Juvenil İdyopatik Artrit (JIA)

Transkript

1 Juvenil İdyopatik Artrit (JIA) Esin ERTUĞRUL, Gülay KINIKLI 141 Hareket sistemi kemikler, kaslar ve eklemlerden oluşur. Bir eklemde şişlik, kızarıklık, ısı artışı yada fonksiyon kaybından herhangi birinin görüldüğü inflamasyon tablosu artrit, sadece ağrının bulunduğu diğer inflamasyon bulgularının olmadığı tablo ise artralji olarak tanımlanır. Objektif artrit şişlik, efüzyon veya aşağıdakilerden 2 veya daha fazlasının mevcudiyetini gerektirir: Hareket kısıtlılığı, hassasiyet, hareketle ağrı veya eklemde ısı artışı. Artritler eklemin tutulum süresine göre akut ve kronik olarak iki gruba ayrılır. Akut artrit bir eklemde 6 haftadan kısa süren, kronik artrit ise 6 haftadan uzun süren artrit olarak tanımlanır. Artritler tutulan eklem sayısına göre dört veya daha az eklemin etkilendiği oligoartiküler ve beş veya daha çok eklemin etkilendiği poliartiküler artrit olarak iki gruba ayrılır. Tablo 1: Artrit ve Artralji Arasındaki Klinik Farklılıklar (3) Başlangıçta (%) Şişlik ön planda Sabah tutukluğu belirgin (>1saat) Bulgular aktivite ile düzelir/azalır Hareket kısıtlılığı mevcut Eklem yüzeyinde ısı artışı mevcut Bulgular devamlı İzlemde (%) Şişlik yok Sabah tutukluğu yok Aktivite ile bulgular artar/belirginleşir Hareket kısıtlılığı yok Eklem yüzeyinde ısı artışı yok Bulgular aralıklı Juvenil artritlerin sebep veya sebepleri bilinmemektedir ve çocuklarda kazanılmış maluliyetin önemli nedenleri arasında yer alırlar. Onaltı yaş altı artritli çocukları sınıflandırmak için 3 farklı sistem kullanılmaktadır: The American College of Rheumatology (ACR), The European League Against Rheumatology (EULAR) ve The International League of Associations for Rheumatology (ILAR) sistemleri. Avrupa da kullanılan Juvenil Kronik Artrit (JKA) ve Amerika da kullanılan Juvenil Romatoid Artrit (JRA) terimlerinin yerini Juvenil İdyopatik Artrit (JIA) terimi almıştır. JIA çocuklarda en sık rastlanan kronik romatizmal hastalıktır. En az 6 haftadır devam eden artrit varlığında 16 yaş altı çocuklarda diğer tespit edilebilir nedenlerin ekarte edilmesi ile konulan klinik bir tanıdır. Tablo 2: Çocuklarda kronik artrit sınıflaması (3) ACR(1977) JRA EULAR (1978) JCA ILAR (1997) JIA 1-Sistemik 1-Sistemik 1-Sistemik 2-Poliartiküler 2-Poliartiküler 2-Poliartiküler RF (-) 3-Pauciartiküler 3-JRA 3-Poliartiküler RF (+) 4-Pauciartiküler 4-Oligoartiküler a-persistan b-extended (genişlemiş) 5-Juvenil psoriatik 5-Psoriatik 6-Entesit-related (ilişkili) artrit 7-Undifferansiye (sınıflandırılamayan)

2 142 Tablo 3: Çocuklarda Kronik Artrit Sınıflamaları Arasındaki Farklılıklar (3) ACR EULAR ILAR Başlangıç tipi Başlangıç yaşı <16 yaş <16 yaş <16 yaş Artrit süresi >6 hafta >3 ay >6 hafta jas ve jpsa i kapsar Hayır Evet Evet IBD nı kapsar Hayır Evet Evet Gidişatı içerir Hayır Hayır Evet jas: Juvenil Ankilozan Spondilit; jpsa: Juvenil Psoriatik Artrit; IBD: Inflamatuar Barsak Hastalığı ILAR- JIA sınıflaması 7 altgruptan oluşur: 1. Sistemik JIA (sjia) 2. Romatoid faktör pozitif poliartrit. ( RF+ pojia) 3. Romatoid faktör negatif poliartrit (RF negatif pojia) 4. Oligoartrit (ojia) a. Persistan b. Extended (genişlemiş) 5. Psoriatik artrit (PsJIA) 6. Entesitis- related (ilişkili) artrit (ERA) 7. Undifferansiye (sınıflandırılamayan) artrit (ujia) Sıklık sırasına göre ojia %50-60, pojia %30-35, sjia %10-20, PsJIA %1-15 ve ERA %1-7 oranında görülür. Altgruplar hastalığın ilk 6 ayındaki klinik özelliklerine dayanarak belirlenir. Sınıflandırılmada önemli olan klinik özellikler entesit, daktilit, inflamatuar lumbosakral ağrı, tırnakta beneklenme (çukurlaşma), sakroiliit, psoriazis, ateş, raş ve serozit mevcudiyetidir. JIA bir veya daha fazla eklemde 6 hafta veya daha fazla süre için mevcut olan ve 16 yaş öncesinde başlayıp belirlenebilen bir nedeni olmayan artrit olarak tanımlanır. JIA sınıflaması başlangıç özelliklerine vurgu ile hastalığın klinik özelliklerine dayanarak yapılmasına rağmen gelecekte bu sınıflamanın genetik, patolojik veya mekanizmaya yönelik daha kesin tanımlamalar ile yapılması muhtemel olacaktır. Yetişkin Romatoid artritin (RA) tersine JIA da dizler, el bilekleri ve ayak bilekleri gibi büyük eklemler küçük eklemlerden tipik olarak daha çok etkilenir. JIA da subkutan nodüller ve RF pozitifliği nadirdir ancak antinükleer antikor (ANA) seropozitifliği bazı alt gruplarda sıktır. JIA in bazı alt grupları daha çok küçük çocukluk döneminde başlar örn: sistemik başlangıçlı ve oligoartiküler JIA, PsJIA ve RF+poJIA daha ileri yaş başlangıcına sahiptir. Yapılan uzun süreli çalışmalarda ilaçsız tam remisyon oranları birçok alt grupta düşük olduğu saptanmıştır. Hastaların %30-%50 sinde enflamasyonun devam ettiği veya yetişkinlikte de devam eden maluliyete yol açtığının tespiti bir bütün olarak JIA in daha önceden düşünüldüğü kadar benign bir hastalık olmadığını göstermektedir.

3 143 Tablo 4: Juvenil İdyopatik Artrit Sınıflama Kriterleri, İkinci Revizyon, Edmonton 2001 (15) ACR Sistemik JIA Oligoartiküler persistan Oligoartiküler extended (genişlemiş) Poliartiküler RF (-) Poliartiküler RF(+) Entezit related (ilişkili) artrit (ERA) Psoriatik artrit Undifferansiye (sınıflandırılamayan) EULAR Enaz 2 hafta süreli artritle birlikte veya öncesinde mevcut günlük ateş yüksekliği, enaz 3 gündür "quotidian" nitelikte ve beraberinde enaz birinin mevcudiyeti: romatoid raş, generalize lenfadenopati, hepatoveya splenomegali ve serozit. "a,b,c,d yi ekarte et" Başlangıçta veya hastalık gidişatında herhangibir zamanda 4 eklemde artrit. "a,b,c,d yi ekarte et" Hastalığın ilk 6 ayında 4 eklemde artrit ancak 6 aydan sonra total olarak 5 eklem tutulumu. "a.b,c,d,e yi ekarte et" İlk 6 ayda 5 eklem tutulumu ve RF testleri (-). "a.b,c,d,e yi ekarte et" İlk 6 ayda 5 eklem tutulumu ve enaz 3 ay ara ile yapılmış enaz 2 RF testinin pozitif olması." a.b,c,d,e yi ekarte et" Artrit ve entesit birlikteliği yada artrit veya entezit ile aşağıdakilerden 2 sinin mevcudiyeti: Sakroiliak eklem hassasiyeti ve/veya inflamatuar lumbosakral ağrı, HLA-B27+, birinci veya ikinci derece akrabada tanı konmuş HLA-B27 ilişkili hastalık, semptomatik anterior üveit, artrit veya entesit başlangıcında 6 yaş erkek çocuk."a,d,e yi ekarte et" Artrit ve psoriazis birlikteliği veya artrit ve aşağıdakilerden 2 tanesinin mevcudiyeti:birinci derece akrabada doktor tanılı psoriazis, daktilit, tırnak anormallikleri (pitting veya onikolizis). "b,c,d,e yi ekarte et" Artrit mevcut, ancak yukarıdaki kategorilerden hiçbirini tam doldurmuyor veya birden fazla kategoriye giriyor. şıklar ekarte edilemiyor ILAR JIA Dışlama Kriterleri: a. Hasta veya birinci derece akrabalarında psoriazis veya psoriazis öyküsü olması b. HLA-B27 +, >6 yaş erkek çocuk c. Ankilozan spondilit, entesit-ilişkili artrit, inflamatuar barsak hastalığı beraberinde sakroiliit, Reiter sendromu, veya akut anterior üveit veya bunlardan herhangi birinin birinci derece akrabada mevcudiyeti d. En az 3 ay ara ile bakılan IgM-RF ün enaz 2 kez pozitif olması e. Hastada sistemik JIA mevcudiyeti. I. Epidemiyoloji Tanım olarak JIA 16 yaş öncesi başlar.1-3 yaş arası küçük çocuklar en sık etkilenir ki bu durum en çok kızlarda gözlenir (iki kat daha fazla). Erkek çocuklarda ise 8-10 yaşta küçük bir pik ile daha geniş başlangıç yaşı dağılımı mevcuttur. sjia eşit kız-erkek oranı ile cinsiyet dağılımında bir ayrıcalık gösterir. JKA yada JRA kriterleri ile yapılan popülasyon-based kohort çalışmaları çocukluk çağı artrit insidansını 3,5-13,9/ çocuk/yıl olarak bildirirken, JIA kriterleri ile yapılan bir çalışmada bu oran 15/ çocuk/yıl olarak rapor edilmiştir. Kronik artritin çocukluktaki prevalansı Norveç çalışmasında 148/ çocuk, 12 yaş okul çocukları çalışmasında 400/ çocuk olarak bildirilmiştir.

4 144 II. Etyoloji Genetik Genetik faktörler ve çevresel tetikleyiciler immün sistemin hücresel (sellüler), humoral ve innate (doğal) immünite kollarında anormallilere neden olarak hastalık gelişiminde kısmen rol oynarlar. İkiz çalışmaları monozigotik ikizlerde hastalığın yüksek konkordansını gösterdi. JIA ya maruziyet ve fenotip üzerinde genetik uyarılar poligeniktir. Birçok genetik lokus JIA ya yatkınlığa katkıda bulunur. JIA da erken başlangıçlı poliartiküler hastalık kromozom 7q11 ile oligoartiküler hastalık ise kromozom 19p13 ile bağlantılıdır. Buda JIA oluşumunda multipl genin rolüne işaret edebilir. Protein tyrosine phosphatase (PTPN22) genindeki bir tek nükleotid polimorfizmi (single nucleotide polymorphism: SNP) ile de ilişki gösterilmiştir. PTPN22 C1858T nin T allel ve T/T genotipi JIA ile ilişkilidir. Naturelresistans-asosiye makrofaj protein-1 (NRAMP1) genindeki polimorfizmler de JIA patogenezinde rol oynayabilirler. Potansiyel olarak koruyucu olan IL-6 genindeki CC genotipin küçük yaş grubundaki hastalarda azalmış olduğunun bazı kanıtları mevcuttur. MHC boyunca DRB1*08, DQA1*0401, DQB1*0402 gibi birkaç haplotip JIA in tüm tipleri için artmış risk yaratır. Örn: Odds ratio persistan ojia için 6,1 ve genişlemiş (extended) ojia için 10,3 dür. DRB1*1301, DQA1*01, DQB1*06 haplotip sıklığı persistan-ojia i genişlemiş (extended)-ojia dan ayırt eder iken DRB1*0801 ve DRB1*1401 pojia ile ilişkili bulunmuştur. HLA-DRB1*0801, HLA-DRB1*1101 ve HLA-DPB1*0201 allel kombinasyonu mevcudiyetinin JIA için risk yarattığı gösterilmiştir. Class I antijen HLA-A2 kızlarda erken başlangıçlı ojia ile ilişkilidir. Class II antijenleri HLA-DRB1*08 ve *11, DQA1*04ve*05 ve DQB1*04 persistan ojia ve extended ojia ile ilişkili bulunmuştur. HLA-DRB1*08 RF-negatif pojia için artmış risk yaratır. HLA-B1*04 RF+poJIA için artmış risk oluşturur. Class I antijen HLA-B27 ve Class II antijenler HLA-DRB1*01 ve DQA*0101 ERA ve PsJIA ile ilişkilidir. ojia spesifik DQ antijenleri ile de ilişkilidir ve bunlar iridosiklit riski oluşturabilirler. DRB1*0801, DRB1*1301, DR11, DQA1*0401, DQA1*0501 ve DQA1* taşıyan hastalar daha yüksek iridosiklit riskine sahiptirler. RF+ pojia grupta DRB1*04 ile güçlü ilişki görülür. Erken başlangıçlı RF negatif pojia da DRB1*0801 ve DRB1*11 ile ilişkilidir. Bunlara karşıt olarak sjia spesifik HLA tipleri ile güçlü ilişki göstermez ki buda sjia in antijenlerce yönlendirilmiş olduğuna işaret edebilir. sjia da HLA allelleri ile zayıf bir ilişki DRB1*11, DQA1*05, DQB1*03 ile gösterilmiştir. Neticede farklı HLA ilişkileri ile JIA in her bir alt grubu için farklı bir tetikleyici faktör gerekiyor olması muhtemeldir de sjia ile interlökin (IL-6) arasında bir bağ olduğu düşünüldü çünkü sjia in birçok klinik özelliği aşırı IL-6 mevcudiyeti fenotipine benziyordu (ateş, büyümede duraklama, anemi). IL-6 geninin regulatuar kısmındaki bir polimorfizm (-174G/C), IL-1 ve lipopolisakkaride cevap olarak IL-6 transkripsiyonunu değiştirir. sjia li hastalar çok daha düşük oranda koruyucu C/C genotipine sahiptirler. Bu nedenle IL-6-174G allelli sistemik JIA e yatkınlık geni olarak yorumlanır. Makrofaj inhibitor faktör (MIF)geninin promotor bölgesindeki bir polimorfizm de JIA ile ilişkilidir. Bu polimorfizm (MIF-173*C) JIA li hastaların serum ve sinoviumunda daha yüksek MIF düzeyi ile sonuçlanır ve sjia da İA-steroid enjeksiyonlarının sonucu için prediktif değere sahiptir. İngiltere de JIA da yapılan çalışmada ise MIF-173*C alleline sahip hastaların az artmış JIA riskine sahip oldukları ve serum MIF düzeylerinin bu allele sahip hastalarda daha yüksek olduğu gösterildi. Anti-inflamatuar ajan geni IL-10 ilk olarak ojia da çalışıldı. Genin 5 ucundaki 3 tek nukleotid polimorfizminin "ATA" haplotipi periferik kan mononukleer hücrelerinden daha az IL-10 üretimi ile ilişkili olduğu saptandı. Bu haplotip hafif seyirli persistan ojia dan daha sık olarak daha ciddi alt grup extended (genişlemiş) ojia da saptandı. IL-10 aile üyesi olan IL-20 de sjia ile ilişkili bulundu. Çevre JIA etyolojisinde sosyo-ekonomik faktörlerin etkisine yönelik bir çalışmada yüksek gelir sahibi ve tek çocuk olmanın daha yüksek hastalık riski ile bağlantılı olabileceği bildirildi. Finlandiyada den fazla doğumda yapılan bir çalışmada fetusun sigaraya maruziyetinin kızlarda JIA riskini arttırdığı ileri sürüldü.

5 145 JIA da mikrobiyal tetikleyiciler kesin değildir. Lyme hastalığından sorumlu Boerrelia Burgdoferi, mycoplasma pneumonia, rubella, parvovirus B19 gibi birkaç virus JIA e benzer bir tabloya neden olabilirler. Buda JIA in enfeksiyöz tetikleyiciye bir immünolojik cevabı yansıttığı hipotezine yol açmıştır. Ancak hiçbir ajan JIA in kesin sebebi olarak tespit edilememiştir. Mikrobial ajanların JIA patogenezinde moleküler benzerlik yolu ile tetikleyici olabileceği de önerildi. Isı şok proteinleri strese cevap olarak mikrobik hücreler ve insan hücreleri tarafınca sunulan proteinlerdir. Bakteri ısı şok proteinleri güçlü immünojendirler ve insan ısı-şok proteinlerine karşı çapraz-reaktif immün cevaplar yaratabilirler. ojia da self-ısı şok proteinlerine reaktivite hastalık remisyonu ile korelasyon gösterir. Sinovyal T hücreleri ojia da self-ısı şok protein 60 a cevap olarak bir regulatuar hücre fenotipi yaratırken bu daha ciddi pjia alt gruplarında tespit edilemez. III. Patogenez Pediatrik artritlerde patogeneze yönelik çalışmalar hastaları basitçe 3 kategoriye ayırır: oligoartrit, poliartrit ve sistemik artrit. RF+pJIA in gidişatı yetişkindeki RA e benzer iken çocuklarda spondilartropatiler yetişkinlere kıyasla artmış ekstraartiküler semptomlar ve daha ılımlı sakroiliite sahiptirler. JIA in diğer tipleri çocuklara özgüdür. İnflamasyon hemen her zaman kızarıklık, ısı artışı ve şişlik olarak tanımlanır. İnflamasyonun erken dönemlerinde nötrofiller, monositler, mast hücreleri, TNF-α, IL-1 ve IL-12 gibi doğal immün sistem hücre ve medyatörleri rol oynarlar. Bu hücreler yabancı antijenlere cevap vermek üzere programlanmıştır. Kronik inflamasyonda genelde T-hücreleri, B-hücreleri, IL-2, IL-4 ve ınterferon-γ gibi kazanılmış immün sistem hücreleri ve medyatörleri gözlenir. Doğal İmmün Sistemin Artritte Rolü Doku hasarı kinin sisteminin aktivasyonuna ve neticede bradikinin üretimine yol açarak en temel immün cevaba neden olur. Bradikinin vasküler permeabilite artışı ve ağrıdan sorumludur ki buda yararlı plazma proteinlerinin kan akımından doku hasarı bölgesine akışına yol açar. Bu proteinler (kompleman proteinleri, koagülasyon faktörleri, antikorlar) cevabı kuvvetlendirirler ve patojenler için kontrol oluştururlar. Bu temel inflamatuar işlevler kırmızı, şiş ve hassas eklemde faaldirler. Lökotrienler ve diğer araşidonik asit metabolitleri güçlü proinflamatuar aktiviteye sahiptirler ve inflamasyonun tipik geç medyatörleri olarak kabul edilirler. İnflamasyonun hücre-bağımlı fazı, nötrofil ve monositlerin doku hasarı bölgesine yönlenmiş migrasyonuna dayanır. Bazı monosit ve nötrofil-kaynaklı proinflamatuar faktörler de sjia da anormaldir ki bunlar myeloid-ilişkili proteinler S100A8, S100A9 ve nötrofil-kaynaklı S100A12 yi içerirler.jia da hem lenfositler hemde myeloid hücreler kolaylıkla sinoviyal sıvıda görülebilir. Nötrofiller hemen her zaman dominant hücrelerdir ki buda inflamasyonun daha çok doğal immün sistem hücrelerince yapıldığını önerir. Nötrofiler TNF-α, IL-1, IL-6 ve lipoxinler tarafınca aktive edilerek destruktif proteazlar salgılarlar. Sinoviyal T-hücreleri sıklıkla daha sonra gelen hücrelerdir. Sinoviyal doku yeni kan damarları ile dolar ki buda inflamatuar hücrelerin hem eklem mesafesine hem de sinovyal dokuya migrasyonunu arttırır. Patofizyolojiye yönelik son çalışmalar doğal immünsistem medyatörlerine yönelmiştir. Özellikle IL-1β, IL-6, IL-18 ve fagosit-spesifik S100-proteinleri (S100A8, S100A9 ve S100A12 ) hastalık aktivitesi ve sekonder komplikasyonlar ile ilişkilidir. IL-6 dışında tüm bu moleküller alternatif-yol tarafınca salgılanırlar. Alternatif sekretuar yol kontrolünün kaybı sjia daki inflamatuar işleve yol açan pro-inflamatuar proteinlerin salınımında içerilir. sjia da doğal immün sistem aktivasyonu klinikte dominanttır, spesifik otantikor veya otoantijenler yoktur. Kontrolsüz doğal immün sistem sjia in temelde otoimmün bir hastalık değil de otoinflamatuar bir hastalık olduğuna işaret eder. Kazanılmış İmmün Sistemin Artritte Rolü Hücre migrasyonunun kontrolü farklı adhezyon moleküllerinin mevcudiyetine dayanır. Hem T-hücreleri hem de B-hücreleri inflamasyona katılırlar. Bazı HLA tiplerinin hastalıkla ilişkili olduğunun saptanması, T-hücrelerin JIA etyopatogenezinde içerildiğine işaret edebilir. B-hücreleri de antijen sunan hücreler ve inflamatuar medyatörlerin

6 146 kaynağı olarak JIA patogenezinde rol oynayabilirler. Devam eden inflamasyonun sonucu olarak JIA da osteopeni sıktır. JIA li vakaların yaklaşık %40 ı osteopeniktir. JIA in patolojik belirleyicisi inflame sinoviumdur. Histolojik olarak oldukça vasküler kalınlaşmış sinovium görülür. Sinovisitlerin belirgin hiperplazisi ve T-hücreler, makrofajlar ve bazı vakalarda B-hücrelerle natural killer (NK) hücrelerden oluşan yoğun inflamatuar hücre infiltratı görülür. Hipertrofik sinovium tabakası oldukça vaskülerdir. Vaskülarite vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve anjiojenik kemokinler gibi proanjiojenik faktörlerin artmış üretimi ile ilişkilidir. JIA ekleminde T hücreleri oldukça aktif hafıza hücreleridir. Bu T-hücreleri kısıtlı T- hücre reseptör grubu bulundururlar. Hastalığın alevlenmelerinde aynı klonlar tekrar gelişir. İntra-artiküler T hücre popülasyonunun bu oligoklonalitesi ojia da (class II HLA-DR genleri ile ilişkili) CD4+ T hücrelerinde ve ERA da (class I alleli HLA-B27 ile ilişkili) CD8+ T hücrelerinde çok daha belirgindir. Bu da T-hücrelerince MHC-peptid kompleksinin tanınmasının JIA patogenezinde rol oynadığı düşüncesini destekler. Sinoviyal T hücrelerince üretilen sitokinler üzerinde yapılan çalışmalarda, bu sitokinlerin yoğun olarak T helper tip-1 (Th1) CCR5+ CXCR3+ interferon-üreten gruba doğru kaydığı bildirilmiştir. Diğer bir proinflamatuar T hücre sitokini olan ve Th17 hücrelerince üretilen IL-17 de JIA da önemli role sahiptir. Th17 hücreleri JIA da eklemde artarlar ve daha hafif o JIA li çocuklara kıyasla daha şiddetli olan extended (genişlemiş) ojia da sayıları çok daha fazladır. JIA da birçok inflamatuar sitokin ve kemokin anormal artmıştır ve destrüktif sinovit bölgesinde bulunurlar. sjia; yüksek TNF-α, IL-1, IL-6, MIF ve IL-18 düzeyleri ile ilişkilidir. Klasik sjia da IL-6 ve IL-1 reseptör antagonist düzeyleri ateş ve döküntü ile paralellik göstererek artar ve azalır. IL-6 ve MIF düzeylerinin herbiri sjia da hastalık aktivitesi ile ilişkilidir. Yüksek sinoviyal MIF düzeyleri intra-artiküler steroid enjeksiyonuna kötü cevap göstergesidir. IL-1 in de sjia patogenezinde major rolü olduğu önerilmektedir ancak bu konuda sonuçlar tartışmalıdır. Eklem içindeki proinflamatuar destrüktif işleve ek olarak JIA da devam eden immünregulasyonun güçlü kanıtları da saptanır. Persistan ojia li çocuklarda eklem içinde CD25+foxp3+ regulatuar T hücreleri artmıştır bu da artmış immün-regülasyon kanıtıdır. Bu hücreler klinik fenotip ve sonuçla ilişkilidir. Ek olarak korunmuş self-antijen ısışok proteinleri için spesifik T hücreleri hafif hastalık gidişatına sahip çocuklarda aşırı artmış sayıda bulunur. Bu self-antijen ısı-şok protein-spesifik T-hücrelerin regülatör rol oynadığı düşünülür. Son dönemde dendritik hücrelerin JIA da immünregülasyon kontrolündeki rolü araştırılmaktadır. JIA da adaptif immün sistem hücrelerinin aktivasyonuna ek olarak sinovyal makrofajlar, dendritik hücreler ve nötrofiller de anormal olarak aktive olur. IV. JIA Altgruplarının Klinik Özellikleri 1. Sistemik Artrit (SJIA) Sistemik JIA da sistemik özellikler; 2 hafta veya daha fazla süre ile tipik 38 C quotidian pik yapan ateş (günlük enaz bir kere 39 C ye çıkan ve ateş pikleri arasında 37 C ye dönen ateş olarak tanımlanır) ve aşağıdaki özelliklerden enaz birinin mevcudiyeti: yavaş yavaş solan, sabit olmayan eritematöz raş, lenfadenopati, serozit, hepatomegali ve/veya splenomegali ile ilişkili artrit olarak tanımlanır. Bu klinik altgrup daha önceden Still hastalığı olarak bilinirdi ve yetişkinde benzer bir tablo adult-onset (erişkin tip) Still hastalığı görülür. sjia diğer JIA altgruplarının tersine hayatın ilk dekadında cinsiyet veya hastalık başlangıç yaşı farkı göstermez, ancak pik başlangıç yaşı 1-6 yaştır. Adolesan dönemde başlangıç nadirdir, yetişkin dönemde başlangıç ise daha da azdır. Avrupada JIA insidansı 10/100000/yıl dır, bunun %6-20 sini sjia oluşturur. ILAR tanımlamasında sjia çocuklarda 16 yaş öncesi başlayan artrit ve beraberinde günlük 39 C veya üzerine çıkan ve 2 haftadan fazla süren quotidian ateş ve sistemik inflamatuar klinik özelliklerden (çabuk solan raş, lenf- adenopati, hepatosplenomegali, serozit-plörit veya perikardit) en az 1 tanesinin bulunması olarak tanımlanır. sjia Klinik Bulguları Ateş en az 39 C tepe noktası ile tipik olarak sıçrayıcı karakterdedir. Günde bir veya iki kez oluşur ve hergün tekrarlar (quotidian özellik). sjia yı diğer JIA alt gruplarından ayıran klinik özellik 39 C veya üzerine çıkan remitan ateştir. sjia da kesin tanısal değere sahip olan ikinci klinik bulgu; hemen hemen tipik olan, bu quotidien ateş

7 147 ile birlikte, nadiren kaşıntılı olabilen, geçici, (birkaç dakikadan birkaç saate kadar ), çabuk solan salmon (sarımsı pembe renk), pembe maküler/ürtikeryal raştır. Bu kutanöz lezyonlar gövdede ve proksimal ekstremitelerde, aksial ve inguinal bölgelerde gelişir. Stres veya sıcak banyo alevlendirebilir. Koebner fenomeni (deriyi tırmalayınca ciltte lineer bir çizgi gelişmesi) oluşturulabilir. Raş, asla purpurik değildir. Çocuk ateşli dönemde genellikle irritedir, iyi değildir, ancak ateşin düştüğü ara dönemlerde sıklıkla iyileşir. Artrit genellikle poliartikülerdir ve çoğunlukla sistemik özelliklerin ilk 6 ayında gelişir. Hem büyük hemde küçük eklemler etkilenir. Başlangıçta artrit oligoartiküler ve asimetrik olabilir. Ancak remitan veya persistan hastalık aktiviteli vakaların çoğunda artrit poliartiküler hastalığa ilerler. Sık relapslar veya persistan sistemik hastalık aktivitesi artmış kronik morbidite riski taşır. Eklem destrüksiyonları, hareketle kronik ağrı veya immobilizasyon, belirgin büyüme geriliği ve ciddi enfeksiyon riski görülebilir. Semptomların şiddeti değişkendir; 2-3 haftalık ateş ve raşı takip eden hafif artritten tanımlanan semptomların simultane başlangıcına kadar değişir. Hastalık gidişatından bağımsız olarak sekonder hemofagositik lenfohistiositozis (makrofaj aktivasyon sendromu,mas) sjia nın iyi bilinen bir komplikasyonudur. Diğer eşlik eden semptomlar başağrısı (bazen meningism bulguları beraberinde ), artralji, myalji, akut batını taklit edebilen serozitten kaynaklanan karın ağrıları, soluksuzluk ve perikardite işaret eden düz yatarken göğüs ağrısıdır. sjia in tipik klinik bulguları; granülositoz, trombositoz ve akut faz reaktanlarının aşırı artışı ile ilişkilidir. Hem başlangıç bulguları hem de alevlenmeler sırasında vasküler endotelin erken aktivasyonu mevcuttur. Sonuç olarak nötrofilerin perivasküler infiltrasyonu ve proinflamatuar aktif monositlerin toplanması görülür. Bu fagositlerden salınan TNF-α, IL-1 ve IL-6 önemli proinflamatuar sitokinlerdir. IL-1 kemik iliği üzerine etki ile granülopoezi uyarır, periferik kanda nötrofiliye yol açar. Beyindeki IL-1 reseptörleri hipotalamus termoregülasyonunu aktifleştirip ateş yüksekliğine neden olur. IL-1β endotel hücrelerindeki IL-1 reseptörlerini de aktifleştirerek kutanöz raşa neden olabilir ve neticede IL-6 üretimi ile sonuçlanır. IL-6 hepatositleri uyararak CRP ve serum-amiloid A gibi bazı akut faz proteinlerini aşırı arttırır. Serum IL-6 düzeyi sjia da aşırı artmıştır ve de ateş atakları, trombositoz, sistemik özellikler ve eklem tutulumunun şiddeti ile ilişkilidir. Büyüme bozukluğu, artmış osteoklastogenesis ve azalmış osteoblast aktivitesi kronik artmış IL-6 düzeyince indüklenebilir. Vakaların %60-85 inde remisyon veya yavaş gidişat gelişirken %37 kadarında kronik, destrüktif poliartrit gelişir. Sistemik semptomlar genelde aylar-yıllar içinde geriler. Kötü prognoz belirleyicileri: Tanı anında <6yaş olmak, hastalık süresinin 5 yıldan fazla olması, IgA düzeyleri, persistan sistemik semptomlar veya hastalık gidişatı içinde 6 ay trombositoz(>600x109 /L) olması. Hastalık progresi ile ilişkili radyografik değişiklikler kötü prognozla ilişkilidir ancak kötü fonksiyonel durumla ilişkili olmayabilir. Şiddetli sjia lı yetersiz tedavi edilmiş vakalarda amiloidoz insidansı (%1,4-9) artmıştır. Mortalite oranı Kuzey Amerika da %0,3 ten azdır. sjia daki ölümlerin çoğu MAS, immünosüpresyondan kaynaklanan enfeksiyonlara veya kardiyak komplikasyonlara bağlıdır. sjia da MAS nadir fakat hayatı tehdit edici tipik bir komplikasyondur ve tanı için kemik iliğinde histiofagositozun gösterilmesi karakteristiktir. Bazen sekonder veya kazanılmış hemofagositik sendrom veya hemofagositik lenfohistiositoz olarak da isimlendirilir. Bu tabloda hemofagositoz eşliğinde pansitopeni, karaciğer disfonksiyonu, koagülopati ve ateş yüksekliği TNF-α, IL-6 ve IL-1 gibi proinflamatuar sitokinler ve INF-α etkisi ile açıklanabilir. Lenfosit, natural killer hücreler ve makrofaj apopitozu üzerinde düzenleyici etkilere sahip bir protein olan perforindeki mutasyonlar bazı hemofagositik lenfohistiositoziste altta yatan sebepler olarak gösterilmiştir. Azalmış perforin mevcudiyeti MAS da bu hücrelerin devamlı olarak proinflamatuar aktivasyonuna ve sonuç olarakta proinflamatuar sitokinlerin indüklenmesine neden olabilir. MAS için tetikleyiciler: İlerleyici viral enfeksiyon, bir ilaç ilavesi veya ilaçlarda değişimdir (özellikle de NSAİİ lar, sulfasalazine ve son dönemlerde etanercept). Çocuklar hepatosplenomegali, lenfadenopati, purpura, mukozal kanama mevcudiyetinde akut olarak hastadır ve multiorgan yetmezliği gelişebilir. Pansitopeni, protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanın uzaması, artmış fibrin yıkım ürünleri, hiper-ferritinemi ve hipertrigliseridemi sıktır. ESH sıklıkla düşüktür (MAS ın sjia aktivasyonundan ayırımında bir ipucu), bunun nedeni karaciğer disfonksiyonu ve tüketim koagülopatisine sekonder hipofibrinojenemidir. Natural Killer hücreler ve CD8+ T lenfositlerin bozulmuş sitotoksik aktivitesi, düşük

8 148 perforin düzeyleri, ve endotel aktivasyonu patogenezde içerilebilir. Tedavi pulse methylprednisolone (30 mg/kgmaksimum 1gm) ve bunun etkili olmadığı durumlarda siklosporin A (2-3mg/kg/gün) verilmesidir. sjia llaboratuvar Özellikleri Sistemik JIA için spesifik bir test mevcut değil. Ancak laboratuvar anormalliklerinin karakteristik örnekleri mevcuttur. Tipik olarak çok yüksek CRP ve ESH, nötrofili birlikteliğinde lökositoz, trombositoz ve anemi saptanır. Karaciğer enzimleri, ferritin ve koagülasyon testleri ciddi vakalarda anormal olabilir, poliklonal hipergammaglobulinemi sıktır. Spesifik otoantikorlar bulunmaz. ANA nadiren pozitiftir. RF ve kompleman düzeyleri normal veya hafif artmıştır. sjia Ayırıcı Tanı Artrit dışında ateş klasiktir ve dikkatli çizilmiş bir ateş çizelgesi sıklıkla ayırıcı tanıda diğer nedenleri elimine edebilir. Raş viral döküntüye benzer, ancak fark sjia daki raşın çabuk solmasıdır. Eğer sjia kriterleri tam doldurulmuyor ise enfeksiyöz ajanların araştırılması, idrarda vanilmandelik asid ölçülmesi ve enfeksiyon, lösemi, nöroblastomayı ekarte etmek için kemik iliği aspirasyonu yapmak gerekir. Maligniteler sjia in erken dönemlerini taklit edebilirler. Reküran ateş sendromları sıklıkla yanlış olarak sjia tanısı alırlar ancak bu sendromlarla ilişkili ateş karakteri ve fiks raş ayırıcı tanıda hekimi yönlendirmelidir. JIA altgruplarından pojia da klinik olarak iyi görünmeyen artritli çocuk şeklinde başlayabilir ancak pojia da sistemik özellikler bulunmaz. sjia Tedavi Hafif sjia vakaların tedavisi sıklıkla tüm 24 saati kaplayacak şekilde verilmiş NSAİİ lardan fazlasını gerektirmez. İndometasin, ateş ve perikardit için yararlıdır. sjia akut fazında glukokortikoidler gerekir. Daha ciddi vakalarda pulse intra-venöz yüksek doz metilprednisolon; genelde maksimum doz 1000mg olacak şekilde 30 mg/kg bolus şeklinde verilir, takiben oral prednisolon a geçilir. Steroidlere bağlı morbiditeyi azaltmak için hastalık modifiye edici ajanlar (DMARDs) ile kombine tedavi çoğunlukla önerilmektedir. Ençok tecrübe MTX mg/m2/hf doz ile olmuştur. Alternatif tedavi azathioprin in 2mg/kg/gün uygulanmasıdır. Siklosporin A ve thalidomid ile de bazı tecrübeler mevcuttur. Kombine glukokortikoid ve MTX tedavisine rağmen devam eden hastalık aktivitesi durumunda etanercept ile TNF-blokajı önerilmektedir. sjia li hastaların %50 sinde persistan hastalık aktivitesi veya remitan alevlenmeler veya yüksek doz steroide bağımlılık gelişir. MTX ve siklosporin gibi DMARD lar sıklıkla kullanılır, ancak bunlar sjia da pojia dan daha az etkilidirler. Üstelik bazı DMARD lar (özellikle sulfasalazine) sjia li hastalarda makrofaj aktivasyon sendromu ile ilişkilidir. Etanercept sjia da pojia dan daha az etkilidir. IL- 6 ve IL-1 sinyalizasyonunu bloke eden yeni biyolojik ajanlar ümit vericidir. IL-1 reseptör antagonistleri ile tedavi sjia hastalık aktivitesinin klinik ve laboratuvar özelliklerini azaltır. IL-6 reseptör antikorla yapılan tedavide hastalık aktivitesini kontrolde etkili olmuştur. TNF-blokajı dahil konvansiyonel DMARD lara dirençli kronik hastalık aktiviteli sjia li hastalarda IL-1 reseptö antagonisti (anakinra) günlük 2mg/kg dozunda sc uygulandığında birkaç gün içinde hızlı ve devamlı bir remisyon sağlandığı gözlenmiştir (8). Anti-IL-6-reseptör antikor (tocilizumab) intravenöz 2-8mg/kg dozunda 2 hafta aralıklarla 3 doz şeklinde uygulandığında tedaviye iyi cevap alınmıştır(8). sjia, konvansiyonel tedaviye dirençli vakalar için otolog kök hücre nakli (ASCT) tedavi protokolü düzenlenmiş ilk otoimmün hastalıkdır. ASCT yapılan hastaların %50 den fazlasında tam remisyon sağlanırken, ASCT den sonra alevlenmeler %28 oranında görülmüştür. Ancak ASCT yapılmış sjia li vakalarda tedaviye-bağlı morbidite ve mortalite artmıştır (%9). Otolog kök hücre nakli ile immün dengenin restorasyonu ciddi JIA li 60 dan fazla çocukta başarı ile denenmiştir ve bunların çoğu sjia li idi. Mevcut terapilerle hastalığın yetersiz kontrolü ciddi ve devam eden büyüme bozukluğu ve osteoporoza neden olur. sjia in komplikasyonları özel ilgi gerektirir. Osteoporoz ve büyüme geriliği hastalık aktivitesinin kendisine, steroid kullanımına bağlı olarak şiddetli olabilir ve büyüme hormonu kullanımı gerekebilir. Bifosfonatlar, kalsiyum ve vitamin-d replasmanı uygulanabilir. Daha önceleri sjia e bağlı ölümlerin major sebebi olan amiloidozis günümüzde daha nadir gelişir, ancak hala ciddi dirençli vakaları etkileyebilir. Amiloidoz komplikasyonu için chlorambucil kullanımının kanıtları mevcuttur, ancak malignite riski konusundaki endişeler devam etmektedir. sjia da amiloidozis otolog kök hücre nakline relatif kontraendikasyon oluşturur.

9 149 sjia 2-4 yılda remisyonla sonuçlanarak monosiklik olabilir, hafif artrit ve sistemik özelliklerin alevlenmesi ile karakterize relapslar olabilir veya genellikle sistemik özelliklerin regresyonu sonrası daha belirgin olan persistan destrüktif artritle devamlı olabilir. Ciddi vakalarda herhangi bir zamanda ekstra-artiküler özelliklerin alevlenmesi ve standart terapiye rağmen yetişkinlik dönemine kadar uzayan aktif artrit görülebilir. Seksen hastalık bir İtalyan çalışmasında hastalık başlangıcından 10 yıl sonra sadece %33 oranında remisyon oranı bildirilmektedir. Çocukların çoğu uzun-süreli fonksiyonel maluliyet, yetersizlik geliştirirler. Kötü sonuç göstergeleri: başlangıçtan 6 ay sonra dahi sistemik semptomların mevcudiyeti, trombositoz ve kalça tutulumu ile birlikte poliartiküler tutulum olmasıdır. Mortalite oranları sjia da diğer alt gruplardan hala daha yüksektir. 2. Oligoartrit (ojia) ojia en sık görülen tiptir. Özellikle kızları etkiler (kız:erkek oranı 4:1). Başlangıç 6 yaş öncesi pik yapar. ojia da hastalığın ilk 6 ayında 4 veya daha az eklem etkilenir. Eğer 6 aydan sonra 4 eklemden fazlası etkilenirse extended ojia olarak diğer durumda ise persisten ojia olarak tanımlanır. Hastada veya birinci derece akrabasında psoriazis olması, sistemik özellikler, 3 ay ara ile yapılan IgM RF pozitifliğinin bir kereden fazla tespit edilmesi veya 6 yaş veya sonrasında artrit başlayan bir erkek çocukta HLA-B27+ olması ekarte etme faktörlerini oluşturur. ojia persistan tipte hastalık gidişatı süresince hiçbir zaman 4 den fazla eklem tutulmaz. Extended-oJIA da ise hastalığın 6 ayından sonra 5 veya daha fazla eklem tutulumu şarttır. Tüm JIA vakalarının %24-58 ini ojia oluşturur. Tüm JIA alt- grupları içinde persistan ojia en iyi artiküler sonuca sahiptir. Persistan ojia li çocukların yaklaşık yarısı sadece dizde monoartiküler tutulum gösterir. ojia li vakaların yaklaşık yarısı extended gruba ilerler ve %30 unda bu geçiş hastalık başlangıcından sonraki 2 yıl içinde gelişir. ojia Klinik Bulgular Bu hastalar 1-4 eklem, en çokda dizler ve ayak bilekleri tutulumu ile başvururlar. El küçük eklemlerinin tutuluşu en sık görülen 3. tutuluştur, ancak bu şekilde başlangıç daha sonra gelişebilecek psoriatik artrit başlangıcının öncüsü olabilir. Temporomandibuler eklem (TMJ) artriti sıktır, ancak semptomlar nadir olduğundan sıklıkla hastalığın geç döneminde tespit edilir. Başlangıçta el bileği tutulumu nadirdir ve extended-ojia veya poliartiküler JIA ya ilerlemeye işaret edebilir. Omuzlar nadiren tutulur. Servikal vertebra hastalığı tortikolis şeklinde belirti verebilir. Çocukların çoğu ağrı, sabah tutukluğu ve jelleşmeden şikayet eder. Ebeveynlerden biri topallama veya eklem şişliğini fark edebilirken daha küçük çocuklarda yürümek istemeyiş ve emeklemeye dönüş görülür. ojia da dizler, ayak bilekleri gibi alt ekstremitelerin büyük eklemleri tutulma eğilimindedir. Monoartiküler başlangıç sadece dizi etkiler. Fonksiyonları oldukça iyidir, sıklıkla ağrıdan yakınmazlar. Vakaların %25 i ağrısızdır ve sadece şişlik gözlenir. ojia in extended şekline dönüş için risk faktörleri; hastalık başlangıcı itibari ile ilk 6 ay içinde, el, ayak bileği artriti, simetrik artrit, 1 eklemden fazla artrit, yüksek ESH ve ANA pozitifliğidir. Bir çalışmada persisten ojia li vakalarda yetişkinlik döneminde % 75 klinik remisyon sağlandığı, extended ojia da ise bu oranın sadece %12 olduğu gösterilmiştir. Ekstended hastalık daha kötü bir prognoz yaratır. Ekstended-oJIA da 16,5 yıllık takip sonrası tüm remisyon oranları %12 iken persistan-ojia da tüm remisyon oranları %75 idi. Göz tutulumu ojia da % oranında gelişir. Özellikle gözün anterior kısmı tutulur, vakaların >%80 inde çok hafif semptomlar saptanır. Bu nedenle düzenli aralıklarla göz muayenesi yapılmalıdır. ojia dan sık ekstra-artiküler bulgu iridosiklittir, aynı zamanda kronik anterior üveit olarakda bilinir. ojia lı çocukların %20-30 u genelde asemptomatik üveit geliştirirler. Göz ne kızarık nede fotofobiktir. Üveit, ANA+ çocuklarda daha sıktır. Tecrübeli bir oftalmolog tarafınca başlangıçta ve sonrasında ilk 1 yıl için 3-4 ayda bir ve daha sonraki dönemde başlangıç yaşına bağlı olarak önerilen inceleme zamanlarında birkaç yıl daha ojia li tüm çocuklarda slit lamp muayenesi yapılması zorunludur. Bazı hekimler eğer hastada ANA negatif ise incelemeyi her 6 ayda bir yapmayı önerirler çünkü pozitif bir ANA testi üveit habercisidir. ojia da sıklıkla daha küçük yaşta (başlangıç 1-5 yaşta) başlar. Sıklıkla ANA pozitiftir, en yüksek kronik göz inflamasyonu geliştirme riski mevcuttur. Laboratuvar ojia lı çocukların %50-70 inde ANA pozitiftir, tipik olarak 1:40-1:320 titreleri arasındadır. Küçük yaş başlangıçlı kızlarda titre daha da yüksektir. Bazı vakalarda hafif veya orta derecede artmış ESH ve CRP gibi akut faz reaktanları ve daha az vakada hafif bir anemi saptanır. Yüksek ESH ekstended ojia e ilerlemeye işaret edebilir. Artmış akut faz yanıtları artritle ilişkili subklinik inflamatuar barsak hastalığı gibi diğer durumları önerebilir.

10 150 Ayırıcı Tanı Diğer JIA alt grupları, septik artrit, reaktif artrit, yabancı cisim sinoviti, pigmente villonodüler sinovit, arterio-venöz malformasyonlar, kanama bozuklukları ( hemofili vb.) ve ciddi travmalar ayırıcı tanıda akla gelmelidir. Yüksekten düşme gibi hafif travmalar persistan eklem şişmesine neden olmaz. Çocuklarda travma yaşlılarda olduğu gibi iç yapıda bir bozulma olmadığından nadiren eklemde şişmeye neden olur. Hipermobiliteli çocuklarda egzersiz sonrası geçici eklem efüzyonları gelişebilir. Endemik bölgelerde Lyme hastalığı genellikle 6 haftadan daha kısa süren diz şişmesine neden olabilir, ancak bu sıklıkla tekrarlar. Lösemi sıklıkla monoartrit olmak üzere eklem şişliği ile başlayabilir, ancak genelde sistemik bulgular, yüksek ESH veya yüksek laktat dehidrogenaz ve JIA lı çocuklardakinden daha fazla ağrı mevcuttur. ojia da Tedavi Başlangıç tedavisi sedasyon altında veya küçük çocuklar için genel anestezi altında diz gibi büyük eklemler için 1mg/kg ve ayak bileği gibi küçük eklemler için 0,5 mg/kg dozunda triamcilone hexatonide ile intra-artiküler enjeksiyon uygulanmasıdır. MIF gibi proinflamatuar faktorlerin düzeyi intra-artiküler steroide cevabı öngörebilir. Artrit tekrarlar ise eklem- enjeksiyonları 12 aylık bir periyotta 3 kez tekrarlanabilir. NSAİİ lar yeterli dozda verilince semptomları kontrol edebilir ancak doğal seyri etkilemezler. Oligoartrit intra-artiküler enjeksiyonlara rezistan ise MTX veya anti-tnf-α ajan gibi hastalık modifiye edici bir ajan, özellikle de extended-ojia tablosu geliştiğinde kullanılmalıdır. Bazı hekimler kalça veya temporomandibular eklem enjeksiyonu yanında tedaviye hastalık modifiye edici ajan eklerler çünkü bu eklemler özellikle destrüksiyona eğilimlidirler. Tedavide nadiren sinoviekteomi gerekir. JIA li tüm çocuklarda fizik tedavi gerekir. Oligoartrit gidişatında geç dönemde başvuran çocuklarda fleksiyon kontraktürleri gelişmiş olabilir. Egzersiz ve germe hareketleri yanında gece splintleri ve seri alçılama gerekebilir. Seri tekrarlayan alçılama gerektiğinde bir ay için haftada 2-3 kez yapılır ve eklem enjeksiyonu sonrası uygulanması en etkilidir. Etkilenen dizin aşırı buyümesine bağlı belirgin bacak uzunluğu farkı olan bazı çocuklarda ayakkabı yükseltici gerekebilir. JIA li tüm çocuklarda üveit taraması zorunludur. Üveit genelde topikal ilaçlar ile (glukokortikoidler ve mydriatikler) kontrol altına alınır, glokom kontrolu gerekebilir. Üveit topikal tedavilere dirençli ise veya yan etkiler gelişirse MTX veya anti-tnf-α ajanlar etkili olabilir. Oligoartritli çocukların çoğu iyi seyir gösterir, persistan oligoartiküler alt grupta %68 oranında hastalık şiddeti azalır. Vakaların %30-50 si extended oligoartiküler tipe dönüşür ve bu grupta sonuç persisten grup kadar iyi değildir. Ancak bu tablo MTX in tedaviye girişinden sonra düzelmiştir. Parsiyel veya tam remisyon extended oligoartiküler grupta MTX alanlarda %60-70 oranında sağlanır. Anti-TNF-α ajanlar MTX a tam cevap vermeyen hastalarda özellikle MTX ile kombine verildiğinde çoğunlukla etkili olmuştur. Günümüzde hala kötü sonuçlanmaya devam eden bir morbidite görme kaybıdır. Bu ilk göz muayenesinde ciddi göz tutulumu olan çocuklarda daha sıktır. Diğer bir sekel özellikle diz artriti olan hastalardaki bacak-uzunluğu farkı ve kas atrofisi gelişmesidir. Poliartiküler JIA (pojia) İlk 6 ayda 5 veya daha fazla eklem tutulumu mevcuttur. RF (-) hastalık (%20-30) ve RF(+) hastalık (%5-10) gruplarının her ikisinde kızlar, erkek çocuklardan daha çok etkilenir. RF(-) hastalarda sıklıkla küçük yaşta artrit gelişirken RF+ hastalarda artrit geç çocukluk veya adolesan döneminde gelişir. Seropozitif hastalar primer olarak adolesan kızlardır ve simetrik küçük eklem tutulumu, şiddetli eroziv hastalık mevcuttur. Seropozitif grupta HLA ile ilişki yetişkin seropozitif RA i ile aynıdır. Artrit genellikle el ve ayakların büyük ve küçük eklemlerini etkiler, temporomandibüler eklemler ve servikal vertebrayı içeren aksiyel iskelet bölgesi de tutulabilir. Boutonniere deformitesi (PIP eklem fleksiyonu ve DIP eklem hiperekstansiyonu) ve kuğu boynu deformitesi (PIP eklem hiperekstansiyonu ve DIP eklem fleksiyonu) sıktır. 3. Romatoid Faktör Negatif Poliartrit (RF-negatif pojia) RF-negatif poliartrit hastalığı, başlangıcının ilk 6 ayında 5 veya daha fazla eklemi etkileyen ve RF ün negatif olduğu artrit tablosu olarak tanımlanır. Poliartiküler gidişatlı diğer bir altgrup olan extended-ojia hastalık başlangıcından

11 151 sadece 6 ay sonra 5 veya daha fazla eklem tutulumu ile RF -negatif pojia dan ayırt edilir. Eğer hastanın başvurusu gecikirse veya 6 ay zaman süresi içinde artrit progresyonu gelişmez ise bu 2 grubun yanlış sınıflandırılması riski mevcuttur. Tüm JIA vakaların %10-28 inde RF -negatif pojia altgrup gözlenir. RF-negatif poliartrit yeni vakaların %20-30 unu oluşturur. Yaşa bağlı analiz başlangıçta bimodal dağılım gösterir piklerden biri 3,5 yaşlarında 2. pik ise yaşlarında gözlenir ve kız:erkek oranı 3:1 dir. RF Negatif pojia Klinik Bulgular Artrit genellikle sinsice gelişir, simetrik veya asimetrikdir. Büyük veya küçük eklemleri etkiler. Tipik olarak küçük eklem sinoviti yetişkin RA dan farklıdır: Sık olarak proksimal interfalangeal (PIP) eklemleri tutar ancak başlangıçta metakarpofalangeal (MCP) eklemleri atlar. Servikal vertebra ve temporomandibuler eklem sıklıkla tutulur. Bazı otorler bu grubu ANA mevcudiyetine göre 2 klinik altgruba ayırırlar: 1- ANA pozitif grup: asimetrik başlangıçlı artrit, altı yaş altı ve yüksek üveit riski taşıyan küçük kızlar 2- hafifçe daha büyük (7-9 yaş arası) ve ANA negatif olan büyük ve küçük eklemlerin simetrik tutulumu ile giden grup. Üveit, RF-negatif pojia altgrubunda %5-20 oranında gelişir. RF Negatif pojia Laboratuvar Artmış akut faz reaktanları ve hafif anemi görülebilir. Vakaların %40 ında ANA pozitiftir ve RF tanımsal olarak negatiftir. RF Negatif pojia Ayırıcı Tanı Extended ojia, ERA ve PsJIA gibi diğer JIA alt grupları ayırıcı tanıda önemlidir. Özellikle daha büyük ve ANA pozitif kızlarda sistemik lupus eritematozus, lenfoma ve lösemi diğer önemli ayırıcı tanılardır. Septik artritte poliartrit genelde görülmez, ancak Neisseria gonorrhea ve Lyme hastalığı bu şekilde ortaya çıkabilir. ERA özellikle 6 yaş üzeri erkek çocuklarda akılda tutulmalıdır ve bu durumda HLA-B27 testi zorunludur. RF Negatif pojia Tedavi Poliartritli çocuklara tanı konur konmaz hastalık modifiye edici ajan başlanmalıdır. MTX tipik olarak ilk tercihtir, ancak etkisinin başlaması yavaş olduğundan inflamasyonu çabucak kontrol altına almak, ağrı ve katılığın azalmasına yardım etmek için kısa süreli oral steroidler, intravenöz metilprednisolon veya multipl intra-artiküler steroid enjeksiyonları kullanılabilir. Hastaların çoğu MTX a 6 ay içinde cevap verirler, bu süre içinde tedaviye cevap vermeyenlerde anti-tnf-α ajanlar düşünülmelidir. Anti-TNF-α ajan başlanmışsa MTX tedavisine de devam edilebilir, çünkü MTX a cevap vermeyenlerin yarısı geç bir cevap gösterebilirler. Mevcut kanıtlar leflunomidin MTX dan daha az etkili olabileceğini önermesine rağmen, sulfasalazin ve leflunomide hala bazı merkezlerde hafif hastalıkta anti-tnf-α ajan başlamadan önce kullanılmaktadır. Tüm JIA li çocuklarda olduğu gibi bu altgrupta da fizik tedavi gereklidir. Vakaların yaklaşık %30 unda tam remisyon sağlanır. Remisyon şansı hastalığın ilk 5 yılında en yüksektir. Simetrik artrit ve erken el tutulumu gelecekteki maluliyeti gösterebilir. 4. Romatoid Faktör Pozitif Poliartrit (RF+ pojia) Hastalığın ilk 6 ayında 5 veya daha fazla eklemi etkileyen artrit ve en az 3 ay aralıkla yapılan RF testlerinin en az iki kez pozitif olması olarak tanımlanır. JIA vakalarının %5-10 unu oluşturur. RF pozitif pojia kızlarda daha sıktır, bildirilen kız:erkek oranları 5,7-12,8 dir. Hemen her zaman kız çocuklarda daha geç yaşta ( enaz 8 yaş) başlar. RF negatif grupla kıyaslandıklarında erozyon ve nodül gelişme riski daha fazladır ve fonksiyonel sonuç kötüdür. RF+ pojia diğer altgrupların herhangi birinden daha çok yetişkin RA ne benzerlik gösterir. HLA-DRB1*0401 ile güçlü ilişki mevcuttur ve HLA-DRB1*0401, DQA1*03, DQB1*03 haplotipleri bu alt grup için 3,9 luk artmış bir odds ratio taşırlar ve ek olarak JIA in diğer alt grupları için koruyucudurlar.

12 152 RF+ pojia Klinik Bulgular Artrit tipik olarak PIP eklemler, MCP eklemler olmak üzere el küçük eklemlerini, el bileklerini etkileyen agresif simetrik poliartrit ve RA dakine benzer bir büyük eklem tutulumu şeklinde gelişir. Çocuklar başvuru anında tipik olarak 30 dan fazla artritli ekleme sahiptirler. Başlangıçta düşük dereceli ateş olabilir ve bu sjia daki ateşten kesin olarak farklıdır. Felty sendromu (splenomegali ve lökopeni) çocukluk çağı RF-pozitif poliartritinde gelişebilir. Romatoid nodüller vakaların %10 unda gelişir, en sık dirsek çevresinde saptanırlar. Üveit bu alt grupta genel bir özellik değildir, oldukça nadirdir. RF+ pojia Laboratuvar Artmış akut faz yanıtları ve anemi (normositik, normokromik) ile ilişkili olabilir. ANA birkaç vakada pozitiftir. RF tanımsal olarak enaz 3 ay aralıkla yapılmış incelemelerden ikisinde pozitiftir. Yetişkin RA sına benzer şekilde RF tipik olarak IgM tipidir. Anti-cyclic citrullinated peptid ( CCP) antikorlar JIA nın bu alt grubunda %57-73 pozitif olarak bildirilmiştir. Bu tip antikorlar yetişkinlerde olduğu gibi daha eroziv artritle ilişkilidirler. RF+ pojia Tedavi RF+ poliartritli çocuklar uzamış eroziv artrit riskinde artışa sahiptirler. Tanı anında hastalık modifiye edici ajan başlanmalıdır. MTX etkilidir ve mg/m2/hafta dozunda tercihen parenteral verilmelidir. Anti-TNF-α ajanların MTX ile kombine kullanımı tercih edilir, bunun kemik erozyonlarının engellenmesinde MTX in tek başına kullanımına üstün olduğu gösterilmiştir. RF+ poliartritli çocuklar diğer JIA altgrupları ile karşılaştırıldıklarında daha kötü uzun süreli prognoza sahiptirler. 5. Psoriatik Artrit (PsJIA) Artrit ve psoriazis birlikteliği veya artrit ve aşağıdakilerden en az iki tanesinin mevcudiyeti olarak tanımlanır: daktilit, tırnak bozuklukları (iki veya daha fazla tırnakta çukurlaşmalar pittings veya onikolizis) veya birinci derece akrabada psoriazis öyküsü. ILAR sınıflamasının daha önceki şeklinde psoriazisli ikinci derece akrabalar da içerilmişti fakat bu durumun yanlış olarak bir çok vakanın sınıflandırılmasına neden olduğu düşünüldü. Tam bir aile öyküsü zorunludur, bunun yapılmaması durumunda çocuklar yanlış sınıflandırılabilir. PsJIA tüm JIA vakaların %2-25 ini oluşturur. Kızlar erkeklerden hafifçe daha fazla etkilenir. Tipik başlangıç yaşı 7-10 yaş tır. Psoriasis tipik olarak artrit gelişiminden sonraki 2 yıl içinde saptanır, bazen de artrittten yıllar sonra gelişebilir. Yayınlanmış serilerde geçmişte veya mevcut zamanda artrit gelişen vakaların %33-62 inde herhangi bir dermatolojik bulgu saptanmamıştır. Hastaların sadece %10 unda artrit ve raş aynı zamanda görülür, geri kalan kısımda ise önce psoriatik raş görülür. Psoriazisli hastaların %40 ında güçlü bir genetik komponent bulunur. Bazı adaylarda HLA ve non-hla genler saptanmıştır. Yetişkinlerden elde edilen son veriler yeni tanımlanmış IL-17 salgılayan T hücreler (Th17) ve bununla ilişkili sitokin IL-22 nin psoriazis patogenezindeki etkilerine işaret etmektedir. PsJIA Klinik Bulgular Artrit tipik olarak asimetriktir ve büyük eklemleri (sıklıkla dizler ve ayak bilekleri) ve küçük eklemleri etkileyebilir. Klasik olarak daktilit ayaklarda ellerden daha fazla olmak üzere distal interfalangeal eklemleri daha sık etkiler. Daktilit bir veya birden fazla parmağın genellikle asimetrik olarak ve eklem kenarı dışına uzanır şekilde şişmesi olarak tanımlanır. Etkilenen total eklem sayısı genelde sınırlıdır, çocuklarda sıklıkla bir oligoartiküler gidişat gelişir. Psoriatik JIA da %15-20 oranında üveit gelişir. Bu özellikler oligoartrit için tipik olduğundan kendisinde veya akrabasında psoriazis belirmeden önce birçok çocukta ojia tanısı konur. PsJIA da iki farklı alt grup saptanır: 1-Daha küçük ve yaş ortalaması 2,7 yıl olan, ANA+ kız üstünlüğü ile tüm vakalarda daktilit olan grup. 2-Yaş ortalaması 9,5 yıl olan daha büyük, daha fazla oligoartrite ve daha fazla remisyon oranlarına sahip olan grup. Psoriatik artritli birçok yetişkin sakroiliit veya entesit gibi spondilartropatinin özelliklerine sahip iken, JIA

13 153 sınıflamasında bu çocuklar ERA veya psoriazisin olması durumunda sınıflandırılamayan grup olarak sınıflandırılırlar (1). PsJIA da tanı konması zordur çünkü artrit raştan birçok yıl önce gelişebilir. Ekstra-artiküler bulgular raş, tırnak değişiklikleri (pitting, onikolizis, yağ-damlası bulgusu) ve üveittir. Bu çocukların 1/3 ünde 15 yaş itibari ile raş gelişir. Tüm JPsA li çocuklar her 6 ayda bir göz muayenesi olmalıdır çünkü asemptomatik üveit bunların %17 sinde bulunabilir. PsJIA Laboratuvar Hafif ESH, CRP ve trombosit artışı, hafif kronik hastalık anemisi olabilir. PsJIA lı çocukların yarısında ANA testi pozitiftir. Tanımsal olarak RF negatiftir. PsJIA Ayırıcı Tanı Eğer psoriazis öyküsü çocukta veya birinci derece akrabalarda sorgulanmaz ise PsJIA lı çocuklar sıklıkla ojia olarak yanlış tanı alırlar. 3 ay ara ile yapılan testlerde birden fazla IgM-RF pozitifliği olması, hastanın >6 yaş, HLA-B27 pozitif erkek çocuk olması ve aşağıdakilerden herhangi birinin olması: ERA, inflamatuar barsak hastalığı ile sakroiliit birlikteliği, Reiter sendromu, akut anterior üveit veya bu hastalıklardan birinin birinci derece akrabalarda bulunma durumları ekarte ettirici kurallardır. PsJIA Tedavi Tedavi oligoartrite benzer. İntra-artiküler kortikosteroid enjeksiyonları sınırlı artrit vakalarında yararlıdır. NSAİİ lar sabah tutukluğu gibi semptomlarda yardımcı olur, ancak uzun süreli gidişatı etkilemezler. 6. Entesit-Related (İlişkili) Artrit (ERA) ERA tam karşılamamakla beraber çocuklarda daha önce kullanılan ankilozan spondilit veya seronegatif entesit artrit (SEA) sendromu gibi tanımların yerini almıştır. ERA artrit ve entesit olarak veya en az aşağıdakilerden iki tanesi ile birlikte olan artrit veya entesit olarak tanımlanır: 1. Sakroiliak eklem hassasiyeti veya inflamatuar lumbosakral ağrı, 2. Pozitif HLA-B27, 3. 6 yaşında veya daha büyük erkek çocukta artrit, 4. Akut anterior semptomatik üveit, 5. Birinci derece akrabada ankilozan spondilit, ERA, inflamatuar barsak hastalığı ilişkili sakroiliit, Reiter sendromu veya akut anterior üveit öyküsü olması. Ekarte edilmesi gereken durumlar ise birinci derece akrabada psoriazis, 3 ay aralıkla yapılan testlerde birden fazla IgM RF pozitifliğidir. JIA vakalarının yaklaşık %10 u ERA olarak sınıflandırılır. ERA erkek çocuklarda daha sıktır (seronegatif entesit artrit sendromunda erkek:kız oranı 7:1 dir) Bazı coğrafyalarda daha az aksiyel iskelet tutulumu ile daha hafif hastalığa sahip olabilen semptomatik kızlarda tanı konamayabilir. Başlangıç tipik olarak 6 yaştan büyük erkek çocuklarda büyük eklemleri etkileyen periferik artrittir. ERA genellikle spondilartropatinin bir şekli olarak kabul edilir ve HLA-B27 ile güçlü bir ilişkisi mevcuttur. HLA-B27 pozitif hastalarda mekanizma ankilozan spondilitli yetişkinlerdekine parelellik gösterebilir. Ankilozan spondilit ve inflamatuar barsak hastalığı ile ilişkili artriti olan hastalar ERA alt grubunda içerilir. ERA prevalansı 12-33/ ve en sık 8 yaş üzeri erkek çocuklarda görülür. Güçlü genetik eğilim mevcuttur: pozitif aile hikayesi, etkilenen hastalarda yüksek oranda HLA-B27 pozitifliği saptanır. ERA aksiyel veya periferik iskelet kronik artriti, entesit olan ve RF ile ANA nın negatif olduğu tüm çocuklarda düşünülmelidir. Periferik artrit genellikle alt ekstremitede birkaç eklemi etkiler ve aksiyel tutulum öncesi gelişir. Sakroiliak eklemlerde artrit ise yıllar içinde gelişebilir. Sakroiliak eklemlerde radyografik değişiklikler eklem aralığında daralma, erozyonlar, skleroz, pelviste osteoporoz ve geç dönemde füzyon gelişimidir.

14 154 İnflamatuar barsak hastalığı artropatisi tanısal ikilem yaratabilir, çünkü hastalığın ilk bulgusu artrit olabilir. Tanıya yönelik ipuçları gastrointestinal semptomlar, kilo kaybı veya büyüme geriliği, eritema nodozum, aftöz stomatit ve pyoderma gangrenosum gibi mukokütanöz anormallikleri içerir. İnflamatuar hastalıkla ilişkili artritin 2 farklı şekli mevcuttur. Birincisi akut poliartiküler şekil, genelde barsak hastalığı aktivitesini yansıtır ve kural olarak gastrointestinal hastalık sessizleştiğinde artrit de iyileşir. İkinci şekil artrit gidişatı, barsak hastalığı gidişatından bağımsızdır ve bu ERA için daha tipiktir. ERA Klinik Bulgular ERA in tipik bir özelliği entesit mevcudiyetidir (entesit tendonlar ve ligamentlerin kemiğe yapıştığı yerlerin yani entesis bölgelerinin inflamasyonudur). Tipik bölgeler patellanın inferior kutbu, aşil tendonu ve kalkaneusa plantar fascia yapışma noktasıdır. Tüm entesis noktaları eşit olarak etkilenmez. Bazı entesis bölgeleri Osgood Schlatter hastalığı gibi diğer pediyatrik durumlarda da mekanik hasara eğilimlidir. Çocuklarda metatarsalji sıktır ve entesit olarak kabul edilmemelidir. Bazen entesit SLE li çocuklarda da gelişebilir. ERA artriti tipik olarak kalçalar, dizler veya ayak bileklerini etkiler, simetrik veya asimetrik olabilir. Eklemler ağrılı ve katıdır ve bazen gece ağrıları olur. Başlangıçta spinal semptomlar nadirdir ancak ERA li çocukların bir alt grubu yetişkin ankilozan spondiliti için tipik özellikler olan sakroiliak eklem ve spinal inflamasyon belirtileri geliştirebilirler. Bu gelişim, HLA-B 27+ ve tanı konduktan sonra ki 1 yıl içinde spinal veya sakroiliak eklem ağrısına sahip erkek çocuklarda daha olasıdır. Entesit için en sık bölgeler patellanın superior kavsi, tibial tuberositide infrapatellar bölge, aşil tendonun yapışma bölgesi, ayağın arkası ( plantar fascianın calcaneusa yapışma bölgesi) ve metatarsal başlarda ayak tabanıdır. ERA de ekstra-artiküler bulgular anterior üveit, aort yetmezliği, aortit, kas güçsüzlüğü ve düşük-dereceli ateşdir. Akut anterior üveit (oligo ve poliartiküler hastalıkta sık görülen kronik üveitten ayırt edilmeli) hastaların %27 inde gelişebilir, sıklıkla tek taraflı ve tekrarlayıcıdır, kırmızı, ağrılı, fotofobik göz şeklinde başlar ve genellikle sekel bırakmaz. ERA tipik olarak kırmızı, ağrılı göz şeklinde başlayan akut anterior üveit ile ilişkilidir. Tedavi edilmemesi durumunda körlüğe neden olabileceğinden, acil medikal yaklaşım gerektirir. Akut anterior üveit genellikle tek taraflı olarak ERA li çocukların yaklaşık %25 inde gelişir. Aort kapak tutulumu ve aort yetmezliği (regürgitasyonu) nadirdir. Başlangıçta eklem tutulumu vakaların yaklaşık %80 inde periferik artrit şeklinde iken sadece %25 inde sakroiliak veya lumber vertebra bölgeleri etkilenir. Vakaların %85 inde artrit 4 veya daha fazla eklemi etkiler. Seronegatif entesit ve artrit sendromu (SEA sendromu) olarak tanımlanan çocukların, 11 yıllık takibi sonrasında %65 inde klinik olarak önemli aksiyel tutulum saptanmıştır. Juvenil ankilozan spondilit olarak tanı konanlardan %90 dan fazlasında neticede klinik olarak önemli lomber vertebra ve/veya sakroiliak eklem tutulumu belirlenmiştir. ERA Laboratuvar HLA-B27 vakaların %80-90 ında pozitif olmasına rağmen tanı koydurucu test yoktur. ERA da laboratuvarda hafif anemi, normal veya hafifçe artmış lökosit sayısı, trombositoz ve artmış ESH görülebilir. ESH de hafif veya belirgin artış, hafif anemi mevcudiyeti aynı zamanda subklinik inflamatuar barsak hastalığı süphesine de yol açmalıdır. Tanımsal olarak RF negatiftir. ANA pozitif olabilir. Ultrasonografi entesit tanısında yardımcı olabilir. Radyografiler sıklıkla sakroiliak veya lumbosakral omurgada yıllarca karakteristik değişiklikler göstermez. Kemik sintigrafileri nadiren yardımcıdır, çünkü radio-isotop tutulumu tipik olarak iskelet büyümesi nedeni ile sakroiliak eklemlerde ve lomber vertebrada tüm çocuklarda artar. CT ve MRI incelemeleri duyarlı olabilir. ERA Ayırıcı Tanı Uzamış reaktif artritli veya inflamatuar barsak hastalığı ile ilişkili artriti olan bazı çocuklarda entesit gelişir ve bunlar enfeksiyon ajanı saptanamaması durumunda veya inflamatuar barsak hastalığı tanısı konulana kadar yanlışlıkla ERA olarak sınıflandırılabilirler. Halsizlik, kilo kaybı, büyüme geriliği, gece barsak hareketi (tuvalet ihtiyacı), ağız yaraları, eritema nodozum, pyoderma gangrenosum ve artritle uyumlu olamayacak derecede ciddi anemi mevcudiyeti hastada GI- tutulum mevcudiyeti ve inflamatuar barsak hastalığı araştırılmasına yönlendirmelidir. ERA yı taklit eden diğer durumlar çocuklarda reaktif artrit ve ağrı sendromlarını içerir, yaygın abartılı kas-iskelet ağrısı olan çocuklarda entesit olarak yanlış değerlendirmeye neden olabilen oldukça hassas entesis bölgeleri gelişebilir.

15 155 ERA Tedavi Tedavi ojia ve pojia ile benzerdir. Hastaların çoğu intra-artiküler kortikosteroid enjeksiyonlarına cevap verir, ancak çoğu hastalık modifiye edici ajana ihtiyaç gösterir. MTX veya sulfasalazine iyi cevap verirler. Hastalık şiddetli ise pulse metilprednisolon sıklıkla yardımcı olur. Entesitli çocuklar semptomatik rahatlama için NSAİİ a ihtiyaç duyarlar. Bazı hekimler entesit tedavisinde belirli NSAİİ ları tercih ederler ör: diklofenak ve indometasin. Nadiren plantar fasiaya, kalkaneusa yapışma yerine kortikosterod enjeksiyonu veya kısıtlı bir süre için oral steroidler yararlı olabilir. Fizik tedavi de önemlidir. Aksiyel hastalıkta anti-tnf-α ajanlar infliximab ve etanercept etkili bulunmuştur. Aksiyel hastalıkta anti-tnf-α ajanlar tedavide erken kullanılmalıdır. ERA lı çocukların bir kısmı ankilozan spondilitin yetişkin formuna ilerler. Entesit 10 yaşlarında ve genç yetişkinlerde daha semptomatik olabilir. On yaşlarında spinal ve sakroiliak eklem tutulumu tedavi edilmez ise yetişkinlerdeki gibi ankiloza yol açabilir. HLA-B27 pozitif erkek çocuklar ve kalça artriti olanlar daha yüksek oranda progresif spinal tutulum geliştirme riskine sahiptirler. 7. Sınıflandırılamayan (Unclassified-Undİfferantiated) JIA (ujia) Juvenil artrit sınıflamasında EULAR veya ACR kriterlerinde unclassified arthritis grubu içerilmez. Bu grup hastalar herhangi bir kategoride yeterli içerimle kriterini dolduramayan veya birden fazla kategoride kriterleri dolduran çocuklar olarak tanımlanırlar. ojia altgrubundaki bir çocuk birinci derece akrabasında psoriasis olması durumunda ekarte edilebilir. Diğer JIA altgruplarının kriterlerini tam doldurmayan veya JIA altgruplarından birden fazlasının kriterlerini tam dolduran çocuklar ujia altgrubu olarak tanımlanırlar. JIA vakalarının %2-23 ü ujia olarak sınıflandırılır. ujia vakalarının %60 ı JIA altgruplarının içerim kriterlerini tam doldurmayan özellikler gösterirler, %40 vaka ise birden fazla JIA altgrup kriterlerine sahiptirler. Birden fazla grup kriterlerine sahip olanlarda en fazla overlap (çakışma) RF negatif pojia ile ERA veya PsJIA kategorileri arasında görülür. Bazı çocuklarda ise overlap ojia ile ERA veya PsJIA arasında olur. V. JIA da Ekstra-Artiküler Bulgular Üveit Kronik, anterior, nongranülomatöz üveit (iridosklit) ojia da %21 ve pojia da %10 gelişebilir. Üveit oligoartiküler hastalıklı ve ANA pozitif küçük kızlarda en sıktır. Üveit genelde asemptomatiktir, ancak hastalar konjuktivit, eşit olmayan pupiller, göz ağrısı ve başağrısı ile başvurabilirler.üveit JIA da tanı anında bulunabilir, gidişat süresince gelişebilir veya ilk başlangıç bulgusu olabilir. JIA li hastalar üveit tanısını geçiktirmemek için rutin olarak incelenmelidirler. Üveit komplikasyonları posterior sineşi, katarakt, band keratopati, glokom ve görme kaybıdır (%30 ). JIA li 703 hastalık bir çalışmada 1-5 yıllık takip sonunda oligoartiküler hastaların %13 ünde üveit saptanmıştır ki bunların %4 ünde bir gözde tamgörme kaybı, %17 inde her 2 gözde biraz görme kaybı bulundu. Poliartiküler hastaların %5 inde üveit saptandı ve bu grubun %17 inde görme kaybı mevcut idi. Buna karşılık sjia li vakaların hiçbirinde üveit saptanmamıştır. Genel olarak JIA li çocuklarda artmış üveit riski ile ilişkili faktörler: artiküler özellikler, artrit başlangıç yaşı, hastalık süresi ve ANA mevcudiyetidir. JIA da üveit saptanmış çocuklarda %20 katarakt, %19 glokom ve %16 band keratopati gibi ciddi komplikasyonlar gelişir. Üveit tedavisi inflamasyonu azaltmak ve posterior yapışıklıkları önlemek için topikal steroidler ve mydriatikleri içerir. Glukokortikoid oftalmik damlalarla saatlik uygulamaya gerek olabilir. Oral kortikosteroidler 2-4 mg/kg/gün dozunda maksimum 1 gm olacak şekilde topikal tedaviye cevap vermeyenlerde uygulanabilir bazı durumlarda pulse metilprednisolon (30mg/kg) kullanılabilir. MTX, siklosporin A ve subtendon steroid enjeksiyonu glukokortikoidlere cevap vermeyen hastalarda yararlı olabilir. İnfliximab, etanercept çocuklar ve yetişkinlerde dirençli üveit tedavisinde yararlı olabilir.

16 156 Tablo 5: American Academy of Pediatrics in JIA İçin Uyarlanmış Göz Muayenesi Takip Klavuzu (16) ACR (1977) JRA sjia, JIA başlangıcında 6 yaş ve ANA+ olanlar hariç herhangi bir JIA alt grubu sjia, JIA başlangıcında 6 yaş ve ANA- olanlar hariç herhangi bir JIA alt grubu sjia, JIA başlangıcında 7 yaş ve ANA+ /-olanlar hariç herhangi bir JIA alt grubu sjia ILAR (1997) JIA 4 yıl için her 3-4 ayda bir, sonra 3 yıl için her 6 ayda bir, sonra yıllık takipler 4 yıl için her 6 ayda bir, sonra yıllık takipler 4 yıl için her 6 ayda bir, sonra yıllık takipler Yıllık takipler JIA:Juvenil İdiyopatik artrit, sjia:sistemik JIA Beslenme Beslenme bozukluğu romatizmal hastalıklı çocuklarda sıktır. Çocuklar için günlük kalori ihtiyacı hayatın ilk yılında kcal/kg/gün dür ve takip eden her 3 yıllık periyod da 10 kcal /kg lık bir azalma ile devam eder. JIA li 33 çocukta yapılan bir çalışmada tüm çocukların almaları gerekenden %50 daha az kalori aldıkları saptanmıştır. JIA li çocuklarda yağsız- kas kütlesinde azalma, yağ kütlesinde ise artış görülür. JIA da Büyüme Bozuklukları Büyüyen bir çocukta kontrol altına alınamayan artrit sekonder sistemik ve lokalize büyüme bozukluklarına neden olur. Generalize büyüme yetersizliği ençok sjia da belirgindir ve artmış IL-6 düzeyleri ve kortikosteroid toksisitesi ile ilişkisi gösterilmiştir. Hasta çocuklar katabolik durumları yanında sıklıkla anoreksiktir, buda mevcut büyüme yetersizliğini takviye için diyet önerileri gerektirir. Daha büyük çocuklarda bozulmuş büyüme, puberte gecikmesi ve osteoporoz saptanır. Osteoporoz sjia li çocuklarda en belirgindir. Tedavide bifosfonatlar, calcium ve vitamin-d desteği kullanılmaktadır. Lokal büyüme bozuklukları tutulan anatomik bölgeye göre değişir. Büyük eklemleri etkileyen fark edilmemiş artrit kemikte aşırı büyümeye neden olabilir. Bu ençok dizde gözlenir. İki santimden daha fazla bacak uzunluğu anormallikleri mevcudiyetinde mekanik bel ağrısını engellemek için ortezler uygulanır. Etkilenen eklemler etrafında kas atrofisi sıktır ve bu durum yoğun fizik tedavi gerektirir. Medial epifizlerin aşırı büyümesi dizlerde valgus deformitesine yol açar, buda "epifizeal stapling" veya osteotomi gerektirebilir. Temporomandibular eklem artriti sıklıkla asemptomatiktir, geç dönemde çenede büyüme kusuru, micrognati, retrognati olarak belirti verebilir. Servikal omurga faset eklemlerinin artriti kemik ankilozuna neden olarak kısıtlanmış ekstansiyon ve rotasyon hareketleri ile sonuçlanır. Kalça tutulumu sjia ve pojia da sıktır ve azalmış mobilitenin en sık nedenidir. Erken başlangıçlı kalça tutulumunda femur başının aşırı büyümesi ile kısa geniş femur boynu anteversiyona ve femur shaftının eğilmesine neden olur. Hastalık başlangıcı 11 yaş sonrası olursa yapı sıklıkla normaldir ancak protrusio acetabuli gelişebilir. Generalize büyüme geriliği ve geçikmiş puberte JIA li hastalarda sıktır. sjia li ve uzun süreli pojia li çocuklarda linear büyümede bozulma riski daha çoktur. Remisyon periyotları döneminde epifizler erken kapanmadı ise yaşıtlarını yakalayabilirler. Gün aşırı kortikosteroid tedavisi veya günlük 0.5 mg/m2 dozundan düşük doz kullanım kortikosteroidlerin büyüme üzerine yan etkilerini azaltabilir. Büyüme hormonu tedavisinin ciddi büyüme geriliklerinde etkili olabileceği gösterilmiştir. Lokalize büyüme bozuklukları mikrognatide olduğu gibi büyüme merkezinin destrüksiyonundan, kemik maturasyonunun hızlanmasından veya parmakların brakidaktilisinde olduğu gibi fizislerin erken kapanmasından kaynaklanabilir. Bir alt ekstremitede aşırı büyüme inflamasyonun hiperemisine sekonder olarak kronik diz inflamasyonu olanlarda görülebilir. Dize intra-artiküler steroid enjeksiyonları, lokal inflamasyonu kontrol ederek bacak-boyundaki farkı azaltabilirler.

17 157 Tablo 6: JIA da Generalize Büyüme Gecikmesinin Nedenleri (3) Metabolik Endokrinolojik Malnütrisyon *Hastalık aktivitesine sekonder artmış katabolik ihtiyaçlar *Artmış IL-6 düzeyleri ve kortikosteroidlere sekonder İnsülin-like growth faktor 1 (ILGF-1) düzeylerinde azalma *Osteoblastlar üzerinde kortikosteroidlerin supresif etkileri *Artmış TNF-α ve IL-1 düzeylerine sekonder kaşeksi *Mekanik (temporomandibüler eklem disfonksiyonu, retrognatia *Bulantı/kusmaya ve oral ülserlere (mtx) ve gastrite (kortikosteroidler ve NSAİİ) sekonder anoreksia Osteopeni/Osteoporoz Hastalık ve kortikosteroid kullanımı sonucu artmış osteopeni ve osteoporoz riski mevcuttur buda artmış fraktür riski yaratır. DEXA skan sonuçları değerlendirilirken pediatrik kontrollerin kullanılması önemlidir. Düşük kemik mineral dansitesi (KMD) ciddi hastalık, düşük vücut kitle indeksi, düşük yağsız vücut kitlesi, azalmış kalsiyum ve vitamin-d alımı ve azalmış fizik aktivite ile ilişkilidir. Fizik aktivitede azalmanın osteopeni ile korele olduğu gösterilmiştir. Bozulmuş KMD nin artmış kemik rezorpsiyonu veya azalmış kemik oluşumuna bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. IL-1 aktif hastalık dönemlerinde artar ve osteoklast aktivitesini uyarır. Bu komplikasyonları önlemenin en iyi yolu hastalık aktivitesini kontrol etmek, yeterli kalori alımı ve kalsiyum alımının sağlanması ve fizik aktiviteyi arttırmaktır. Oral kortikosteroid kullanan her hastanın mg kalsiyum ve 400 U vitamin- D desteği alması sağlanmalıdır. Osteoporoz gelişenlerde, çocuklarda güvenilirlikleri konusunda şüphelere rağmen bifosfonatların kullanımı gerekir. Psikolojik Sorunlar JIA lı çocukların yaklaşık %5 inde depresyon ve %10 unda anksiyete görülür. pojia lı çocukların yaklaşık %27 si okulda, özellikle fiziksel eğitimde kısıtlanmaya sahiptir. Ağrının derecesi bu çocuklarda inflamasyon derecesi ile uyumlu olmadığında bu iki bulgunun tedavisi ayrı yapılmalıdır. Fonksiyonel Sonuç Yapılan bir çalışmada Steinbrocker sınıflandırılmasına göre klass II-IV olarak sınıflandırılma yapıldığında JIA lı kızlarda 2,5 kat, pojia da 5,5 kat daha fazla risk saptanmıştır. Bu sınıflamaya göre ojia lı çocuklardan hiçbiri okul dışında fonksiyonel kısıtlamaya sahip değildir. PoJIA lı hastaların %12 si ve sjia li hastaların %30 u sınıf III veya IV içinde yer aldı (2,3). Otuzyedi yıl süre ile takip edilen JIA li hastaların %9-83 ünün yetişkinlik döneminde de devam eden hastalığa sahip oldukları görüldü. Bunlardan %14-48 i Steinbrocker sınıf III veya IV ile kötü fonksiyonel sonuca sahiptiler. Hastalık süresi, polartiküler hastalık, sistemik kortikosteroid kullanımı hastalık sonucunu belirlemede önemli faktörlerdir. RF+ pojia lı hastalar en kötü sonuca sahiptir. Esas olarak extended-ojia, pojia veya sjia lı hastalar olmak üzere, hastaların %72 sinde JIA ilişkili ameliyat gerekmiştir. RF+ hastalar enfazla sayıda eklem replasman ameliyatı geçiren grup olarak tespit edilmiştir. Mortalite oranı Amerika ve Kanada dan 0,29/100 hasta olarak bildirilmiş iken ölümlerin çoğu sjia lı hastalarda görülmüştür.

18 158 Tablo 7: Juvenil idiopatik artrit altgruplarının temel özellikleri (1) ILAR Alt grup Pik başlangıç yaşı K/E Tüm JIA da % Artrit Özelliği Extra- Artiküler Bulgular Laboratuvar Terapi Notları Sistemik artrit 2-4 1:1; %10 Poliartiküler, sıklıkla dizler, el bilekleri ve ayak bilekleri; aynı zamanda parmaklar, boyun ve kalçalar Günlük ateş; evanescent raş; perikardit; plörit Anemi; lökosit ; ESH ; CRP ; ferritin ; trombositler (MAS da normal veya ) standard MTX ve anti-tnfα ajanlarla tedaviye yanıt daha az + ; rezistan vakalarda IL-1Ra kullanımını düşün Oligoartrit <-6 4:1; %50-60 Dizler++; ayakbilekleri, parmaklar + Üveit %30+ 60% ANA +; Diğer testler genelde normal; hafif ESH/CRP olabilir NSAİİ ve intraartiküler steroidler+; nadiren MTX kullanımı gerekir Poliartrit, RF (-) 6-7 3:1; %30 Simetrik veya asimetrik; küçük ve büyük eklemler; servikal omurga; TME Üveit %10+ %40 ANA+; RF negatif; ESH veya ; CRP /normal; Hafif anemi Standart terapi MTX ve NSAİİ; eğer cevap alınmaz ise anti-tnf ajanlar veya diğer biyolojikler+ Poliartrit, RF (+) :1; <-%10 Agresif simetrik poliartrit %10 Romatoid nodüller+; düşükdereceli ateş RF pozitif; ESH ; CRP /normal; hafif anemi Uzun-süreli remisyon olası değil; erken agresif terapi gerekir Psöriatik artrit :1; <-%10 Küçük veya orta boyutlu eklemlerde simetrik artrit 10% üveit+; psoriazis 50%+ 50% ANA+; ESH ; CRP /normal; hafif anemi NSAİİ ve intraartiküler steroidler;ikinci basamak ajanlar nadiren gerekir Enthesitisrelated artrit :7; %10 Esas olarak alt ekstremite eklemleri etkilenir; bazen aksiyel iskelet etkilenir (erişkin AS den daha az). Akut anterior uveit; Reaktif artrit ve IBD ile birliktelik 80% HLA-B27+ NSAİİ ve intraartiküler steroidler; MTX e alternatif olarak sulfasalazine düşünülmeli ANA: Antinukleer Antikor; AS, Ankilozan Spondilit; CRP, C-Reaktif Protein; ESH, Eritrosit Sedimentasyon hızı; IBD, İnflamatuar Barsak hastalığı; ILAR, International League of Associations for Rheumatology; IL-1Ra, interleukin-1 Reseptör Antagonisti; MAS, Macrophage Activation Sendrome; MTX, Methotrexate; NSAİİ, Nonsteroidal Anti-İnflammatuar ilaç; RF, Romatoid Faktor; TME: Temporomandibular eklem; TNF, Tumör Nekrozis Faktör.

19 159 VI. JIA da Ayırıcı Tanı JIA tanısı dikkatli bir öykü ve muayene ile uygun radyografiler ve laboratuvar testleri sonucunda diğer saptanabilir artrit sebepleri ekarte edildikten sonra konabilir. Sistemik hastalık, önceden geçirilmiş enfeksiyon, ateş süresi, raş ve artrit özellikleri JIA i diğer artrit nedenlerinden ayırt etmede yardımcıdır. Akut artrit ayırıcı tanısı reaktif artrit, inflamatuar hastalıklar, enfeksiyon, sistemik hastalık, malignite ve travmayı içerir. sjia ve pojia in akut romatizmal ateş (ARA), vaskülitik hastalıklar gibi poliartritle başlayabilen diğer sistemik hastalıklardan ayırımı zor olabilir. ARA da klasik olarak JIA daki aditif artritin tersine migratuar artrit gelişimi karakteristiktir. sjia da ateş daha yüksek ve uzun sürelidir. JIA da hastalar hiçbir zaman eklemde aşırı eriteme sahip değilken bu ARA da oldukça sıktır. Endokardial hastalık ARA yı güçlü şekilde önerirken perikardit hem ARA hem de JIA da görülebilir. Sarkoidoz kronik nonkazeifiye granulomatöz bir hastalıktır, çocuklarda nadir gelişir. Sarkoidozda ateş, artrit, raş ve pulmoner hastalık belirtileri mevcuttur. Sarkoidoz artriti önemli sinovyal hipertrofi ile karakterizedir, ve özellikle ayak bilekleri, el bileklerinde sinovyal kistler ile ilişkilidir. Anterior veya posterior üveit granulomatöz ve nodülerdir, kaba keratik presipitatlar bulunur. sjia daki çabuk solan raşın tersine sarkoidozda sabit makuler erüpsiyon görülür. SLE sıklıkla adolesanda ateş, eroziv olmayan büyük ve küçük eklemleri etkileyen poliartrit şeklinde başlar. ANA pozitifliği SLE de, pojia ve ojia da saptanabilir. SLE ve sjia ateşle birlikte poliserozit şeklinde başlayabilir. Malar eritem, nefrit, otoimmün pansitopeni, hipokomplementemi, anti-çift sarmallı DNA (anti-dsdna) ve diğer otoantikorların mevcudiyeti SLE ye özgüdür. Sistemik skleroz ve dermatomyozitte erken dönemde hafif, simetrik poliartrit gelişebilir ve ancak semptomlar ilerledikçe doğru tanı kesinleşir. Oligoartritin birçok nedeni mevcuttur. Birçok vakada artrit öncesinde geçirilmiş enfeksiyon öyküsü ile artrit gelişimi arasında 6 haftadan daha az süre olması ayırımda yardımcı olabilir. Reaktif artrit akut steril otoinflamatuar bir artrittir. Gastroenterit ve alt ekstremite büyük eklemlerinde artriti olan çocuklarda postenterik reaktif artrit hatırlanmalıdır. Reiter sendromu konjuktivit ve üretritle birlikte olan reaktif artrit tablosudur, HLA-B27 ile güçlü ilişki gösterir. Devam eden ateş, artrit ve öncesinde streptokok enfeksiyonu geçirmiş olan hastalar, Jones kriterlerini tam doldurmadıklarında poststreptokokkal reaktif artrit tanısına sahip olabilirler. Tablo 8: Artrit Ayırıcı Tanısı (3) Reaktif İnflamatuar Postenterik Romatizmal ateş (ARA=ARF) JIA, IBD, Sarkoidoz Reiter s sendromu Poststreptokokkal Enfeksiyon Septik Osteomiyelit Lyme hastalığı Viral Bakteryel sakroiliit Diskit Sistemik Kawasaki hastalığı Behçet hastalığı Henoch-Schönlein purpura Serum hastalığı Sistemik lupus eritematozus Dermatomiyozit Progresif sistemik sklerozis Malignite Lösemi Nöroblastom Maling kemik tümörleri: Osteosarkom Ewing sarkom Rhabdosarkom Benign kemik tümorleri: Osteoid osteoma Osteoblastoma Travma Kazara Kazara olmayan

20 160 Borrelia burgdorferi nin sebeb olduğu Lyme hastalığı endemik bölgelerde ayırıcı tanıda bir sorun oluşturur. Artrit Lyme hastalığının geç bir bulgusudur. Ancak kene ısırığı ve başlangıçtaki raş fark edilemediğinde artrit başlangıç şikayeti olabilir. Artrit epizodiktir ve her epizot oldukça kısa sürer. ELİSA ve immünblot ile lyme serolojisi incelenerek tanı konabilir. Parvovirüs B19, hepatit B virüs, rubella, varicella, herpes virüs, smallpox ve HIV gibi birçok virüs artrite neden olabilir. Kawasaki hastalığının artriti genellikle hastalığın subakut döneminde ortaya çıkar, sıklıkla dizler, ayak bileklerinde gelişirken ellerin küçük eklemleri de etkilenebilir. Kawasaki hastalığının artritin de sjia dan ayırımında yardımcı olan bulgu eller ve ayaklarda deskuamasyon ve subkutan ödem gelişimidir. Behçet hastalığı çocuklarda nadir olmasına rağmen reküran oral aft ve genital ülserasyonlarda süphelenilmelidir. Henoch-Schonlein purpura (HSP) artriti, purpura, nefrit veya abdominal tutulum öncesi gelişirse tanı güçleşebilir. HSP de artrit nadiren sinovyal efüzyonla bulgu verir, inflamasyon daha çok periartikülerdir. Kemik ağrısı ve kemik hassasiyeti bir malignite şüphesini güçlendirir. Gece ağrısı, düşük dereceli ateşte malignite şüphesini akıla getirmelidir. Generalize hipermobiliteli bir küçük çocuk özellikle akşam olan, sıklıkla uykudan uyandıran, beraberinde şişlik ve sabah tutukluğu olmayan eklem ağrısından yakınır. Patellofemoral sendrom ve Osgood-Schlatter hastalığı gibi aşırı kullanım sendromları adolesanda egzersiz sonrası artan diz ağrısına neden olur. Fibromyalji ve refleks sempatik distrofi geç çocukluk veya adolesan döneminde başlayan inflamatuar olmayan kronik ağrı sendromlarıdır. Artrit olmaksızın muskuloskeletal ağrı olması belirgin özelliktir. FMF (Ailevi Akdeniz Ateşi: AAA) Çoğu kez ateş yüksekliği ile birlikte olan periton, sinoviyum, plevra ve nadiren de perikardın tutulduğu, genellikle saat süren kendi kendine düzelen akut iltihap atakları ile karakterizedir. Genellikle otozomal resesif geçiş gösterir. Çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen, sekel bırakmayan, gezici olmayan, erosiv olmayan akut monoartrit görülür. Ençok ayak bileği ve dizler etkilenir. Tutulan eklem tipik olarak oldukça şiş ve kızarık görünür. Erken muayene ağrının eklemden mi yoksa eklem etrafındaki yumuşak dokular veya eklem yakınındaki kaslardan mı olup olmadığının ayırt edilmesi için önemlidir. Aynı zamanda ağrının eklemden kaynaklanıp kaynaklanmadığı veya refere ağrı olup olmadığının ayırt edilmesi de önemlidir. Eğer eklemde şişme varsa veya hassasiyetle birlikte hareketle ağrı ve hareket kısıtlılığı varsa rahatlıkla o eklemin tutulduğunu söyleyebiliriz. Muayenede ilk basamak tek veya multipl eklem tutulumu olup olmadığının ayırt edilmesidir. İkinci önemli nokta ateş yüksekliği olup olmadığının tespitidir. ojia tek eklem tutulumu şeklinde başlayabilir. Genellikle büyük bir eklem tutulur ve ateş yoktur veya hafif düzeydedir. Oldukça nadir olarak sjia da başlangıçta monoartiküler olarak başlayabilir ki genellikle diz veya kalça tutulur. SLE li çocuklar için tek eklem tutulumu beklenmez. Nadiren romatizmal ateş, Kawasaki hastalığı, juvenil dermatomiyozit ve bazı viral hastalıklar da tek eklem artriti şeklinde başlar. Orak hücreli anemi de çocuklarda akılda tutulmalıdır. Özellikle çok küçük çocuklarda orak hücreli anemi gerçek artriti taklit edebilen daktilite neden olur. Lösemi çocuklarda sıktır. Nadiren tek eklem tutulumu şeklinde başlayabilir. Sinoviyal hücre sarkomu veya osteosarkom, Ewing sarkomu gibi kemik tümorleri de ateş yüksekliği ve tek eklem tutulumu şeklinde başlayabilir. Herhangi bir malignitede kemik ağrısı genellikle belirgindir ve kilo kaybı, yorgunluk gibi özellikler sıklıkla bulunur. Çocuklarda kalçada ağrı devamlı ise osteokondrit (legg-calve perthes hastalığı) mümkün bir tanıdır. Bu tablo özellikle kronik steroid tedavisi alan çocuklarda ve orak hücreli anemide sıktır. Refleks sempatik distrofi lokalize ağrı sendromudur, ek olarak disotonomi bulguları mevcuttur. Etkilenen uzuvda epizodik siyanotik renk değişikliği ve beraberinde pembe benekli görünüm saptanır. Deri ısısı azalmış olabilir.yavaş kapiller doluş ve yumuşak doku şişliği sıktır. Genellikle yaş arası kızlar etkilenir. Çoğunda hafif travma öyküsü bulunur ve bunu etkilenen uzvu kullanmama takip eder. Semptomlar genelde 1 hafta aylar sürer. Devamlılık durumunda cilt atrofisi, pigmentasyon, hiperhidroz ve kas atrofisi gelişir. Alt ekstremite %87 tutulur. Başlangıç hasarından tanıya kadar geçen süre genellikle 1 yıldır. Lokal sempatik sinir sistemi aşırı aktivitesinin kanıtları belirgindir. Technetium 99m ile yapılan kemik sintigrafisinde tutulan uzuvda azalmış kan akımı görülebilir.