ÜA düzeyleri 5.25±2.03, ortalama NİHSS'leri 7.26±5.43 ve ortalama hastanede kalış süreleri 13.57±8.66 gün bulunmuştur (Tablo 2). Kadın ve erkek hastaların serum ÜA düzeyleri, NİHSS'leri ve hastanede kalış süreleri arasında istatiksel olarak anlamlı kabul edilebilecek bir fark saptanmamıştır (p>0.05). Çalışmaya alınan hastalarda inme risk faktörleri arasında en yüksek oranlara hipertansiyonun (%67), sigara kullanımının (%47), diyabetin (%30) ve olay öncesinde geçirilmiş inme öyküsünün (%30) sahip olduğu görülmüştür. Diğer risk faktörleri; iskemik kalp hastalığı (%18), konjestif kalp yetmezliği (%12), atrial fibrilasyon (%11) ve hiperlipidemiden (%10) oluşmaktaydı. Risk faktörlerinin varlığı ile hastanede kalış süresi arasında istatiksel olarak anlamlı kabul edilebilecek herhangi bir ilişki saptanmamıştır(tablo 3). Risk faktörlerinin varlığı ile serum ÜA düzeyi arasındaki ilişki incelendiğinde diyabet ile serum ÜA düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı kabul edilebilecek bir korelasyon olduğu görülmüştür (p<0.05)(tablo 3). Hastaların hastaneye kabul edildiği ilk gün yapılan kan tetkiklerinde tespit edilmiş olan kan glikoz, LDL, HDL, trigliserit, üre, kreatinin, hemoglobin düzeyleri ve sedimentasyon hızı ile hastanede yatış süresi arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Hastanede izlendiği süre içinde 46 hastada düşük molekül ağırlıklı heparin, 10 hastada heparin, 22 hastada %20 mannitol, 26 hastada steroid, 70 hastada antihipertansif, 31 hastada statin, 7 hastada antiepileptik ve 12 hastada antidepresan kullanıldığı belirlenmiştir. Aldıkları tedavilere göre değerlendirildiğinde statin tedavisi alan hastaların hastanede kalış süresinin statin almayanlara göre daha kısa olduğu görülmüş fakat bu değer istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Statin alanların ortalama hastanede kalış süresi 12.35±6.64, statin almayanların 14.12±9.42 gün ve p >0.05). Buna zıt olarak akut dönem inme tedavisinde kullanılan diğer ilaçları alan hastaların hastanede yatış süreleri almayanlara göre daha uzun bulunmuştur. Yalnızca mannitol ve steroid tedavisi verilen hastaların hastanede yatış sürelerinin verilmeyenlere göre istatiksel olarak anlamlı bir uzunluğa sahip olduğu görülmüştür (p<0.05). Diğer ilaç tedavilerinin değerlendirilmesinde ise istatiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilememiştir. 51

4 Tablo 2: Akut iskemik inme hastalarının NİHSS, hastanede kalış süreleri ve serum ürik asit düzey değerleri. (Std: standart, NİHSS: National Institutes of Health Stroke Scale) Ortalama Std. Sapma Minimum Maksimum Hasta sayısı NİHSS Hastanede kalış süresi (gün) Ürik asid (mg/dl) Tablo 3: Çalışmaya alınan hastaların inme risk faktörlerinin sayı, oran dağılımı ve risk faktörlerine göre ortalama hastanede kalış süreleri. P 1 : Riskfaktörü ile hastanede kalış süresi arasındaki ilişkiyi gösteren p değerleri. P 2 : Riskfaktörü ile serum ürik asit düzeyi arasındaki ilişkiyi gösteren p değeri. Risk Faktörü Hasta (%) Hastanede kalış süresi sayısı Oranı ortalama std. sapma Hipertansiyon var 67 % yok 33 % Sigara kullanımı var 47 % yok 53 % Diyabet var 30 % yok 70 % Olay öncesi inme var 30 % öyküsü yok 70 % İskemik kalp var 18 % hastalığı yok 82 % Konjestif kalp var 12 % yetmezliği yok 88 % Atrial fibrilasyon var 11 % yok 89 % Hiperlipidemi var 10 % yok 90 % P 1 değeri P 2 değeri

5 Ortalama hastanede kalış süresi ile serum ÜA düzeyi arasındaki ilişkiye bakıldığında istatiksel olarak anlamlı kabul edilebilecek (p<0.05) pozitif bir korelasyon olduğu görülmüştür. Ürik asit ile NİHSS değerleri arasında ise istatiksel olarak anlamlı olmayan pozitif bir korelasyon saptanmıştır. Hastanede kalış süresi ile NİHSS arasında da yüksek bir korelasyon olduğu görülmüştür (p=0.001). İstatiksel değerlendirme sonucu elde edilen p değerleri Tablo 4'te sunulmuştur. Tablo 4: İstatistiksel değerlendirme sonucu elde edilen p değerleri. I. Değişken II: Değişken P değeri Ürik Asit Hastanede kalış süresi Ürik Asit NIHSS değeri Hastanede kalış süresi NIHSS değeri TARTIŞMA Çalışmaya alınan 100 hastanın 51'i kadın 49'u erkek hastalardır. Kadın ve erkek hastaların yaş ortalamaları arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktur. Tüm hastaların yaş ortalaması 69.35±12.95 bulunmuştur. Çalışmaya alınan hasta grubunda inme risk gruplarının oranları, yaş ve cinsiyet dağılımı gibi epidemiyolojik özellikleri, daha önceden epidemiyolojik çalışmalarla belirlenmiş değer ve oranlarla benzerlik göstermektedir (1,8). Bu nedenle bizim hasta grubumuzun, iskemik inmeli hastaların araştırılması için uygun bir örnek olduğu söylenebilir. Hasta grubumuzda iskemik inme risk faktörleri ile hastanede kalış süresi arasındaki ilişkiye bakıldığında istatiksel olarak anlamlı kabul edilebilecek bir sonuç elde edilmemiştir. İskemik inme risk faktörleri ile serum ÜA düzeyinin ilişkisi incelendiğinde ise diyabet ile serum ÜA düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı bir korelasyon olduğu görülmüştür. Diyabet ve yüksek serum ÜA düzey beraberliği diyabetteki patofizyolojik mekanizmalarla açıklanabilir. Ayrıca diyabet ile hastanede kalış süresi arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişkinin olmayışı, ÜA düzeyinin diyabetten bağımsız olarak hastanede yatış süresini etkilediğini düşündürmektedir. Hastanede kaldığı süre içinde kullanılan ilaçlar ile kalış süresi arasındaki ilişkiye bakıldığında ilaç kullanımında daha uzun bir yatış süresi olduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Bu durum daha ağır klinik tabloların daha fazla ilaç tedavisi ve daha uzun hastanede kalış süresi gerektiriyor olması ile açıklanabilir. İlaçların, hastanede yatış süresi üstündeki etkisinin daha net ortaya konabilmesi için benzer klinikleri olan hastalar arasında ilaç kullanan ve kullanmayanların incelenmesi gerekmektedir. İstatiksel olarak anlamlı olmamakla beraber bizim sonuçlarımıza göre statin kullanan hastaların hastanede yatış süresi, kullanmayanlardan daha kısa bulunmuştur. Statinin akut dönem iskemideki prognostik değeri ayrı bir araştırma konusudur ve bizim çalışmamızda istatiksel olarak anlamlı bulunmadığından gözardı edilebilir. Akut iskemik inme patogenezinde yüksek serum ÜA düzeylerinin nöron koruyucu mu yoksa nöronlar için zararlı mı olduğu konusu hala tartışmalıdır (5,10). Purin metabolizmasının son ürünü olan ÜA'nın inme gibi oksidatif stresin arttığı 53

6 durumlarda güçlü endojen bir antioksidan olduğu bilinmektedir (3). Serebral iskemi karmaşık metabolik olaylar şeklinde başlar ve serbest radikal aracılığı ile oluşan oksidatif hasar serebral iskemi patogenezinde kilit rol oynar (9). İskemik nöron hasarı oluşturularak yapılan invitro çalışmalarda fizyolojik konsantrasyonun üstündeki serum ÜA'nın hipokampal nöronları eksitotoksik ve metabolik hasarlanmaya karşı koruduğu gösterilmiştir (15). Yine akut iskemik inme modeli geliştirilen sıçanlarda yapılmış olan bazı invivo çalışmalarda akut inmede erken dönemde yükselen ÜA düzeyinin infarkt hacminde belirgin küçülme sağladığı tespit edilmiştir (13). Bu konuda yapılmış olan klinik çalışmalar ÜA'nın önemi konusunda çelişkili sonuçlar vermiştir. Framingham ve arkadaşları gut hastası olan erkeklerde kardiyovasküler olay gelişme riskinin çok arttığını ileri sürerken, Framingham Heart çalışmasında ÜA'nın kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olmadığı sonucuna varılmıştır (4). On beş bin yedi yüz doksan iki hastanın değerlendirildiği ARIC çalışması sonucunda ÜA'nın iskemik inme için bağımsız bir gösterge olduğu ancak yüksek serum ÜA düzeylerinin kendi başına inmeye yol açmadığı açıklanmıştır (6). Serum ÜA düzeyindeki orta düzeyde bir artışın özellikle yaşlı hastalarda serebral iskemiyi artırdığı düşünülmektedir (12). Akut dönem inme hastalarında yapılmış olan çalışmalar da benzer şekilde çelişkili sonuçlarla sonlanmıştır. Chamorro ve arkadaşlarının akut inme hastalarında yaptığı bir çalışmada serum ÜA düzeyi yüksek hastaların daha hızlı iyileştiği ve iyileşme sonunda görüntüleme yöntemleriyle ölçülen infarkt hacminin daha küçük olduğu sonucuna varılmıştır (3). Weir ve arkadaşlarının 1 yıl sonra yayınladıkları bir diğer çalışmada akut inmede yüksek serum ÜA düzeylerinin kötü prognozla beraber olduğu sonucuna ulaşılmıştır (14). Bizim çalışmamızda akut inme hastalarının klinik bulguları ile serum ÜA düzeyi arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmemiştir. Retrospektif olan bu çalışmada bazı hastaların NİHSS değerleri dosya kayıtları doğrultusunda hesaplanmıştır, NİHSS ve ÜA düzeyi arasındaki ilişkiyi gösteren istatiksel değerler bundan etkilenmiş olabilir. Bu çalışmada akut inme hastalarında başlangıç serum ÜA düzeyi ile kısa dönem prognoz arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Akut iskemik inmeli hastaların hastanede yatış süresi ile serum ÜA düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı negatif korelasyon tespit edilmiştir. Bizim sonuçlarımız Chamorro ve arkadaşlarının sonuçları ile uyumludur. İlk 24 saat içinde serum ÜA düzeyleri yüksek olan hastaların daha kısa sürede iyileşme göstererek daha erken dönemde taburcu olduklarını göstermektedir. Akut inmede serum ÜA düzeyindeki yüksekliğin olumlu etkilerini ve etki mekanizmasını açıklığa kavuşturacak daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. İletişim: Hava Dönmez Keklikoğlu havadonmez@hotmail.com Gönderilme Tarihi: 05 Ocak 2009 Revizyon Tarihi: 16 Mart 2009 Kabul Tarihi: 16 Mart 2009 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: editor@jns.dergisi.org URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe

7 KAYNAKLAR 1. Arnold M, Halpern M,Meier N, Fischer U, Haefeli T. and at al. Age-dependent differences in demographics, risk factors, co-morbidity, etiology, management and clinical outcome of acute ischemic stroke. J Neurol 2008 ;255(10): Chamorro Á, Obach V, Cervera Á, Revilla M, Deulofeu R, Aponte JH. Prognostic Significance of Uric Acid Serum Concentration in Patients With Acute Ischemic Stroke. Stroke 2002;33: Chamorro Á, Planas AM, Muner DS, Deulofeu R. Uric acid administration for neuroprotectionin patients with acute brain ischemia. Medical Hypotheses 2004;62(2); Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk of cardiovascular disease and mortality: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131: Dimitroula HV, Hatzitolios AI, Karvounis HI. The role of uric acid in stroke: the issue remains unresolved. Neurologist 2008;14: Hozawa A, Folsom AR, Ibrahim H, Javier Nieto F, Rosamond WD, Shahar E. Serum uric acid and risk of ischemic stroke: The ARIC Study. Atherosclerosis 2006;187(2); Karagiannis A, Mikhailidis DP, Tziomalos K, Sileli M, Savvatianos S, Kakafika A, Gossios T and et al. Serum Uric Acid as an Independent Predictor of Early Death After Acute Stroke. Circ J 2007;71: Keir SL, Wardlaw JM, Warlow CP. Stroke epidemiology studies have underestimated the frequency of intracerebral haemorrhage. A systematic review of imaging in epidemiological studies. J Neurol 2002;249: Love S. Oxidative stress in brain ischaemia. Brain Pathol 1999;9: Proctor PH. Uric Acid: Neuroprotective or Neurotoxic? Stroke 2008;39:e Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro Á. Uric acid reduces brain damage and improves the benefits of rt-pa in rat model of thromboembolic stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2007;27: Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD, Kraut M, Pearlson GD, and at al. Serum Uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology 2007;69: Waring WS. Uric acid: an important antioxidant in acute ischaemic stroke. Q J Med 2002;95: Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR. Serum Urate as an Independent Predictor of Poor Outcome and Future Vascular Events After Acute Stroke. Stroke 2003;34: Yu ZF, Bruce-Keller AJ, Goodman Y, Mattson MP. Uric acid protects neurons against excitotoxic and metabolic insults in cell culture and against focal ischemic brain injury in vivo. J Neurosci Res 1998;53: