PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ İLAÇLAR

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ İLAÇLAR"

Transkript

1 PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ İLAÇLAR Peptit ve proteinler; büyük molekül ağırlıklarına sahip, dayanıksız, biyolojik ortamlarda kolay metabolize olan ve zor absorblanan biyoetkin maddelerdir. Aminoasitlerden oluşan bu kompleks yapının dizin ve işlevi, gende o proteini kodlayan baz çiftlerinin dizini ile belirlenir. Proteinler vücudun yapı, işlev ve düzenini sağlayan temel yapı taşlarıdır. Tamamına yakını parenteral yoldan uygulanan protein farmasötikler, dolaşımdan karaciğer ve retikuloendotelyal sistem yoluyla hızla temizlenirler. (Öner,F., 2002) Şekil 1. Monoklonal antikor şematik sunumu Monoklonal Antikorlar İnsan ve hayvanların vücudu, dışarıdan giren ve özellikle patojenik karakterde olan (bakteri, virüs, parazit vb.) etkenlere karşı immünolojik bir yanıt verecek tarzda düzenlenmiştir. (Büyükköroğlu,G., 2012) Hastalıklara yol açan bakteri, virüs ve diğer enfektif ajanlar gibi vücuda yabancı olan maddeler, antijen olarak bilinirler ve vücudun bağışıklık sistemi tarafından istilacılar olarak tanımlanırlar. Bu enfektif ajanlara karşı vücudun doğal savunma ajanlarıysa, antijenleri bulan ve yok eden bir protein çeşidi olan antikorlardır. (Candaş,D., 2002) Antikorların oldukça önemli iki özelliği, çeşitli hastalıklarla savaşmada onları son derece etkin kılar; (Candaş,D., 2002) 1) Her bir antikorun sadece tek bir antijene bağlanma özgüllüğü göstermesi 2) Bazı antijenlerin bağışıklık sistemini bir kez uyarmaları sonrasında o hastalık için ömür boyu dayanıklılık sağlaması (Örneğin; kızamık ve suçiçeği gibi çocuk hastalıklarına karşı vücudun ürettiği antikorlar, hayat boyu bu hastalıklara karşı vücutta direnç oluşmasını sağlar.) Antikorların bu ikinci özelliğinden yararlanılarak, aşılar geliştirilmiş bulunmaktadır. Etkisiz hale getirilmiş ya da etkileri azaltılmış bakteri ya da virüslerin yüzeylerindeki bu proteinden hazırlanan aşı içeriğindeki antijenlere karşı vücutta antikor oluşumu sağlanır. (Candaş,D., 2002) Monoklonal Antikorların Yapısı Monoklonal antikorlar; immünglobulin yapısında, iki ağır iki hafif zincirin disülfit bağları ile bir arada tutulduğu, antijene bağlanma bölgeleri olan glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi ve saflandırma amacıyla kullanılırlar. (Öner,F., 2002) 1

2 Şekil 2. Monoklonal antikor molekülü yapısı Monoklonal antikorlar (immünglobulinler), 2 hafif, 2 ağır zincir olmak üzere 4 altbirimden oluşurlar. Hem hafif hem de ağır zincirler; bir adet C (sabit) Constant, bir adet V (değişken) Variable altbirimi içerirler. V altbirimi, antijenin tanınmasından sorumludur. Bütün bir Ig geni, V ve C gen parçalarının somatik rekombinasyonla bir araya gelmesiyle oluşur. Kol uzantılarında bulunan FAb (antijen bağlayıcı bölge) bölgeleri ile antikorlar antijenlere bağlanırlar. Y şeklindeki molekülün boyun kısmında bulunan Fc (almaç) bölgesi ise, immün sistemin hücreleriyle etkileşir. Fab bölgesiyle bakteriye bağlanan antikor, Fc bölgesiyle mikrop yok edici hücreleri kendine çekerek bakterinin parçalanmasını sağlar. (Büyükköroğlu,G., 2013) Monoklonal Antikor Üretim Yöntemleri Genel olarak, vücut tarafından sağlıklı dokuları hedef alan antikorlar üretilmez. Üretildiğinde vücudun bağışıklık sistemi bunlara saldırır. Yani otoimmün cevap oluşur. Ancak ilaç formunda vücuda alınan bu tip antikorlar, belirli düzensizliklerin düzeltilmesine yardımcı olur. Hastalıklarla savaşı sağlayan antikorların büyük miktarlarda ve saf olarak elde edilmesi, uzun süredir bilim insanlarını peşinden koşturan bir hedeftir. Kullanılan klasik yöntem, laboratuar hayvanlarına antijen verilmesi sonrasında oluşan antikorların toplanması şeklindeki yöntemdir. Ancak, bu yöntemde iki önemli sorunla karşı karşıya kalınır: Birinci sorun; elde edilen antiserum içerisinde istenmeyen birçok maddenin bulunması ve ikinci sorun da elde edilen kullanılabilir antikor miktarının oldukça düşük olmasıdır. (Candaş,D., 2002) 1975'te Cambridge Üniversitesi nden César Milstein, Georges Köhler ve Niels Jerne tarafından geliştirilen yeni bir teknik ile bir tek epitopa özgü (monoklonal) antikorların bol miktarda elde edilebilmeleri sağlanmıştır. Bu tekniğe hibridoma teknolojisi adı verilmiştir. (Köhler,G. ve ark., 1975) 1 1 Bu buluşlarıyla 1984 yılında Fizyoloji-Tıp Nobel ödülüne layık görülmüşlerdir. 2

3 Hibridoma teknolojisinin temelinde üç bilgi bulunur: B-lenfositler tek bir epitopa özgü antikor üretip salgılayan, yaşam süreleri birkaç günle sınırlı kan hücreleridir. Tümör hücreleri bölünerek çoğalma kontrolünü kaybetmiş, hızla üreyen ölümsüz hücrelerdir. Belli koşullarda aynı organizmaya ait değişik hücreler birleştirilerek her iki hücrenin özelliklerini taşıyabilen melez hücreler (hibridoma) elde edilebilir. (Çırakoğlu,B., 2002) Monoklonal antikor elde etmek için kullanılan melezleme tekniği, yararlı özelliklere sahip iki hücrenin birleştirilmesi ile gerçekleşir. Hücre kültüründe hızla çoğalabilen, ölümsüzlük özelliği kazanmış myeloma (kanser) hücreleri ile aktif olarak istediğimiz antikoru üreten bağışık bir hayvanın dalak lenfositleri birleştirilir. Sonuçta, kompleks bir antijenin tek bir belirleyici grubuna (epitopa) karşı monoklonal antikor üreten ölümsüz hibrit hücreler elde edilmiş olur. (Çırakoğlu,B., 2002) Şekil 3. Hibridoma teknolojisi ile antikor üretimi İşlem şu sıralar takip edilerek yapılır: 1. Fare, antijene karşı antikor üretimi için antijen ile immünize edilir. 2a.Dalaktan, antikor üreten B lenfosit hücreleri izole edilir. 2b.İnsan kemik iliği kanser hücresi olan myeloma hücreleri toplanır. 3. Hibridoma oluşturmak için PEG aracılığı ile hücreler birleştirilir, birleşmeyen hücreler ölür. 4. Hibridomalar kültür plaklarında bölünmek üzere bırakılır. 5. Antikor sentezleyen klonlar ELİSA yöntemi ile belirlenir. 6. Hibridomalar invitro (hücre kültürü) veya invivo (farede acit fluid oluşumu) koşullarda geniş ölçekte üretilir. 7. Fare asit sıvıdan veya kültür üst sıvılarından antikorlar saflaştırılır. (Büyükköroğlu,G.,2013) 3

4 Ancak üretilen bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından yabancı (antijen) olarak algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Fare antikoru aşılanan hastalarda genellikle; eklem bölgelerinde şişlik ve kızarıklıklarla kendini gösteren HAMA cevabı (insanda anti-fare antikorlarının oluşumu) görülür. Böbrek yetmezliğine de neden olan HAMA yanıtı, yaşamsal tehlike oluşturmasının yanı sıra, verilen antikorların vücut tarafından yok edilmesine de yol açar. Bu nedenle, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de fare antikorlarının bağışıklık sistemi tarafından vakitsiz bir şekilde etkisizleştirilmesini önlemek amacıyla, fare antikorlarının insanlaştırılması için çeşitli teknikler geliştirilmiştir. Fare monoklonal antikorlarının insanlaştırılması ve tamamen insansı olan monoklonal antikorların geliştirilmesi, immün cevap oluşturmamaları nedeniyle önemlidir. Bu nedenle de ticari firmaların neredeyse tamamı, üretilen antikorların insanlaştırılması ya da tamamen insansı hale getirilmesi üzerinde yoğunlaşmaktadırlar. (Büyükköroğlu,G.,2013) Şekil 4. Antikor tipleri Günümüzde oluşturulan antikor tipleri: Murine mab: Tamamıyla fareden üretilen antikorlar (%100 fare proteini) Kimerik mab: Değişken bölümleri fare kaynağından, sabit bölümleri insan kaynağından oluşturulan antikorlar (%33 fare proteini) Humanized mab: Sadece antijen bağlayan bölgesi (ayrıca CDR=complementarity determining regions olarak da isimlendirilir) fareden, geri kalan değişken ve sabit bölgeleri insan kaynağından oluşturulan antikorlar (%5-10 fare proteini) Human mab: Tamamıyla insan kaynağından gelen antikorlar (%100 insan proteini) (Çırakoğlu,B., 2002) Şekil 5. Antikor tipleri-2 Monoklonal antikor üretiminde son yıllarda sık kullanılan bir başka metod ise rekombinant teknoloji üretimine dayanan faj antikor tekniğidir. Bu tekniğin esasını, antikor fragmentlerini (Fv=VH+VL bölgelerini) bir fajmid vektör yardımıyla bakteride klonlamak ve üreyen fajların 4

5 yüzeyinde VH+VL moleküllerinin bir füzyon proteini olarak ekspresyonunu sağlamak oluşturmaktadır. (Büyükköroğlu,G.,2013) Bu teknik kullanılarak rekombinant antikor üretim aşamaları: 1. Antikor sentezleyen hibridomalar veya immunize edilmiş farelerin dalaklarından sağlanan B hücreleri (veya plazma hücreleri) içinde Ig molekülünün ağır ve hafif zincirlerine ait mrna lar ayrı ayrı izole edilerek saflaştırılır Saf olarak elde edilen ağır ve hafif zincirlere ait mrna lardan revers transkriptaz enzimi yardımı ile tek iplikçik cdna lar sentezlenir. mrna ların 3'-uçlarına poli A(AAA A) nukleotidleri ve bu polia ların karşılarına da poli T(TTT T) ler sentezlenir. 3. Her iki cdna üzerindeki VH ve VL genleri için ayrı ayrı primerler hazırlanarak PCR(polimer zincir reaksiyon) ile çoğaltılır. 4. Çoğaltılan VH ve VL fragmentleri ayrı ayrı agaroz jelde yürütülür ve jelden saflaştırılır. 5. VH ve VL sekansları, DNA linkerleri kullanılarak birleştirilir ve böylece tek iplikçik DNA fragmenti elde edilir, molekülün etkinliği artırılır. Bu tarzda hazırlanan molekülün stabilitesi ve afinitesi, antijene bağlanma yönünden doğal antikor molekülüne eşittir. 6. Elde edilen bu son molekül (VH+linker+VL), tekrar PCR ile oligonukleotid primerler kullanılarak amplifiye edilir. VH in 5'-ucunda Sfil için ve VL nin de serbest ucu 3' ucunda Notl restriksiyon enzimleri için kesim yerleri (spesifik linker) ilave edilir. 7. Ortamdaki bağlanmamış artan linkerleri, dntp ve Taq polimeraz vb. gidermek için tekrar saflaştırma işlemi yapılır. 8. Uçlara ilave edilen spesifik linkerler, ayrı ayrı Sfil ve Notl restriksiyon enzimlerin ilavesi ile kesilerek yapışkan uçlar meydana getirilir. 9. ScFv, fajmid vektör (pcantab5) ile birleştirilir. (Bu vektör de önceden Sfil ve Notl le kesilerek iki tane komplementer yapışkan uç meydana getirir ki ScFv ile birleşmesi kolaylaştırılır.) İki yapışkan ucun birleşmesinde DNA ligazdan yararlanılır. 10. Hazırlanmış olan ScFv DNA sekansı ile fajmid kimerik molekülü, kompetent E.coli TG1 suşuna transfer edilir. E.coli TG1 suşu, içinde CaCl2 glikoz ve ampisilin bulunan ortamda inkübe edilir. (Bu ortamda sadece PCANTAB5 taşıyan E.coli TG1 ler ürer. Çünkü fajmid de ampisilin dirençlilik geni bulunmaktadır.) 11. Fajmid taşıyan E.coli TG1 kolonileri M13K07 helper fajı ile infekte edilir. Bakteriye transfer edilen rekombinant molekül (ScFv+DNA sekansı+pcantab5 fajmid) hücre içinde sentez edilmeye başlar. Bu sırada faj replikasyonu da başlar. Tam faj molekülleri oluşarak bakteri hücresinden dışarı çıkar. Dışarı çıkan ve içinde ScFv gen sekansı taşıyan faj partiküllerinin yüzeyindeki g3p proteinine bağlı olarak bir veya birkaç antikor eksprese edilir. 12. Bakteriden dışarı çıkan fajların ucunda antikor molekülünün varlığı, immunolojik yöntemlerle (ELİSA vb.) kontrol edilir. Bağlanamayan faj veya antikorlar sistem yıkanarak giderilirler. 13. Ucunda antikor molekülü taşıyan fajla E.coli TG1 tekrar infekte edilir ve katı ortama ekilir. Koloniler alınarak saf olarak üretilir ve fazla miktarda antikor taşıyan faj partikülleri elde edilir. (Büyükköroğlu,G.,2013) Tüm bu üretim teknikleri ve üretim basamaklarından bahsettikten sonra kısaca özetlemek gerekirse; monoklonal antikor teknolojisi ile, antikorların saf halde ve oldukça büyük miktarlarda üretilmesi olanaklı hale gelmiş bulunmaktadır. Bu amaç için kullanılan yöntem basitçe şöyledir: Öncelikle, istenen antikorları doğal olarak üreten hücreler elde edilir. Daha sonraysa bu hücrelere sonsuz bölünme yeteneği kazandırılır ve kültür ortamında, istenen antikoru üretecek hibrid (melez) hücreler geliştirilir. (Bu şekilde doğal hücreler, kültür ortamında birer antikor fabrikasına dönüştürülmüş olur. Örneğin; myeloma, kemik iliğinde oluşan ve hücre kültüründe üretilmeye uygun olan bir tümör tipidir. Myeloma hücreleri, antikor üretme yeteneğine sahip olan dalak hücreleri ile 1 Saflaştırma için afinite kromatografi tekniğinden yararlanılabilir. 5

6 kaynaştırıldığında, oluşan hibrid (melez) hücreler büyük miktarlarda monoklonal antikor üretebilir.) Bu şekilde, iki farklı hücre tipinin istenen özellikleri birleştirilmiş olur; sürekli olarak bölünme yeteneği ve büyük miktarlarda saf antikor üretebilme yeteneği. Bu hücreler tek bir tip hibrid hücreden türedikleri için de monoklonal hücreler olarak adlandırılırlar. Geleneksel yöntemlerle üretilen antikorlarsa, birçok hücreden elde edildikleri için, poliklonal olarak adlandırılırlar. Örneğin, kültür ortamında fare hibridoma hücreleri gibi. Monoklonal tekniğinde, seçilen hibrid hücreler tek bir tip spesifik antikor üretirler. Bu nedenle de, hastalıklarla savaşta, klasik tekniklerle üretilen poliklonal antikorlardan potansiyel olarak çok daha etkili olurlar. Çünkü poliklonal ilaçlar, yabancı maddenin yanı sıra, vücudun kendi hücrelerine de etki ederek mide bulantısı ve alerjik reaksiyonlar gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilirler. Radyoaktif kimyasal ya da toksin ile işaretlenmiş olan monoklonal antikorlarsa yalnızca hedef moleküle yönelmeleri nedeniyle, oldukça az bir yan etkiye neden olurlar. (Candaş,D., 2002) Şekil 6. Poliklonal antikorun farklı antijen epitoplarını tanıması Şekil 7. Monoklonal antikorun tek bir antijen epitopu tanıması Farelerden elde edilen monoklonal antikorlar, insan bağışıklık sistemiyle daha fazla uyum gösterebilmeleri için çoğunlukla insanlaştırılmış (humanized) hücreler olmaktadır li yıllarda monoklonal antikor tekniğinin bulunuşuyla ilgili haberlerin basına yansımasından sonra, dizginlenemeyen bir iyimserlik baş göstermiştir. Bu antikorlar; kanser, otoimmün rahatsızlıklar (kendi bağışıklık sistemimizin kendi hücre ve dokularımıza karşı harekete geçmesi), sepsis ve akut enflamasyonlar (yangı) gibi zayıflatıcı ya da ölümcül hastalıklara yakalanmış milyonlarca hastaya umut vermiştir. Bulaşıcı hastalıklar da monoklonal antikorlar ile tedavi edilebilecektir. (Candaş,D., 2002) Tümör hücrelerinde bulunan çeşitli hedef moleküllere yönelik geliştirilmiş olan monoklonal antikorlar ise son yıllarda kanser tedavisinin en etkin araçları arasına girmiştir. Yüksek düzeyde spesifite ve nispeten olumlu toksisite profilleri bu ajanların standart tedaviler içinde yer almalarını sağlamıştır. (http-1) Monoklonal Antikorların Etki Mekanizmaları 6

7 Monoklonal antikorlar kanser hücreleri yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aktivasyon ya da inhibisyona neden olabilir; örneğin, anti-cd 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGF reseptörü bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden olur. (http-1) Monoklonal antikorlar tümorisidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite (CDC) yolu ile gösterirler. Monoklonal antikorlar hücre yüzeyinde yer alan reseptörleri birbirleriyle bağlantılandırarak aktive edebilme yeteneğine sahiptirler. Bu yolla oluşan sinyalizasyon farklı nitelikte olabilir; örneğin, anti-cd20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGFR (epidermal büyüme faktörü reseptörü) bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden olur. (Demirelli,F.H., 2005) Şekil 8. Monoklonal antikorun hücre yüzeyindeki etkileri Monoklonal antikorun antijen bağlayan bölümünün diğer ucunda Fc bölgesi yer alır. Çeşitli mononükleer hücreler ve lökositler taşıdıkları Fc reseptörleri aracılığıyla (FcR) böyle antikor ile kaplanmış tümör hücrelerini fagosite ederek ya da öldürücü granüllerini boşaltarak imha ederler. Fc reseptörleri transmembran yerleşimli proteinler olup, IgG moleküllerine spesifik olanlar FcgR olarak adlandırılır. IgG yapısında monoklonal antikorlar klasik kompleman kaskadını da aktive ederek inflamasyon yanıtı oluşturabilirler. Bu reaksiyon fagositik lökositler için kemotaktik etki yapmanın yanı sıra sekonder sitokinlerin salınımı yolu ile vasküler geçirgenliği arttırarak monoklonal antikorların tümör içine nüfuzunu kolaylaştırırlar. (Demirelli,F.H., 2005) Monoklonal antikorların öldürücü etkilerini 4 ana başlık altında ele alabiliriz: - Monoklonal antikor antijene bağlandığında kompleman komponentlerini aktive eder. Bu da kanser hücrelerinin opsonizasyonuna (fagositler tarafından daha hızlı ve etkin şekilde fagosite edebilmeleri için oluşturulan değişiklik süreci) neden olur. Kompleman reseptörlerini açığa çıkaran fagositik hücreler tümör hücrelerini direkt lizise uğratır. - Antikor bağımlı selüler sitotoksisite veya sitokinlerin salınımına neden olurlar. - Monoklonal antikorlar inhibitör Fc reseptörlerine bağlanırlar, hedef hücre aktivasyonunu baskılarlar. 7

8 - Monoklonal antikorlar direkt olarak büyüme faktörü reseptörlerine bağlanırlar ve bu şekilde kanser hücrelerinin ölümüne neden olurlar. (http-1) Monoklonal Antikorların Klinikte Kullanımı Monoklonal antikorlar, tıp alanındaki araştırmalarda geniş çapta kullanılmaktadır. Bu alandaki çalışmaların çoğuysa, oldukça yeni çalışmalardır. (Candaş,D., 2002) Bir antijen üzerinde bulunan ve epitop denilen antijenik determinantlardan bir tanesine hedeflendikleri için enfeksiyon hastalıklarının veya tümörlerin tanısında etkin olarak kullanılırlar. Tedavide; transplantasyonda organ reddini önlemede en önemli rolü oynayan T hücresinin yüzeyindeki glikoproteinlere yönlenerek o bölgeleri kapatır ve antijenin tanınmasını dolayısıyla organ reddini engellerler. Septik şokta, kanserlerde ve romatizmal hastalıklarda da antijen tanıma bölgelerini kapatarak hastalığı engellerler. (Groves,D.J., 1992) Antikorlar vücudun bağışıklık sistemi tarafından yabancı maddelerle savaşmak için üretilen maddelerdir. Spesifik antikorlar tedavide kullanılmak üzere laboratuarlarda özel teknolojiler kullanılarak yüksek miktarlarda üretilebilirler. FDA Tarafından Onaylanmış Antikorlar Çizelge 1. FDA onaylı monoklonal antikor listesi İSİM: ANTİKOR HEDEF: ANTİKOR TİPİ ENDİKASYON ŞİRKET KABUL TARİHİ OKT3: Muromomab -CD3 CD3: Mürin, IgG2a Otoimmün Johnson &Johnson 1986 (US) ReoPro : Abciximab PIIb/IIIa: Kimerik, IgG1, Fab Homeostaz Johnson &Johnson 1984 (US) Benlysta : Belimumab BLyS: İnsan IgG1 Otoimmün İnsan Genom Projesi 2011 (US) Remicade : Infliximab TNFα: Kimerik, IgG1 Otoimmün Johnson &Johnson 1998 (US) 1999 (EU) Herceptin : Trastuzumab HER2: İnsanlaştırılmış, IgG1 Kanser Genentech- Roche 1998 (US) 2000 (EU) 8

9 Actemra : Tocilizumab Anti-IL-6R: İnsanlaştırılmış, IgG1 Otoimmün Chugai- Roche 2005(JP) 2010 (US) Vectibix : Panitumumab EGFR: İnsan IgG2 Kanser Amgen 2006 (US) Ilaris : Canakinumab IL1b: İnsan IgG1 İnflamasyon Novartis 2009 (US,EU) Stelara : Ustekinumab IL-12/23: İnsan IgG1 Otoimmün Johnson &Johnson 2009 (US) Xolair : Omalizumab IgE: İnsanlaştırılmış, IgG1 Otoimmün Genentech- Roche 2003 (US) Bexxar : Tositumomab- I-131 CD20: Mürin, IgG2a, radyoimmun terapötik (Iodine 131) Kanser Corixa- GSK 2003 (US) Raptiva : Efalizumab CD11a: İnsanlaştırılmış, IgG1 Otoimmün Genentech- Roche 2003 (US) 2004 (EU) Erbitux : Cetuximab EGFR: Kimerik, IgG1 Kanser Imclone- Lilly 2004 (US) 2004 (EU) Mylotarg : Gemtuzumab ozogamicin CD33: İnsanlaştırılmış, IgG4, immunotoksin Kanser Wyeth- Pfizer 2000 (US) 2001 (US) Lucentis : Ranibizumab VEGF: İnsanlaştırılmış IgG1 Fab Makular dejenerasyon Genentech- Roche 2006 (US) 9

10 Soliris : Eculizumab C5: İnsanlaştırılmış IgG2/4 Kan hastalıkları Alexion 2007 (US) Arzerra : Ofatumumab CD20: İnsan IgG1 Kanser Genmab 2009 (EU) Prolia : Denosumab RANK ligand: İnsan IgG2 Kemik kaybı Amgen 2010 (US) MabThera, Rituxan : Rituximab CD20: Kimerik, IgG1 Kanser Genentech 1997 (US) 1998 (EU) Zenapax : Daclizumab CD25: İnsanlaştırılmış, IgG1 Otoimmün Roche 1997 (US) 1999 (EU) Yervoy : Ipilimumab CTLA-4: İnsan IgG1 Kanser BMS 2011 (US) Campath : Alemtuzumab CD52: İnsanlaştırılmış, IgG1 Kanser Genzyme 2001 (US) Adcetris : Brentuximab Vedotin CD30: Kimerik IgG1 İlaç- Konjugat Kanser Seattle Genetics 2011 (US) Numax : Motavizumab RSV: İnsanlaştırılmış IgG1 Anti-infektif Meddimmune Henüz karara bağlanmamış ABThrax : Raxibacumab B. anthrasis PA: İnsan IgG1 Anti-infektif İnsan genom projesi Henüz karara bağlanmamış Cimzia : Certolizumab TNFα: İnsanlaştırılmış, Otoimmün UCB 2008 (US) 10

11 pegol pegylated Fab Simponi : Golimumab TNFα: İnsan IgG1 Otoimmün Johnson &Johnson 2009 (US, CAN) EU, Avastin : Bevacizumab VEGF: İnsanlaştırılmış, IgG1 Kanser Genentech- Roche 2004 (US) 2005 (EU) Tysabri : Natalizumab a4- Intergrin: İnsanlaştırılmış, IgG4 Otoimmün Biogen Idec 2004 (US) Zevalin : Ibritumomab tiuxetan CD20: Mürin, IgG1, radyoimmuno terapötik (Yttrium 90) Kanser Biogen Idec 2002 (US) 2004 (EU) Humira : Adalimumab TNFα: İnsan, IgG1 Otoimmün Abbott 2002 (US) Simulect : Basiliximab CD25: Kimerik, IgG1 Otoimmün Novartis 1998 (US) 1998 (EU) Synagis : Palivizumab RSV: İnsanlaştırılmış, IgG1 Enfeksiyonlar MedImmune 1998 (US) 1999 (EU) 11

12 Rituksimab (Mabthera ) Şekil 9. Rituksimab molekülü Rituksimab genetik olarak dizayn edilmiş, CD20 proteinine karşı oluşturulmuş, bir kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Kemoterapötik bir ajan olarak kullanılan ilk monoklonal antikordur. Rituksimab, değişik mürin hafif ve ağır zincir bölgeleri ile sabit insan bölgeleri içeren bir IgG dir. Molekül ağırlığı 145 kd olan bu antikor memeli (Çin hamster) hücre kültürüyle üretilir; iki ağır zincir (her biri 451 aminoasit içeren) ve iki hafif zincir (her biri 213 aminoasit içeren) taşır. (RXMediapharma,2013) 12

13 CD20 proteini B lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir moleküldür. CD20, pre-b lenfositten B lenfosite kadarki hücrelerde bulunurken; B lenfositlerden oluşan plazma hücrelerinin yüzeyinde bulunmaz. CD20 salınmaz, değiştirilmez ve hücre içine alınmaz. CD20 nin kesin fonksiyonu bilinmemekle birlikte hücre içine kalsiyum salınımından sorumlu olduğu ve kalsiyum konsantrasyonunun devamlılığından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu şekilde de B lenfositlerin aktivasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. CD20 molekülü B lenfositlerden kaynaklanan kronik lenfoit lösemi (KLL) ve lenfomalarda kanser hücreleri tarafından açığa çıkarılır. Rituksimab spesifik olarak pre-b ve olgun B-lenfositler üzerinde bulunan bir B-lenfosit ayrımlaşma antijeni olan CD20 ye bağlanır. CD20 antijeni B-hücre non-hodgkin lenfoma (NHL) da %90 ın üzerinde eksprese edilmesine rağmen; kök hücreler, pre-b hücreleri, normal plazma hücreleri veya diğer normal dokularda bulunmaz. Rituksimab nükseden (tekrarlayan) veya refrakter (tedaviye dirençli) B-hücre NHL tedavisinde kullanılır. (Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999) Rituksimab kronik lenfositik lösemi (KLL) dahil diğer B-hücre malignitelerinin tedavisi ile orta veya yüksek derecedeki NHL nin ilk sıra tedavisi için kemoterapi ile kombine olarak kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Rituksimab FDA tarafından nükseden veya refrakter B-hücre NHL tedavisinde kullanılmak üzere Kasım 1997 de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından tüm Avrupa Birliği ülkelerinde geçerli olmak üzere 2 Haziran 1998 de MabThera (Hoffman-LaRoche,UK) ticari adıyla onaylanmıştır. Diğer ant-cd20 antikorları üzerindeki araştırmalar sürdürülmektedir. (RXMediapharma,2013, Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O Brien,S.M. ve ark.,2001) ) Şekil 10. Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfoma hastalarında monoklonal antikorlar tarafından hedeflenen başlıca antijen ve reseptörler Etki Mekanizması Rituksimab B-hücre prekürsörleri ve olgun B-lenfositlerin yüzeyinde bulunan hidrofobik bir transmembran proteini olan CD20 antijenine bağlanan monoklonal bir antikordur. CD20 hücre döngüsünün başlama ve diferensiyalizasyonu (ayrımlaşması) için aktivasyon sürecindeki erken aşamayı düzenler ve bir kalsiyum iyon kanalı olarak işlev görür. Rituksimabın Fab bölgesi (domain) B-lenfositleri üzerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır ve Fc bölgesi in vitro B-hücre lizisine aracılık eden immün efektör işlevleri barındırır. Hücre lizisi ile ilgili olası mekanizması, 13

14 kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) dir. Rituksimabın DHL-4 insan B-hücre lenfoma hattında apoptozisi indüklediği ve ilaca dirençli insan B-hücre lenfoma hücre hatlarını sitotoksik kemoterapiye duyarlaştırdığı da gösterilmiştir. Rituksimab antikoru timus ve dalağın beyaz pulpasındaki lenfoid hücrelerde bağlanır. Non-lenfoid dokulara çok az bağlanır veya hiç bağlanmaz. Rituksimab, özellikle tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) ve interlökin 6 (IL-6) olmak üzere sitokinlerin salıverilmesi ile ilişkili bulunmuştur. Sitokin salıverilişinin ilacın infüzyon ile ilişkili advers reaksiyonlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. (RXMediapharma,2013, Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O Brien,S.M. ve ark.,2001) Rituksimab dolaşım ve doku kökenli B-hücrelerinin hızlı ve sürekli tüketimine neden olur. Dolaşımdaki B-hücreleri (CD19+ hücresi olarak ölçülen) genel olarak ilk üç dozla tüketilir ve uzun süreli tükenme hastaların yaklaşık %83 ünde tedaviden sonra 6-9 ay kadar devam eder. B-hücre toparlanması tedavi periyodunun tamamlanmasından yaklaşık 6 ay sonra başlar ve medyan B-hücre düzeyleri 12 ayda normale döner. Hastaların yaklaşık %14 ünde IgG ve/veya IgM serum konsantrasyonlarında önemli düşmeler görülür; bu azalmalar çoğu zaman rituksimab verilmesini izleyen 5-11 ay sonra ortaya çıkar. (RXMediapharma,2013) ALEMTUZUMAB (Campath, Mabcampath ) Şekil 11. Alemtuzumab molekülü Alemtuzumab (Campath -1H) CD52 antijenine karşı etki gösteren bir hümanize (insan) monoklonal antikordur. (Coles,A.J.ve ark.,1999) CD52 antijeni normal ve malign B-lenfositleri, T-lenfositleri, NK hücreleri, monositler, makrofajlar, trombositler ve dişi üreme sistemini oluşturan dokuların yüzeyinde eksprese edilmesine rağmen, hemopoiteik kök hücrelerinde eksprese edilmez. İlk denemelerde bir sıçan IgM anti-cd52 antikoru (Campath-1M) veya bir IgG2b-alt sınıf anti-cd52 antikoru (Campath-1G) kullanılmıştır. Bir insan (hümanize) anti-cd52 antikoru olan alemtuzumabın geliştirilmesi, ilacın homojenliğinin azaltılmasını sağlamıştır. Alemtuzumab değişken bir insan iskeleti ve sabit bölgeleri ile bir mürin monoklonal antikorundan (Campath-1G) kompleman belirleyici bölgeleri olan bir IgG1 kappa antikorudur. Alemtuzumab Hodgkin olmayan lenfoma, kronik lenfositik lenfoma, prolenfositik lösemi ve kutanöz T-hücresi lenfoma (mikozis fungoid) dahil lenfoid malignitelerin tedavisi için geliştirilmiştir. (RXMediapharma,2013) 14

15 Alemtuzumabın, dalak ve lenf düğümlerinin aksine, öncelikle kan ve kemik iliğinde etkili gibi gözükmektedir. Bu, alemtuzumabın en çok primer hematolojik hastalığı olan hastalarda etkili olabileceğine işaret etmektedir. Alemtuzumab (Campath ) tedavisi T-lenfosit tüketimindeki önemli düzeydeki artışla ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle profilaktik antibiyotiklerle eş zamanlı tedavi önerilir. Alemtuzumab, kök hücre transplantasyonuna hazırlık ve transplant hastalarında organ reddinin önlenmesi rejimlerinin bir parçası olarak, diğer otoimmün hastalıkların (örneğin; romatoid artrit, sekonder progresif mültipl skleroz) tedavisi için de araştırılmıştır. Alemtuzumab için ABD de FDA ya Biyolojik Lisans Başvurusu 1999 Aralık ayında yapılmıştır ve FDA ilk öncelikli ve hızlı gözden geçirmeyi 2001 yılı Mayıs ayında onaylamıştır. Alemtuzumab kronik lenfositik lösemi tedavisi için orfan ilaç 1 olarak belirlenmiştir. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Alemtuzumab CD52 antijenine karşı etkili konjuge olmayan, hümanize monoklonal bir antikordur. Kesin etki mekanizması bilinmemektedir; buna rağmen, ilacın etkisini hücre yüzeyine bağlandıktan sonra lösemik hücrelerde antikora bağımlı lizise neden olması ile açıklanmaktadır. Konjuge olmayan monoklonal antikorların yaptığı gibi, alemtuzumabın etkisi de monoklonal antikorun bizzat kendisinin hücreyi doğrudan öldürme (örneğin; apoptotik sinyal oluşturma) veya hedef hücrelere saldırmak üzere kompleman veya T-hücreleri gibi efektör mekanizmaları aktive edebilme yeteneğine bağlıdır. (Dyer.M.J., 1999) Bir karşılaştırma yapıldığında, konjuge antikorlar hedef hücreleri tahrip etmek için toksik kısımlarını kullanırlarken, monoklonal antikorlar vektör işlevi görürler. Hücre yüzey antijenlerinin sadece belirli bir kısmı kompleman veya hücresel sitotoksisite mekanizmaları ( örneğin; doğal katil (NK) hücreler veya sitotoksik T-hücreleri) vasıtasıyla hücre lizisine izin verir; CD52 hücre lizisini hem hücresel sitotoksisite hem de kompleman aracılı sitotoksisite aracılığıyla gösterir. Alemtuzumab tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-6 ve interferon gama salıverilmesi ile de ilişkili bulunmuştur. Lenfoid malignitelerin anti-cd52 antikorlara olan duyarlılığı 200 katın üzerinde değişiklik gösterir. T-hücre prolenfositik lösemi in vitro ve in vivo çok duyarlıdır. Ancak, in vivo olarak benzer miktarda antijen ekspresyonuna rağmen, monositler ve monositik lösemiler alemtuzumaba dirençlidir. (Dyer,M.J.,1999) Şekil 12. Komplemana bağımlı sitotoksisite ve doğal katil hücre aktivitesinin tetiklendiği kronik lenfositik lösemi hücreleri üzerinde bulunan CD52 yüzey markırına bağlanan alemtuzumab molekülü 1 Yaygın veya nadir görülen hastalıklarda yararlı olmasına karşın, ticari bakımdan geçerli olmadığı düşünülen yetim ilaçlardır. Ekonomik getirisinin yapılacak masrafa göre düşük olması beklenen ilaçların geliştirilmesi için genellikle fazla çaba gösterilmez. Avrupa Birliği, orfan ilaçları (yetim ilaçları) her kişiden beşinde görülen yaşamı tehdit eden veya çok ağır hastalıkların teşhis, profilaksi ve tedavisinde kullanılmaya özel tıbbi ürünler olarak tanımlamıştır. 15

16 Şekil 13. Alemtuzumab ile tedaviden önce (üstte) ve sonra (altta) kemik iliğindeki hücre yoğunluğunda görülen azalma 1 CD52 matur lenfositlerin yüzeyinde bulunan proteindir. Kök hücre yüzeyinde bulunmamaktadır. Alemtuzumab anti-cd 52 etkinlikte bir monoklonal antikor olup nüks etmiş KLL(kronik lenfositik lösemi) hastasını içeren bir çalışmada % 33 oranında etkinlik göstermiş ve bu indikasyon ile klinik kullanıma girmiştir. Ayrıca T hücreli lenfoma için de endikasyon almıştır. Bunların yanı sıra KİT (kemik iliği transplantasyonu) ve böbrek transplantasyonlarında da protokollere dahil edilebilmektedir. Alemtuzumab malignensiler dışında otoimmün hastalıklardan multipl sklerozda da kullanılabildiği bildirilmektedir. Hipotansiyon, ateş, bronkospazm, döküntüler, ARDS(akut respiratuar distres sendromu), kardiyak arrest ve aritmilere neden olabilmektedir. Kardiyak etkileri ölümcül olabildiği bildirilmektedir. (http-1) İBRİTUMOMAB TİUKSETAN (Zevalin ) İbrimomab tiuksetan monoklonal bir antikor olan ibritumomab ile bağlayıcı şelatör tiuksetan arasındaki bağdan oluşan bir immünokonjugattır. Bu bağlayıcı şelatör, saf beta ışını yayma özelliğine sahip indium 111 (In-111) veya itriyum 90 (Y-90) bağlanması için yüksek afiniteli, sınırlı konformasyonda bir şelasyon noktası sağlar. Çin hamster over hücrelerinde üretilen ibritumomab, 2 mürin gama-1 ağır zinciri (her biri 445 aminoasit) ve 2 kappa hafif zincirinden (her biri 213 aminoasit) oluşur. İbritumomab CD20 antijenine (insan B-lenfosite sınırlı diferansiyasyon antijeni, Bp-35) spesifik bir mürin IgG1 kappa monoklonal antikordur. CD20 antijeni, normal ve malign pre- B (ön B) ve olgun B lenfositleri ile olgunlaşmış B hücre hatları üzerinde yerleşik hidrofobik bir transmembran proteinidir. CD20 antijeni B hücreli non-hodgkin lenfomaların (NHL) %90 dan fazlasında eksprese edilmesine karşın, diğer hematopoietik kök hücreler, ön B hücreleri, normal plazma hücreleri veya diğer normal dokularda bulunmaz. CD20 antijeni hücre yüzeyinden ayrılarak dökülmez ve antikor bağlandığında hücre içine internalize olmaz. (RXMediapharma,2013) İbritumomab tioksetan tedavi rejimi 2 adımda uygulanır. Birinci adım; rituksimab infüzyonunu izleyen In-111 ibritumomab tiuksetan infüzyonundan ibarettir. İkinci adım; birinci adımdan 7-9 gün sonra başlar ve Y-90 ibritumomab tiuksetan uygulaması öncesi ikinci bir rituksimab infüzyonundan 1 Demirelli,F.H.,

17 oluşur. In-111 ibritumomab tiuksetan ile görüntüleme, terapötik dozda Y-90 ibritumomab tiuksetan verilmesi öncesi radyaimmünokonjugatın uygun bir şekilde biyodağılıma uğradığından emin olmak için bir güvenlik önlemi olarak kullanılır. Rituksimab periferik kan CD20+ B hücrelerini tüketmek ve biyodağılımı optimize etmek üzere verilir. Nüksetmiş veya refrakter düşük dereceli foliküler veya transforme olmuş NHL si olan hastalarda, standart rituksimab tedavisine karşı ibritumomab tiuksetan tedavi rejiminin uygulandığı bir faz III araştırmasında, intent to treat analizi (hastaların mortalite bakımından ilk atandıkları gruba göre analiz edildiği istatistiksel analiz yöntemi) esas alınarak genel yanıt oranı, ibritumomab grubunda rituksimab grubuna göre anlamlı olarak daha yüksektir (%80 e karşı %56). Bazal trombosit sayısı /mm 3 arasında olan hastalarda doz ayarlaması gerekir. Bazal trombosit sayısı /mm 3 ten düşük olan hastalara ibritumomab tiuksetan tedavi rejimi uygulanmamalıdır. İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin sağkalım üzerine etkisi bilinmemektedir; bununla birlikte yanıt devam süresi rituksimab tedavisiyle karşılaştırıldığında yaklaşık 2 ay daha uzundur. ABD de, FDA ibritumomab tiuksetan tedavi rejimini (rituksimab, In-111 ibritumomab tiuksetan ve Y-90 ibritumomab tiuksetan), 2002 yılında rituksimaba refrakter NHL hastaları dahil nüksetmiş veya düşük dereceli, foliküler veya transforme NHL tedavisi için onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Şekil 14. İbritumomabın etki mekanizması İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin terapötik bileşeni Y-90 ibritumomab tiuksetandır. Şelat oluşturmuş bir radyonüklid olan Y-90 dan yayılan beta emisyon hedef hücre ve onun çevresindeki komşu hücreler üzerinde serbest radikallere bağlı hücresel hasar oluşturur. In vitro araştırmalar ibritumomab antikorunun CD20+ B hücre hatlarında programlanmış hücre ölümü olarak tanımlanan apoptozisi indüklediği gösterilmiştir. In vivo araştırmalar ibritumomabın CD20+ hücrelerinin Fcaracılı fagositozunu da zayıf bir şekilde indükleyebileceğini göstermiştir. Fc fragmanı immünoglobulin ağır zincirlerinin C terminal yarılarından oluşur. İmmünoglobulinlerin kompleman fiksasyonu gibi sekonder aktivitelerinden sorumludur. İbritumomab tiuksetan bağlanması sadece kemik iliğinin lenfoid hücreleri, lenf nodu, timus, dalağın kırmızı ve beyaz pulpası, tonsil lenfoid folikülleri ile ince ve kalın barsaklar gibi diğer organların lenfoid nodüllerinde gözlenir. Lenfoid olmayan dokularda bağlanma gözlenmez. (RXMediapharma,2013) 17

18 İlacın geliştirilmesi sırasında, tek bir tümör tarafından absorbe edilen tahmini radyasyon miktarının 778 cgy/mci kadar yüksek olabileceği hesaplanmıştır. Klinik araştırmalar ibritumomab tiuksetan tedavi rejiminin dolaşımdaki B hücrelerinin uzun süreli olarak tükenmesine yol açtığını göstermiştir. Dört haftada, dolaşımdaki B hücrelerinin medyan değeri sıfırdır (0-1084/mm 3 aralığında). B hücrelerinin geri gelmeye başlaması tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başlar. B hücrelerinin medyan değeri tedaviden 9 ay sonra normal aralığına geri döner. (RXMediapharma,2013) İbritumomab tiuksetan B hücre antijeni CD20 ye spesifik bir rekombinant mürin IgG1 kappa monoklonal antikordur. İbritumomab tiuksetan malign ve normal B lenfositlerin yüzeyinde bulunan CD20 antijenini hedefler. B hücre olgunlaşması sırasında, CD20 ilk önce B lenfoblastların orta fazında belirginleşir (ön B hücre) ve B hücrelerinin plazma hücresine olgunlaşması sırasındaki son fazda kaybolur. Hücre yüzeyinden dökülmez ve antikor bağlanana kadar internalize olmaz. Konjuge antikorun CD20 antijeni için affinite sabiti yaklaşık 17 nm dir. Bağlanma paterni diğer lökositlerle veya diğer insan dokusu tipleriyle çapraz reaksiyon vermeyecek şekilde kısıtlıdır. İtrium 90 izotopu ile işaretlenmiş ibritumomab tiuksetan, CD20 gösteren malign hücreler dahil olmak üzere spesifik olarak B hücrelere bağlanır. Y-90 tümüyle bir beta ışıması yapar ve yaklaşık 5 mm lik bir yayılma boyuna sahiptir. Bu özelliğiyle hem hedeflenen hem de komşu hücreleri imha etme özelliğine sahiptir. Rituksimab ön tedavisi dolaşımdaki B hücrelerini temizleyerek ibritumomab tiuksetanın radyasyonunu daha spesifik olarak lenfomalara dağıtmasını olanaklı kılmak için gereklidir. Rituksimab, monoterapi uygulamasına göre daha azaltılmış dozda uygulanır. (RXMediapharma,2013) TOSİTUMOMAB Tositumomab, molekül ağırlığı yaklaşık 150 kda olan bir mürin IgG2a gama monoklonal anti-cd20 antikorudur. Tositumomab iyot 131 I ise Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan yeni bir radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan radyoimmünoterapide bir radyonüklid ile kombine kullanılır. (RXMediaPharma,2013) TOSİTUMOMAB İYOT 131 I 18

19 Şekil 15. Tositumomab ve Tositumomab I 131 molekülü Tositumomab iyot 131 I, Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan yeni bir radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan bu tedavi yaklaşımında (radyoimmünoterapi) bir radyonüklid ile bir monoklonal antikor kombine halde kullanılır. Tositumomab molekül ağırlığı yaklaşık 150 kda olan bir mürin IgG2a gama monoklonal anti-cd20 antikorudur. Tositumomab iyot 131 I, tositumomaba kovalan bağla bağlanmış iyot 131 içeren bir tositumomab türevidir. (RXMediaPharma,2013) BRENTUKSİMAB VEDOTİN (Adcetris ) 19

20 Şekil 16. Brentuksimab molekülünün bileşenleri Brentuksimab vedotin, Hodgkin s Reed-Sternberg (HRS) hücreleri ve anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) hücreleri gibi belirli bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir protein olan CD30 u hedefleyen bir antikor-ilaç konjugatıdır. Brentuksimab adı verilen bir monoklonal antikor ile antimitotik ajan olan vedotinin birleştirilmesi ile oluşan kimerik yapıya sahiptir. Hodgkin lenfoma hücrelerinin yanı sıra anaplastik büyük hücreli lenfoma gibi diğer kanser hücre türlerinde de bulunabilen CD30 reseptörlerine hedeflendirilmiştir. Hodgkin lenfoması ile ilgili klinik araştırmalarda, yanıt oranı %75 tir. Hastaların %96 sında tümör küçülmesi kaydedilmiştir. Hastaların %34 ünde tam remisyon (hastalık belirtilerinde azalma) sağlanmıştır. ALCL ile ilgili bazı araştırmalarda tedavi sonucunda yanıt oranı %86 ve tam remisyon oranı yaklaşık %54 olarak bildirilmiştir. (Minich,S.S.,2012, Oflazoğlu,E.ve ark.,2008, Younes,A.ve ark.,2010, Ansell,S.M.,2011, Foyil,K.V. ve Bartlett,N.L.,2011) Periferik nöropati, bitkinlik, bulantı, nötropeni, diyare ve ateş; ilacın sık rastlanan belirtileridir. Brentuksimab vedotin, Ağustos 2011 de FDA tarafından nükseden veya refrakter (tedaviye dirençli) Hodgkin lenfomanın tedavisinde ve T hücresi non-hodgkin lenfomanın agresif bir formu olan nükseden veya refrakter sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomanın (ALCL) tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Brentuksimab vedotin, mikrotübül bozucu bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE) ye bağlı konjuge kimerik CD30 spesifik monoklonal antikor cac10 dan oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır. Brentuksimab vedotin, otolog hematopoetik kök hücre nakli başarısız olmasından sonra ya da en az iki kombine kemoterapi rejiminin başarısızlığından sonra Hodgkin hastalığı olan (transplantasyon için uygun görülmeyen) hastaların tedavisinde kullanılır. En azından bir kombine kemoterapi rejimi başarısızlığı sonrası sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde de kullanılır. (RXMediapharma,2013) 20

21 Brentuksimab vedotin CD30 a hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Antikor-ilaç konjugatının üç bileşeni bulunur; insan CD30 una özgü kimerik IgG1 antikor cac10, mikrotübül bozucu ajan olan monometil oristatin E (MMAE) ve MMAE yi cac10 a kovalan olarak bağlayan proteaz tarafından ayrılabilen peptid yapılı bir bağlayıcı (linker). (RXMediapharma,2013) Şekil 17. Brentuksimab molekülü Hodgkin s Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinin ve anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) hücrelerinin, embriyonal karsinomların ve B-hücresi kökenli non-hodgkin lenfomalar ile olgun T- hücresi lenfomalarının bazı alt tiplerinin yüzeylerinde CD30 eksprese edilir. (RXMediapharma,2013) Şekil 18. Antijen-antikor konjugasyonu etki mekanizması Brentuksimab vedotinin antikanser aktivitesini şu mekanizmalar ile gösterdiği düşünülmektedir: (RXMediapharma,2013) (1) Antikor-ilaç konjugatı CD30 eksprese eden hücrelere bağlanır. (2) Antikor-ilaç konjugatı CD30 kompleksi internalize olarak lizozomlara taşınır. (3) Selektif proteoliz ile MMAE ayrılır. 21

22 (4) MMAE tübüline bağlanır. Hücre içindeki mikrotübül ağını bozarak hücre siklusunu durdurur. (5) Hücrelerin apoptotik ölümünü indükler. TRASTUZUMAB (Herceptin ) Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteininin (HER2) ekstraselüler bölgesini seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli insan yapısı kazandırılmış bir monoklonal antikorudur. (RXMediapharma,2013) Trastuzumab, humanize monoklonal antikor olup, HER2/neu (erbb2) reseptörü üzerinde aktive olmaktadır. Asıl kullanım alanı HER2/neu reseptörü pozitif olan meme kanserli olgulardır. (http-1) HER2 yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kullanılır. HER2/neu reseptörü %20-30 oranında erken meme kanseri olgularında pozitif bulunmaktadır. (http- 1) Trastuzumab yapısal olarak HER2 ye bağlanmadan sorumlu mürin bölgelerini çevreleyen insan yapısı kazandırılmış bölümü olan IgG1 kappa immünoglobulinidir. Bu tür insan yapısı kazandırılmış monoklonal antikorların immünojenlikleri daha azdır. (RXMediapharma,2013) Trastuzumab memeli hücresi süspansiyon kültürü (Çin hamster over hücreleri) ile üretilir. HER2 yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastalardan, metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş olanların birinci sıra tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak veya bir ya da daha çok kez kemoterapi görmüş hastaların ikinci veya üçüncü sıra tedavisinde tek ajan olarak kullanılır. Trastuzumab ABD de FDA tarafından Eylül 1998 de, Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından Ağustos 2000 de onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Trastuzumab ın etkinliğinin ortaya çıkması ile ilgili çeşitli mekanizmalar öne sürülmektedir: (http- 1) HER2/neu reseptör blokajı Anjiogenezin inhibisyonu HER2 reseptör down regülasyonu Şekil 19. Aşırı HER2 proteini üreten hücreye yönelen trastuzumab molekülleri 22

23 İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini (HER2) protoonkogeni veya c-erbb2 yapısal olarak epidermal büyüme faktör reseptörü ile ilişkili 185 kda lık bir protein kodlar. Meme kanserli hastaların %25-30 unda HER2 yüksek miktarlarda eksprese edilir. HER2 gen aktivasyonu nedeniyle HER2 protein ekspresyonunda artış, HER2 reseptörünün aktivasyonu ile sonuçlanır. Trastuzumab doğal katil (NK) hücreler ve monositler aracılığı ile antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite gösteren bir mediyatördür. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini (HER2) nin ekstraselüler bölgesini seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli IgG yapısında bir monoklonal antikordur. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve bu hücreler üzerinde sitotoksik etki gösterir. Sitotoksik etkisinin kesin mekanizması anlaşılamamış olmasına rağmen, tümör hücrelerinin yüzeyindeki HER2 proteinine bağlanır. (RXMediapharma,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998) Şekil 20. Trastuzumab ile meme kanserli hücrenin tedavi edilmesi Trastuzumab ile tedavi edilen hücrelerde, HER2 reseptörü down regüle olur, siklin bağımlı kinaz inhibitörü p27 birikimi görülür ve hücre döngüsü durur. Trastuzumab metaloproteazların aracılık ettiği yapısal HER2 kopma/dökülmesini de inhibe eder ve bu trastuzumabın klinik aktivitesi ile korelasyon gösterebilir. HER2 proteini insandaki bazı meme, over ve kolon kanserinde aşırı miktarda eksprese veya amplifiye edilen (ya da hem eksprese hem de amplifiye edilen) bir proteindir. Tümör hücrelerindeki aşırı HER2 ekspresyonu artan anjiyojenez ve vasküler epidermal büyüme faktörü (VEGF) ile yakından ilişkilidir. VEGF yolağı inhibe edildiği zaman, tümörün büyümesi baskılanır. (RXMediapharma,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998) Meme kanseri hastalarının yaklaşık % 30 unda aşırı ekspresyonu gözlenen HER -2/neu yüzey reseptörüne karşı geliştirilmiş trastuzumab reseptöre bağlandıktan sonra antikora (ADCC) veya komplemana bağlı (CDC) sitotoksisite etkisinin yanısıra, HER- 2 dimerizasyonunun engellenmesi, reseptör düzeyinin azalması, p27 proteini indüklenmesi ve yeni neoplastik damar oluşumunun engellenmesi gibi çeşitli mekanizmalarla antitümör etki göstermektedir. (http-1) Trastuzumab, HER -2/neu aşırı ekspresyonu olan hastalarda erken evre meme kanserinin tedavisinde adjuvant amaçlı olarak da denenmektedir. (http-1) 23

24 İlaç Etkileşimleri Trastuzumab; canlı oral poliovirüs aşısı, DTPa aşısı, DTPw aşısı, ekinezya, epirubisin hidroklorür, febuksostat, fingolimod, insan papillomavirüs aşısı, penisillamin, pnömokok 13- polivalan aşısı, pnömokok 7-polivalan aşısı, pnömokok aşıları ile yüksek riskli etkileşim göstermektedir. (RXMediapharma,2013) Trastuzumab ın diğer ilaçlarla etkileşimi ise; (http-1) İLAÇ Sisplatin Dosetaksel Vinorelbin Etoposit Tiyotepa İonizan radyasyon Doksurobisin Vinblastin Paklitaksel Metotreksat 5-Floro-urasil ETKİLEŞİM Sinerjistik Sinerjistik Sinerjistik Sinerjistik Sinerjistik Sinerjistik Aditif Aditif Aditif Aditif Antagonistik Çizelge 3. Trastuzumabın ilaçlarla etkileşimleri Paklitaksel ile trastuzumabın etkileşimi ilgi çekicidir. HER2 geni paklitakselin apoptozis yapıcı etkisini p21 isimli proteini aktive ederek inhibe eder. Bu durumda trastuzumab verilen hastalarda HER2 geni down regülasyonla azalınca paklitaksele bağlı apoptozis gelişimi tekrar sağlanmaktadır. (http-1) Trastuzumabın antrasiklinlerle yapılan kombinasyonlarında (antrasiklin/siklofosfamid + trastuzumab) kardiotoksisite %16 iken paklitakselle yapılan kombinasyonlarında bu oran %2 bulunmuştur. Bu nedenle antrasiklin içermeyen kombinasyonların daha uygun olacağı önerilmektedir. (http-1) BEVASİZUMAB (Avastin ) 24

25 Şekil 21. Bevasizumab molekülü Bevasizumab, vücudun diğer bölümlerine yayılmış metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci sıra tedavisi için onaylanan yeni bir antikanser ajandır. (RXMediapharma,2013) Bir monoklonal antikor olan bevasizumab anjiyogenez inhibitörlerinden olup, tümör hücrelerinde yeni damar oluşumunu engelleyerek etki gösterir. (http-1) VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tümör hücrelerinden yeni damar oluşumunu uyarmak için salınır. Bu monoklonal antikor başlangıçta VEGF ye bağlanır. Becavizumab VEGF ye bağlanınca kan damarlarındaki endotel yüzeyinde bulunan VEGF reseptörüne bağlanmasını engeller. VEGF reseptörlerinin aktivasyonu endotel hücrelerinin büyümesi ve tümör için besleyici yeni kan damalarının oluşumuna neden olur. Bu büyüme ve yeni damar oluşumunun engellenmesi, metastazı engeller ve tümör hücrelerinin sitotoksik ilaçlara duyarlılığını arttırır. (http-1) Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösteren ilk ilaç olma özelliği taşır. Kolon kanserinin tedavisi için uygulanan standart ilaç tedavisi (Saltz rejimi veya IFL) ile kombine olarak intravenöz yoldan verildiğinde, hastaların yaşamında yaklaşık beş aylık bir uzama sağladığı gösterilmiştir. Bevasizumab anjiyojenezi inhibe ederek etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi hastaların yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma,2013) Bevasizumab hem insan hem de fare (mürin) bileşeni olan genetik olarak tasarlanmış bir fare antikorudur. (RXMediapharma,2013) Bevasizumab (rhumab-vegf) vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF, vasküler permeabilite faktörü [VPF] veya VEGF-A olarak da bilinir) karşı oluşmuş hümanize monoklonal bir antikordur. Bevasizumab insan (fare değil) VEGF (VEGF-A) sına karşı insan yapısı taşıyan bölgeler ile fare antikoru (A4.6.1) tamamlayıcı-belirleyici bölgeler içerir. Çin hamster over hücre sisteminde üretilir ve A4.6.1 ile aynı yüksek afinite ve biyolojik özellikleri gösterir. Vasküler hedefli tedavi yaklaşımları tümör neovaskülarizasyonunun inhibisyonunu hedefler ve doğrudan sitotoksik etki yapmazlar. Bu nedenle, kansere karşı kullanılan vasküler tedaviler çoğunlukla geleneksel sitotoksik tedavi şekilleri (örn.; kemoterapi, radyasyon tedavisi veya hormon tedavisi) ile birlikte uygulanırlar. (RXMediapharma,2013) Tümör neoangiogenezisinde çok önemli bir rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) e karşı geliştirilen bir monoklonal antikor olan bevacizumab birçok tümör tipinde çalışmaları süren bir ajandır. Metastatik kolon kanseri olgularında yine kemoterapiye ek olarak kullanıldığında sağkalım avantajı sağladığının gösterilmesi bu amaçlı kullanımına olanak sağlamıştır. (http-1) 25

26 Bevasizumab birçok neoplastik hastalık (kolorektal kanser, meme kanseri, akciğer kanseri, prostat kanseri ve renal kanser) ile diyabetik retinopati ve yaşlanmaya bağlı yaş tip maküla dejenerasyonunun tedavisinde denenmiştir. Metastatik kolorektal kanser hastalarında bevasizumab + irinotekan, 5-florourasil ve lökoverin (IFL rejimi) faz III araştırmasının sonuçları medyan sağkalım (15.6 aya karşı 20.3 ay) ile hastalıkta ilerlemenin görülmediği sağkalımda (6.2 aya karşı 10.6 ay), IFL rejimi + plasebo tedavisi gören hastalara kıyasla anlamlı bir artış olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, sadece kemoterapi uygulanan hastalardaki %35 lik genel yanıt oranı, bevasizumab + kemoterapi tedavisi gören hastalarda %45 e yükselmiştir. (AVASTIN (bevacizumab) package insert) FDA, bevasizumab (Avastin ) ı 26 Şubat 2004 te metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda esasen intravenöz 5-florourasil ile sürdürülen tedavide, onunla kombine olarak birinci sıra tedavi için onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Bir monoklonal antikor olan bevasizumab etkisini yeni kan damarlarının oluşumunu stimüle eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) olarak isimlendirilen doğal bir proteini hedefleyip inhibe ederek gösterir. Bevasizumab tarafından hedeflenerek bağlanan VEGF, kan damarlarının büyümesini stimüle edemez; böylece tümör büyümek için gereksinim duyduğu kan, oksijen ve diğer besinlerden yoksun kalır. Bevasizumab gibi anjiyojenez inhibitörleri kanserin büyümesini engellemek umuduyla ilk olarak laboratuarda denenmiş ve ardından son 30 yıldır insanlar üzerinde araştırılmışlardır. Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi hastaların yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma,2013) Bevasizumab vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ne bağlanır ve VEGF in endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan VEGFR-1 (Flt-1) ve VEGFR-2 (Flk-1/KDR) reseptörlerine bağlanmasını önler. VEGF yeni kan damarlarının oluşumunda (anjiyojenez) önemli rol oynar. İnsanda görülen kanserlerde VEGF ekspresyonundaki artma mikrovasküler yoğunluk, tümör büyümesi, metastazlar ve zayıf prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Farelerdeki ksenotransplant modellerinde bevasizumab tedavisinin mikrovasküler büyümeyi azalttığı ve hastalığın metastatik ilerlemesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma,2013) VEGF vücutta anjiyojenezde işlev görür. Bu işlevini vasküler proliferasyon ve geçirgenliği düzenleyerek yapar. VEGF vasküler endotelyuma özgü olan etkileri ve potentliği nedeniyle benzersizdir. Buna ilaveten, anti-apoptotik proteinler olan bcl-2 ve A1 i indükleyerek yeni oluşmuş damarlardaki hücreler üzerinde antiapoptotik etkiler yapar. VEGF gen ailesinin yeni üyeleri tanımlanmasına rağmen, bunların işlevleri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. VEGF tümör hücrelerinde, makrofajlarda, T-hücreleri, düz kas hücreleri, böbrek hücreleri, mezenşial hücreler, kertinositler, astrositler ve osteoblastlarda eksprese edilir. VEGF ekspresyonu farklılaşma, transformasyon, sitokinler, hormonlar ve büyüme faktörleri (örneğin; epidermal büyüme faktörü, transforming büyüme faktörü-β, keratinosit büyüme faktörü, interlökin-1β, prostaglandin E2 ve insülin benzeri büyüme faktörü-1) ve oksijen eksikliği ile düzenlenir. Hipoksik koşullarda, hipoksi ile indüklenebilen faktör-1 VEGF-A geninin transkripsiyonunu aktive eder. (Ferrara,N.,2002) VEGF-A endotel hücrelerinin proliferasyonu ile endotel hücrelerinin ve monositlerin kemotaksisini teşvik eder. Ayrıca VEGF monositlerin endotel benzeri hücrelere farklılaşmasını sağlayabilir ve dendritik hücrelerin olgunlaşmasını inhibe eder. Bu etkiler ev sahibinin bağışıklık hücrelerini tüketebilir ve immünosupresyona yol açabilir. (Ferrara,N.,2002) VEGF-A vasküler geçirgenliği plazma proteinlerinin dışarı sızmasına yol açacak şekilde artırabilir. Plazma proteinlerinin bu şekilde dışarı sızmasına bağlı olarak ekstravasküler fibrin jel oluşur. (Storkebaum,E.ve ark.,2004) 26

27 CETUXİMAB (Erbitux ): Şekil 22. Setuksimab molekülü ve etki mekanizması Setuksimab (IMC-C225) spesifik olarak insan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) nün ekstraselüler bölgesine bağlanan bir rekombinant insan/fare kimerik monoklonal antikorudur. Setuksimab insan IgG1 ağır ve kappa hafif zincir sabit bölgeleri olan bir fare anti-egfr antikorunun Fv bölgelerinden oluşur. Yaklaşık molekül ağırlığı 152 kda dur. Setuksimab bir memeli hücre kültüründe (mürin miyelom gibi) üretilir. (RXMediapharma,2013, Vincenzi,B.ve ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006) Setuksimabın etki mekanizması, EGFR nin tirozin kinaz aktivitesini ATP bağlanmasını engelleyerek inhibe eden düşük moleküllü tirozin kinaz inhibitörlerinden (örneğin; imatinib) farklıdır. Setuksimab EGFR reseptörünü bloke eder. (RXMediapharma,2013, Vincenzi,B.ve ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006) Kolorektal kanser tedavisi için uygulanan iki faz III araştırmasında ikinci sıra ilaç olarak denenmiştir. Bunlardan birinde setuksimab + irinotekan kombinasyonuyla tedavi sadece irinotekan tedavisi ile karşılaştırılırken, ikincisinde oksiplatin + 5-florourasil kombinasyonu tek başına setuksimab tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Setuksimab + radyasyon veya setuksimab + kemoterapi tedavisinin baş ve boyun kanserinde araştırıldığı faz III deneyleri devam etmektedir. Setuksimab akciğer kanseri ve pankreas kanseri için de araştırılmıştır. Pankreas kanserli hastalarda sürdürülen bir faz II araştırmasında, gemsitabin + setuksimab kombinasyon tedavisi %30 luk bir sağkalım oranı ile sonuçlanmıştır. Pankreas kanserinde gemsitabin + setuksimab kombinasyonunun araştırılacağı bir faz III çalışması planlanmaktadır. FDA, setuksimabı 12 Şubat 2004 te, irinotekan ile kombine olarak, irinotekan esaslı kemoterapiye refrakter EGFR eksprese eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi ve irinotekan esaslı kemoterapiyi tolere edemeyen hastalarda EGFR eksprese eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi için tek ilaç olarak onaylamıştır. (RXMediapharma,2013, Vincenzi,B.ve ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006) Etki Mekanizması 27

28 Şekil 23. Setuksimabın etki mekanizması Setuksimab, normal hücrelerin ve tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR, HER1, c-erbb-1) ligandların (örneğin; epidermal büyüme faktörü doku büyüme faktörü-α) bağlanmasını bloke eden bir monoklonal antikordur. Setuksimabın EGFR ye bağlanması reseptörün internalizasyonuna yol açarak daha ileri aktivasyonunu önler, fosforilasyonu ve reseptör ilişkili kinazların aktivasyonunu bloke ederek hücre büyümesi, apoptozis indüksiyonu, matriks metaloproteinaz ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yapımının azalmasına yol açar. Setuksimabın EGFR ekspresyonu olmayan insan tümör kserograflarında antitümör etkileri görülmüştür. Setuksimab kanser hücrelerini kanser kemoterapisinde kullanılan diğer ajanlara veya radyasyon tedavisine daha duyarlı hale getirir. İnsan tümöründe setuksimabın antitümör etkilerinin olmadığı görülmüştür. Preklinik araştırmalar setuksimab ile irinotekan, gemsitabin ve doksorubisin arasında sinerji olduğuna işaret etmektedir. Hayvan çalışmalarında, setuksimab tedavisinin irinotekan tedavisine veya irinotekan/ 5-florourasil kemoterapisine eklenmesi antitümör etkinliği tek başına kemoterapi uygulamasına göre artırmıştır. Bu sinerjinin mekanizması henüz anlaşılamamıştır. Bazı hücre hatlarında tek başına sitotoksik olabilen EGFR sinyal blokajının, hücreleri EGFR blokajı olmadığında sadece çok zayıf etkileyebilen kemoterapinin sitotoksik etkilerine duyarlılaştırdığı düşünülmektedir. Sitotoksik bir ajan olarak kabul edilmesine rağmen, setuksimab tek başına verildiğinde tümörün regresyonuna neden olabilir. Kolorektal kanser gibi bazı kanserlerde, hücreler EGFR reseptörünü otokrin veya parakrin mekanizmalarla aktive edebilir. Tümörün çevresindeki ph ve po2 gerilimi düşük pek de misafirperver olmayan çevrede hücrelerin yaşayabilmesi için bu otokrin ve parakrin mekanizmalar gereklidir. Bu tümör hücreleri, otokrin ve parakrin EGFR aktivasyonu inhibe edildiğinde apoptozise uğrayabilir. (RXMediapharma,2013) EGFR bir transmembran glikoproteinidir; EGFR (HER1), HER2, HER3 ve HER4 ün içinde bulunduğu tip I reseptör tirozin kinazlar alt familyasının bir üyesidir. EGFR cilt ve saç folikülü dahil normal epitel dokularının çoğunda yapısal olarak eksprese edilir. Birçok kanserde EGFR nin aşırı miktarda eksprese edildiği belirlenmiştir (%EGFR ekspresyonu olarak): baş ve boyun (%80-100), kolorektal (%25-77), pankreas (%30-50), akciğer (%40-80), özofagus (%43-89), renal hücre (%50-90), prostat (%65), mesane (%31-48), servikal/ uterus (%90), over (%35-70) ve meme (%14-91) kanserleri. Aşırı EGFR ekspresyonu kötü prognoz, genel yaşam süresinde kısalma ve/veya metastaz riskinde artma ile ilişkilidir. Hücre büyüme, farklılaşma ve ölümünden sorumlu mediyatörler olarak işlev gördüklerinden protein tirozin kinazların etkinliği çok sıkı bir şekilde düzenlenir. Sayısız protein kinaz geni retrovirüsler veya insan tümörlerinin transformasyonu ile ilişkili onkogenler olarak tanımlanmıştır. (RXMediapharma,2013) 28

29 Şekil 24. EGFR üretiminin engellenmesi Protein tirozin kinazlar yapısal benzerlikleri ile reseptör tirozin kinazlar ve reseptör olmayan tirozin kinazlar olarak hücresel işlev görmelerine göre gruplandırılırlar. Reseptör tirozin kinazların bir ekstraselüler ve bir sitoplazmik bölümü vardır. Reseptör tirozin kinazlardan başlıcaları arasında epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), trombositten türeyen büyüme faktörü (PDGF), kök hücre faktörü (SCF), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve sinir büyüme faktörü (NGF) bulunur. Reseptör olmayan tirozin kinazlar reseptör benzeri özelliklerden yoksundur fakat birçok hücre yüzey reseptörlerinin (örneğin; büyüme faktörü reseptör kinazları, G- proteinine kenetli reseptörler, B-hücre reseptörü, T-hücre reseptörü ve interferon gama reseptörü) kritik hücre sinyallerine aracılık ederler. Protein tirozin kinazlar adenozin trifosfat (ATP) den protein substratındaki bir tirozin kalıntısının hidroksil grubuna fosfatın transferini katalize ederler. (RXMediapharma,2013) GEMTUZUMAB OZOGAMİSİN (Mylotarg ) Gemtuzumab ozogamisin miyeloid löseminin tedavisi için geliştirilen ve intravenöz yolla uygulanan monoklonal bir antikordur. (RXMediapharma,2013) Bileşimi balçıklı toprakta bulunan bir bakteri olan Micromonospora echinospora sp. Calichensis ten fermantasyonla elde edilen sitotoksik bir antitümör antibiyotik olan kalikeamisin ile konjuge rekombinant hümanize IgG4 kappa antikordan oluşur. Kalikeamisin dört şeker kalıntısı içeren karmaşık bir moleküldür. Bunlar iyot içeren heksa sübstitüe aromatik bir halka, bir metotrisülfit ve bisiklik bir enendiin olarak adlandırılan yeni yapısal bir birimdir. (RXMediapharma,2013) Antikor bir miyeloma hücre hattının kullanıldığı memeli hücresi süspansiyonu kültürü ile oluşturulur. Virüsleri uzaklaştırmak veya inaktive etmek için saflaştırılır. Kompleman belirleyen bölgeler fare antikorundan türerken, sabit bölge ve çerçeve bölgeler insandaki dizilişe sahiptir. (RXMediapharma,2013) Gemtuzumab ozogamisin spesifik olarak lösemik miyeloblastların ve olgunlaşmamış normal miyelomonositik hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen CD33 antijenine bağlanır. CD33 antijeni akut miyeloid lösemili (AML) hastaların %80 inden fazlasında eksprese edilen bir antijendir. Gemtuzumab ozogamisinin etkisi genel yanıt oranı üzerinden değerlendirilir. Diğer tedavilerle kıyaslandığında klinik yararını gösteren (örneğin; hastalığa ilişkin belirtilerde iyileşme veya yaşam süresinde uzama gibi) kontrollü araştırmalar yoktur. (RXMediapharma,2013) 29

30 Hastalığın ilk nüksünü yaşayan CD33-pozitif AML hastalarında genel yanıt oranı %30 dur. Genel yanıt oranı tam remisyon (%16) ve ikincil yanıt kategorisi (%13) olarak ifade edilir. İkincil bir kategorinin eklenmesinin nedeni gemtuzumab ozogamisinin trombositlerin iyileşmesini geciktirmesidir. Gemtuzumab ozogamisin yanıt oranları sadece ikincil yanıt kategorisi hesaba katıldığı zaman standart tedaviyle kıyaslanabilir hale geldiğinden, bir faz IV randomize araştırma yapılması düşünülmektedir. Bu araştırmada standart AML tedavisi olan daunorubisin ve sitarabin ile gemtuzumab ozogamisin birlikte uygulanacak ve sadece standart tedavi uygulanan hastalarda sağlanan yarar bakımından karşılaştırılacaktır. Ayrıca bu kombinasyon tedavisinin toksisite riskini ve önemli ilaç-ilaç etkileşmelerini değerlendirmek üzere faz I araştırmaları yapılacaktır. (RXMediapharma,2013) FDA Onkolojik İlaçlar Tavsiye Komitesi gemtuzumab ozogamisinin genel nüksetmiş AML popülasyonunda kullanılmasına karşıdır. Bunun nedeni, ilacın konvansiyonel tedaviye üstünlüğünün henüz gösterilmemiş olmasıdır. FDA gemtuzumab ozogamisinin Mayıs 2000 de 60 yaş ve üzeri ilk nüksü yaşayan CD33 pozitif AML hastalarının tedavisi için onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) OFATUMUMAB (Arzerra ) Ofatumumab, spesifik olarak normal B lenfositleri üzerinde ve kronik lenfositik lösemi (KLL) B lenfositleri üzerinde eksprese edilen CD20 molekülüne bağlanan ve B hücresinin lizis ve ölümüne neden olan, tamamen insan kaynaklı (human) bir monoklonal antikordur. (O Brien,S.ve ark.,2010, Hagenbeek,A.ve ark.,2008) Ofatumumabın bağlandığı epitop, rituksimab gibi günümüzde mevcut olan diğer CD20 antikorlarının hedeflediği bağlanma bölgelerinden farklıdır. Aynı zamanda rituksimab ile karşılaştırıldığında, ofatumumabın ayrışma hızı (off-rate) daha yavaştır ve CD20 ye bağlanması daha stabildir. Ayrışma hızının yavaşlığı ve daha stabil bağlanma özellikleri, ofatumumabın düşük CD20 antijen dansitesi ve yüksek kompleman inhibitör molekül ekspresyonu olan hücrelere karşı efikasitesinden sorumlu olabilir. İnsan plazması veya fraksiyonlandırılmamış kan varlığında in vitro olarak ofatumumab, rituksimaba dirençli Raji hücreleri ve düşük CD20 eksprese edici kronik lenfositer lösemi hücrelerini lizise uğratır. Aynı zamanda ofatumumab, kompleman inhibitör molekül ekspresyonu yüksek olan B hücresi lenfoması/kronik lenfositer lösemi hücrelerine karşı da etkilidir. Non-Hodgkin lenfoma(nhl), romatoid artrit ve multipl skleroz (MS) için olası bir tedavi seçeneği olarak etkinliği araştırılmaktadır. (RXMediapharma,2013) FDA ofatumumabı Ocak 2009 da fludarabin ve alemtuzumaba dirençli KLL hastalarının tedavisi için hızlandırılmış onay sürecini uygulayarak kabul etmiştir. Ofatumumab için ilk FDA onayı tutarlı objektif yanıtlara dayandırılmıştır. Ofatumumab kullanımına bağlı hastalık ile ilişkili semptomlarda iyileşme veya sağkalım oranında artma olduğunu gösteren veriler mevcut değildir. Ofatumumab, Avrupa İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 19 Nisan 2010 tarihinde merkezi ruhsatlandırma prosedürü uyarınca Glaxo Group Ltd. adına Arzerra ticari adıyla onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) 30

31 Şekil 25. Ofatumumabın hücre yüzeyine bağlanması şematik gösterimi İPİLİMUMAB (Yervoy ) İpilimumab, rezeke edilemeyen ya da metastatik malign melanom tedavisinde kullanılan bir rekombinant monoklonal antikordur. (Sanford,M.,2012) Sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4) e bağlanan CTLA-4 ligandlarının CD80/CD86 ile etkileşmesini bloke eder. CTLA-4 ün bloke edilmesi, T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu artırır. İpilimumabın melanom üzerindeki etkileri T hücresi aracılı antitümör immün yanıtlar ile gelişir. İpilimumab, memeli (Çin hamster overi) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab FDA tarafından Mart 2011 de onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması İpilimumab antitümör bağışıklık sistemini T hücreleri üzerinde bulunan doğal bir fren mekanizması olan CTLA4 ü bloke ederek stimüle eder ve böylece onların kostimülasyonları üzerindeki engeli ortadan kaldırır. İpilimumab, yaklaşık molekül ağırlığı 148 kda olan bir IgG1 kappa immünoglobulindir. İpilimumab memeli (Çin hamster over) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab faz III metastatik melanom hastalarında yaşam süresini uzatabilen ilk ajandır ve rezeke edilemeyen veya metastatik melanomanın tedavisinde kullanılır. (RXMediapharma,2013) KATUMAKSOMAB (Removab ) Katumaksomab, Nisan 2009 da Avrupa Birliği tarafından malign assitleri 1 olan hastaların intraperitoneal tedavisi için onaylanmış bispesifik, üç fonksiyonlu bir monoklonal antikordur. Epitelyal karsinomlara bağlı malign assitlerin tedavisi için onaylanmış ilk etkin maddedir. Peritonum mezotelyal orijine sahiptir. Epitelyal hücre adezyon molekülleri (EpCAM) peritonda eksprese olmaz. Bu nedenle, intraperitoneal katumaksomab uygulaması ilgi çekici bir 1 Assit: Karın boşluğunda sıvı toplanmasıdır. En başta gelen nedenlerinden biri karaciğer sirozudur. Karın zarında oluşan tümör veya kronik iltihaplar, kalp ve böbrek hastalıkları da asitse neden olabilir.assit karın organları üzerinde yaptığı baskıya bağlı olarak solunum güçlüğü, sindirim ve boşaltım sistemi bozuklukları ve bacaklarda ödem gibi rahatsızlıklara neden olabilir. 31

32 immünoterapötik hedefleme yaklaşımıdır. Katumaksomab, malign assitlerin temel nedeni olarak bilinen periton boşuğundaki EpCAM pozitif tümör hücrelerini yok edebilir. Ayrıca, EpCAM epitelyal karsinomların çoğunda eksprese edildiğinden katumaksomab çeşitli primer tümörler için de bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Katumaksomab, epitelyal hücre adezyon molekülü (EpCAM) ve CD3 antijenini spesifik olarak hedefleyen üç fonksiyonlu, hibrid (sıçan-fare) bir monoklonal antikordur. Pek çok karsinomda EpCAM antijeni aşırı düzeyde eksprese olur. CD3 olgunlaşmış T hücrelerinde, bir reseptör komponenti olarak eksprese edilir. Katumaksomab Fc bölgesindeki üçüncü fonksiyonel bağlanma bölgesi, Fcy reseptörleri aracılığıyla aksesuar immun hücreler ile etkileşimi sağlar. (RXMediapharma,2013) Şekil 26. Katumaksomab molekülü Katumaksomabın bağlanma özellikleri nedeniyle tümör hücreleri, T hücreleri ve aksesuar immün hücreler birbirlerine yakın konumlarda bulunurlar. Tümör hücrelerine karşı değişik mekanizmalar aracılığıyla karma bir immünoreaksiyon oluşur. Bu mekanizmalar; T hücresi aktivasyonu, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite, komplemana bağlı sitotoksisite ve fagositozdur. Tüm bu mekanzimalar tümör hücresinin yıkımıyla sonuçlanır. (RXMediapharma,2013) Şekil 27. Katumaksomabın etki mekanizması Katumaksomabın antitümör aktivitesi in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın primer tümör tipinden bağımsız şekilde tümör hücreleri üzerindeki öldürücü etkisi, düşük ve yüksek 32

33 EpCAM antijen ekspresyonu olan hedef hücrelerde in vitro olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın in vivo antitümör aktivitesi immun sistemin baskılandığı bir fare over kanseri modelinde doğrulanmıştır. Çalışmada, tümör büyümesi intraperitoneal olarak verilen katumaksomab ve periferik kan mononükleer hücreleri ile geciktirilmiştir. (RXMediapharma,2013) ABSİKSİMAB (Clotinab, ReoPro ) Absiksimab trombosit agregasyonunu inhibe eden trombosit reseptör glikoprotein inhibitörleri olarak adlandırılan yeni bir ilaç grubunun ilk üyesidir. (Topol,E.J.ve ark.,1994) Kimerik insan mürin monoklonal antikoru 7E3 ün Fab fragmentidir.[immunoglobulin G (humanmouse monoclonal c7e3 clone p7e3v(h)hc(g)amma4 Fab fragment anti-human platelet glycoprotein IIb/IIIa complex), disulphide with human-mouse monoclonal c7e3 clone p7e3v(kh)c(k)light chain]. Söz konusu kimerik formda insan IgG sinin yerini mürin IgG molekülü almıştır. Bu yer değiştirme mürin forma göre daha az alerjik ve trombositopenik komplikasyonlara neden olan bir fragment elde edilmesini sağlar. Absiksimab trombotik arteriyel hastalıkların tedavisinde yararlıdır. Perkütanöz transluminal koroner anjiyoplasti (PTCA) veya aterektomi tedavisi gören ve bu tedavinin hemen ardından koroner damarları ani yüksek kapanma riski taşıyan hastalarda, akut kardiyak iskemik komplikasyonların önlenmesinde yardımcı tedavi için kullanılır. (RXMediapharma,2013) TOSİLİZUMAB (Actemra ) Şekil 28. Absiksimabın etki mekanizması Tosilizumab insanlaştırılmış interlökin-6 (IL-6) reseptör inhibitörü bir monoklonal antikordur. (Yokota,S.ve ark.,2005, Oldfield,V.ve ark.,2009) Romatoid artritli hastalarda hem serum hem de sinoviyal sıvıda IL-6 konsantrasyonları artar. Ayrıca IL-6 konsantrasyonları, hastalığın durumu ve eklemlerdeki hasarla ilişkilidir. FDA tosilizumabı Ocak 2010 da bir veya daha fazla TNF antagonistine yeterli yanıt vermeyen orta şiddetli romatoid 33

34 artritli hastalığın işaret ve belirtilerini azaltmak üzere onaylanmıştır. Tosilizumab, FDA tarafından Nisan 2011 de 2 yaşından büyük çocuklarda tek başına veya metotreksat ile birlikte aktif sistemik jüvenil artrit endikasyonu için onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Tosilizumab kullanımına başlamak için; tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, trombosit sayısı ve serum lipid profili gibi tıbbi tetkikler istenmektedir. (RXMediapharma,2013) Tosilizumabın etki mekanizması Şekil 29. Etki Mekanizması Tosilizumab, interlökin 6 (IL-6) reseptörüne bağlanmak için IL-6 ile yarışır. İki IL-6 reseptör tipi mevcuttur; membrana bağlı ve çözünür tip. Çözünür IL-6 reseptörü, serumda ve sinoviyal sıvılarda bulunur. Tosilizumab hem çözünür hem de membrana bağlı IL-6 reseptörüne bağlanarak IL-6 aracılı sinyalizasyonu inhibe eder. Normal koşullarda IL-6 reseptörü; IL-6 yı ve sinyal iletimi için gerekli gp130 olarak adlandırılan bir hücre yüzey proteinini bağlar. Gp130 aracılı IL-6 sinyal yolağı, yüzeylerinde IL-6 reseptörü bulunmayan hücrelerde bile etkindir. (RXMediapharma,2013) IL-6; malezi (keyifsizlik), bitkinlik ve anemiye neden olabilen proinflamatuvar bir sitokindir. IL-6 çeşitli fizyolojik süreçlere katılır. Bu süreçler arasında; T hücresi aktivasyonu, immünoglobulin sekresyonunun indüksiyonu, karaciğer akut faz protein sentezinin başlatılması ve hematopoietik prekürsör hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının uyarılması bulunur. In vitro olarak, IL-6 osteoklast farklılaşmasını ve aktivasyonunu indükler. IL-6 sinoviyal ve endotel hücreleri tarafından üretilerek romatoid artrit gibi inflamatuvar süreçler tarafından etkilenen eklemlerde lokal IL-6 üretimine neden olur. Bu nedenle tosilizumab tarafından IL-6 sinyal iletiminin inhibe edilmesi romatoid artrit ile ilişkili semptomları ve eklem hasarını azaltabilir. (RXMediapharma,2013) 34

35 ADALİMUMAB (Humira, Trudexa ) Şekil 30. Adalimumab molekülü ve TNFα ya bağlanması Adalimumab parenteral (subkütan) uygulanan selektif bir immünosüpresif ajandır. İnsan tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ya karşı spesifik olan rekombinant insan immünoglobülin (IgG1) monoklonal antikorudur. İnsan kaynaklı ağır ve hafif zincir değişken bölgeleri ile insan IgG1:K sabit bölgelerine (%100 insan peptid dizileri) sahiptir. Klinik araştırmalarda, aktif romatoid artritli ve metotreksata yeterli yanıt vermeyen hastaların adalimumab ile monoterapiye metotreksata göre daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Adalimumaba verilen yanıt geçmişteki ilaç kullanımından bağımsızdır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002) Adalimumab, romatoid artritin semptom ve işaretlerini azaltmasının yanı sıra hastalığın ilerlemesini de yavaşlatır. Metotreksata yeterli yanıt vermeyen ve eş zamanlı olarak bir yıl boyunca her iki haftada bir 40 mg subkütan(sc) adalimumab tedavisi gören hastaların, sadece metotreksat tedavisi gören hastalara göre Total Sharp skoru, erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skorunda daha az ilerleme gösterdikleri saptanmıştır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002) Adalimumab, diğer hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla birlikte kullanıldığında tolerans iyi gibi görünmektedir. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002) Adalimumab psoriyatik artrit, jüvenil romatoid artrit, Crohn hastalığı ve psoriyazis indikasyonları için araştırılmaktadır. Adalimumab romatoid artrit tedavisi için ABD de FDA tarafından 31 Aralık 2002 de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 8 Eylül 2003 te, erişkin hastalarda orta şiddetli veya şiddetli aktif romatoid artritin tedavisi için, metotreksat dahil hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlara karşı yanıtın yetersiz kaldığı durumlar için onaylanmıştır. Maksimum etkinliği sağlamak için adalimumab, metotreksat ile kombine olarak verilmesi gerektiği bildirilmiştir. Adalimumab, metotreksatın tolere edilemediği durumda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığında monoterapi olarak da verilebileceği belirtilmiştir. Adalimumab (Humira ) Türkiye de de Sağlık Bakanlığı tarafından 9 Eylül 2004 te aynı indikasyon için ve aynı koşullarla onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Adalimumab, tümör nekrozis faktör alfanın (TNF-α) biyolojik aktivitesini; ona bağlanarak ve onun p55 ve p75 hücre yüzey TNF reseptörleri ile etkileşmesini bloke ederek gösterir. TNF-α ile aynı 35

36 reseptörleri kullanan benzeri bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-beta) bağlanmaz. Romatoid artritli hastaların sinoviyal sıvılarında TNF-α düzeylerinin yükseldiği ve bunun hem patolojik inflamasyon hem de hastalığın neden olduğu eklem hasarının özellikleri bakımından önemli rol oynadığı bulunmuştur. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) normal inflamatuvar ve bağışıklık yanıtları ile ilişkili doğal bir sitokindir. (RXMediapharma,2013) TNF-α şu biyolojik etkileri gösterir: İnterlökin1 (IL-1) ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu, Endotel tabakasının geçirgenliğini artırarak lökosit migrasyonunun artırılması, Endotel hücreleri ve lökositlerce adezyon moleküllerinin ekspresyonu, Nötrofil ve eozinofil fonksiyonlarının aktifleştirilmesi, Fibroblast proliferasyonu, Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu, Osteoblastların fas-aracılı apoptozisinin upregülasyonu, Prostaglandinlerin sentezi, Osteoklast farklılaşması ve kemik rezorpsiyonunun indirekt farklılaşması, Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu. (RXMediapharma,2013) Aktifleşen makrofajlar da TNF-α salıverir. Salıverilen bu TNF-α kondrositler, fibroblastlar ve osteoklastların metaloproteinazları (MMP) ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu indükleyen diğer efektör moleküllerin salıverilmesini sağlar. (RXMediapharma,2013) Şekil 31. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve antikor tabanlı (örneğin;adalimumab,infliksimab,golimumab) anti-tnf biyolojik ajanlar hem soltnf hem de tmtnf yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal soltnf monomerleri ile değiş-tokuş yaparak heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır ve bu onlara selektif soltnf sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır;tnf sentezini artıran minoksilin, TNF mrna yıkılımını artıran talidomit,tnf-α dönüştürücü enzim (TACE) ile indüklenen soltnf salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri. 36

37 Adalimumab, romatoid artrit tedavisinde hızlı klinik etki gösterir. Subkutan olarak 40 mg dozda uygulandığında etkisi 24 saat ile 1 hafta arasında ortaya çıkar ve doruk düzeye 1-2 haftada ulaşır. Adalimumab tedavisi MMP-1 konsantrasyonları (kollajenaz), MMP-3 (stromelisin-1) ve C reaktif protein (CRP) konsantrasyonlarının hastalığın etkinliğindeki azalmaya paralel olarak azalmasına yol açar. İki yıldan uzun süreli klinik denemelerde, adalimumab tedavisinin kıkırdak oligomerik matriks proteini (COMP), insan kıkırdak glikoproteini-39 (HC gp-39), MMP-1, MMP-3 ve bir endotel aktivasyon markeri (interselüler adezyon molekülü-1, sicam-1) gibi kıkırdak ve sinoviyum turnover markerlerini azalttığı gösterilmiştir. MMP-1, MMP-3, HC gp-39 ve sicam konsantrasyonları ilk dozdan sonra 2 hafta için düşer ve C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonu ile pozitif ilişki gösterir. (RXMediapharma,2013) GOLİMUMAB (Simponi ) Golimumab, tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) ya karşı geliştirilmiş, insan kaynaklı antikor değişkeni ve sabit bölgeleri olan bir monoklonal antikordur. Metotreksat ile birlikte, aktif orta düzey- ağır romatoid artrit tedavisi için kullanılır. Psöriyartik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında da endikedir. Bu iki endikasyonda golimumab metotreksat ile birlikte ya da tek başına kullanılabilir. Metotreksat tedavisi gördüğü halde aktif romatoid artrit olan hastalara 4 haftada bir 50 mg sc golimumab uygulanması Amerikan Romatoloji Koleji (American College of Rheumatology, ACR) kriterlerine göre 14 hafta sonunda 89 hastanın %55.1 inde en az %20 lik bir iyileşme (ACR20) sağlanmıştır. Plasebo ile birlikte metotreksat uygulanan 133 hastanın sadece %33.1 inde %20 lik iyileşme oranına ulaşılabilmiştir. (Keystone,E.C.ve ark.,2008) Psöriyatik artrit hastalarında yürütülen bir başka araştırmada, 4 haftada bir 50 mg sc golimumab uygulanan 146 hastadan 14 hafta sonunda %51 oranında ACR20 yanıtı alınırken, bu oran plasebo uygulanan 113 hastada %9 olmuştur. Golimumab uygulanan hastaların %40 ında psöriyazis alan ve şiddet indeksi kriterlerinde en az %75 lik bir iyileşme sağlanmıştır. Bu oran plasebo uygulanan hastalarda %2.5 olarak bildirilmiştir. Buna ek olarak, golimumab uygulanan hastaların tırnak psöriyazis şiddet indeksi skorlarında medyan %25 lik iyileşme sağlanmış, plasebo uygulanan hastalarda herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. (Kavanaugh,A.ve ark.,2009) Golimumab 4 haftada bir subkütan enjeksiyon ile uygulanır. (RXMediapharma,2013) FDA tarafından onaylanmış olan ve subkütan olarak uygulanan diğer TNF blokörleri olan adalimumab ve etanersepte göre golimumab, daha uzun aralıklarla uygulama yapılabilmesine olanak vermesi nedeniyle avantaj sağlamaktadır. FDA golimumabı Nisan 2009 da romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde kullanılmak üzere onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Golimumab, TNF-α ya bağlanarak hücre yüzeyindeki TNF reseptörleriyle etkileşmesini bloke eder. Böylece TNF-α nın biyolojik aktivite göstermesini engeller. Golimumab, insan TNF-α sının hem solubl hem de transmembran biyoaktif formlarına bağlanır. Golimumab, TNF-α ile aynı reseptöre bağlanan bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-β) bağlanmaz veya onu inaktive etmez. (RXMediapharma,2013) 37

38 Şekil 32. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-2. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-tnf biyolojik ajanlar hem soltnf hem de tmtnf yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal soltnf monomerleri ile değiş-tokuş yaparak heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır. Bu, onlara selektif soltnf sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır: TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mrna yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü enzim (TACE) ile indüklenen soltnf salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri. Kan, sinovium ve eklemlerde TNF-α konsantrasyonlarının artması; romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilitin patofizyolojisinde rol oynar. TNF-α; normal inflamatuvar ve immün yanıtlarla ilişkili bir sitokindir. (RXMediapharma,2013) TNF-α nın biyolojik aktiviteleri arasında; IL-1,IL-6, G-CSF ve GM-CSF gibi proinflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu, Endotel geçirgenliğinin artırılarak lökosit migrasyonunun uyarılması, E-selektin, intraselüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi lökosit infiltrasyonundan sorumlu adhezyon moleküllerinin endotel hücreleri ve lökositler tarafından ekspresyonu, Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel etkinliklerinin aktivasyonu, Fibroblast proliferasyonu, Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu, Fas-aracılı osteoblast apoptozunun upregülasyonu, Prostaglandin sentezi, Osteoklast farklılaşmasının ve kemik rezorpsiyonunun dolaylı indüksiyonu Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu bulunur. (RXMediapharma,2013) TNF-α aktive makrofajlardan salıverilir. Kondrositler, fibroblastlar ve osteoklastlardan metalloproteinazların ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu indükleyen diğer efektör moleküllerin salıverilmesine neden olur. Golimumab romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan 38

39 spondilit hastalarında C-reaktif protein, IL-6, matriks MMP-3, ICAM-1 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) konsantrasyonlarının azalmasına neden olur. (RXMediapharma,2013) SERTOLİZUMAB PEGOL (Cimzia ) Sertolizumab pegol (CDP-870); TNF-α yı güçlü bir şekilde nötralize eden bir hümanize antikorun Fab fragmanını içeren özgün bir anti-tnf biyolojik ajandır. (Schreiber,S.,2005, Sandborn,W.J.,2007, Schreiber,S.,2007) Sertolizumab kimyasal olarak polietilenglikol(peg) e bağlanmış haldedir (pegilasyon) ve 2-4 haftada bir subkütan yoldan uygulanır. Sertolizumab orta ve şiddetli romatoid artrit tedavisinde ve geleneksel tedaviye yeterince yanıt vermeyen orta ve şiddetli aktif hastalığı olan yetişkinlerde Crohn hastalığının işaret ve semptomlarının azaltılmasında ve klinik yanıtın sürdürülmesinde endikedir. Crohn hastalığı ağızdan anüse kadar gastrointestinal sistemde kendini gösterebilen bir inflamasyon hastalığıdır. İnflamasyona karşı oluşan tümör nekroz faktörleri (TNF) nötrolize etmek üzere infliximab, adalimumab, certolizumab pegol kullanılabilecek monoklonal antikor yapıda ilaçlardır. Sertolizumab, FDA tarafından Nisan 2008 de Crohn hastalığı için ve Mayıs 2009 da romatoid artrit için onaylanmıştır. Sertolizumab, orta şiddetli kronik plak psoriyazisinin tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Sertolizumab pegol, Türkiye de 13 Aralık 2012 tarihinde ruhsat almıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Şekil 33. Sertolizumab pegol molekülü Bir antitnf-α monoklonal antikorunun rekombinant, PEG (polietilenglikol) bağlanmış ve insanlaştırılmış Fab fragmanı olan sertolizumab pegol; membrana bağlı ve çözünür insan TNFα sını doza bağlı bir şekilde nötralize eder. Crohn hastalığının patolojisinde TNF-α konsantrasyonu artar. TNF-α; Crohn hastalığından etkilenen bağırsak bölümlerinde yoğun olarak eksprese edilir. TNF-α nın feçesteki konsantrasyonu, hastalığın klinik şiddeti ile doğru orantılı olarak değişir. In vitro olarak sertolizumab, insan monositlerinde lipopolisakkarid ile indüklenen TNF-α ve IL-1β oluşumunu doza bağımlı bir şekilde inhibe eder. (RXMediapharma,2013, Sandborn,W.J..ve ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007) Makrofajlarda bakteriler tarafından uyarılan sitokin üretiminin inhibisyonu, bir antitnf-α ajanın Crohn hastalığında etkili olabilmesi için gerekli olabilir. Buna karşın; apoptoz indüksiyonu, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve komplemana bağlı sitotoksisite, sertolizumab pegolün 39

40 Crohn hastalığında klinik olarak etkili olmasında gerekli olmayabilir. (RXMediapharma,2013, Sandborn,W.J..ve ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007) İNFLİKSİMAB (Remicade ) İnfliksimab, ca2 olarak da bilinen ve Crohn hastalığının tedavisi için onaylanan ilk monoklonal antikordur. İnfliksimab, tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) yı hedefleyen bir kimerik IgG1k dır. İnfliksimab, insana ait belirli bir bölge ile değişik mürin bölgelerinden oluşur. TNF-α aktivitesini spesifik olarak inhibe ederek etki gösteren ilk ilaçlardan biridir. Tek bir infliksimab infüzyonunun tedaviye dirençli orta şiddetli Crohn hastalığı olan kimselerde %65 oranında klinik yanıt veya remisyon sağladığı gösterilmiştir. (Targan,S.R.ve ark., 1997) İlaçtan tek infüzyon sonrası sağlanan kısa süreli yarar 12 hafta kadar sürmesine rağmen, Crohn hastalarındaki uzun süreli etkinlik ve güvenilirliği henüz bilinmemektedir. İnfliksimab ın Crohn hastalarında drene olan fistül sayısını plaseboya göre önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Fistüller, infliksimab tedavisinin başlamasından sonraki iki hafta içinde iyileşmeye başlar ve tedaviye verilen olumlu yanıtın medyan devam süresi 3 aydır. İnfliksimab, romatoid artritli hastalarda metotreksat ile kombine verildiğinde klinik semptomlarda önemli ölçüde düzelme sağlar. (RXMediapharma,2013) ATTRACT (the Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) araştırmasında, infliksimab ve metotreksat ile kombine tedavisi gören hastaların %50 sinde duyarlılık ve şişmiş eklem sayısı bakımından en az %20 düzelme sağlandığı ve bunun sadece metotreksat tedavisine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. (ATTRACT Study Group, 1999) İnfliksimab, FDA tarafından Crohn hastalığının tedavisi için Ağustos 1998 de onaylanmıştır. FDA romatoid artrit tedavisi için infliksimab-metotreksat kombinasyonuna Kasım 1999 da onay vermiştir. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) infliksimabı Crohn hastalığı ve romatoid artrit tedavisi için 13 Ağustos 1999 da onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması İnfliksimab, bir sitokin olan tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) nın biyolojik aktivitesini nötralize eder. TNF-α nın yüksek afinite gösteren çözünür ve transmembran formlarına bağlanarak onun reseptörlerine bağlanmasını engeller. (RXMediapharma,2013) TNF-α ile ilişkili olduğu düşünülen biyolojik aktiviteler şunlardır: (RXMediapharma,2013) İnterlökin (IL)-1 ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu, Endotel tabakasının geçirgenliğindeki artmaya bağlı lökosit migrasyonundaki artma, Endotel hücreleri ve lökositler tarafından adezyon moleküllerinin ekspresyonu, Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel aktivitelerinin uyarılması, Fibroblast proliferasyonu, Prostaglandin sentezi, Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu. İnfliksimab ın insan fibroblastları, endotel hücreleri, nötrofiller, B ve T lenfositler ve epitel hücreleri kullanılarak yapılan çok sayıdaki değişik invitro biyolojik deneylerde TNF-α nın işlevsel etkinliğini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma,2013) 40

41 Şekil 34. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-3. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-tnf biyolojik ajanlar hem soltnf hem de tmtnf yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal soltnf monomerleri ile değiş-tokuş yaparak heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır. Bu, onlara selektif soltnf sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır: TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mrna yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü enzim (TACE) ile indüklenen soltnf salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri. İnfliksimab tarafından bağlanan transmembran bağlı TNF-α eksprese eden hücreler invitro kompleman veya efektör hücreler tarafından lizise uğratılabilir. İnvitro deney modelleri ile yapılan deneyler anti-tnf-α antikorların kolit modellerinde hastalığı hafiflettiğini ve hayvan modellerinde sinovit ve eklemlerdeki erozyonu hafiflettiğini ortaya koymuştur. İnfliksimab konstitütif (yapısal) insan TNF-α ekspresesyonu nedeniyle poliartrit gelişen transjenik farelerde hastalığı önler. Hastalığın başlamasından sonra verildiğinde; erozyona uğramış eklemlerin iyileşmesini sağlayabilir. Crohn hastalığı olan hastalarda, infliksimab inflamatuvar hücrelerdeki infiltrasyonu ve bağırsakların inflamasyonlu alanlarında TNF-α yapımını azaltır. Bundan başka, lamina propria dan TNF-α ve interferon gama eksprese etme kabiliyeti olan mononükleer hücrelerin oranı düşer. Romatoid artritli hastalarda infliksimab tedavisi eklemlerin inflamasyonlu alanlarına inflamatuvar hücre infiltrasyonunu ve adezyona aracılık eden E-selektin, interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve vasküler adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi moleküllerin ekspresyonunu, kemoatraksiyonu (monosit kemotaktik protein, MCP-1 ve IL-8) ve doku degredasyonunu (matriks metalloproteinazlar MMP1 ve MMP3) azaltır. İnfliksimab tedavisinden sonra Crohn hastalığı veya romatoid artriti olan hastalarda IL-6 ve C-reaktif protein konsantrasyonları bazal düzeylerine kıyasla azalır. (RXMediapharma,2013) EFALİZUMAB (Raptiva ) Efalizumab, immünosüpresif etkileri olan bir anti-cd11 monoklonal antikordur. (Woolacott,N.,ve ark.,2006) 41

42 Yetişkinlerde orta ve şiddetli plak tip psöriyazisli hastaların tedavisinde kullanılır. Molekül ağırlığı yaklaşık 15 kda olan hümanize IgG1-kappa izotip monoklonal antikor yapısı taşır. (Woolacott,N.,ve ark.,2006) Gentamisin içeren besiyeri ortamında bir Çin hamsteri over memeli hücresi ekspresyon sisteminde üretilir. Son üründe saptanabilir düzeyde gentamisin bulunmaz. Efalizumab T-hücrelerini hedefler ve onları tahrip etmeksizin aktif hale geçmelerini önler. (Woolacott,N.,ve ark.,2006) Efalizumab tedavisi gören psöriyazis hastalarında hastalıkta olumlu yönde düzelme görülür. Psöriyazisin efalizumab ile tedavisinde tedaviye yanıt 14 gün içinde görülebilir. Efalizumab tedavisinin kesilmesini takiben bir rebound veya alevlenme reaksiyonu görülebileceği bildirilmiştir. Efalizumabın etkinliği romatoid artritli hastalarda bir fazi araştırmasında incelenmiş ve klinik yararı net olarak gösterilememiştir. (Woolacott,N.,ve ark.,2006) Ticari preparatının Xanelim olan adı 2002 yılı Ağustos ayında Raptiva olarak değiştirilmiştir. ABD de FDA efalizumabı 24 Ekim 2003 te psöriyazis tedavisi için onaylamıştır. Efalizumab, Avrupa da da Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Ajansı tarafından merkezi ruhsatlandırma prosedürüne göre 20 Eylül 2004 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye de Sağlık Bakanlığı tarafından 27 Şubat 2007 tarihinde yetişkinlerde sistemik terapi veya fototerapi/kemoterapi gibi tedavilerle cevap alınamayan, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen orta ve şiddetli plak tip psöriyazisli hastaların tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Efalizumab, tüm lökositlerin üzerinde eksprese edilen lökosit fonksiyon antijeni-1 (LFA-1) in alfa alt ünitesi CD11a ya bağlanan ve CD11a ekspresyonunu azaltan monoklonal bir antikordur. Efalizumab, LFA-1 e bağlanarak onun ligandı olan interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) e bağlanmasını önler. Çeşitli T-hücresi süreçlerini inhibe eder. LFA-1 in ICAM-1 e bağlanması T- hücrelerinin endotel hücrelerine bağlanması, T-hücrelerinin endotelyum yoluyla enflamasyon yerlerine migrasyonu, T-hücreleri ve antijen sunucu hücreler arasındaki etkileşimlerin aktive edilmesi dahil enflamasyon ve doku reddinde önemli bir rol oynar. (Dedrick,R.L.ve ark.,2002) Lenfosit aktivasyon ve migrasyonu, kronik plak psoriyazisinin patolojisinde önemli bir rol oynar. Psöriyatik ciltte, endotelyum ve keratinositlerde ICAM-1 in hücre yüzeyi ekspresyonu upregüle olur. CD11; B-lenfositleri, monositler, nötrofiller, doğal katil hücreler ve diğer lökositlerin yüzeyinde de eksprese edilir. Bu nedenle, efalizumab diğer T-lenfositlerin aktivasyonu, adezyonu ve migrasyonlarını da etkileyebilir. (RXMediapharma,2013) 42

43 Şekil 35. Efalizumabın etki mekanizması EF: Efalizumab LFA-1 in CD11a zincirine bağlanan hümanize monoklonal bir antikordur. T-hücre aktivasyon ve reaktivasyonunu bloke eder. T-hücre bağlanmasını ve dermis ile epidermis içine hareketi bloke eder. AL: Alefasept ET: Etanersept IN: Infliksimab AD: Adalimumab USTEKİNUMAB (Stelara ) Ustekinumab, fototerapi veya sistemik tedavi uygulaması düşünülen yetişkinlerde orta şiddetli veya şiddetli plak tipi psöriyazisin tedavisinde kullanılan bir IL-23 antagonistidir. Ustekinumab, FDA tarafından plak tipi psöriyazisin tedavisi için onaylanmış etanersept gibi diğer ilaçlardan farklı etki mekanizmasına sahiptir. Üretici firma, tedavinin 12. haftasında, PASI 75 yanıtı alınan hastaların oranlarını şu şekilde bildirmiştir: Tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 45mg sc ustekinumab uygulanan 209 hastada %68, tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 90mg sc ustekinumab uygulanan 347 hastada %74 ve haftada iki kes 50mg sc etanersept uygulanan 347 hastada %57 oranında PASI (psöriyazis alan ve şiddet indeksi) 75 yanıtı alınmıştır. (Krueger,G.G., 2007) Ustekinumab aynı zamanda psöriyatik artritte de kullanılabilmektedir. (Plak tipi psöriyazis olan bazı hastalarda aynı zamanda psöriyatik artrit de bulunabildiğinden ustekinumab her iki rahatsızlıkta da etkili olabilir.) Psöriyatik artriti olan yetişkinlerde yapılan bir faz 2 çalışmasında; 0., 1., 2. ve 3. haftalarda, haftada bir kez 63-90mg sc ustekinumab uygulanan 76 hastadan %42 sinde ve plasebo verilen grubun %14 ünde tedavinin 12. haftasında ACR20 yanıtı alınmıştır. Ustekinumab uygulanan hastalar arasında ACR20 yanıtı 16. ve 20. haftalar arasında en yüksek düzeye ulaşmış ve son değerlendirmenin yapıldığı 36. haftada yanıt hafif ölçüde azalmıştır. 36.haftada hastaların üçte birinde ACR20 yanıtı olduğu bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce, vücut yüzey alanlarının en az %3 ünü etkileyen psöriyazisi olan hastalar arasında, ustekinumab uygulanan 63 hastadan %52 sinde ve plasebo uygulanan 55 hastadan 3 ünde (%5.5) tedavinin

44 haftasının sonunda PASI75 yanıtı olduğu görülmüştür. Ustekinumabın Crohn hastalığında kullanımı da araştırılmaktadır. Ustekinumab ABD de FDA tarafından Eylül 2009 da onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Ustekinumab, hem IL-12 hem de IL-23 te bulunan p40 protein alt ünitesine yüksek afinite ve spesifiklik göstererek bağlanan monoklonal bir insan IgG antikorudur. IL-12 p40 ve IL-23 p40, psöriyazis plaklarında yüksek düzeyde eksprese edilir. IL-12 ve IL-23, T hücreleri ve doğal katil hücrelerin yüzeyinde bulunan IL-12 reseptör b1 e p40 alt ünitesi aracılığıyla bağlanır. Ustekinumabın p40 alt ünitesine bağlanması, IL-12 ve IL-23 ün, reseptör komplekslerinin ligand bağlayıcı alt ünitesi olan IL-12 reseptör b1 e bağlanmasını engeller. IL-12 ve IL-23 ün kendi reseptör komplekslerine bağlanmalarının engellenmesi IL-12 ve IL-23 sinyal iletiminin bozulmasına neden olur. (RXMediapharma,2013) Şekil 36. Ustekinumabın etki mekanizması Normal olarak, CD4 pozitif T hücreleri, IL-12 nin etkisiyle T hepler-1 (Th1) hücrelerine dönüşür. Th1 hücreleri interferon gama oluşmasını sağlayarak hücresel bağışıklığa aracılık eder. Ayrıca, IL- 12 kütanöz lenfosit antijeni (CLA) uyararak, T hücrelerinin ciltte toplanmalarını sağlar. IL-23 ün etkisiyle CD4 pozitif T hücreleri, IL-17 üreten T hücrelerine (Th17) dönüşür. Th17 hücreleri, hücresel bağışıklığa aracılık eden IL-17, IL-17F, IL-6 ve TNF-α yı oluşturur. Ustekinumab, IL-12 ve IL-23 sinyal iletimini bozarak, proinflamatuvar Th1 ve Th17 hücrelerinin oluşmasını baskılar. İn vitro koşullarda, ustekinumabın IL-12 ve IL-23 ile uyarılan interferon-, IL-17A, TNF-α, IL-2 ve IL-10 salıverilmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma,2013) Şekil 37. Ustekinumabın etki mekanizması-2 44

45 RANİBİZUMAB (Lucentis ) Ranibizumab, vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) in tüm aktif izoformlarına bağlanmak üzere tasarlanan, insana uyarlanmış (hümanize) bir rekombinant monoklonal antikor parçası (fragmanı) dır. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) nin tedavisi için onaylanmıştır. (LUCENTİS (ranibizumab) package insert,2006) Neovasküler AMD nin patojenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, yol açtığı görme kaybının gözde santral görmeden sorumlu alanda zedelenmeye yol açan anormal sızıntılı kan damarlarının çoğalmasına bağlı olduğu kabul edilmektedir. Bu tip sıvı birikimine bağlı görme kaybı geriye döndürülebilir niteliktedir. VEGF in ranibizumab tarafından inhibe edilmesi kan damarlarının geçirgenliğini ve anjiyojenezi bloke eder. (Gaudreault,J.ve ark.,2005) Bir RNA oligonükleotidi olan VEGF inhibitörü pegaptanibe benzer şekilde, ranibizumab da neovasküler AMD tedavisinde tekrarlanan intravitreal (intraoküler) enjeksiyon ile uygulanır. Pegaptanib spesifik olarak neovasküler AMD oluşumu bakımından esas patolojik izoform olan EGF 165 izoformuna bağlanır; ranibizumab VEGF in tüm aktif izoformlarına karşı spesifiktir. (Van Wijngaarden,P.,ve ark.,2005) Ranibizumab küçük bir parçacık olduğundan retinada neovaskülarizasyonun geliştiği tüm tabakalara penetre olabilir. Neovasküler AMD nin monoklonal tedavisinden önce, lazer fotokoagülasyonu ve fotodinamik tedavi (FDT); önerilen iki tedavi seçeneğini oluşturmaktaydı. Lezyon büyüklüğünün uygun olmaması veya lezyonun tipi nedeniyle, bir çok hasta bu tip tedaviler için uygun değildir. Ayrıca bu seçenekler her zaman etkili değildir ve hastanın görme keskinliğinin stabilize olması veya düzelme göstermesi nadirdir. (Rosenfeld,P.J.,ve ark.,2005) Ranibizumab ile sürdürülen klinik faz III araştırmalarda, plasebo (%65) ile karşılaştırıldığında hastaların yaklaşık %95 inin görme keskinliğini (görme keskinliğinde 15 harften daha az bir kayıp olarak tanımlanan) bir yıl boyunca muhafaza ettiği görülmüştür. (LUCENTİS (ranibizumab) package insert,2006) Bir yıl sonunda, görme (görme keskinliğinde 15 harfte eşit veya ondan daha fazla artış olarak tanımlanan), plasebo grubuna (%5) kıyasla ranibizumab tedavisi uygulanan hastalarda daha fazla (%34) iyileşme görülmüştür. (LUCENTİS (ranibizumab) package insert,2006) Ranibizumab 12 ay süreli karşılaştırmalı bir çalışmada verteporfin FDT ye karşı da değerlendirilmiştir. Ranibizumab tedavisi gören hastalarda görme keskinliği korunur (%96) veya iyileşme gösterirken(%40), verteporfin FDT tedavisi görenlerde aynı değerler sırasıyla %64 ve %6 olarak bulunmuştur. (LUCENTİS (ranibizumab) package insert,2006) Ranibizumab, in vitro FDT kombine tedavisi şeklinde de araştırılmıştır. Ranibizumabın halen Von Hippel-Lindau (VHL) Sendromu ve santral ilişkili diyabetik maküler ödem tedavisindeki etkinliği klinik olarak araştırılmaktadır. ABD de FDA tarafından 30 Temmuz 2006 ve Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 22 Ocak 2007 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye de Sağlık Bakanlığı tarafından 27 Mart 2008 de onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Ranibizumab, VEGF-A nın aktif şekillerinin reseptör bağlama yerlerine kompetitif olarak bağlanan rekombinant hümanize edilmiş bir anti-vegf antikor parçasıdır. VEGF; anjiyojenez ve hücre proliferasyonu ile ilişkili bir glikoproteindir. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) tam olarak tanımlanmamış olmasına rağmen; VEGF-A koroidal neovasküler membranlarda eksprese edilir ve AMD deki anjiyojeneze ve mikrovasküler sızıntıya katkıda bulunduğu düşünülmektedir. (Gaudreault,J.ve ark.,2005) 45

46 Ranibizumabın intravitreal enjeksiyon ile uygulandığında VEGF-A ya bağlanması; onun endotel hücreleri üzerindeki VEGF-A nın reseptörlerine (VEGFR1 ve VEGFR2) bağlanmasını engeller. Böylece endotel hücre proliferasyonu, vasküler sızıntı ve yeni kan damarlarının oluşumunu azaltır. (LUCENTİS (ranibizumab) package insert,2006) 48kDa molekül ağırlığı ile ana bevasizumab molekülünün üçte biri büyüklüğünde olan ranibizumab, tüm retina tabakalarına kolaylıkla penetre olur. (Heier,J.S.ve ark.,2006) İntravitreal enjeksiyon, ranibizumabı neovaskülerizasyonun geliştiği retinaya veya retina içine ulaştırır. Böylece ilacın sistemik etki göstermesini ve VEGF in göz dışında kalan yapılarda normal rollerini yapmasını engellemez. (RXMediapharma,2013) Şekil 38. Yaşa bağlı ıslak makula dejenerasyonu. Yaşa bağlı ıslak makula dejenerasyonu retinada bulunan sağlıklı dokuları zedeler.(şekil A) Sağlıklı gözde bulunan kan damarları ve fotoreseptör hücreler şekil B de gösterilmiştir. VEGF molekülleri anormal kan damarı gelişimini stimüle ettiğinde, sağlıklı kan damarları retinanın altına, içine ve makulaya doğru tomurcuklanarak filiz verirler. Yeni oluşan bu kan damarları; doku ve fotoreseptörleri zedeleyen sıvıyı ve kanı sızdırmaya yatkındır. Anti-VEGF ilaçlar; VEGF moleküllerinin etkisini engelleyerek kan damarı poliferasyonunu önlerler. Vasküler geçirgenliği azaltarak anormal kan damarlarından olan sızıntı miktarını da azaltırlar. DAKLİZUMAB (DAKLİKSİMAB) (Zenapax ) Daklizumab, renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir immünosüpresandır. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir kimerik monoklonal antikordur. Daklizumabı kodlayan rekombinant genler insan (%90) ve mürin (%10) antikor dizilişinin bir bileşimidir. Daklizumabın yarı ömrü, bu gruptaki diğer bir ilaç olan basiliksimaba göre daha uzundur ve birkaç haftayı aşan periyodlarla uygulanır. Profilaktik olarak kortikosteroidler veya siklosporin ile (mikofenolat mofetil veya azatiyopirin ile veya onlar olmadan) kombine kullanıldığında, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda biyopsi ile doğrulanan red olaylarını azaltır. Siklosporin gibi daha az spesifik immünosüpresanların aksine daklizumabın yan etki profili plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Daklizumabın sunduğu diğer avantajlar; miyelosüpresyon veya sitokin salıverilme sendromu yapmaması, lenfoma veya diğer malignite riskini artırmaması ve klinik bakımdan önemli etkileşimlere neden olmamasıdır. FDA, daklizumabı Aralık 1997 de renal allogreft reddi için onaylamıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Daklizumab, interlökin-2 reseptörünün alfa alt birimine (IL-2Rα) (p55,cd25 veya Tac alt birimi) bağlanır. IL-2Rα sadece aktif T-hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir ve aktif durumdaki T- hücrelerinin klonal büyümesi bakımından önem taşır. Daklizumab IL-2 nin IL-2Rα ya bağlanmasını inhibe eder ve böylece T-hücrelerini aktifleştiren sinyali engeller. Lenfositlerin aktif hale geçmeleri allogreft reddi ile ilişkili hücresel immün yanıtta kritik bir aşamadır. Daklizumabın etki mekanizması siklosporininkinden farklıdır. Siklosporin, interlökin-2 salıverilmesini inhibe ederken, daklizumab etkisini IL-2 reseptör antagonisti olarak gösterir. Daklizumab, dolaşımdaki lenfosit sayısını veya hücre fenotiplerini önemli ölçüde etkilemez. (RXMediapharma,2013) BASİLİKSİMAB (Simulect ) 46

47 Basiliksimab renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir immünosüpresandır. Daklizumab gibi basiliksimab da CD25 antijenine (interlökin-2 reseptör α- zinciri) karşı oluşan bir rekombinant kimerik (mürin/insan) monoklonal antikor (IgG1) dur. Siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte profilaktik olarak kullanıldığında, renal transplantasyon uygulanan hastalarda biyopsi ile kanıtlanan organ reddi ataklarını önlediği gösterilmiştir. Basiliksimabın akut red durumunda sağladığı azalma, daklizumabın sağladığı azalmaya benzerlik gösterir. Daha az spesifik bir immünosüpresan olan siklosporin ile karşılaştırıldığında; basiliksimabın yan etki kalıbı plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Basiliksimab tedavisinin sağladığı diğer yararlar; bu ilaçla tedavide miyelosüpresyon ve klinik bakımdan önemli ilaç etkileşmelerinin görülmemesi, lenfoma ve diğer malign olaylara ilişkin riskte bir artış olmamasıdır. Basiliksimab FDA tarafından solid organ transplant reddi profilaksisi için orfan ilaç olarak belirlenmiştir. Basiliksimab, renal allogreft reddinin önlenmesi için FDA tarafından Mayıs 1998 de onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Şekil 39. Basiliksimabın etki mekanizması Etki Mekanizması Basiliksimab, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak beliren interlökin-2 reseptör α-zincirine (CD25 antijeni veya Tac alt birimi) yönelik bir mürin/insan kimerik monoklonal (IgG1K) antikorudur. Yüksek affiniteli interlökin-2 (IL-2) reseptörlerini taşıyan aktif durumdaki T-lenfositleri üzerinde bulunan CD25 antijenine spesifik olarak yüksek affinite (Kp değeri 0.1nm) ile bağlanır. Hedef molekülü CD25 tir. İlacın reseptöre bağlanması sonucu T hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması engellenir. Böylelikle immün sistemde baskılanma gerçekleşir. T-hücre proliferasyonu için sinyal işlevi gören, IL-2 bağlanmasını engeller. İnterlökin-2 reseptörleri, basiliksimab düzeyleri 0.2 μg/ml nin üzerinde olduğu sürece tam ve devamlı olarak 47

48 bloke durumda kalır. Konsantrasyonlar bu değerin altına inince, CD25 antijen ekspresyonu 1-2 haftada tedavi öncesi düzeylere döner. Basiliksimab, sitokin salıverilmesine veya kemik iliğinin baskı altına alınmasına (miyelosüpresyon) neden olmaz. Basiliksimabın etkisi siklosporinden farklıdır. Siklosporin IL-2 salıverilmesini inhibe eder; buna karşılık basiliksimab bir IL-2 reseptör antagonisti olarak etkinlik gösterir. (RXMediapharma,2013) MUROMONAB-CD3 (Orthoclone, Orthoclone OKT3 ) Muromonab-CD3, parenteral yoldan kullanılan mürin orijinli bir monoklonal antikordur. Böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonu uygulanan hastalarda akut allogreft reddinin tedavisi için immünosüpresan olarak kullanılır. (RXMediapharma,2013) Muromonab-CD3, kadavradan renal allogreft uygulanmış hastalarda organ reddini önlemede geleneksel steroid tedavisine göre daha başarılı bulunmuştur. (RXMediapharma,2013) Muromonab-CD3 yüksek doz steroid tedavisine yanıt vermeyen akut kardiyak veya hepatik allogreft reddi sorunu olan hastaların tedavisinde de etkili bulunmuştur. (RXMediapharma,2013) Antitimosit globulin (ATG) veya antilenfosit globulin (ALG) gibi poliklonal antikorların aksine, muromonab-cd3 yüksek miktarda yabancı antikor içermez. Monoklonal olması nedeniyle, daha istikrarlı ve ölçülebilir bir yanır oluşturur. Muromonab-CD3, FDA tarafından Haziran 1986 da onaylanmıştır. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Muromonab, insan T lenfosit membranında bulunan T3 (CD3) antijenlerini tanır ve onlarla reaksiyona girer. Böylece T lenfositlerinin tüm işlevlerini inhibe eder. Muromonab-CD3, T lenfositlerine bağlanarak T hücrelerinin aktivasyonuyla T hücre işlevlerini bloke eden sitokin salıverilmesine neden olur. İlaç etkilerini periferik kan ve vücut dokularındaki T hücrelerinde gösterir, fakat diğer hematopoietik faktörleri veya dokuları etkilemez. Bu geridöndürülebilir bir reaksiyondur ve muromonab-cd3 kesildiğinde T hücresi işlevi yaklaşık 1 hafta içinde normale döner. (RXMediapharma,2013) Muromonab-CD3 ün hastaya verilmesinden hemen sonra, dolaşımda bulunan CD3 pozitif, CD4 pozitif ve CD8 pozitif T hücrelerinin sayısı hızla azalır. Dolaşımdaki CD4 pozitif ve CD8 pozitif T hücre sayısı tedavinin başlangıcını izleyen 2-7 gün içinde yükselmeye başlar. Bu durumun reddi önlemeyi etkilemediği görülmektedir. Muromonab-CD3 tedavisinin kesilmesinden sonra CD3 pozitif T hücrelerinin sayısı bir hafta içinde normale döner. Muromonab-CD3 e karşı nötralize edici antikorlar, tedavinin ikinci haftasında oluşur ve dolaşımdaki CD3 pozitif T hücrelerinin sayısını artırırlar. Bu anikorlar, muromonab-cd3 ün T lenfositleri üzerinde bulunan CD3 antijenine bağlanma kabiliyetini yok ederler. İnsan-fare antikor titresi 1:1000 değerinden yüksek olan hastalara muromonab-cd3 tedavisi uygulanması gerekir. (RXMediapharma,2013) EKULİZUMAB (Soliris ) 48

49 Ekulizumab, paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) 1 tedavisinde kullanılan bir monoklonal antikordur. Ender görülen ve yaşamı tehdit eder nitelikte genetik bir hastalık olan PNH tedavisinde kullanılan ilk monoklonal antikordur. Ekulizumab, etkisini terminal kompleman aktivasyonunu inhibe ederek gösterir. (RXMediapharma,2013) Etki Mekanizması Ekulizumabın etki mekanizması Şekil Gizlice başlayan ve kroniklik gösteren, nadir görülen bir hastalıktır. Alyuvarı komplemanla lizise anormal derecede duyarlı kılan alyuvar hücre membranı anomalisi sonucu oluşur. Hemolitik anemi, hemoglobinüri, solgunluk, ciltte sarılık veya bronzlaşma, orta derecede splenomegali,bazen hepatomegali ile karakterizedir. 49

50 Paroksismal noktürnal hemoglobinüri tedavisi için ekulizumab ile kompleman C5 protein hedefine yönelik bloktur. Kompleman kaskadı klasik yolak, lektin yolağı ve alternatif yolak olmak üzere üç ayrı yolak ile aktifleştirilebilir. Komplemanın proksimal bileşeni (C5 ten önceki proteinler) mikropların opsonizasyonu ve immün kompleks klirensi bakımından temel önem taşır. Komplemanın aktivasyonunda rol oynayan tüm yolaklar terminal kompleman proteini C5 in bölünmesi aşamasında aynı ortak noktada buluşurlar. C5 in bölünmesi, proinflamatuvar ve hücreleri lizise uğratan moleküllerin yapımına yol açar. Bu nedenle, ekulizumab proksimal bileşenin immünoprotektif ve immünoregülatör işlevlerini korurken, terminal kompleman aktivasyonunu bloke ederek onun zararlı etkilerini önler. (RXMediapharma,2013) Şekil 41. CD59 ve TCC nin etkileri a)normal alyuvarlar terminal kompleman inhibitörü CD59 dahil kompleman düzenleyici proteinler eksprese ederler. CD59, bir glikoprotein (GPI) çapası ile alyuvar hücre membranının iki tabakalı lipit bölgesine bağlanır. CD59 un varlığı bu hücreleri otolog kompleman aracılı hasarlardan korur. b)paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastalarında alyuvarlar CD59 dahil GPI-çapa proteinlerinden yoksundur. Bu eksiklik nedeniyle komplemanın sürekli aktive olur ve hücrenin iki lipit tabakasından oluşan membranını çaprazlamasına geçen terminal kompleman kompleksi (TCC) nin oluşumuyla sonuçlanır. Bu kompleksler alyuvar hücre membranında sayısız porlar meydana getirirler. Membranda bu porlar oluştuğunda, su osmotik basınç etkisiyle alyuvarların içine dolmaya başlar. c)terminal kompleman kompleksi (TCC) konsantrasyonu artarken, paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastasının alyuvarları şişer ve sonunda patlar (hemoliz). İntravasküler hemoliz alyuvarların hemoglobin ve benzeri içeriğinin plazmaya salıverilmesine yol açar. PNH hastalarında görülen bu hemoliz kronik niteliktedir ve çok sayıda değişik klinik sekelin ortaya çıkmasına neden olur. Bu sekellerden başlıcaları; kan transfüzyonu gerektiren şiddetli anemi, hastayı etkisizleştiren şiddetli fatig 1, dispne, yaşam kalitesinde bozulma, düz kas distonisi ve trombozla ilişkili yinelenen ağrıdır. (RXMediapharma,2013) 1 Zihinsel veya fiziksel bir aktivitenin ardından, çalışma kapasitesinde azalma, usanma, uykuya eğilim veya huzursuzluk hissinin eşlik ettiği karakterize durum; tükenmişlik, sıkıntı hissi. 50

Kanser Tedavisi: Günümüz

Kanser Tedavisi: Günümüz KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve

Detaylı

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ Celal Bayar Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı-MANİSA Bazal Hücreli Kanser (BCC) 1827 - Arthur Jacob En sık rastlanan deri kanseri (%70-80) Açık

Detaylı

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI Tıp Fakülteleri Mezuniyet Öncesi İmmünoloji Eğitim Programı Önerisi in hücre ve dokuları ilgi hücrelerini isim ve işlevleri ile bilir. Kemik iliği, lenf nodu, ve dalağın anatomisi,

Detaylı

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU Doç.Dr. Engin DEVECİ İMMÜN SİSTEM TİPLERİ I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık Fagositik hücreler (makrofajlar, mast

Detaylı

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler Prof.Dr. Adnan Aydıner İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü İstanbul William, WN et al. Nature Reviews, 2009 a Güncel Hedef Tedaviler EGFR İnhibitörleri EGFR: transmembran

Detaylı

HODGKIN DIŞI LENFOMA

HODGKIN DIŞI LENFOMA HODGKIN DIŞI LENFOMA HODGKIN DIŞI LENFOMA NEDİR? Hodgkin dışı lenfoma (HDL) veya Non-Hodgkin lenfoma (NHL), vücudun savunma sistemini sağlayan lenf bezlerinden kaynaklanan kötü huylu bir hastalıktır. Lenf

Detaylı

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi KANSER AŞILARI Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Bir Halk Sağlığı Sorunu Şu an dünyada 24.600.000 kanserli vardır. Her yıl 10.9 milyon kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakam %50

Detaylı

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31) RA da Sitokin Ağı (Firestein,

Detaylı

LİSTEYE EKLENENLER DEĞİŞİKLİK YAPILANLAR

LİSTEYE EKLENENLER DEĞİŞİKLİK YAPILANLAR 01.05.2013-14.11.2013 TARİHLERİ ARASINDA SAĞLIK BAKANLIĞI EK ONAYI ALINMADAN KULLANILABİLECEK ENDİKASYON DIŞI HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ İLAÇLARI LİSTESİNDE YAPILAN DEĞİŞİKLİKLER LİSTEYE EKLENENLER SIRA NO İLAÇLAR

Detaylı

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın Hücre iletişimi Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler Bakteriler glukoz ve amino asit gibi besinlerin

Detaylı

Vücutta dolaşan akkan sistemidir. Bağışıklığımızı sağlayan hücreler bu sistemle vücuda dağılır.

Vücutta dolaşan akkan sistemidir. Bağışıklığımızı sağlayan hücreler bu sistemle vücuda dağılır. HODGKIN LENFOMA HODGKIN LENFOMA NEDİR? Hodgkin lenfoma, lenf sisteminin kötü huylu bir hastalığıdır. Lenf sisteminde genç lenf hücreleri (Hodgkin ve Reed- Sternberg hücreleri) çoğalır ve vücuttaki lenf

Detaylı

Prof Dr Özlem Durmaz İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı

Prof Dr Özlem Durmaz İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı Prof Dr Özlem Durmaz İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı Karaciğer naklinde sağkalım Cerrahi başarı: 1963 Thomas Starzl (Colorado) İmmunolojik başarı:

Detaylı

Yapay Bağışık Sistemler ve Klonal Seçim. Bmü-579 Meta Sezgisel Yöntemler Yrd. Doç. Dr. İlhan AYDIN

Yapay Bağışık Sistemler ve Klonal Seçim. Bmü-579 Meta Sezgisel Yöntemler Yrd. Doç. Dr. İlhan AYDIN Yapay Bağışık Sistemler ve Klonal Seçim Bmü-579 Meta Sezgisel Yöntemler Yrd. Doç. Dr. İlhan AYDIN Bağışık Sistemler Bağışıklık sistemi insan vücudunun hastalıklara karşı savunma mekanizmasını oluşturan

Detaylı

Kan Kanserleri (Lösemiler)

Kan Kanserleri (Lösemiler) Lösemi Nedir? Lösemi bir kanser türüdür. Kanser, sayısı 100'den fazla olan bir hastalık grubunun ortak adıdır. Kanserde iki önemli özellik bulunur. İlk önce bedendeki bazı hücreler anormalleşir. İkinci

Detaylı

Anahtar Kelimeler: Apoptoz, Hücre döngüsü, Kanser kök hücresi, Multiselüler tümör sferoid, Prostat,Trabectedin

Anahtar Kelimeler: Apoptoz, Hücre döngüsü, Kanser kök hücresi, Multiselüler tümör sferoid, Prostat,Trabectedin [PS14] Trabectedin in (Yondelis; ET-743) CD133+/ CD44+ İnsan Prostat Kanser Kök Hücresi Üzerindeki Etkilerinin İki Boyutlu (2D) ve Üç Boyutlu (3D) Sistemde İncelenmesi Eda Açıkgöz 1, Ümmü Güven 2, Fahriye

Detaylı

BİRİNCİ BASAMAKTA PRİMER İMMÜN YETMEZLİK

BİRİNCİ BASAMAKTA PRİMER İMMÜN YETMEZLİK 1 LERDE LABORATUVAR İPUÇLARI GENEL TARAMA TESTLERİ Tam kan sayımı Periferik yayma İmmünglobulin düzeyleri (IgG, A, M, E) İzohemaglutinin titresi (Anti A, Anti B titresi) Aşıya karşı antikor yanıtı (Hepatit

Detaylı

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D 1 Enfeksiyonun Özgül Laboratuvar Tanısı Mikroorganizmanın üretilmesi Mikroorganizmaya

Detaylı

Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD KOMPLEMAN SİSTEMİ Kompleman sistem, (Compleman system) veya tamamlayıcı sistem, bir canlıdan patojenlerin temizlenmesine yardım eden biyokimyasal

Detaylı

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü. Sayı : B.10.0.İEG.0.06.00.01-22816 Konu : Kemoterapotik İlaçların Endikasyon Dışı Kullanımı

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü. Sayı : B.10.0.İEG.0.06.00.01-22816 Konu : Kemoterapotik İlaçların Endikasyon Dışı Kullanımı T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü Sayı : B.10.0.İEG.0.06.00.01-22816 Konu : Kemoterapotik İlaçların Endikasyon Dışı Kullanımı 20.04.2007 GENELGE 2007/29 Bilindiği gibi endikasyon

Detaylı

GEBELİK VE MEME KANSERİ

GEBELİK VE MEME KANSERİ GEBELİK VE MEME KANSERİ Doç. Dr. Ramazan YILDIZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, 27 Kasım 2014, Ankara Gebelikte Kanser Gebelikte kanser insidansı % 0.07-0.1 arasında Gebelik

Detaylı

* Madde bilgisi elektromanyetik sinyaller aracılığı ile hücre çekirdeğindeki DNA sarmalına taşınır ve hafızalanır.

* Madde bilgisi elektromanyetik sinyaller aracılığı ile hücre çekirdeğindeki DNA sarmalına taşınır ve hafızalanır. Sayın meslektaşlarım, Kişisel çalışmalarım sonucu elde ettiğim bazı bilgileri, yararlı olacağını düşünerek sizlerle paylaşmak istiyorum. Çalışmalarımı iki ana başlık halinde sunacağım. MADDE BAĞIMLILIĞI

Detaylı

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI TİP I TİP II TİPII TİPIII TİPIV TİPIV TİPIV İmmün yanıt IgE IgG IgG IgG Th1 Th2 CTL Antijen Solübl antijen Hücre/

Detaylı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon

Detaylı

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ Cem Sezer 1, Mustafa Yıldırım 2, Mustafa Yıldız 2, Arsenal Sezgin Alikanoğlu 1,Utku Dönem Dilli 1, Sevil Göktaş 1, Nurullah Bülbüller

Detaylı

MEME KANSERİNDE TIBBİ TEDAVİ PRENSİPLERİ. Prof.Dr.Evin Büyükünal İç Hastalıkları Medikal Onkoloji Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

MEME KANSERİNDE TIBBİ TEDAVİ PRENSİPLERİ. Prof.Dr.Evin Büyükünal İç Hastalıkları Medikal Onkoloji Cerrahpaşa Tıp Fakültesi MEME KANSERİNDE TIBBİ TEDAVİ PRENSİPLERİ Prof.Dr.Evin Büyükünal İç Hastalıkları Medikal Onkoloji Cerrahpaşa Tıp Fakültesi A.B.D İstatistiklerine Göre 180.000 MEME KANSERİ VAKASI MEVCUT İLK TEDAVİDEN SONRA

Detaylı

METASTATİK PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE İMMUNOTERAPİ VE DENDRİTİK HÜCRE AŞILAMA YÖNTEMİ

METASTATİK PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE İMMUNOTERAPİ VE DENDRİTİK HÜCRE AŞILAMA YÖNTEMİ METASTATİK PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE İMMUNOTERAPİ VE DENDRİTİK HÜCRE AŞILAMA YÖNTEMİ Op.Dr.Murat Binbay Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği, İstanbul GİRİŞ Kanser tedavisine standart

Detaylı

LÖKOSİTLER,ÖZELLİKLERİ. ve İNFLAMASYON. 2009-2010 Dr.Naciye İşbil Büyükcoşkun

LÖKOSİTLER,ÖZELLİKLERİ. ve İNFLAMASYON. 2009-2010 Dr.Naciye İşbil Büyükcoşkun LÖKOSİTLER,ÖZELLİKLERİ ve İNFLAMASYON 2009-2010 Dr.Naciye İşbil Büyükcoşkun Dersin Amacı: * Yabancı maddeye karşı savunma? * Lökosit çeşitleri ve miktarları * Lökopoez * Fonksiyonel özellikleri * Monosit-

Detaylı

İMMÜNOTERAPİDE YAN ETKİ YÖNETİMİ. Dr. Murat DİNÇER Eskişehir Osmangazi Üniversitesi 19.03.2014 Antalya

İMMÜNOTERAPİDE YAN ETKİ YÖNETİMİ. Dr. Murat DİNÇER Eskişehir Osmangazi Üniversitesi 19.03.2014 Antalya İMMÜNOTERAPİDE YAN ETKİ YÖNETİMİ Dr. Murat DİNÇER Eskişehir Osmangazi Üniversitesi 19.03.2014 Antalya İmmünoterapi Non spesifik BCG Sitokinler Spesifik -Antikor tedavisi -Adoptif T Hücre transferi Aşı

Detaylı

AŞI ve SERUMLAR. Dr. Sibel AK

AŞI ve SERUMLAR. Dr. Sibel AK AŞI ve SERUMLAR Dr. Sibel AK Bugün; Ak#f İmmünizasyon Bakteriyel Aşılar Viral Aşılar Aşı Takvimi Pasif İmmünizasyon Aşı Etkileşimleri Tanımlar İmmünite (Bağışıklık): Konağın, kendisinden farklı yapıya

Detaylı

MULTİPL MYELOM VE BÖBREK YETMEZLİĞİ. Dr. Mehmet Gündüz Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji B.D.

MULTİPL MYELOM VE BÖBREK YETMEZLİĞİ. Dr. Mehmet Gündüz Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji B.D. MULTİPL MYELOM VE BÖBREK YETMEZLİĞİ Dr. Mehmet Gündüz Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji B.D. Multipl Myeloma Nedir? Vücuda bakteri veya virusler girdiğinde bazı B-lenfositler plazma hücrelerine

Detaylı

KEMOTERAPİ NASIL İŞLEV GÖRÜR?

KEMOTERAPİ NASIL İŞLEV GÖRÜR? KEMOTERAPİ NEDİR? Kanser hücrelerini tahrip eden kanser ilaçları kullanılarak yapılan tedaviye kemoterapi denir. Bu tedavilerde kullanılan ilaçlara antikanser ilaçlar da denir. Kanserin türüne göre kemoterapinin

Detaylı

Multiple Myelom Radyoterapi Uygulamaları. Prof.Dr. Serra KAMER

Multiple Myelom Radyoterapi Uygulamaları. Prof.Dr. Serra KAMER Multiple Myelom Radyoterapi Uygulamaları Prof.Dr. Serra KAMER Cevap Aranan Sorular Kemik Lezyonlarında Palyatif Radyoterapi Plazmositom tedavisinde küratif radyoterapi Kim ne zaman- tedavi sıralaması?

Detaylı

ONKOLOJİDE YENİ İLAÇLAR

ONKOLOJİDE YENİ İLAÇLAR ONKOLOJİDE YENİ İLAÇLAR 1 MİNE BULUŞ HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ERİŞKİN HASTANESİ KT ÖZEL DAL HEMŞİRESİ ANTALYA MART 2014 Yeni İlaçlar Bendamustin Hidroklorür Brentuximab Vedotin Cabazitaxel İpilimumab Ofatumumab

Detaylı

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA İYİLEŞMESİ Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA Doku bütünlüğünün bozulmasıdır. Cerrahi ya da travmatik olabilir. Akut Yara: Onarım süreci düzenli ve zamanında gelişir. Anatomik ve fonksiyonel bütünlük

Detaylı

Kuramsal: 28 saat. 4 saat-histoloji. Uygulama: 28 saat. 14 saat-fizyoloji 10 saat-biyokimya

Kuramsal: 28 saat. 4 saat-histoloji. Uygulama: 28 saat. 14 saat-fizyoloji 10 saat-biyokimya HEMATOPOETİK SİSTEM Hematopoetik Sistem * Periferik kan * Hematopoezle ilgili dokular * Hemopoetik hücrelerin fonksiyon gösterdikleri doku ve organlardan meydana gelmiştir Kuramsal: 28 saat 14 saat-fizyoloji

Detaylı

Malignite ve Transplantasyon. Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Malignite ve Transplantasyon. Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Malignite ve Transplantasyon Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Sunum Planı -Pretransplant malignitesi olan alıcı -Pretransplant malignitesi olan donör -Posttransplant de

Detaylı

T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MONOKLONAL ANTİKORLARLA KANSER TEDAVİSİ Hazırlayan Özge ATEŞLİ Danışman Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞILI Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Bitirme Tezi

Detaylı

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ Sait Murat Doğan, A. Pınar Erçetin, Zekiye Altun, Duygu Dursun, Safiye Aktaş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, İzmir Slayt 1 / 14 Meme Kanseri

Detaylı

KLL DE. kları ABD Hematoloji BD Bursa

KLL DE. kları ABD Hematoloji BD Bursa KLL DE İNFEKSİYON YÖNETİMİ Dr. Rıdvan R ALİ Uludağ Üniversitesi Tıp T p Fakültesi İç Hastalıklar kları ABD Hematoloji BD Bursa KLL ile ilişkili bilgilerimizde önemli değişiklikler iklikler söz s z konusu

Detaylı

Biyoterapötik İlaçlar

Biyoterapötik İlaçlar Uluslararası İlaç Üreticileri ve Dernekleri Federasyonu Biyoterapötik İlaçlar Yeni Nesil Tedavileri Anlamak Biyoterapötik ilaçlar ciddi rahatsızlıklar ve hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için modern

Detaylı

LENFATİK VE İMMÜN SİSTEM HANGİ ORGANLARDAN OLUŞUR?

LENFATİK VE İMMÜN SİSTEM HANGİ ORGANLARDAN OLUŞUR? LENFOMA NEDİR? Lenfoma, diğer grup onkolojik hastalıklar içinde yaşamın uzatılması ve daha kaliteli yaşam sağlanması ve hastaların kurtarılmaları açısından daha fazla başarı elde edilmiş bir hastalıktır.

Detaylı

Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı

Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı Doç. Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Plan Küçük molekül vs antikor Kirli vs temiz ilaç Kolorektal kanser Akciğer kanseri Renal hücreli

Detaylı

KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ

KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ Prof.Dr. Işık TUĞLULAR Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi ( ARGEFAR ) Müdürü Farmakogenomik Kursu 24 Mart 2010 ANTALYA İLAÇ Klinik

Detaylı

İSTATİSTİK, ANALİZ VE RAPORLAMA DAİRE BAŞKANLIĞI

İSTATİSTİK, ANALİZ VE RAPORLAMA DAİRE BAŞKANLIĞI RAPOR BÜLTENİ İSTATİSTİK, ANALİZ VE RAPORLAMA DAİRE BAŞKANLIĞI Tarih: 10/09/2015 Sayı : 8 Dünya Lenfoma Farkındalık Günü 15 Eylül 2015 Hazırlayan Neşet SAKARYA Birkaç dakikanızı ayırarak ülkemizde 2011

Detaylı

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Sunum Planı HIV in morfolojik ve

Detaylı

Giriş (NHL). olarak. korteks. MCL hastaları yıllık. yeni NHL

Giriş (NHL). olarak. korteks. MCL hastaları yıllık. yeni NHL 1 Hematoloji Uzmanlık Derneği, the Leukemia & Lymphoma Society(LLS)'e 18.02.2011 tarihinde çevirisi yapılan bu kitapçığın yeniden basım izni verdiği için minnetle teşekkür eder. Konular Mantle hücreli

Detaylı

şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı

şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Anti-anjiojenik faktörler ve tedavi yaklaşı şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Antianjiojenik faktörler Bugüne kadar 300 den fazla inhibitörü madde gösterildi.

Detaylı

OTOİMMUN HASTALIKLAR. Prof.Dr.Zeynep SÜMER

OTOİMMUN HASTALIKLAR. Prof.Dr.Zeynep SÜMER OTOİMMUN HASTALIKLAR Prof.Dr.Zeynep SÜMER İmmun tolerans Organizmanın kendinden olan antijeni tanıyarak bunlara karşı reaksiyon vermemesi durumuna İMMUN TOLERANS denir Otoimmunitenin oluşum mekanizmaları

Detaylı

Hafta VIII Rekombinant DNA Teknolojileri

Hafta VIII Rekombinant DNA Teknolojileri GENETĐK 111-503 Hafta VIII Rekombinant DNA Teknolojileri Doç.Dr. Hilâl Özdağ Rekombinant DNA Teknolojisi Amaç Spesifik DNA dizilerinin yerlerinin belirlenmesi. DNA nın belirli noktalardan kesilmesi Belirli

Detaylı

ANTİGLOBULİN TESTLER. Dr. Güçhan ALANOĞLU

ANTİGLOBULİN TESTLER. Dr. Güçhan ALANOĞLU ANTİGLOBULİN TESTLER Dr. Güçhan ALANOĞLU Tanımlar İnsan nsan globulinlerine karşı oluşan antikorlara Anti-Human Globulinler (AHG, AHG, antikorlara karşı gelişen en anti-antikor) antikor) Bu u antikorların

Detaylı

Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler

Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler EGZERSİZ VE KAN Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler Akciğerden dokulara O2 taşınımı, Dokudan akciğere CO2 taşınımı, Sindirim organlarından hücrelere besin maddeleri taşınımı, Hücreden atık maddelerin

Detaylı

ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER. Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı

ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER. Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı Bu derste amaçlanan öğrencilerle; Glikokortikoid hormonların (GKH) sentez ve salgılanmasını, organizmadaki hücre,

Detaylı

En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test

En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test Yeni Nesil DNA Dizileme (NGS), İmmünHistoKimya (IHC) ile Hastanızın Kanser Tipinin ve Kemoterapi İlacının Belirlenmesi Kanser Tanı

Detaylı

Monoklonal Antikor Tedavilerinde. İnfeksiyon Komplikasyonları

Monoklonal Antikor Tedavilerinde. İnfeksiyon Komplikasyonları Monoklonal Antikor Tedavilerinde İnfeksiyon Komplikasyonları Dr. Ergin AYAŞLIOĞLU Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. Monoklonal Antikorlar (mab, moab)

Detaylı

Onkolojide Sık Kullanılan Terimler. Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013

Onkolojide Sık Kullanılan Terimler. Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013 Onkolojide Sık Kullanılan Terimler Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013 Kanser Hücrelerin aşırı kontrolsüz üretiminin, bu üretime uygun hücre kaybıyla dengelenemediği, giderek artan hücre kütlelerinin birikimi..

Detaylı

Bio 103 Gen. Biyo. Lab. 1

Bio 103 Gen. Biyo. Lab. 1 GENEL BİYOLOJİ LABORATUVARI 4. Laboratuvar: KAN DOKU Kan dokusunun görevleri 1 Kan dokusunun yapı elemanları 2 Kan grupları 12 İnce yayma kan preparatı tekniği 15 1. GİRİŞ Kan doku, atardamar, toplardamar

Detaylı

İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler. Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya.

İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler. Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya. İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya. Bakterilerin tanımlanması Bakterilerin tanımlanması Bakterilerin

Detaylı

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak DOĞAL BAĞIŞIKLIK Prof. Dr. Dilek Çolak 1 DOĞAL BAĞIŞIKLIK İkinci savunma hattı birinci hat: fiziksel bariyerler Kazanılmış bağışık yanıtın aktivatörü ve kontrolörü 2 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Kompleman proteinleri

Detaylı

RT-PCR. (reverse transckripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu) Dr Gülnur Güler

RT-PCR. (reverse transckripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu) Dr Gülnur Güler RT-PCR (reverse transckripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu) Dr Gülnur Güler RT-PCR (reverse transckripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu) mrna ekspresyon seviyelerini belirlemek için sensitiv bir metod

Detaylı

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ Klinik ve patolojik özellikler Neslihan KURTULMUŞ,, Mete DÜREN, D Serdar GİRAY, G Ümit İNCE, Önder PEKER, Özlem AYDIN, M.Cengiz

Detaylı

KRONİK AMR TEDAVİ EDİLMELİ Mİ? EVET DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

KRONİK AMR TEDAVİ EDİLMELİ Mİ? EVET DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ + KRONİK AMR TEDAVİ EDİLMELİ Mİ? EVET DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ + RENAL ALLOGREFTİN UZUN DÖNEM SAĞKALIMI 1 yıllık sağkalım %95 5 yıllık sağkalım %80 10 yıllık sağkalım %50 USRDS,

Detaylı

ECULİZUMAB DOÇ. DR. NURHAN SEYAHİ. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

ECULİZUMAB DOÇ. DR. NURHAN SEYAHİ. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı ECULİZUMAB DOÇ. DR. NURHAN SEYAHİ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı ECULİZUMAB Fare kaynaklı, insanlaştırılmış Monoklonal bütün antikor Moleküler ağırlığı 148 kda Yarı ömrü 11 gün Kompleman

Detaylı

Kök Hücre Biyolojisi. Prof. Dr. Gönül KANIGÜR Prof. Dr. Melek ÖZTÜRK

Kök Hücre Biyolojisi. Prof. Dr. Gönül KANIGÜR Prof. Dr. Melek ÖZTÜRK Kök Hücre Biyolojisi Prof. Dr. Gönül KANIGÜR Prof. Dr. Melek ÖZTÜRK Kök hücre nedir? Kök hücreler organizmanın tüm dokularını ve organlarını oluşturan ana hücrelerdir. Henüz farklılaşmamış olan bu hücreler

Detaylı

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri. Blood Reviews (2008) 22, 261

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri. Blood Reviews (2008) 22, 261 İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri Blood Reviews (2008) 22, 261 Onkojenik viruslar Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014.9:49 EBV Doğada çok yaygın İnsan

Detaylı

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM İlaç etkileşiminde rolü olan organlar Böbrek Karaciğer Akciğer GİS Kalp Organ fonksiyonlarının değerlendirilmesi Böbrek (üre, kreatinin, GFR)

Detaylı

ayxmaz/biyoloji Olumsuz yanıtları: Alerjiler - normalde zararsız maddelere tepki Otoimmün hastalıklar (Diyabet)(Kendi dokularını yok eder)

ayxmaz/biyoloji Olumsuz yanıtları: Alerjiler - normalde zararsız maddelere tepki Otoimmün hastalıklar (Diyabet)(Kendi dokularını yok eder) Vücut Savunmasını Bağışıklık : potansiyel zararlı yabancı maddelere ve anormal hücrelere karşı vücudun ortaya koyduğu savunma yeteneğidir. Aşağıdaki faaliyetleri gerçekleştirir: virüsler ve bakterilere

Detaylı

Doç. Dr. Fadime Akman

Doç. Dr. Fadime Akman RADYOTERAPİNİN TÜMÖR ÜZERİNE ETKİSİ Dr. Fadime Akman DEÜTF Radyasyon Onkolojisi AD 2005 TÜMÖR HÜCRELERİ NELER YAPIYOR? Prolifere olan steril Veya farklılaşmış Dinlenme veya G0 ÖLÜ Radyasyonun etki mekanizmaları

Detaylı

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ)

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ) T. C. İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS İÇERİKLERİ I. YARIYIL (ZORUNLU) MOLEKÜLER

Detaylı

Hematopoetic Kök Hücre ve Hematopoez. Dr. Mustafa ÇETİN 2013-2014

Hematopoetic Kök Hücre ve Hematopoez. Dr. Mustafa ÇETİN 2013-2014 Hematopoetic Kök Hücre ve Hematopoez Dr. Mustafa ÇETİN 2013-2014 Konunun Başlıkları 1. Hematopoetik sistem 2. Hematopoez 3. Hematopoetik kök hücre Karekteristiği Klinik kullanımı Hematopoetik Sistem Hemato

Detaylı

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı İlhan Onaran Doku organisazyonu: Hücrelerin bağlanması 1- Hücre-matriks bağlantıları: ekstraselüler matriks tarafından hücrelerin bir arada tutulması 2- Hücre-hücre

Detaylı

Yeni İlaçların Geliştirilmesi

Yeni İlaçların Geliştirilmesi Yeni İlaçların Geliştirilmesi Prof. Dr. Meral TUNCER B.Ü.Tıp Fakültesi, Farmakoloji AbD AR-GE PROJE HAZIRLAMA, YÖNETME VE UYGULAMA EĞİTİM PROGRAMI Ankara, 24 Aralık 2015 Klinik-Öncesi Değerlendirme Sentezle

Detaylı

NONSOLİD TÜMÖRLERDE TEKRARLAYAN KROMOZOMAL TRANSLOKASYONLAR

NONSOLİD TÜMÖRLERDE TEKRARLAYAN KROMOZOMAL TRANSLOKASYONLAR NONSOLİD TÜMÖRLERDE TEKRARLAYAN KROMOZOMAL TRANSLOKASYONLAR Kontrolsüz bırakılırsa hastayı genellikle ölüme götüren bir hastalık olan kanser, düzensiz hücre büyümesi ve diferansiyasyonunda ortak özellikler

Detaylı

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Konuşmanın Akışı Genel bilgiler Cisplatine bağlı ABY IL-33 Cisplatine bağlı ABY de

Detaylı

Sitokinler. Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org

Sitokinler. Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org Sitokinler Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org Sitokinler Doğal ve adaptif immünitede rol alan ve hücrelerin immün fonksiyonlarını

Detaylı

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü Tip 1 diyabete giriş Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü ENTERNASYONAL EKSPER KOMİTE TARAFINDAN HAZIRLANAN DİABETİN YENİ SINIFLAMASI 1 - Tip 1 Diabetes

Detaylı

KANSER TEDAVİSİNE BAĞLI ORTAYA ÇIKAN MUKOZİTLER İÇİN MASSC/ISOO KANITA DAYALI KLİNİK UYGULAMA REHBERİ

KANSER TEDAVİSİNE BAĞLI ORTAYA ÇIKAN MUKOZİTLER İÇİN MASSC/ISOO KANITA DAYALI KLİNİK UYGULAMA REHBERİ KANSER TEDAVİSİNE BAĞLI ORTAYA ÇIKAN MUKOZİTLER İÇİN MASSC/ISOO KANITA DAYALI KLİNİK UYGULAMA REHBERİ ÖZET BELGE TARİHİ: 7 KASIM 2014 ORAL MUKOZİT (listelenmiş tedavi uygulamalarının etkinliğini destekleyen

Detaylı

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kanser Çalışmaları. Dr Fikri İçli

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kanser Çalışmaları. Dr Fikri İçli Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kanser Çalışmaları Dr Fikri İçli AÜTF Onkoloji Birimleri Tıbbi Onkoloji BD Cerrahi Onkoloji BD Radyasyon Onkolojisi AnaBD Pediatrik Onkoloji BD Onkoloji Uygulama ve Araştırma

Detaylı

BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ. Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ. Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı İki ilaç etkileşime girdiği zaman ne tür ürünle karşımıza gelebilirler? Pozitif etkileşim

Detaylı

FEN kurs 2009 risk değerlendirmesi

FEN kurs 2009 risk değerlendirmesi FEN kurs 2009 risk değerlendirmesi Prof. Dr. Volkan Korten Marmara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi İnfeksiyon Hastalıklar kları ve Klinik Mikro. ABD. Risk? Başlangıç tedavisine yanıtsızlık değil. Ciddi

Detaylı

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Ünitesi Viral Enfeksiyonlar... Klinik

Detaylı

56Y, erkek hasta Generalize LAP ( servikal, inguinal, aksiller, toraks ve abdomende ) Ateş Gece terlemesi Lenfopeni IgG, IgA, IgM yüksek

56Y, erkek hasta Generalize LAP ( servikal, inguinal, aksiller, toraks ve abdomende ) Ateş Gece terlemesi Lenfopeni IgG, IgA, IgM yüksek 56Y, erkek hasta Generalize LAP ( servikal, inguinal, aksiller, toraks ve abdomende ) Ateş Gece terlemesi Lenfopeni IgG, IgA, IgM yüksek Sedimantasyon (77mm/saat) CRP 7.67(N:0-0.8mg/dl) Servikal lenf nodu

Detaylı

İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar

İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar Dr. Dilek Çolak 10 y, erkek hasta Olgu 1 Sistinozis Böbrek transplantasyonu Canlı akraba verici HLA 2 antijen uyumsuz 2 Olgu 1 Transplantasyon öncesi viral

Detaylı

YAŞLILIK VE KANSER. Prof.Dr.A.Önder BERK

YAŞLILIK VE KANSER. Prof.Dr.A.Önder BERK YAŞLILIK VE KANSER Prof.Dr.A.Önder BERK Kanser ve diğer hastalıkların yaşla değişen sıklığı (%) YAŞ HASTALIKLAR 45 45-59 60-74 75+ Kanser 3,8 8,3 14,0 16,0 Kalp Hastalıkları 0,4 14,0 14,0 20,0 Periferik

Detaylı

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ Aslı ÇAKIR 1, Özgür EKİNCİ 2, İpek IŞIK GÖNÜL 2, Bülent ÇETİN 3, Mustafa BENEKLİ 3, Ömer ULUOĞLU 2 1 Çorlu Devlet Hastanesi

Detaylı

Bağışıklamada Temel Tanımlar

Bağışıklamada Temel Tanımlar Aşı İmmünolojisi Bağışıklamada Temel Tanımlar Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji AD İzmir, 30 Mayıs 2015 Temel Tanımlar 1 Antijen Anti(body) generating T-lenfosit Reseptörü (TCR)

Detaylı

KEMİK VE DİŞ ETİ SORUNLARI İÇİN EN GÜVENİLİR VE EN ETKİLİ ÇÖZÜM

KEMİK VE DİŞ ETİ SORUNLARI İÇİN EN GÜVENİLİR VE EN ETKİLİ ÇÖZÜM DOKU YENİLENMESİNDE OTOLOG ÇÖZÜM TÜRKİYEDE TEK DENTAL PRP KİTİ KEMİK VE DİŞ ETİ SORUNLARI İÇİN EN GÜVENİLİR VE EN ETKİLİ ÇÖZÜM YENİLENMEK KENDİ İÇİMİZDE ONARICI DOKU YENİLENMESİNİ HIZLANDIRAN YENİLİKÇİ

Detaylı

Kanserin Uyku Hali. Dicle Güç. Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD dguc@hacettepe.edu.tr

Kanserin Uyku Hali. Dicle Güç. Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD dguc@hacettepe.edu.tr Kanserin Uyku Hali Dicle Güç Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD dguc@hacettepe.edu.tr Uyku (dormancy) Fizyolojik Durağan ve sessiz hale gelmiş bölünmeyen hücreler çimlenecek tohumlar

Detaylı

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet Chapter 10 Summary (Turkish)-Özet Özet Vücuda alınan enerjinin harcanandan fazla olması durumunda ortaya çıkan obezite, günümüzde tüm dünyada araştırılan sağlık sorunlarından birisidir. Obezitenin görülme

Detaylı

YAŞLI HASTAYA YAKLAŞIM

YAŞLI HASTAYA YAKLAŞIM YAŞLI HASTAYA YAKLAŞIM Kazım UYGUN Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı DESTEK TEDAVİ KONSENSUS TOPLANTISI, 9. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Günleri WOW Hotels & Convention

Detaylı

İmmünsüpresif Bireylerde İmmünizasyon

İmmünsüpresif Bireylerde İmmünizasyon İmmünsüpresif Bireylerde İmmünizasyon Dr. Meltem Avcı İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği meltema1@hotmail.com İmmünsüpresif birey = İmmünkompromize

Detaylı

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Türkçe

Detaylı

ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK

ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK Prof. Dr. Gönül OĞUR 19.1. Normal Hücre-Kanser İlişkisi Vücut hücreleri, konsepsiyonu (spermin ovumu döllemesi) takiben oluşan zigotun ilk hücrelerinin defalarca tekrarlanan

Detaylı

Reed Sternberg Hücreleri

Reed Sternberg Hücreleri CD40 RSH Reed Sternberg Hücreleri Antijen sunumuyla ilgili yüzey molekülleri HLA Klas II, CD40, CD86 Sitotoksik moleküller Granzim B, Perforin Dendritik Hücre marker ları Fascin, Kemokin CCL17 (TARC) Myeloid

Detaylı

Referans: e-tus İpucu Serisi K.Stajlar Ders Notları Sayfa:353

Referans: e-tus İpucu Serisi K.Stajlar Ders Notları Sayfa:353 23. Aşağıdakilerden hangisi akne patogenezinde rol oynayan faktörlerden biri değildir? A) İnflamasyon B) Foliküler hiperproliferasyon C) Bakteriyal proliferasyon D) Aşırı sebum üretimi E) Retinoik asit

Detaylı

ALFA FETOPROTEİN (TÜMÖR BELİRLEYİCİSİ)

ALFA FETOPROTEİN (TÜMÖR BELİRLEYİCİSİ) ALFA FETOPROTEİN (TÜMÖR BELİRLEYİCİSİ) Diğer adı ve kısaltma: α fetoprotein, AFP. Kullanım amacı: Primer karaciğer, testis ve over kanserlerinin araştırılması ve tedaviye alınan cevabın izlenmesi amacıyla

Detaylı

HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER

HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER A)HİDROJEN PEROKSİT Hidrojen peroksit; ısı, kontaminasyon ve sürtünme ile yanıcı özellik gösteren, renksiz ve hafif keskin kokuya sahip olan bir kimyasaldır ve

Detaylı

Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var

Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var KARACİĞER NEDEN ÖNEMLİ 1.Karaciğer olmadan insan yaşayamaz! 2.Vücudumuzun laboratuardır. 500 civarında görevi var! 3.Hasarlanmışsa kendini yenileyebilir! 4.Vücudun

Detaylı

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ CEMRE URAL 1, ZAHİDE ÇAVDAR 1, ASLI ÇELİK 2, ŞEVKİ ARSLAN 3, GÜLSÜM TERZİOĞLU 3, SEDA ÖZBAL 5, BEKİR

Detaylı

HUMAN ALBÜMİN Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Finansal Analiz Daire Başkanlığı Mali Hizmetler Kurum Başkan Yardımcılığı

HUMAN ALBÜMİN  Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Finansal Analiz Daire Başkanlığı Mali Hizmetler Kurum Başkan Yardımcılığı HUMAN ALBÜMİN 2013 yılında Stok Takip ve Analiz Daire Başkanlığınca ilaç tasarrufuna teşvik etmek ve maliyetini azaltmak amacıyla Human Albümin çalışması yapılmıştır. ALBUMİN NEDİR? Albumin karaciğerde

Detaylı

Kolesterol Metabolizması. Prof. Dr. Fidancı

Kolesterol Metabolizması. Prof. Dr. Fidancı Kolesterol Metabolizması Prof. Dr. Fidancı Kolesterol oldukça önemli bir biyolojik moleküldür. Membran yapısında önemli rol oynar. Steroid hormonların ve safra asitlerinin sentezinde öncül maddedir. Diyet

Detaylı