ŞİŞMAN ÇOCUKLARDA D VİTAMİNİ DÜZEYLERİ VE İNSÜLİN DİRENCİ İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER ŞİŞMAN ÇOCUKLARDA D VİTAMİNİ DÜZEYLERİ VE İNSÜLİN DİRENCİ İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Ömer Serhat KURŞUN EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimi kazanmamda emeği geçen, başta A.D. başkanımız Prof. Dr. Betül A. ACUNAŞ olmak üzere, tez hocam Doç. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER e ve hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALİHOĞLU, Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU, Prof. Dr. Betül ORHANER, Doç. Dr. Ülfet VATANSEVER ÖZBEK, Doç. Dr. Naci ÖNER, Yrd. Doç. Dr. Coşkun ÇELTİK, Yrd. Doç. Dr. Neşe ÖZKAYIN, Yrd. Doç. Dr. Rıdvan DURAN a, ayrıca yardımları için Doç. Dr. Galip Ekuklu ya, uzmanlık öğrencisi arkadaşlarım ve tüm çocuk kliniği çalışanlarına, çalışmamıza katılan çocuklarımız ve ailelerine teşekkürlerimle

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 ŞİŞMANLIĞIN TANIMI, SINIFLANDIRILMASI VE SIKLIĞI... 3 ŞİŞMANLIĞIN NEDENLERİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ... 5 ÇOCUKLUK ÇAĞI ŞİŞMANLIĞINDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ D VİTAMİNİ VE FİZYOLOJİSİ D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİNİN SONUÇLARI. 17 GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR 1,25(OH) 2 D : 1,25-dihidroksivitamin D 25OHD : 25-hidroksivitamin D DM : Diabetes mellitus HOMA-IR : Homeostasis model assessment of insulin resistance ipth : İntakt paratiroid hormonu OGTT : Oral glukoz tolerans testi PTH : Paratiroid hormonu VDR : Vitamin D reseptörü VKİ : Vücut-kitle indeksi 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ Tüm dünyada artan sıklığı nedeniyle önemli bir sağlık sorunu olan şişmanlık, fiziksel aktivitenin azalması ve beslenme alışkanlıklarının değişimi ile birlikte çocukluk çağında da giderek artış göstermektedir (1). Bugün için şişmanlık tanımında vücut-kitle indeksi (VKİ) ölçüt olarak kullanılmaktadır. Erişkinlerde VKİ nin 30 kg/m² üzerinde olması şişman olarak tanımlanırken, çocukların büyümeleri devam ettiği için VKİ yüzde değerleri (persentil) kullanılmakta ve VKİ 95. persentil olması şişman olarak tanımlanmaktadır. Çocuklarda en sık görülen şişmanlık tipi basit (ekzojen), yani altta bir endokrin veya sendromik sorunun olmadığı şişmanlık tipidir (2). Giderek artan sıklıkla görülen şişmanlığın çocuklarda önemli bir sağlık sorunu olarak algılanmasının en önemli nedeni, hiperinsülinemi ve insülin direncine, bunun da hipertansiyon (3), kan yağ düzeylerinde dengesizlik, damar sertliği, koroner kalp hastalığı, tip 2 diyabetin alt klinik yansımalarını oluşturduğu metabolik sendrom a yol açmasıdır (4). Son yıllarda D vitamininin, şişmanlık ve insülin direncinin yol açtığı yukarıda belirtilen hastalıkların oluşumunu önlediği, eksikliğinin ise bu hastalıkların ortaya çıkmasını kolaylaştırdığı ileri sürülmektedir (5). D vitamini yağda eriyebilen bir vitamin olmasına karşın, vücutta yapılabilen ve yapıldığı yerin dışında farklı bölgelerde etki göstermesi nedeniyle günümüzde bir hormon olarak ta tanımlanmaktadır (6). Kalsiyum dengesi üzerine bilinen olumlu etkilerinin yanı sıra, endokrin sistemle ilgili fizyolojik işlevlere de sahiptir (3). D vitamininin hormon olarak aktif şekli olan 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH) 2 D) nin en önemli fizyolojik etkisi kalsiyum dengesi üzerinedir ve güneş ışığından etkilenmez. Vücuttaki D vitamini durumunu göstermede ise 25-hidroksivitamin D (25OHD) daha değerlidir, ancak güneş ışınları ile temastan etkilenebilir (7,8). D vitamini düzeyi ile yakın ilişkili ve kalsiyum metabolizması 1

6 üzerinde etkili bir diğer hormon paratiroid hormonu (PTH) dur (9). D vitamini eksikliği durumunda PTH artışı ile vücut serum kalsiyum dengesini korumaya çalışırken, PTH yapımı ve fazla salınımı ise 1,25(OH)2D tarafından baskılanır (6). Erişkin ve çocukların yaklaşık %50 si D vitamini eksikliği açısından yüksek risk altındadır ve bu nedenle D vitamini eksikliği artık dünya çapında bir epidemi olarak kabul edilmiştir. Ayrıca şişmanlar da D vitamini eksikliği açısından yüksek riske sahiptir (10). Son yıllarda yapılan çalışmalarda şişman olanlarda D vitamini eksikliğinin VKİ ile doğru orantılı olduğu saptanmıştır (11,12). Bunun dışında D vitamini eksikliğinin glukoz toleransında bozulma (13), insülin direnci (5,13,14), şişmanlık (10-12), erken başlangıçlı tip 2 diyabet (15) ve koroner kalp hastalığı ile ilişkili olduğu, bunun yanı sıra tip 1 diyabet, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklar, pek çok kanser tipi (7,16), şizofreni (17) ve kan basıncı yüksekliği (3) gelişmesini ise önlediğine dair araştırmalar yayınlanmıştır. Pankreas adacık hücreleri vitamin D reseptörü (VDR) taşımakta ve bu reseptörler 1,25(OH) 2 D tarafından kontrol edilmektedir (5,13,15,18). Bu nedenle D vitamininin bilinen endokrin işlevlerinden biri insülin salınımını ve duyarlılığını artırmasıdır. Ancak bu etkisi henüz klinik bir kullanım alanı bulmamıştır (19). Şişmanlık ile D vitamini düzeyleri arasındaki ilişki (10-12,20) ve insülin direnci ve/veya hiperinsülinemi ile D vitamini düzeyleri arasındaki ilişki pek çok erişkin çalışmasında gösterilse (5,13,14,21,22) de bu konuda çocuklarda az sayıda çalışma bulunmaktadır (23). Çalışmamızda Çocuk Endokrinolojisi Polikliniğimiz e başvuran yaşları 9-14 yıl arasında değişen basit şişmanlık tanısı almış ve insülin direncini araştırmak üzere oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılması planlanan 32 çocuk ile aynı yaş ve cinsiyette 32 sağlıklı çocuk D vitamini [kalsidiol (25OHD) ve kalsitriol (1,25(OH) 2 D)] ve ipth (intakt paratiroid hormonu) düzeyleri açısından karşılaştırıldı. Ayrıca şişman çocuklar OGTT deki insülin yanıtına göre insülin direnci olan ve olmayan olarak iki alt gruba ayrıldı. Bu grupların D vitaminleri ve PTH düzeyleri karşılaştırılarak farklılık olup olmadığı, ayrıca D vitamini düzeylerinin şişmanlık ve insülin direnci üzerine etkisinin araştırılması amaçlandı. 2

7 GENEL BİLGİLER ŞİŞMANLIĞIN TANIMI, SINIFLANDIRILMASI VE SIKLIĞI Şişmanlığın Tanımı ve Sınıflandırılması Dünya Sağlık Örgütü tarafından şişmanlığın tanımı "Sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında olağan dışı veya aşırı miktarda yağ birikmesidir" şeklinde yapılmıştır. Diğer bir deyişle şişmanlık; vücut yağ oranının artması, ruhsal, endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize karmaşık ve çok etkenli bir hastalıktır. Şişmanlık her yaş, ırk ve etnik grup yanı sıra, bir çok ülkede görülen bir halk sağlığı sorunudur (24). Şişmanlığın sınıflandırması; 1) Yağ dokusunun dağılımı ve anatomik özelliklerine göre, 2) Şişmanlığın başlama yaşına göre, 3) Etyolojiye göre yapılabilir. Bu sınıflama daha ayrıntılı olarak Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1. Şişmanlığın sınıflandırılması (2) Yağ dokusunun dağılımı Şişmanlığın ve anatomik başlama özelliklerine göre yaşına göre I. Hipersellüler şişmanlık II. Hipertrofik şişmanlık III. Android tip şişmanlık IV. Jinekoid tip şişmanlık I. Çocukluk döneminde başlayan şişmanlık II. Erişkin dönemde başlayan şişmanlık I. Basit şişmanlık (ekzojen obezite) Etyolojiye göre II. Metabolik ve hormonal bozukluklara ikincil A. Endokrin nedenler: Hipotalamik bozukluklar Cushing hastalığı ve send. Hipotiroidizm Büyüme hormonu eksikliği Psödohipoparatiroidi İnsulinom, hiperinsulinizm Polikistik over sendromu B. İlaçlar: Glukokortikoidler Trisiklik antidepresanlar Siproheptadin Fenotiyazin Östrojen ve progesteron Lityum III. Genetik sendromlar Prader Willi send. Bardet-Biedl send. Cohen send. Carpenter send. Turner send. Alström send. 3

8 Hipersellüler şişmanlık: Yağ hücre sayısı artışı ile seyreden şişmanlıktır. Erişkinlerde az, çocuklarda ise en sık görülen şişmanlık tipidir. Hipertrofik şişmanlık: Yağ hücrelerinin büyüklüğü ve yağ içeriğinde artış ile karakterizedir. Sıklıkla erişkinlerde ve gebelerde görülen şişmanlık tipidir. Android tip şişmanlık (santral/abdominal/elma tipi): Yağ dokusu karın ve göğüste birikmiştir. Santral şişmanlığın göstergesi olarak bel çevresinin kalça çevresine oranı kullanılmakla birlikte, çocuklarda bu oran için net sınırlar belirlenmemiştir. Jinekoid tip şişmanlık (gluteal/periferal/armut tipi): Yağ dokusu kalça ve uylukta toplanmıştır. Basit şişmanlık (ekzojen obezite): Altta yatan endokrin veya sendromik bir nedenin olmadığı şişmanlık tipidir ve çocukluk çağındaki şişmanlıkların büyük bir kısmını oluşturur (1). Bu çocukların çoğunda şişmanlık dışında belirti yoktur. İştah fazla olmamakla birlikte iyidir. Basit şişman çocuklar ergenlik öncesi dönemde yaşıtlarından uzundurlar, ancak ergenlik sonrası ergenliğin erken başlaması ve büyümenin erken sonlanması nedeniyle erişkin boyları ortalamaya yakın veya altında olabilir (2). Şişmanlığın Sıklığı Çocukluk çağı şişmanlığı özellikle gelişmiş ülkelerde olmakla birlikte tüm dünyada artan bir sıklığa sahiptir. Şişmanlık veya tartı fazlalığı çocuk ve ergenlerin %25-30 unu etkileyen önemli bir beslenme sorunudur (25). Şişmanlığa bağlı sorunların yanı sıra, çocukluk çağında şişman olanlarda erişkin dönemde ölüm ve şişmanlığın yol açtığı hastalıkların artması, ergenlik dönemine şişman girenlerin %50 sinin erişkin dönemde şişman olması ve hem aileler hem de hekimler tarafından tedavi edilmesi gereken bir hastalık olarak görülmemesi açısından şişmanlık önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Yapılan bir çok çalışmada çocukluk çağı şişmanlığı sıklığının son yıllarda artmakta olduğu gösterilmiştir. Ancak veri toplanmasında kullanılan yöntemlerin farklılığı sonuçların değerlendirilmesinde zorluklar yaratmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde çocuk nüfusun %25 inin şişman olduğu söylenmektedir. ABD de gerçekleştirilen beslenme ve sağlık taramaları şişmanlık hakkında güvenilir bilgiler vermektedir. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) II dönemine denk gelen yılları arasında 6-11 yaş grubunda %54 ve yaş grubunda ise %64 oranında şişmanlık sıklığında artış olmuştur. NHANES III yılları arasında gerçekleştirilen bir taramadır ve sonuçları itibarıyla VKİ 95. persentil üzerinde olan 6-11 yaş arasındaki çocukların oranı %13,7 (erkeklerde %14,7, kızlarda %12,5) ve yaş arasındaki çocukların oranı ise %11,5 4

9 (erkeklerde %12,3, kızlarda %10,7) olarak saptanmıştır (26). AB (Avrupa Birliği) ülkelerinde çocukluk çağı şişmanlığı sıklığını ve artış eğilimini tahmin çalışmaları verilerin yetersizliği nedeniyle tam sonuçlanamamıştır. Ancak AB ülkelerinde küçük çocuklardaki şişmanlık sıklığı ergenlere göre daha düşüktür (25). Türkiye nin de yer aldığı gelişmekte olan toplam 50 ülkede okul öncesi dönemdeki çocuklarda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada 32 ülkede şişmanlık sıklığı beklenen değer olan %2,3 ün altında, Türkiye de ise %2,2 olarak bulunmuştur (25). Ayrıca yakın zamanda randomize kontrollü yaş grubu çocuklar üzerinde yapılan bir çalışmada şişmanlık %10,6 sıklıkta saptanmıştır (27). ŞİŞMANLIĞIN NEDENLERİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ Şişmanlık bir çok nedene bağlı bir hastalık olup, genler ve çevresel etmenlerin etkileşimiyle ortaya çıkar. Yağ birikimi karmaşık bir süreçtir ve bir çok mekanizma ve etmen tarafından düzenlenir. Şişmanlığın Nedenleri A) Genetik nedenler: Şişman anne ve babaların çocukları (özellikle tek yumurta ikizleri) şişman olmayanlara göre daha fazla risk altındadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda daha çok şişmanlık gelişimi üzerinde etken olabilecek tekil genler ve işlevleri üzerinde durulmuştur. Bu tek gen bozuklukları çocuklarda görülen ve sendroma eşlik etmeyen aşırı şişmanlık durumlarını açıklayabilir. Bu genlerden son dönemde en çok ilgi göreni leptin üreten ob genidir. Leptin yağ hücreleri tarafından kana verilir ve plazma yoğunluğu vücuttaki yağ miktarı ile orantılıdır. Ancak yağ kitlesinin mi yoksa yağ dokusundaki aktivitenin mi leptin yapımı ve salınmasında etkili olduğu henüz belirlenememiştir. Beyindeki leptin reseptörlerinin yağ dokusundan gelen bu sinyali yağ depolanmasına enerji harcanmasını arttırarak veya besin alımını azaltarak engel olan düzenleyici bazı süreçlerle çevirdiği düşünülmektedir. Bu mekanizmalara göre leptine bağlı şişmanlık gelişiminde leptin reseptörlerinde bir direnç veya leptin üretiminde azalma söz konusudur. Leptin dışında prohormon konvertaz geni, peroksizom-proliferatör-aktive edici reseptör a2 geni, β3- adrenerjik reseptörü, uncoupling protein genleri ve insülin reseptör substrat-1 geni gibi genler üzerinde çalışmalar sürmektedir. Aile çalışmalarından elde edilen sonuçlar şişmanlık fenotipinin en çok %30-50 oranında geçebileceğini, enerji alım ve tüketiminde genetik temellerin etkili olduğunu, diyet değişimlerine yanıtın genetikle belirlendiğini gösterse de dünyada var olan gen havuzu göreceli olarak sabit kaldığı için genetik nedenlerin şişmanlıkta artan sıklığı açıklaması zordur (1). 5

10 B) Çevresel Nedenler: Son 20 yılda şişmanlık sıklığında meydana gelen artış çevresel nedenlerle açıklanabilir. Doğum öncesi dönemden itibaren inceleyecek olursak; annede şeker hastalığı veya şişmanlık olması, hamilelik döneminde tartı alımı çocukta şişmanlık riskini artırmaktadır. Erken hamilelik döneminde beslenme bozukluğu gelişen anne çocuklarında (düşük doğum tartılı) ve intrauterin hiperglisemide şişmanlık riski artmaktadır. Süt çocukluğu döneminde katı gıdalara erken geçmenin çocukluk ve ergenlik dönemindeki şişmanlıkla ilişkisi gösterilememiştir (28). Aile yaşantısı ve yemek tarzı çocukluk çağı şişmanlığında etkin rol oynamakta olup çocukluk döneminde edinilmiş olan aktivite ve yeme alışkanlığı erişkin dönemde de devam etmektedir. Yeme isteğini artırıcı reklamlar, değişik şekillerde yeme seçenekleri ve haberleri veren programlar da çocukların yemek seçimleri üzerine etki etmektedir. Sosyoekonomik düzey ile şişmanlık arasında değişken sonuçlar bulunmuştur. Ebeveynlerin eğitim durumu ve meslek sahibi olmaları ile şişmanlık arasındaki ilişki için farklı iddialar olsa da, zor yaşam şartları ve kötü ortamlarda büyüyen çocukların şişmanlık riskleri daha fazladır. Hareketsiz yaşam şekli çocukluk döneminde şişmanlık riskini artıran nedenlerden biridir. Ayrıca şişmanlık ile psikolojik etmenler arasında bir ilişki olduğu kabul edilmektedir. Ebeveynler ile çocuk arasındaki olumsuz ilişkiler, okulda başarısızlık, arkadaş edinememe çocuğun ruhsal yapısını etkileyip aşırı yemeye neden olabilmektedir (29). Şişmanlık tüm bu nedenlerin bir sonucu olarak enerji alımı ve tüketimi arasındaki dengenin bozulması ile ortaya çıkmaktadır (1). Şişmanlığın Klinik Özellikleri Klinik özellikler şişmanlığın nedenini ve gidişini belirleyerek doğru tedavisine yardımcı olur. Ailede şişmanlık öyküsü ve yağ dağılımı özellikleri dikkate alınmalıdır. Beslenme öyküsü de çok önemlidir ve diyetteki doymuş yağ oranı sorgulanmalıdır. Endokrin nedenler ve sendromlar tüm olguların %10 undan azını oluşturur (2). Tablo 2 de farklı şişmanlık tiplerinde ayırıcı tanı için önemli bulgular vurgulanmıştır. 6

11 Tablo 2. Çocukluk çağı şişmanlığında ayırıcı tanı (2) Endokrin nedenler ve genetik Bulgular sendromlar Basit şişmanlık Aile öyküsü Yok Var Boy Kısa Uzun (>%50) Zeka durumu Genellikle düşük Normal Kemik yaşı Geri Normal Fizik muayene Patolojik bulgu Normal Şişman olguların çoğunda belirlenmiş bir hastalık nedeni yoktur ve şişmanlık nadiren birincil bir hastalığa bağlı gelişir. Genellikle alınan enerji harcanandan fazladır ve süregen bir enerji dengesizliği söz konusudur. Şişman erişkinlerin tedavileri iyi sonuç vermediği için çocukluk döneminde başlayan şişmanlığın erken tanınması önemlidir. Şişmanlığın Tanısı 1) Vücuttaki yağın doğrudan ölçümü, 2) Vücuttaki yağın dolaylı ölçümü ile şişmanlık tanısı konulabilir (26). 1) Vücuttaki yağın doğrudan ölçümü: a) Sualtı tartımı ile vücut yoğunluğunun hesaplanması (altın standart olarak kabul edilmekte, ancak çocuklarda kullanımı zor), b) Toplam vücut suyunun izotop dilüsyonu ile saptanması, c) Toplam vücut potasyumunun ölçülmesi, d) Nötron aktivasyonu, e) Vücudun biyoelektriksel iletkenliğinin saptanması, f) Bilgisayarlı tomografi (BT), g) Magnetik rezonans görüntüleme (MR), e) Dual enerji x-ray absorpsiyometri (DEXA) yöntemleri ile yapılabilir. 2) Vücuttaki yağın dolaylı ölçümü: Burada antropometrik ölçümlerden faydalanılarak dolaylı olarak vücut yağı hakkında bilgi sahibi olunur. a) VKİ hesaplanması, b) Rölatif ağırlığın ölçümü, c) Cilt kıvrım kalınlığı ölçümü bu amaçla kullanılabilir. VKİ: Ölçülen ağırlığın (kg), boyun (m) karesine oranıdır. Kolay ölçülmesi, çocuklarda ve erişkinde vücut yağıyla ve şişmanlığın ikincil sorunları olan kan basıncı, kan yağları ve kan lipoproteinleri ve uzun dönem ölümcül sonuçlarıyla uyumluluk göstermesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır (1). Çocuklarda VKİ nin yaş ve cinsiyete göre persentil değerleri belirlenmiş olup 95. persentil üzerinde kalanlar şişman olarak tanımlanırlar. Rölatif ağırlık: Ölçülen ağırlığın ideal ağırlığa (boyun 50. persentilde olduğu yaşın 50. persentildeki ağırlığı) oranlanması ile hesaplanır. Rölatif ağırlığın %120 nin üzerinde olması şişman olarak tanımlanmaktadır. 7

12 Ciltaltı yağ kalınlığı ölçümü: Biseps, triseps, subskapular, suprailiyak bölgelerden kaliper adı verilen ölçüm cihazları ile yapılmaktadır. Yaygın olarak kullanılanı, triseps cilt kıvrım kalınlığının ölçümüdür. Tablo 3 te şişmanlığın bazı sistemlerde oluşturduğu bozukluklara yer verilmiştir. Tablo 3. Şişmanlığın yol açtığı sorunlar (30) Kalp-damar sistemi Yüksek kan basıncı, kolesterol artışı, trigliserid düzeyi artışı, LDL düzeyi artışı, VLDL düzeyi azalması, HDL düzeyi azalması. Endokrin sistem Hiperinsülinemi ve insülin direnci, tip 2 DM A. Kadınlarda: Üreme gücünde azalma, erken menarş, erken menopoz, menstrüel bozukluklar, polikistik over hastalığı. B. Erkeklerde: Azalmış testosteron, artmış östradiol ve östron düzeyi, oligospermi. Mide-barsak Safra kesesi hastalıkları (özellikle kolelityazis), yağlı karaciğer (nonalkolik sistemi hepatosteatoz). Bağışıklık sistemi Azalmış hücresel bağışıklık Kas-iskelet sistemi Blount hastalığı, gut, osteoartrit, femur başı epifiz kayması. Deri Akantozis nigrikans, fragilis kutis inguinalis. Kanser A. Kadınlarda: Meme, serviks, endometrium, safra kesesi, over. B. Erkeklerde: Kalın barsak, rektum, prostat. Sinir sistemi Psödotümör serebri Kadın-doğum Hipertansiyon, sezayen sıklığında artış, uzamış doğum eylemi, gebelik toksemisi. Solunum sistemi Pick-Wick Sendromu, obstrüktif uyku apnesi, primer alveoler hipoventilasyon, akciğer işlev bozuklukları. Ölüm nedenleri Kanser, serebrovasküler hastalık, koroner kalp hastalığı, DM, sindirim sistemi hastalığı, genel nedenler. DM: Diabetes mellitus, LDL: Low density lipoprotein, VLDL: Very low density lipoprotein, HDL: High density lipoprotein. Çocuklarda Şişmanlık, İnsulin Direnci, Diyabet ve Kalp-Damar Hastalığı Riski Dünya Sağlık Örgütü şişmanlığın dünyanın her yerinde özellikle, gelişmekte olan bazı ülkelerde en önemli halk sağlığı sorunu olduğunu bildirmektedir. Şişmanlık yetişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da bazı süregen hastalıklar için risk oluşturmaktadır (31,32). Yüksek tansiyon, şeker hastalığı ve kan yağ düzeylerinde dengesizlik bu hastalıklara verilebilecek örneklerdir (32-34). İlk defa Reaven sendrom X i santral şişmanlık, hiperinsülinemi, hiperürisemi, hipertrigliseridemi, koroner arter hastalığı ve inmeye eğilim olarak tanımlamıştır (35). Şişmanlığın kendisinin, özellikle organlarda yağ depolanmasındaki artışın insülin direncine yol açabileceğine inanılmaktadır. Genetik insülin direnci şişmanlığın ilerlemesinin altında yatan temel mekanizma olabilir. Ancak şişman olmayan zayıf bireylerde de insülin direnci gelişebilmektedir. Güçlü klinik kanıtlar açlık glukoz/insülin taraması, OGTT, intravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) ve glukoz/insülin klemp çalışmalarıyla doğrulanan insülin, glukoz ölçümleriyle insulin direnci tanımlanabilir (4). OGTT geniş 8

13 kitlelere uygulanabilmesi, kolay yapılabilen basit bir ölçüm olması ve çok az risk taşıması nedeniyle insülin direncini belirlemede tercih edilen bir yöntemdir (36). Açlık insülin düzeyinin 15 μu/ml den fazla veya zirve insülin düzeyinin 150 μu/ml den fazla ve/veya OGTT nin 120. dakikasındaki insülin düzeyinin 75 μu/ml den fazla olması hiperinsülinemik düzeylerdir ve insülin direnci olduğu sonucuna varılır (37). OGTT de insülin duyarlılığı çok sayıda göstergeyle değerlendirilebilir (Tablo 4). Bu göstergelerden en sık kullanılanları; başta homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) olmak üzere, fasting glucose/insulin ratio (FGIR) ve quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) tir (36). Tablo 4. İnsülin direnci ölçüm yöntemleri (4,36) HOMA-IR: glukoz 0. dk (mmol/l) x insülin 0. dk (μiu/ml) 22.5 FGIR: glukoz 0. dk (mg/dl) insülin 0. dk (μu/ml) QUICKI : 1 log (insülin 0. dk) + log (glukoz 0. dk) HOMA-IR: Homeostatic model assessment of insulin resistance, FGIR: Fasting glucose/insulin ratio, QUICKI: Quantitative insulin sensitivity check index. İnsülin direnç sendromu (İDS) nun kliniği; santral şişmanlık, tipik cilt değişiklikleri (akantozis nigrikans, skin tags, stria, akne, kıllanma artışı, frontal saç dökülmesi), alerjik yatkınlık (özellikle astım), kan yağ düzeylerinde dengesizlik, erken damar sertliği, uzun boy ve yalancı akromegali (baskılanmış büyüme hormonu düzeyleriyle birlikte), fokal segmental glomeruloskleroz, karaciğer yağlanması ve adrenal-overyan hiperandrojenizmi içerir (4). Vücutta insülinin etkisine direnç gelişimi bu hormonun pankreasta aşırı üretimine ve hiperinsülinemiye neden olmaktadır. Şişmanlık ile IDS ve kardiyovasküler risk artışı sadece şişmanlığın derecesiyle ilşkili olmayıp, önemli oranda vücuttaki yağ dağılımına bağlıdır. Bununla ilgili olarak şişman ergenlerde yapılan bir çalışmada yağ dokusu-insülin direnci ilişkisine değinilmiştir (38). Santral yağlanması olanlarda periferik yağlanması olanlara göre IDS daha sıktır (2). Şişmanlıkla insülin direnci arasındaki ilişki, insülin direnci, kan basıncı yüksekliği ve olağan dışı yağ profili arasındaki ilişkiye benzer şekilde gençlerde yapılan 9

14 çalışmalarda yayınlanmıştır. Çocukluk ve ergenlik dönemindeki kilo fazlalığı ile ilişkili insülin direncinin, bozulmuş kan yağ düzeylerinin ve kan basıncında yükselmenin gençlik döneminde ve erişkin dönemde giderek arttığını gösteren bir çalışma vardır (34). Erken çocukluk döneminde nadir tanımlanan kan basıncı yüksekliği üzerinde güçlü genetik etki vardır. Şişmanlık ve insülin direnci de kan basıncı yüksekliğine katkıda bulunmaktadır. İnsülin direnci olan şişman ergenlerde kilo kaybı ve egzersizle geriye dönen kan basıncı yüksekliği gösterilmiştir (39). Kan basıncı yüksekliği gelişiminde çoklu mekanizmalar rol oynadığından yalnızca şişmanlık ve hiperinsülinemiye bağlamak zor görünmektedir. Erişkinde görülen şişmanlık ve kan yağ düzeylerinde dengesizlik arasındaki ilişki ergen ve çocuklarda bildirilmemiştir. Son zamanlarda çocuklarda yapılan çok sayıda çalışmada bu konu araştırılmıştır ve şişman çocuklarda kan yağ düzeylerindeki dengesizliğin önemli kısmının insülin direncindeki artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir (38). Tip 2 diabetes mellitus (DM) patofizyolojisi karmaşık ve çok etkenli olup, genetik yatkınlık yanında şişmanlığın yol açtığı insülin direnci ve hiperinsülinemi gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Tedavisinde diyet, egzersizle kilo kaybı, gerekirse oral antidiyabetikler ve insülin kullanılabilir (34). Son zamanlarda insanlardaki insülin direncinde yağların ana belirleyici olduğu konusuna dikkat çekilmiştir. Şişmanlarda insülinle ilişkili glukoz kullanımının temel yeri iskelet kasıdır ve trigliseridlerin miktarı artmıştır. Dokulardaki yağ artışının merkezi ve çevresel yağ dokusundan bağımsız olarak glukoz metabolizmasındaki insülin direnciyle güçlü ilişkisi olduğu söylenmektedir. İnsülin direnci şişmanlığın önemli bir göstergesi olup şişmanlarda dolaşımdaki yağ asitleri artmıştır. Bu da yüksek malonil-koenzim A yoğunluğu ve şişmanlığın oluşumu arasındaki ilişkiyle açıklanabilir. Günümüzde şişmanlarda insülin direncine eşlik eden hiperinsülinemide kas dokusunda yağ açil-koenzim A yoğunluğunda artış ve bu artışın yağ asitlerinin oksidasyonunda azalmaya yol açmasıyla glukoz metabolizmasının bozulduğu, kas dokusunda yağ asitlerinin biriktiği düşünülmektedir (40). Sonuç olarak; İDS günümüzün önemli sağlık sorunlarından biri olup, çocuklarda sıklığı giderek artmakta ve yol açtığı sorunlar yaşam süresini kısaltmaktadır. İDS ve şişmanlıktan etkilenen bireylerin sayısındaki ürkütücü artış acil halk sağlığı yaklaşımları ve koruyucu hekimlik çalışmalarının erken ortaya koyulması gerektiğini göstermektedir (4). ÇOCUKLUK ÇAĞI ŞİŞMANLIĞINDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ Şimanlık oluşmadan önce kilo alımının başladığı dönemin farkedilerek önlenmesi çocukların şişmanlıktan korunmasında önemlidir. Genellikle fazla tartılı veya şişman olan çocuklar için yapılan bireysel tedavilerde, küçük gruplar halinde yapılan tedavilere göre 10

15 normal tartı veya yağ miktarına geçişte benzer sonuçlar elde edilmiştir. Şişmanlığın önlenmesi çalışmaları geniş kitlelere ulaşmalı ve bu çocukların klinik, okul veya toplum içi gibi ortamlardaki durumları gözden geçirilmelidir (41). Yaşam Şeklinin Değiştirilmesi Egzersiz, diyet değişimi, davranış tedavisi veya bunların birleşimini içerir. Bu tedaviler tek başına şişmanlığın tedavisinde yeterli olmadığı için fiziksel aktivitenin artırılması ve enerji alımının kısıtlanması birlikte, şişmanlığın tedavisinde yer alır. Diyet tedavisinde ise alınan kalorinin kısıtlanması ve harcanan kalorinin arttırılması hedeflenmelidir (42,43). 1. Beslenmenin düzenlenmesi: A) Şişmanlatıcı yiyeceklerin kısıtlanması: Abur cubur yemenin kısıtlanması veya kaldırılması, karbonhidrat ve yağdan zengin gıdaların kısıtlanması; B) Yeme alışkanlıklarının düzenlenmesi: Hazır yemek (fast-food) yenmemesi veya kısıtlanması, yemek aralarında kalori bakımından zengin yiyeceklerin atıştırılmaması; C) Yeme örneklerinin düzeltilmesi: Hızlı yemek yemenin terk edilmesi (normalde yemeğe başlanması ile doyma hissinin beyne ulaşması arasında geçen süre 20 dakikadır. Yemek hızlı bir şekilde yenirse doyma hissine erişilmeden fazla miktarda kalori alınmış olur), sık veya seyrek yemenin terk edilmesi, gece yatmadan önce kalori içeriği yüksek besinlerin yenmemesi ile beslenme düzenlenebilir (42). 2. Beslenmenin planlanması (diyet): Çocukların erişkinlerden en önemli farkı büyüyen ve gelişen bir organizma olmalarıdır. Bu nedenle erişkinlere verilen kısıtlı diyet programları çocuklara verilemez (42). Şişman çocuklara verilecek ortalama günlük kalori miktarı normal tartıda iken alınması gereken kaloriye göre azaltılabilir. Farklı yaş gruplarındaki şişman çocukların alması gereken günlük ortalama kalori değerlerini içeren örnek kalori listesi Tablo 5 te sunulmuştur. Tablo 5. Yaş gruplarına göre şişman çocukların alması gereken ortalama kalori değerleri (44) Günlük kalorinin içeriği: %50 karbonhidratlardan, %30 yağlardan (doymamış yağlar tercih edilir), %20 proteinlerden oluşmalı ve proteinler özellikle hayvansal ve bitkisel kaynaklı protein açısından dengeli olmalıdır (42). 11

16 Özetle çocukların şişmanlıktan korunması için besinsel enerji alımını azaltmak, enerji harcanmasına yönelik fiziksel aktivitelere katılımı sağlamak, sebze, meyve ve lifli besin tüketimini beslenme alışkanlığı haline getirmek, çocukları hareketsiz yaşamdan uzak tutmaya çalışmak (televizyon ve bilgisayar başında geçen sürenin kısaltılması v.b.) gibi önlemlerin alınması gerekmektedir (43,44). İlaçlarla Tedavi Seçenekleri Erişkinlerde; orlistat, metformin, sibutramin, fentermin, mazindol, ve dietilpropion gibi ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan orlistat (Xenical ) pankreatik lipaz enzimini baskılayarak dışkıyla yağ atılımını artırır. Fentermin ve dietilpropion nörepinefrin (NE) salınımını tetikleyerek, mazindol ise NE geri alımını önleme yolu ile sonuç olarak her ikisi de adrenerjik etki sayesinde kilo kaybına neden olmaktadır. Sibutramin ise hem NE hem de serotonin geri alımını baskılar ve gıda alımını azaltıcı etkisi vardır (45). Günümüzde çocukluk çağı şişmanlığında güvenle kullanılan tek ilaç metformindir. Metformin insülin salınımını azaltarak yağ yapımını baskılama yolu ile tartı kaybına neden olmaktadır (46). Çocuk ve ergenlerde metformin ve sibutraminle birlikte uygulanan davranış tedavisi üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Ancak sibutramin ve davranış tedavisinin çocukluk çağı şişmanlığında önerilmesi için güvenli ve etkin olduğunu belirten daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır (47). D VİTAMİNİ VE FİZYOLOJİSİ Vitaminler genel olarak vücutta yapılmayıp dışarıdan alınması gereken ve enzim tepkimelerinde bir yardımcı gibi rol oynayan bileşiklerdir. D vitamini ise farklı olarak vücutta yapılabilen bir vitamindir (7). D vitamini vücutta iki temel şekilde bulunmaktadır: 1) Vitamin D 3 veya kolekalsiferol (güneş ışığı veya ultraviyole ışını etkisiyle deride yapılan şekli), 2) Vitamin D 2 veya ergokalsiferol (güneşe maruz kalan bitkilerle veya bitki içerikleri ve yiyeceklerle alınan şekli). Her iki D vitamini şeklinin moleküler yapısı Şekil 1 de gösterilmiştir. 12

17 (Ergokalsiferol) (Kolekalsiferol) Şekil 1. Vitamin D 2 ve D 3 ün moleküler yapısı (48) Vitamin D 3 yaz aylarında ciltte yapılmakta veya besinsel kaynaklar (özellikle tirsi balığı ve uskumru gibi yağlı balıklar) ile alınmaktadır. İleri yaş, koyu cilt, güneş koruyucuların kullanımı ya da kapalı giyim yapımını kısıtlamaktadır. Vitamin D 3 önce karaciğerde 25OHD 3 şekline ve ardından böbreklerde 1,25(OH) 2 D 3 (kalsitriol) e hidroksillenmektedir. Bu aktif bir metabolittir ve barsaktan kalsiyum emilimini artırır. Kalsitriol yeterli düzeye eriştiğinde, bunun üzerine eklenen kısmı böbreklerde 24,25- dihidroksivitamin D 3 (24,25(OH) 2 D 3 ) şekline dönüştürülerek metabolize edilir (6). D vitamini karaciğerde depo edilmekte ve yapımı negatif geri bildirim mekanizması ile kontrol edilmektedir. Kalsitriol D vitamini eksikliğinde etkisiz halde bulunan ve kalsitriol ile tetiklenen sitokrom P-450 enzimleri ve 24 hidroksilaz enzimi ile metabolize edilir. Dolaşımda uzun süre kalsitriol bulunduğunda kalsitriolü metabolize eden enzimlerin aktivitesi artar ve gelişen hipokalsemi sonucu PTH yükselir (48). D vitamini ve metabolitleri albumine yapısal olarak benzeyen ve 25OHD, 24,25(OH) 2 D ve 1,25(OH) 2 D ye karşı yüksek ilgi gösteren D vitamini bağlayıcı protein ile dolaşımda taşınırlar. Aktif metabolit olan kalsitriol hücre içine girer ve VDR ye bağlanır. Bu bileşim retinoid reseptörleri ile heterodimer şeklindedir ve kalsiyum bağlayıcı protein, osteokalsin veya 24 hidroksilaz gibi D vitaminine duyarlı gen ve elementlere bağlanır. Bunu transkripsiyon ve translasyon sonucu osteokalsin veya kalsiyum bağlayıcı protein gibi proteinlerin yapımı izler. Kalsitriolün klasik etkisi barsak hücrelerinden kalsiyumun aktif emilimidir. Kalsiyum hücre zarı proteinlerine bağlanarak hücre içine girer. Barsak hücreleri içinde kalsitriol VDR ye bağlanarak kalsiyum bağlayıcı proteini yapar, böylece hücre içine aktif geçiş sağlanır. Kalsiyumun hücre dışı sıvılardan hücre içine geçişi adenozin trifosfat (ATP) bağımlı mekanizmalarla (aktif geçiş) olurken, hücreler arası geçişi 13

18 pasif yolla olur. En fazla kalsiyum emilimi D vitaminine bağımlı aktif geçiş ile olur. D vitamininden bağımsız olan pasif geçiş ise, kalsiyum alımıyla orantılı gelişen kalsiyum yoğunluğundaki farklılığa bağlıdır. 1,25(OH) 2 D klasik etkisini hedef organları olan kemik, böbrek ve barsakta bu organlardan kana kalsiyum geçişini uyararak göstermektedir. 1,25(OH) 2 D üretimi PTH yapımını uyarmaktadır ve PTH üzerine doğrudan veya kalsiyum aracılıklı PTH azalması yolu ile negatif geri bildirim etkisi vardır (6). D vitamini temelde karaciğerde olmak üzere yağ dokusunda da depo edilmektedir ve bu bölgelerde doygun miktara eriştiğinde 25OHD şekliyle zehirleyici etkileri ortaya çıkabilir (48). Şekil 2 de D vitamininin aktif şekli olan kalsitriolün yapımı ve etki gösterdiği hedef organları şematize edilmiştir. Paratiroid bezi Kalsiyuma duyarlı Kemik Kalsitriol Serum kalsiyumu artar KC Kalsidiol Böbrek Kalsitriol yapımı artar Ca atılımı azalır Kalsitriol İnce barsak Ca emilimi artar Şekil 2. Aktif D vitamini yapımı ve hedef organları (48) KC : Karaciğer, PTH: Paratiroid hormonu, Ca: Kalsiyum. D Vitamininin Besinsel Kaynakları Doğal olarak D vitamini içeren az sayıda besin vardır (7,16). D vitamini kaynağı hayvansal besinler karaciğer ve yağlı balıktır. Diğer ana kaynaklar; makarna, tahıllar, meyva suyu, süt gibi besinlerdir. D vitamini sağlıklı yaşam için gerekli bir vitamindir ve hazırlanan diyet listelerinde yeterli miktarda bulunmadığından kolaylıkla eksikliği gelişir. Günümüzdeki beslenme planlarında D vitamini için IU günlük alım önerilmektedir. D vitamini eksikliği mide-barsak sistemi hastalığı olanlarda daha fazla görülür ve bu hastalar osteomalazi ve ağır D vitamini eksikliği açısından risk altındadırlar (48). Avrupa da günlük ürünler dahil olmak üzere pek çok yiyecek D vitamini ile güçlendirilmiştir (7). 14

19 D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ İnsanlarda D vitamininin her iki şekli (D 2 -D 3 ) bulunmaktadır ve eksiklik, yetersizlik ya da zehirlenme için dolaşımdaki 25OHD düzeyi ölçümü anlamlıdır. D vitamininin dolaşımdaki en önemli şekli ve aynı zamanda vücuttaki D vitamini durumu için en iyi gösterge 25OHD olup, yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır (7,8). Serum 25OHD miktarı başlıca D vitamini alımı ve ultraviyole ışınları aracılığı ile oluşan çevresel etmenlerden geniş ölçüde etkilenirken, 1,25(OH) 2 D ise etkilenmez. (5) Ancak vücuttaki D vitamini durumunu 1,25(OH) 2 D göstermediği için, bu amaçla kullanılmamalıdır (7,8). İnsanlarda yapılan bir çalışmada aktif şekil olan 1,25(OH) 2 D verilmesiyle 25OHD üretiminin baskılandığı gösterilmiştir. D vitamini eksikliği olanlarda 25OHD düzeyi düşmekte, fakat 1,25(OH) 2 D değişmemekte, hatta bazen artmaktadır (8). Çoğu laboratuvarda 25OHD düzeyi için üst sınır yaklaşık 125 nmol/l (50 ng/ml) olarak kabul edilmektedir. D vitamini fazlalığı için hiperkalsemiyle ilişkili olarak 25OHD düzeyinin 325 nmol/l (150 ng/ml) den yüksek olması tanı koydurucudur. Ayrıca D vitamininin güneş banyosu ile oluşan 250 nmol/l (100 ng/ml) düzeylerinde bile hayatı tehdit etmediği ve zehirlenmesinin oluşmadığı bilinmektedir. Ancak D vitamini yetersizliği açısından alt sınır tam olarak belirlenmemiştir. PTH düzeyleri 25OHD işlevlerinin göstergesi olarak kabul edilirse, D vitamini düzeyi 78 nmol/l (31 ng/ml) iken PTH plato yapmaktadır. 25OHD düzeyleri nmol/l arasında olan sağlıklı erişkinlerde vitamin D2 ile uyarı testleri yapılmıştır ve 25OHD düzeyi 50 nmol/l (20 ng/ml) üzerinde olanlarda PTH düzeyinde değişiklik gözlenmezken, ng/ml ve ng/ml olanlarda PTH düzeyinde yükselme (sırasıyla %55 ve %35) gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanılarak D vitamini düzeyinin yeterli olduğunu söyleyebilmek için en az 20 ng/ml ve üzeri olması gerekmektedir. Ancak tam yeterlilik için 30 ng/ml ve üzerinde olmalıdır (9,49). Bir çalışmada D vitamini eksikliği için PTH düzeyini sabit tutabilen 75 nmol/l (30 ng/ml) düzeyi alt sınır kabul edilmiştir (50). Bazı çalışmalarda ise D vitamini yetersizliği tanımlanması için daha koruyucu bir değer olarak 20 ng/ml düzeyi kabul edilmiştir (5,51,52). Farklı bir yaklaşım olarak PTH düzeyinde artışın başladığı 36 ng/ml altındaki 25OHD değerleri için yetersizlik düşünülebilirken, ng/ml arasındaki değerler için kemik histolojisinde değişimlerin başladığı ve PTH nin hafif düzeyde (%15) yükseldiği gözlendiğinden eksiklik tanımı daha uygun bulunmuştur. Serum 25OHD düzeyi 5-10 ng/ml arasında olduğunda PTH düzeyinde orta düzeyde (%15-30) artışla birlikte kemikte yeniden yapılanma sürecinin hızlandığı gözlenmiştir. Ağır eksiklik 5 ng/ml altındaki değerler için söylenebilir ve bu değerde PTH düzeyinde %30 artışla birlikte kemikte mineralizasyon kaybı ve osteomalazi gelişir (48). 15

20 Erişkin ve çocukların yaklaşık %50 si D vitamini eksikliği riski altında bulunduğundan, bugün için D vitamini eksikliği dünya çapında bir epidemi olarak kabul edilmektedir (7). D vitamini eksikliği için risk faktörleri; 1) Term dışı doğumlar, 2) Koyu cilt, 3) Güneş ışığından yetersiz yararlanma, 4) Şişmanlık, 5) Beslenme bozukluğu, 6) Yaşlılık olarak söylenebilir (48). D vitamini eksikliğinin nedenleri Tablo 6 da ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Tablo 6. D vitamini eksikliği nedenleri (53) 1) Emilim yetersizliği a) Diyetteki yetersizlik b) Yetersiz güneş ışığı c) Emilim bozukluğu (inflamatuar barsak hastalığı, çölyak hastalığı, gastrektomi/barsak cerrahisi, pankreatik yetmezlik) 2) 25 hidroksilasyonda bozukluk a) Karaciğer hastalıkları (siroz, alkolik karaciğer hastalığı) b) İlaçlar (antikonvülsanlar ve rifampin) 3) 1,25 hidroksilasyonda bozukluk a) Hipoparatiroidi b) Böbrek yetmezliği 4) Serum vitamin D bağlayıcı protein seviyesinde azalma a) Böbrek yetmezliği b) Nefrotik sendrom D vitamini Eksikliğinde Görülen Belirti ve Bulgular Pek çok olguda D vitamini eksikliği bulgu vermez ve D vitamini eksikliği tanımı D vitamini seviyesinin çok düşük saptandığı hastalar için kullanılır. Erişkinlerde; süregen eksiklik iskelet sisteminde ağrı ve proksimal kas güçsüzlüğü ile ortaya çıkan osteomalazi ile karmaşık bir hal alabilir. Serum D vitamini, kalsiyum ve fosfor seviyesi düşük, alkalen fosfataz (ALP) ve PTH düzeyi genellikle yüksektir. DEXA ve direkt grafilerle yapılan radyolojik incelemeler azalmış kemik yoğunluğunu, kırıkları ve yalancı kırıkları (Looser zonu) gösterir. Kemik biyopsisi ile azalmış mineralizasyon gösterilebilir. Bununla birlikte klinik ve biyokimyasal açıdan kemik biyopsisi gerektiren durumlar nadirdir (48). Çocuklarda ise; hipokalsemik tetani, kraniyotabes, kosta tesbihleri, kuş göğsü, tibiyada eğrilik, kifoskolyoz ve diş çıkmasında gecikme gibi klinik belirtiler her zaman görülmeyebilir. Süt çocukluğu döneminde D vitamini eksikliği ile rikets gelişimi arasında her çocuğa göre değişen bir süre vardır ve klasik olarak bilinen evrelerine göre klinik ve biyokimyasal bulgular ortaya çıkar (54). D vitamini yetersizliği bulguları büyüme plağı gelişiminin bozulmasına, mineralizasyon yetersizliği ve osteoporotik hormonların (PTH ve yüksek kalsitriol) etkisiyle kemik sağlamlığının azalmasına, serum ve hücre içi kalsiyum ve fosfor düzeyindeki değişikliklere bağlıdır. D vitamini yetersizliği olgularının bir kısmı belirsiz klinik 16