Gastrointestinal Stromal Tümörlerde mast hücre yoğunluğu, c kit gen mutasyonu ve prognostik parametreler arasındaki ilişki

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Gastrointestinal Stromal Tümörlerde mast hücre yoğunluğu, c kit gen mutasyonu ve prognostik parametreler arasındaki ilişki"

Oz Toraman
5 yıl önce
İzleme sayısı:

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde mast hücre yoğunluğu, c kit gen mutasyonu ve prognostik parametreler arasındaki ilişki Uğur Fırat, Savaş Kaya, Mehmet

1 Gastrointestinal Stromal Tümörlerde mast hücre yoğunluğu, c kit gen mutasyonu ve prognostik parametreler arasındaki ilişki Uğur Fırat, Savaş Kaya, Mehmet Küçüköner, Ali Süner, Beyhan Cengiz, İbrahim Sarı, Serkan Şenol, Ulaş Alabalık, A Yasir Bahar, Hüseyin Büyükbayram 22. Ulusal Patoloji Kongresi 8 Kasım 2012 Antalya

2 Giriş Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST) hedefe yönelik (kinaz hedefli) tedaviye çok iyi yanıt veren, çoğu kit (CD117) eksprese eden ve bunun neden olduğu uyarıyla oluşan mutasyonlarla da gelişim gösteren tümörlerdir Diğer yandan kit uyarısının mast hücre proliferasyonu, hayatta kalması ve diferansiyasyonunda da rol aldığı gösterilmiştir* *Antonescu CR. Targeted therapy of cancer: new roles for pathologists in identifying GISTs and other sarcomas. Mod Pathol. 2008

3 Giriş Çeşitli çalışmalarda mast hücre yoğunluğu güvenilir bir prognostik belirleyici olarak tümörün agresifliğinden sorumlu tutulmuş, Mast hücre yoğunluğunun tümörün proliferasyon ve prognozunu etkileyebileceği öne sürülmüştür. Meme kanserli olgularda yapılan çalışmada Mast cell tryptase (MCT) artışının kanser migrasyon ve invazyonunu uyardığı gösterilmiştir.* *Xiang M et al. Mast cell tryptase promotes breast cancer migration and invasion. Oncol Rep. 2010

4 Giriş Mast hücrelerde triptazınbağ dokusunu yıktığı ve güçlü bir anjiyogenik uyarıcı olduğu bildirilmiştir.* Diğer bazı kanser olgularında mast hücre yoğunluğu ile anjiyogenez arasında direkt korelasyon saptanmış ve bunun da yine prognozda önemli olabileceği düşünülmüştür.** * Holgate ST. The role of mast cells and basophils in inflammation. Clin Exp Allergy ** Imada A et al. Mast cells correlate with angiogenesis and poor outcome in stage I lung adenocarcinoma. Eur Respir J. 2000

5 Giriş Bu çalışmamızda GİST olgularında intratümöral mast cell tryptase pozitif mast hücre yoğunluğu, c kit mutasyonu ve diğer prognostik parametreler arasındaki ilişkiyi araştırmayı hedefledik.

6 Gereç Yöntem Çok merkezli (Dicle Üniv, Gaziantep Üniv, İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi) retrospektif çalışma için etik onayı alınan çalışmamıza klinik ve patolojik GİST tanılı 49 vaka dahil edildi. H&E preparatlar patoloji lab arşivlerinden çıkarıldı, Diğer hasta bilgilerine hastane arşivinden ulaşıldı.

7 Gereç Yöntem Parafinize doku kesitlerinde İHK yöntemle Mast Cell Tryptase boyaması yapıldı. Işık mikroskobunda rastgele seçilen 20 BBA da intratümöral mast hücreleri sayıldı (250 ve üzeri 250 kabul edildi). Peritümöral mast hücreleri değerlendirmeye alınmadı. H&E boyalı preperatlarda rastgele seçilen 50 BBA da mitoz sayıldı (100 ve üzeri 100 kabul edildi).

8 Gereç Yöntem Ayrıca 37 olguda parafinize dokulardan Qiagen FFPE DNA izolasyon kiti kullanılarak elde edilen DNA larda PCR işlemi sonrası DNA dizi analiziyle c kit gen mutasyonları belirlendi. İntratümöral mast hücre yoğunlukları, mitoz sayıları ve c kit gen mutasyon sonuçları ile Hastalığa ait diğer prognostik parametreler (kitle çapı; Ki 67 indeksi; CD117 ve CD34 pozitiflikleri; nekroz; nüks; metastaz gibi) karşılaştırıldı.

9 İstatistiksel analiz Sayımla elde ettiğimiz verilerin karşılaştırmasında Spearman korelasyon testi, Üçlü gruplarda Kruskal Wallis testi. İkili gruplarda Mann Whittney U testi uygulandı

10 Sonuçlar Histomorfolojik ve İHK incelemede Mitoz saptanmayan ya da çok az sayıda mitoz içeren tümörlerde intratümöral mast hücresi yok ya da çok az sayıda izlenirken, Mitoz sayısı yüksek olanlarda (özellikle 20 nin üzerindekilerde daha belirgin olmak üzere) intratümöral mast hücre sayısında dramatik artışlar bulunduğu dikkat çekti.

11 H&E, x400

12 MCT, x200

13 MCT, x200

14 MCT, x400

15 H&E, x400

16 MCT, x200

17 H&E, x400

18 H&E, x400

19 H&E, x400

20 H&E, x400

21 MCT, x200

22 MCT, x400

23 MCT, x400

24 MCT, x200

25 MCT, x400

26 MCT, x400

27 MCT, x200

28 MCT, x400

29 MCT, x400

30 Sonuçlar Ayrıca yüksek mitozla birlikte nekroz da gösteren tümörlerde mast hücrelerin daha çok nekroz odakları ve çevresinde yoğunlaştığı, Nekroz odaklarındaki mast hücrelerin daha çok degranüle (aktive) formda bulundukları görüldü.

31 H&E, x400

32 H&E, x400

33 H&E, x400

34 MCT, x400

35 MCT, x400

36 MCT, x400

37 MCT, x400

38 İntratümöral mast hücre sayısı ile mitoz sayısı arasındaki korelasyon Mast hücre sayısı (20 BBA) Mitoz sayısı (50 BBA) R=0,609 P<0,001

39 Sonuçlar Olgulara ait tümör çapları ile intratümöral mast hücre yoğunlukları karşılaştırıldığında Tümör çapı artışıyla korele bir şekilde intratümöral mast hücre sayısında artış, Özellikle 20cm ve üzerindeki olgularda ise mast hücre sayısında dramatik artışlar dikkat çekti.

40 İntratümöral mast hücre sayısı ile tümör çapı arasındaki korelasyon Mast hücre sayısı (20 BBA) Tümör çapı (cm) R=0,640 P<0,001

41 Sonuçlar C kit gen mutasyon analizi sonucunda 16 olguda delesyonel mutasyon (DM) 17 olguda nokta mutasyon(miss sence) (NM) 4 olguda insersiyonel mutasyon saptandı (İM) En sık mutasyon sırasıyla exon 11 ve exon 9 da izlendi Exon 13 ve 17 de ise mutasyon saptanmadı

42 Sonuçlar C kit mutasyonu mast hücre ilişkisi İM gösteren gurupta belirgin intratümöral mast hücre artışı yalnızca bir olguda gözlendi İM gurubunda DM ve NM guruplarına göre sınırda anlamlı mast hücre sayı artışı mevcut olsa da toplam vaka sayısı çok az (n=4) olduğundan bu konuda daha büyük seri çalışmalara ihtiyaç duyulduğu düşünüldü.

43 Sonuçlar Diğer prognostik parametrelerle intratümöral mast hücre yoğunluğu ve c kit mutasyonu arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.

44 Tartışma GİST ler çoğu kit (CD117) eksprese eden hedefe yönelik (kinaz hedefli) tedaviye iyi yanıt veren tümörlerdir. Kit ekspresyonu ve uyarısı bir taraftan neden olduğu mutasyonlarla bu tümörlerin gelişiminde rol almakta, Diğer yandan kit uyarısı mast hücre proliferasyonu, hayatta kalması ve diferansiyasyonunda önemli görev üstlenmektedir.* *Antonescu CR. Targeted therapy of cancer: new roles for pathologists in identifying GISTs and other sarcomas. Mod Pathol. 2008

45 Tartışma Stem cell factor ve bunun reseptörü Cd117 mast hücrelerin gelişimi, proliferasyonu ve devamlılığı yanısıra degranülasyonları için de önemlidir* Son çalışmalar mast hücre hedefini de içine alan tedaviler üzerinde durmaktadır *BM Jensen. Targeting kit activation: a potential therapeutic approach in the treatment of allergic inflammation. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007

46 Tartışma Literatür çalışmalarında mast hücre yoğunluğunun tümör agresifliğinden sorumlu güvenilir prognostik bir belirleyici olduğu öne sürülmüştür Mast hücre yoğunluğunun tümörün proliferasyon ve prognozunu etkileyebileceği bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada da Mast cell tryptase (MCT) artışının kanser migrasyon ve invazyonunu uyardığı gösterilmiştir.* *Xiang M et al. Mast cell tryptase promotes breast cancer migration and invasion. Oncol Rep. 2010

47 Tartışma Dolayısıyla GİST vakalarında tümör gelişimiyle intratümöral mast hücre yoğunluğu ilişkisinden söz edilebilir. Ayrıca bu konuda yapılacak daha ileri çalışmalar tümör patogenezini daha iyi anlamamızı sağlayabilir ve yeni tedavi yaklaşımları sunabilir.

48 Tartışma Tüm bu sonuçlar bize GİST lerde intratümöral mast hücre yoğunluğunun tümör prognozunda ve tedavi yaklaşımında önemli yeri olabileceğini ve bunun C-kit gen mutasyonlarıyla farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir.

49 Yeni çalışmalara ışık tutması dileğiyle, TEŞEKKÜRLER

Benzer belgeler

Kolorektal Adenokarsinomlarda Tümör Tomurcuklanmasının Kolonoskopik Biyopsi ve Rezeksiyon Materyalleri Arasındaki Uyumu

Kolorektal Adenokarsinomlarda Tümör Tomurcuklanmasının Kolonoskopik Biyopsi ve Rezeksiyon Materyalleri Arasındaki Uyumu Saime Ramadan 1, Burcu Saka 2, Gülbanu Erkan Canoğlu 3, Mustafa Öncel 4 Başkent Üniversitesi