KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Gülsüm Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği E-posta: gulsumozet@gmail.com Tel: Anahtar Sözcükler Kronik miyelomonositer lösemi, tanı, tedavi KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM ÖZET Kronik miyelomonositik lösemi hematopoetik kök hücrenin klonal hastalığı olup inatçı, mutlak monositozla karakterizedir. Hem miyelodisplastik hem de miyeloproliferatif özellikler taşıması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü tarafından miyelodisplastik/miyeloproliferatif neoplaziler grubu içine alınmış ve tanı ölçütleri belirlenmiştir. Tanı ve ayırıcı tanıda morfoloji yanında akım sitometri ve moleküler yöntemler de kullanılmaktadır. Hastaların % ında klonal sitogenetik anomali, yaklaşık %30 unda RAS mutasyonu saptanır. Lenfosit sayısının 2500/ μl üzerinde olması ve kötü sitogenetik risk faktörleri prognozu belirleyen en önemli faktörlerdendir. Miyeloproliferatif özellikler ile seyreden olgularda semptomları kontrol altına almak için Hidroksiüre kullanılabilir. Son yıllarda hipometilasyon yapan ilaçlarla remisyon ve sağkalımın arttığını gösteren çalışmalar yayınlanmıştır. Halen tek küratif tedavi kök hücre naklidir. Ancak ileri yaş hastalığı olması nedeni ile sınırlı sayıda hastada uygulanabilmektedir. Yoğunluğu azaltılmış hazırlama rejimleri ile transplant ilişkili mortalite azaltılmış ve daha fazla uygulanmaya başlamıştır. Ancak nüks riski hala yüksektir ve bu nedenle hipometilasyon yapan ilaçlarla nakil öncesi klonu ortadan kaldırma ve nakil sonrası idame çalışmaları gündeme gelmeye başlamıştır. Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) hematopoetik kök hücrenin klonal hastalığı olup inatçı, mutlak monositozla karakterizedir (1). FAB sınıflamasında miyelodisplastik sendromlar (MDS) içinde yer almıştır. Ancak KMML hem miyelodisplastik hem de miyeloproliferatif hastalıkların klinik 112

2 KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM 113 ve biyolojik özelliklerini taşımaktadır. Bu özelliği nedeni ile 2002 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamasında miks miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar grubu içinde yer almış ve son sınıflamada da bu yerini korumuştur (2). Son sınıflamada miyeloproliferatif hastalık yerine miyeloproliferatif neoplazi (MPN) tanımı yerleşmiştir. MDS/MPN grubu içinde en sık görülen alt tip KMML dir. Diğerleri: - BCR-ABL (-) atipik kronik miyeloid lösemi (KML) - Juvenil miyelomonositik lösemi - Sınıflandırılamayan MDS/MPN - Belirgin trombositozla seyreden halka sideroblastlı refrakter anemi (RARS-T) dir (3). TANI KMML de gerek patolojik özelliklerin gerekse klinik seyrin çok farklı olması nedeni ile tanı ve tedavide zorluklar yaşanmaktadır. Çünkü KMML hem displazi ve ineffektif hemopoez (anemi, trombositopeni gibi) gibi miyelodisplastik özellikleri hem de lökositoz ve organ tutulumu gibi miyeloproliferatif özellikleri taşımaktadır de FAB grubu tarafından lökosit sayısı /μL altında ise miyelodisplastik KMML (MDS-KMML), üzerinde ise miyeloproliferatif KMML (MP-KMML ) olarak adlandırılmıştır. Ancak bu iki formun klinik ve biyolojik olarak iki ayrı antite mi yoksa aynı hastalığın değişik evreleri mi olduğu konusu hala tartışmalıdır (4). Tanı Ölçütleri: Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ölçütlerine göre: 1. Periferik kanda 1000/μL üzerinde inatçı monositoz olması, 2. t(9,22) ve BCR-ABL negatif olması, PDGFR alfa ve beta rearanjmanı negatif (özellikle eozinofili varsa) olması, 3. Periferik kan ve kemik iliğinde % 20nin altında blast olması (miyeloblast, monoblast ve promonositler sayılarak) 4. Bir veya daha çok hematopoetik seride displazi olması. Eğer displazi çok hafif veya yoksa bu durumda ilk 3 ölçüt ile aşağıdakilerin varlığında KMML tanısı konabilir: Klonal sitogenetik anomali varlığı veya Monositozun 3 aydan fazla sürmesi ve diğer monositoz yapan nedenlerin ekarte edilmiş olması. DSÖ hastalığın seyrinin daha iyi belirlenebilmesi için iki alt gruba ayırmıştır:

3 : 2 1 KMML-1: Periferik kanda %5, kemik iliğinde %10 altında blast + promonosit olması, KMML-2: Periferik kanda %5-19, kemik iliğinde % blast + promonosit olması veya Auer cisim varlığı (blast sayısına bakılmaksızın ) Eozinofili ile birlikte KMML1 veya KMML2: Üstteki ölçütlere ek olarak periferik kanda 1500/ μl üzerinde eozinofil olması (5). Ay r c Tan KMML de ayırıcı tanıda monositoza yol açan tüm benign ve malign hastalıklar ekarte edilmelidir. Akut ve kronik enfeksiyonlar (tuberküloz, bakteriyel endokardit, viral ve protozoal enfeksiyonlar gibi), kronik inflamatuar hastalıklar (sarkoidoz gibi), malign hastalıklar (Hodgkin hastalığı gibi) bunlardan bazılarıdır. Ayrıca diğer miyeloid malignitelerin de ekarte edilmesi gerekir. Öncelikle BCR-ABL füzyon geni taranarak KML tanısı dışlanır DSÖ sınıflamasında MLL/11q23 rearanjmanı olan hastalar Tekrarlayan genetik anomali ile seyreden akut miyeloid lösemi (AML) olarak sınıflanmıştır. t(5;12) (q31 33; p12)/etv6-pdgfrb rearanjmanı olan hastalar ise yine son sınıflamada PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anomalisi ve eozinofili ile seyreden neoplaziler olarak ayrılmıştır (6). Ph (-) atipik KML ile ayırıcı tanı zor olabilir. Çünkü atipik KML de de monosit sayısı 1000/ μl üzerinde olabilir. Ancak KMML de periferik kanda monosit oranı %10 üzerindedir ve miyeloid seride sola kayma belirgin değildir, promiyelosit ve miyelositler % 10 altındadır. Atipik KML de ise miyeloid seride sola kayma belirgin olup monosit oranı % 10 nun altındadır.monositik farklılaşma gösteren AML ile ayırıcı tanı yapılmalıdır. Ayrıca KMML ve sistemik mastositoz (SM) birlikteliği sıktır ve her olguda SM ekarte edilmelidir (7). Klinik Genellikle ileri yaş hastalığı olup ortalama görülme yaşı dir. 60 yaş üzeri populasyonda 3/ sıklıktadır. Nadiren gençlerde izlenir. Erkeklerde daha sık olup, erkek/kadın oranı 2 dir. Hastalar yıllarca asemptomatik seyredip anemi, trombositopeni veya nötropeniye bağlı semptomlarla başvurabilirler. Kilo kaybı, gece terlemesi izlenebilir. Hastaların üçte birinde splenomegali ve % sinde hepatomegali izlenir. Cilt ve seröz membranların tutulumu özellikle şiddetli monositozu olan olgularda gözlenir. Cilt tutulumu hastalığın progresyonu ile ilişkilidir ve cilt tutulumu olan hastalarda toplam yaşam daha kısa ve akut lösemiye dönüşüm daha hızlı bulunmuştur (8). Monositik hücrelerce üretilen lizozimin renal atılımı tubuler hasara yol açabilir (9). %15-20 oranında özellikle AML M4 ve AML M5 olmak üzere akut lösemiye dönüşür.

4 KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM 115 Laboratuvar Monositler normal görünümlü veya granüllü çift çekirdekli anormal görünümde olabilir. Monositler % 10 üzerinde olup genellikle /μL arasındadır. Fakat 80000/μL ye kadar ulaşabilir. Hem monosit hem de monoblastlar nonspesifik esteraz (NSE) ile boyanırlar. Monoblast ve promonositler genelde periferik kanda izlenmez veya tüm hücrelerin % 5 ini geçmez. Bu oran % 20 yi geçerse AML kabul edilmelidir. Periferik yaymada displastik özellikler görülebilir. KML de sıklıkla trombositoz izlenirken KMML de genellikle trombositopeni izlenir. Sıklıkla anemi görülür. Akım Sitometri: CD 56 ekspresyonu ile birlikte bir miyeloid belirteçin (HLA-DR, CD13, CD15 veya CD36 gibi ) ekspresyonunun azalması KMML ye özgüdür ve reaktif monositozdan ayırıcı tanıda yardımcıdır. KMML de CD14 ekspresyonu sıklıkla azalmış olarak izlenir. Morfolojik olarak monositik AML ve KMML ayrımını yapmak zor olabilir. Çok renkli akım sitometri bu konuda yardımcı olabilir. Her iki hastalıkta da benzer profil izlenebilirken (CD56 aberan ekspresyonu gibi) bazı özellikler farklı olabilir. CD2 aberan ekspresyonu KMML de belirgin olarak yüksek (%47) bulunmuştur (10). Kern ve arkadaşları akut monositer lösemi ve KMML olgularının akım sitometri sonuçlarını karşılaştırmışlar her iki grupta da CD56 aberan ekspresyonu tesbit ederken CD2 aberan ekspresyonunu sadece KMML de tesbit etmişlerdir. Ayrıca granülositik hücre /monositer hücre oranını KMML de daha yüksek bulmuşlardır (11). Monositer seri öncü hücreleri CD34 ve CD117 taşımadığı için akut lösemiye dönüşüm mutlaka morfoloji ile birlikte değerlendirilmelidir. Patoloji: Kemik iliği patolojik bulguları tanı koyduracak kadar spesifik değildir. Tanı hematolojik bulgular, genetik anomaliler, akım sitometri ve patoloji ile birlikte konabilir. Kemik iliği biyopsisinin en önemli amacı diğer nedenlerin ekarte edilebilmesi içindir. En önemli bulgu sellülaritenin artması olup, özellikle granülositer seri artmıştır. Monositer seri artmıştır ve bu lizozim, esteraz, CD14 ve CD68 boyayarak daha net belirlenebilir. Eritroid seri genellikle baskılanmıştır. (Miyeloid/eritroid oranı 10/1'e kadar yükselebilir). Megaloblastik değişim ve nükleer atipi izlenebilir.megakaryositler normal veya azalmış olabilir. Megakaryositler küçük ve çekirdek lobulasyonu azalmıştır. Kemik iliğinde eozinofil artışı KML kadar belirgin değildir. Eğer varsa BCR-ABL füzyon geni ve PDGFRA, PDGFRB ve FGFR1 rearanjmanı açısından tarama yapılmalıdır. Olgunlaşmamış öncül hücrelerin anormal yerleşimi (ALİP) reaktif monositoz ile neoplastik monositoz ayrımında önemlidir. Kemik iliği biyopsisi bcr-abl negatif KML ayrımında da önemlidir. Ancak genellikle periferik yayma ile birlikte ayrım yapılabilir. KMML de periferde KML nin aksine miyeloid seride sola kayma belirgin değildir ve promiyelosit ve miyelositler % 10 altında, monositler ise %10 ( > 1000 /μl ) üzerindedir.

5 : 2 1 Sitogenetik ve Moleküler İnceleme: Henüz KMML için spesifik bir genetik anomali tesbit edilmedi ise de ayırıcı tanıda, prognoz ve zamanla tedaviyi belirlemede de önemli olacağından genetik inceleme şarttır. KMML de % oranında klonal sitogenetik anomali izlenir. Trizomi 8, monozomi 7, del (7q) ve 12 p nin yapısal anomalileri en sık izlenen anomalilerdir. Kompleks karyotipik anomali ve del 20q da izlenebilir (12). Genetik anomali olanlarda yaşam süresi belirgin olarak kısa bulunmuştur (13). 11q23 saptanırsa akut lösemi tanısı konur. del (5q) KMML de çok nadir izlenir ve bu hastalar sınıflandırılamayan MDS/MPN grubu içinde kabul edilir.ayrıca izokromozom i(17q) da yine sınıflandırılamayan grupta kabul edilir (9). 5. geni içeren translokasyon ve PDGFR rearanjmanı da ayırıcı tanı için incelenmelidir. Henüz KMML patogenezinde rol alan ve tedavi için hedef oluşturacak bir moleküler mutasyon tesbit edilmedi ise de TET2, RAS ve CBL mutasyonlarının bu hastalarda diğer miyeloid malignitelerden daha sık izlendiği tesbit edilmiştir (6). RAS genince kodlanan RAS proteini hücre çoğalmasında ve farklılaşmasında önemli rol oynar. NRAS veya KRAS genlerinin mutasyonu miyelodisplastik, miyeloproliferatif ve MDS/MPN olgularında RAS yolağının aktivasyonuna yol açar. NRAS veya KRAS mutasyonu KMML olgularının % 26'sında tesbit edilmiştir. Miyeloproliferatif formda displastik olana göre anlamlı olarak daha sık bulunmuştur. Bir çalışmada proliferatif olgularda % 22 tesbit edilirken displastik formda hiç tesbit edilmemiştir. Displastik formdan proliferatif forma geçip RAS mutasyonu pozitifleşen olgular bildirilmiştir. Bu durum RAS mutasyonunun progresyonda rolü olabileceğini düşündürmüştür (14). Miyeloproliferatif hastalıkların patogenezinde önemli rol alan JAK2V617F mutasyonu KMML de % 8-10 oranında bulunmuş olup bu hastaların tümünün belirgin splenomegali ve fibrozis gibi miyeloproliferatif özellikleri taşıdığı tesbit edilmiştir (15). RUNX1 ve TET2 mutasyonlarının da değişik oranda izlendiği çalışmalar mevcuttur (6). 65 yaş altında, eşlik eden ciddi morbiditesi olmayan hastalarda tek küratif tedavinin kök hücre nakli olması nedeni ile bu hastalarda tanı anında doku tiplendirmesi ve donör aranması uygundur. Prognoz ve Risk De erlendirilmesi KMML heterojen bir hastalık olup ortalama yaşam süresi 7 ile 60 ay arasında değişmektedir (2). Miyelodisplastik sendromda kullanılan International Prognostic Scoring System (IPSS) KMML de (özellikle miyeloproliferatif tipte) uygun değildir. Bu durumda yeni prognostik faktörler aranmıştır. Onida ve arkadaşları 213 hasta içeren bir grupta prognostik belirteçleri karşılaştırmışlar ve MD Anderson prognostik skoru belirlemişlerdir. Dört parametreyi yaşam süresi ile ilişkili bulmuşlardır. Bunlar:

6 KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM 117 Hemoglobin < 12g/dL, periferik yaymada immatür miyeloid hücrelerin varlığı, mutlak lenfosit sayısı > 2500 / μl ve kemik iliğinde blast oranının %10 olmasıdır. Bu dört parametrenin varlığına göre hastaları düşük, orta grade 1 ve 2 ve yüksek riskli olarak ayırmışlardır. Ortalama yaşam sırası ile 24, 15, 8 ve 5 ay bulunmuştur (13). Düsseldorf KMML grubu da lenfosit sayısının 2500/ μl üzerinde olmasının tek başına kötü prognostik faktör olduğunu desteklemişlerdir. Ayrıca LDH yüksekliği ve erkek cinsiyetin de kötü prognozu gösterdiğini ifade etmişlerdir (6). Breccia ve ark. hastaları miyelodisplastik ve miyeloproliferatif olarak ayırdıklarında miyeloproliferatif grupta prognozu daha kötü bulmuşlardır (16). Ricci ve arkadaşları RAS mutasyonunun hem hastalığın progresyonu hem de kötü prognozla ilişkili olduğunu belirtmişlerdir (14). KMML 1 de p53 protein ekspresyonunun kötü prognoz ve akut lösemiye dönüşümle ilişkili olabileceği belirtilmiştir (17). Such ve arkadaşları 414 hasta içeren çalışmalarında 110 hastada genetik anomali tesbit etmişler ve bunlarda hem yaşam süresinin kısaldığını hem de akut lösemiye dönüşümün daha sık olduğunu göstermişlerdir. Hastaları düşük risk (normal karyotip veya sadece Y kaybı), yüksek risk (Trizomi 8, 7. kromozom anomalisi ve kompleks anomali) ve orta risk (diğer tüm anomaliler) olarak ayırdıklarında 5 yıllık sağkalımı düşük, orta ve yüksek riskli hastalarda sırası ile % bulmuşlardır. Yine yüksek riskli grupta akut lösemiye dönüşümü daha yüksek bulmuşlardır. Çok değişkenli analizde bu sitogenetik risk sınıflamasının toplam sağkalım açısından tek başına prognostik olabileceğini bulmuşlardır (18). Tedav KMML de klinik seyir çok farklı olduğu için tedavi bekle gör den yüksek doz tedaviye kadar değişir. Asemptomatik olan hastalar progres açısından izlenir. Anemi ve trombositopeni varsa rehberlere uygun destek tedavisi yapılır. Antibiyoterapiye yanıt vermeyen nötropenik ateşte G-CSF kullanılabilir. Ancak aşırı lökositoz veya monositoz izlenebileceğinden uzun etkili preparatlardan kaçınılmalıdır (2). Hidroksiüre, purinethol ve etoposid KMML tedavisinde kullanılmışlardır. Özellikle Hidroksiüre proliferatif tipte lökositoz ve organomegaliyi kontrol altına almak için en çok kullanılan ilaçtır. Randomize bir çalışmada etoposide üstünlüğü gösterilmiş ve çalışma yarıda kesilmiştir (19). Hidroksiüre lökositozu kontrol altına alsa da anemi ve trombositopeni üzerine etkisi yoktur. Organomegaliyi kontrol altına alsa da bu geçicidir. Düşük doz sitarabin KMML tedavisinde (diğer MDS tiplerini de içeren çalışmalarda) sıklıkla kullanılmıştır. Bir çalışmada 2x 10mg/m 2 s.c gün,

7 : 2 1 bir diğerinde ise ATRA (45 mg /m gün) ile 20mg s.c. kullanılmıştır ancak bu çalışmalarda KMML olgu sayısı çok az olduğu için yanıt açısından yorum yapılamamıştır. Topoizomeraz inhibitörleri de KMML tedavisinde kullanılmıştır. Topotekanın hem intravenöz hem de oral formu ile çalışma yapılmış ve yanıt (%27 tam yanıt) alınmıştır (20). Ancak halen topotekanın hidroksiüreye üstün olduğunu gösteren çalışma yoktur. Bu durumda yeni tedavi arayışları devam etmektedir. Son 10 yılda hipometilasyon yapan ilaçlar, farnezil transferaz inhibitörleri gibi yeni ilaçlar KMML tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Hipometilasyon yapan ilaçlar: Miyelodisplastik sendrom tedavisinde kullanılan azasitidin ve desitabin iki yönlü etki gösterirler. Yüksek dozlarda DNA sentezini inhibe ederek sitotoksik olurken düşük dozlarda hücre büyüme ve farklılaşmasındaki genleri modüle ederek etki gösterirler. Nitekim Oki ve arkadaşları JAK2V617F ve NPM1 mutasyonu olan KMML olgularında desitabin tedavisi altında mutant allellerin kaybolduğunu veya azaldığını göstermişlerdir (21). Yüksek riskli MDS ve KMML olguları (358 olgu) içeren Faz III randomize bir çalışmada konvansiyonel tedavi ile azasitidin (75mg/m gün 28 günde bir) karşılaştırılmıştır. Azasitidin tedavisi ortalama 9 kür uygulanmıştır. Toplam yaşam azasitidin kolunda anlamlı olarak yüksek bulunurken, akut lösemiye dönüşüm süresi anlamlı olarak uzun bulunmuştur (22). Costa ve arkadaşları 38 KMML olgusu içeren çalışmalarında azasitidin ile % 39 (%11 tam yanıt) yanıt elde etmişlerdir. Miyelodisplastik tipte yaşam süresini miyeloproliferatif tipe göre daha uzun bulmuşlardır (23). Azasitidinin oral formu ile ilgili FazI çalışmalar başlamıştır (24). KMML tedavisinde desitabin de onay almıştır. Wijermans ve arkadaşları desitabin ile (15mg/m 2 günde 3 kez 1-3 gün 6 haftada bir) % 25 yanıt (%14 tam, %11 parsiyel) elde etmişlerdir. %11 hastada hematolojik iyileşme gözlenmiş, %39 hastada da hastalık stabil seyretmiştir (25). Bir başka grup desitabini 20 mg/m gün i.v. dört haftada bir kullanmış ve %35 yanıt aldıklarını belirtmişlerdir (26). Hem uygulama kolaylığı hem de toksitenin daha az olması nedeni ile halen bu formu kullanılmaktadır. TNF-α nın KMML de akut lösemiye dönüşümle ilgili olabileceği ileri sürülmüştür (27). Nitekim Scott ve arkadaşları soluble TNF-α reseptörü olan ve TNF-α inhibitörü gibi davranan etanersept ile azasitidini MDS ve KMML olgularında birlikte kullandıklarında % 72 toplam yanıt ve uzun süreli remisyon elde etmişlerdir (28). Hipometilasyon yapıcı ilaçlar ile KMML de yanıt elde edilebilir ve ülkemizde de blast artışı olan KMML olgularında endikasyonu mevcuttur. Ayrıca hipometilasyon yapan ilaçların kök hücre nakli öncesi malign klonu yok etme amaçlı kullanımı da gündeme gelmeye başlamıştır.

8 KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM 119 Hem azasitidin hem de desitabinin hipometilasyon yapıcı etkileri tek bir tablet hidroksiüre ile tümüyle bloke olabilir. Bu nedenle hidroksiürenin bu ilaçlarla eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Ancak hidroksiürenin yarıömrü çok kısa olduğu için hipometilasyon yapıcı ilaçlara başlamadan 24 saat önce kesilmesi yeterlidir (29). Farnezil Transferaz İnhibitörleri (FTİ): RAS mutasyonu KMML de (özellikle proliferatif tipte) sık izlendiğinden FTİ ler KMML tedavisinde umut vermiştir. Tipifarnib ve lonafarnib bu amaçla Faz I-II çalışmalarda kullanılmıştır. Lonafarnib oral etkili olabilen farnezil transferaz inhibitörüdür. Feldman ve ark mg oral (sürekli) Lonafarnib ile 35 olgunun 10 unda yanıt almışlardır (30). Hemapoetik Kök Hücre Nakli: Halen tek küratif tedavi kök hücre naklidir. Ancak ileri yaş hastalığı olması nedeni ile kısıtlı sayıda hastada uygulanabilmektedir. Azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri sonrası daha sık uygulanmaya başlamıştır. Yaş ortalaması 44 olan 50 hastalık seride %52 oranında transplant ilişkili mortalite tesbit edilmiştir. 5 yıllık yaşam %21, hastalıksız yaşam %18 bulunmuştur. Graft versus host hastalığı izlenmeyen özellikle T hücre azaltılan grupta en yüksek olmak üzere %61 nüks izlenmiştir. Bu da KMML de graft versus lösemi etkisi olduğunu düşündürmüştür.tanı ile nakil arasındaki sürenin kısalığı dışında hiçbir değişkenin sonuç üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (31). Elliott ve ark. 17 hastalık serilerini yayınlamışlar ve transplant ilişkili mortaliteyi %41 bulmuşlardır. 6 hastada donör lenfosit infüzyonu yapılmış 2 hastada 15 ay süren tam remisyon, 3 hastada uzun süreli tam remisyon sağlanmıştır (32). Kerbauy ve ark. miyeloablatif rejim ile nakil yapılan 43 hastayı değerlendirdiklerinde % 35 transplant ilişkili ölüm tesbit etmişlerdir. 68 ayda %42 remisyon tesbit etmişlerdir. Eşlik eden hastalık skoru yüksek olan hastalarda prognozu en kötü bulmuşlardır. Bu grup ta Kronik Graft versus Host gelişen hastalarda nüksü daha az bulmuştur (% 33 e karşı % 19 ) (33). Azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi: İleri yaş hastalığı olması, eşlik eden hastalığın sık olması ve transplant ilişkili ölüm oranının yüksek olması azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimlerini gündeme getirmiştir. Krishnamurty ve ark. 3 yıllık yaşamı, nüks dışı ölüm hızını ve nüks insidansını sırası ile % bulmuşlardır. Sitogenetik riski ve kemik iliğindeki blast sayısını prognostik bulmuşlardır (34). Son olarak Eissa ve ark. kök hücre nakli yapılan (azaltılmış veya ablatif hazırlama rejimi ile) 85 hastayı değerlendirdiklerinde nüks hızını 10 yılda % 27 bulmuşlardır. MD Anderson prognostik skorunu nüks ile ilişkili bulmuşlardır. Progresyonsuz yaşam 10 yılda %38 bulunmuştur. Düşük hematokrit, yüksek riskli sitogenetik, ileri yaş ve eşlik eden hastalık skoru yüksek ise mortalite yüksek bulunmuştur (35).

9 : 2 1 Azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri ile transplant ilişkili mortalite azaltılabilse de artmış nüks riski halen devam etmektedir. Bu durumda nakil öncesi malign klonu ortadan kaldırmak ve nakil sonrası idame tedavisi (örneğin hipometilasyon yapıcı ilaçlarla) çalışmaları gündeme gelmiştir. Sonuç olarak KMML yeni sınıflamada MDS/MPN grubu içinde klinik ve biyolojik davranışına uygun yerini almıştır. Ancak halen hastalığın patogenezi tam olarak belirlenememiştir. Hastalığa spesifik tanı koyduran ve tedavi hedefi olabilecek spesifik bir genetik anomali bulunamamıştır fakat bu konuda arayışlar devam etmektedir. Halen tek küratif tedavi kök hücre naklidir. Nüks riskini azaltmak için nakil öncesi ve sonrası hipometilasyon yapan ilaçlarla (tek veya kombine) tedavi çalışmaları devam etmektedir. Kaynaklar 1. Onida F, Beran M. Diagnosis and Management of Chronic Myelomonocytic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2008; 3 (1): Ansell SM. Rare Hematological Malignancies.New York, NY: Springer ; Orazi A, Bennett JM, Germing U, Brunning RD, Bain BJ, Thiele J. Chronic myelomonocytic leukemia in Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); 2008: Jones D. Neoplastic Hematopathology.Humana Pres, LLC; Pierre Zachee. Atypical myeloproliferative disorders in adults. Transfus Apher Sci. 2011; 44: Bacher U, Haferlach T, Schnittger S, Kreipe H, Kröger N. Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2011;153: Sotlar K, Colak S, Bache A, Berezowska S, Krokowski M, Bültmann B et al. Variable presence of KITD816V in clonal haematological non-mast cell lineage diseases associated with systemic mastocytosis (SM-AHNMD). J Pathol. 2010; 220(5): Mathew RA, Bennett JM, Liu JJ, Komrokji RS, Lancet JE, Naghashpour M et al. Cutaneous manifestations in CMML: Indication of disease acceleration or transformation to AML and review of the literature Leuk Res Jul 20. [Epub ahead of print]abstract 9. Orazi A, Germing U. The myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: myeloproliferative diseases with dysplastic features.leukemia. 2008; 22: Subira D, Font P, Villalon L, Serrano C, Askari E, Gongora E et al. Immunophenotype in chronic myelomonocytic leukaemia: is it closer to myelodysplastic syndromes or to myeloproliferative disorders? Transl Res. 2008; 151: Kern W, Bacher U, Haferlach C, Schnittger C, Haferlacha J.Acute monoblastic/ monocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia share common immunophenotypic features but differ in the extent of aberrantly expressed antigens and amount of granulocytic cells. Leuk Lymphoma. 2011; 52(1):

10 KRON K M YELOMONOS T K LÖSEM Haase D, Germing U, Schanz J, Pfeilstöcker M, Nösslinger T, Hildebrant B et al. New insights in to the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlations with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood. 2007; 110: Onida F, Kantarjian H M, Smith T L, Ball G, Keating M J, Estey E H et al. Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 213 patients. Blood. 2002; 99: Ricci C, Fermo E, Corti S, Molteni M, Faricciotti A, Cortelezzi A et al. RAS mutations contribute to evolution of chronic myelomonocytic leukemia to the proliferative variant. Clin Cancer Res. 2010; 16: Pich A, Riera L, Sismondi F, Godio L, Davico B L, Marmont F et al. JAK2V617F activating mutation is associated with the myeloproliferative type of chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Pathol. 2009; 62: Breccia M, Latagliata R, Mengarelli A, Biondo F, Mandelli F, Alimena G. Prognostic factors in myelodysplastic and myeloproliferative types of chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 83 patients from a single institution. Haematologica. 2004:89; Hattori N, Fukuchi K, Nakamaki T, Homma M, Ariizumi H, Nakashima H et al.p53 protein expression in chronic myelomonocytic leukemia1 correlates with progression to leukemia and a poor prognosis. Acta Haematol. 2011; 125: Such E, Cervera J, Costa D, Sole F, Vallespi T, Luno E et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica. 2011; 96(3): Wattel E, Guerci A, Hecquet B, Economopoulos T, Copplestone A, Mahe B et al. A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 1996; 88: Beran M, Estey E, O Brien SM, Giles F J, Koller C A, Kornblau S et al. Results of topotecan single-agent therapy in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 1998; 31(5-6): Oki Y, Jelinek J, Shen L, Kantarjian H M, Issa J P. Induction of hypomethylation and molecular response after decitabine therapy in patients with chronic myelomonocytic leukaemia. Blood. 2008; 111: Cataldo VD, Cortes J, Quintas-Cardama A. Azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009; 9(7): Costa R, Abdulhaq H, Haq B, Shadduck R K, Latsko J, Zenati M. Activity of azacitidine in chronic myelomonocytic leukemia. Cancer. 2011; 117(12): Garcia Manero G, Gore SD, Cogle C, Ward R, Shi T, Macbeth KJ et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011; 29(18): Wijermans PW, Ruter B, Baer R, Slack J L, Saba H I, Lubbert M. Efficacy of decitabine in the treatment of patients with chronic myelomonocytic leukaemia (CMML). Leuk Res. 2008; 32: Iastrebner M, Jang J H, Nucifora E, Kim K, Sackmann F, Kim D H et al. Decitabine in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia: Argentinian /South Korean multi-institutional clinical experience. Leuk Lymphoma. 2010; 51(12):

11 : Ichiyama S N, Yokote T, Iwaki K, Takubo T, Tusuji M, Hanafuso T. Progression of chronic myelomonocytic leukemia to acute myeloid leukemia with expression of tumour necrosis factor -a and its receptors. Br J Haematol. 2011; 153: Scott B L, Ramakrishnan A, Storer B, Becker P, Petersdorf S, Estey E et al. Prolonged responses in patients with MDS and CMML treated with azacitidine and etanercept. Br J Haematol. 2010; 148(6): Choi SH, Byun H M, Kwan J M, Issa J P, Yang A S. Hydroxycarbamide in combination with azacitidine or decitabine is antagonistic on DNA methylation inhibition. Br J Haematol. 2007; 138: Feldman E J, Cortes J, DeAngelo DJ, Holyoake T, Simonsson B, O Brien SG et al. On the use of lonafarnib in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia. 2008; 22(9): Kroger N, Zabelina T, Guardiola P, Runde V, Sierra J, Van Biezen A et al. Allogeneic stem cell transplantation of adult chronic myelomonocytic leukemia. A report on behalf of the chronic leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation (EBMT). Br J Haematol. 2002; 118: Elliott M A, Tefferi A, Hogan WJ, Letendre L, Gastineu D A, Ansell SM et al. Allogeneic stem cell transplantation and donor lymphocyte infusions for chronic myelomonocytic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2006; 37: Kerbauy D M, Chyou F, Gooley T, Sorror M L, Scott B, Pagel J M et al. Biology of blood and marrow transplantation. Allogeneic hematopoetic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2005; 11: Krishnamurty P, Lim Z Y, Nagi W, Kenyon M, Mijovic A, Ireland R et al. Allogeneic hematopoetic SCT for chronic myelomonocytic leukemia: a single centre experience. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: Eissa H, Gooley TA, Sorror ML, Nquyen F, Scott BL, Doney K. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: relapse-free survival is determined by karyotype and comorbidities. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17(6):