HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM «İnterferonsuz Tedavi - Pangenotipik Etki»

Transkript

1 HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİ DÖNEM «İnterferonsuz Tedavi - Pangenotipik Etki» Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul ycoglu@gmail.com 1. Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu 18 Eylül 2015 Radisson Blu Hotel, Şişli, Istanbul

2 HCV Enfeksiyonu: Dünyadaki Sıklığı * %0.9 Dünyada milyon HCV infeksiyonlu kişi var Türkiye de HCV infeksiyonlu sayısı kişi *Tozun N, Ozdogan O, Cakaloglu Y, et al. Clin Microbiol Infect 2015

3 Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları ALT (U/L) ALT KRONİKLEŞME %50-80 SİROZA İLERLEME % Fibrozis Siroz Anti-HCV HCV RNA HCC 0 0 0, Temas sonrası yıllar Hoofnagle et al. Hepatology 2002

4 HCV-KONAK İLİŞKİSİ! Paranteral transmission has a downside: When there is no way out, home can turn into the prison HCV has little to gain, and much to lose, by causing liver injury Branch AD, Seef LB. Semin Liver Dis 2000 Bulaşma parenteral, konakları karaciğer ve lenfatik sistem İmmunolojik tolerans ve çoğu kez zararsız kontrollü birliktelik Kc vücudun en büyük ve yenilenme gücü en yüksek organı Dekatlar boyu süren, karşılıklı menfaatlere dayanan ilişki Kadınlar ve çocuklarda daha selim seyirli Centilmen bir virus Erkekleri sevmez (>50 yaş ve alkolik)- Alkolle arası iyi

5 Farklı Bölgelerde siroz / HSK Etiyolojisinde HBV ve HCV Türkiye/Rusya Siroz %57: HBV %30, HCV %27 HSK %78: HBV %53, HCV %25 WPRO-A (Japonya), AMRO-A (Amerika), EURO-A (Avrupa) HCV WPRO-B (Çin), EURO B/C (Rusya, Türkiye), AFRO-D/E(Afrika) HBV Perz et al. J Hepatol 2006

6 Karaciğer sirozu (KcS) ve hepatoselüler karsinomaya (HSK) bağlı bütün yaş gruplarını içeren global ölüm oranları Lozano et al Lancet 2012

7 Türkiye ve Batı Avrupa da HCV İnfeksiyonu Sorunun Boyutları HCV inf. sıklığı (anti-hcv pozitif): Türkiye %1.0, Avrupa % Hastaların yaklaşık yarısı hastalığını bilmiyor (Fransa %40, Türkiye >%60) 70% 70% Türkiye Batı Avrupa 60% 60% 50% 40% 40% 30% 20% 20% 30% 30% 25% 30% 10% 10% 10% 0% AH KH Siroz HSK Kc Nakli EASL HCV consensus statement J Hepatol , Mühlberger BMC Public Health 2009, Tözün et al. Clin Microbiol Infect 2015

8 Kantitatif HCV RNA Ölçümleri Assay (Üretici) [1] Metod Dinamik aralık, IU/mL (LLOQ-ULOQ) LLOD, IU/mL FDA Onayı Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems) Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems) Manual RT-PCR ,000 N/A Var Semiautomated RT-PCR , Var Versant HCV RNA 3.0 Assay (bdna) (Siemens Health Care Diagnostics) Semiautomated bdna signal amplification 615-7,700, Var LCx HCV RNA-Quantitative Assay (Abbott Diagnostics) SuperQuant (National Genetics Institute) Semiautomated RT-PCR 25-2,630, Yok Semiautomated RT-PCR 30-1,470, Yok Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems) COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems) Semiautomated RT-PCR Semiautomated RT-PCR 43-69,000, Var ,000, Var Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics) Semiautomated RT-PCR ,000, Var 1. Ghany Hem BOC MG, hem et de al. TVR Hepatology. registration 2009;49: çalışmalarında COBAS 2. TaqMan Naeger HCV LK, Test et v2.0 al. Intl for Workshop use with High on Pure Clinical System Pharmacology kullanıldı. 1.3% of yalancı pozitiflik Therapy oranı [2] Abstract R-8.

9 Yaklaşık 500 hastanın sonuçları G1 - %95 HCV Genotipleri Türkiye >%90 genotip 1 (1b) GENOTİP: %33 fark AŞI olmamasının en önemli sebebi?

10 HCV tedavisinde köşe taşları FDA Onayları 1991 IFN alfa-2b 1996 IFN alfa-2a 1997 consensus IFN 1998 IFN alfa-2b ve Ribavirin 2001 PegIFN alfa-2b ve Ribavirin 2002 PegIFN alfa-2a ve Ribavirin 2011 DAA I (Boceprevir ve Telaprevir) 2013 DAA II (SOFOSBUVIR ve Simeprevir) 2014 SOFOSBUVIR+Ledipasvir 2014 PARITAPREVIR+ritonavir+OMBITASVIR ve DASABUVIR (PrOD) 2015 SOFOSBUVIR+DACLATASVIR IFN suz TEDAVİLER;DAHA ETKİLİ, DAHA KISA SÜRELİ

11 HCV li Hastalarda KVC Oranları BOC TPV >90 * KVC Oranları (%) IFN 6 ay IFN 12 ay IFN/RBV 6 ay IFN/RBV 12 ay PEG-IFN 12 ay PEG-IFN/ RBV 12 ay PI/PEG- IFN/RBV 6-12 ay SMV/PEG- IFN/RBV 6-12 ay SOF/PEG- IFN/RBV 3 ay * NEUTRINO çalışması: GT1 hastalarda KVY 12 oranı %90 (12 hafta SOF+PEG-IFN+RBV) Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39: ; INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals, 2013; VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, 2014; Jacobson I, et al. EASL Amsterdam. Poster #1425; Manns M, et al. EASL Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413; Lawitz E, et al. APASL Singapore. Oral #LB-02.

12 KRONİK VİRAL HEPATİTLER DEKOMPANSE SİROZ NORMAL KRONİK HEPATİT SİROZ Kc Kanseri 5 50 yıl

13 HCV eredikasyonu - KÜR KVC (+) 344 hastada 3.5 yıl izleme ( yıl arası) 1300 serum, 126 kc biyopsisi, 156 PBMC Serumda HCV RNA negatif (TMA yöntemi) PBMC örneklerinde HCV RNA negatif Kc dokusunda HCV RNA %1.7 pozitif/anlamı? KVC gerçekten kalıcıdır-nüks yoktur Belirgin histolojik düzelme/stabilizasyon (%88) ve sirozde gerileme (%64) söz konusudur. KVC; HCV infeksiyonunun eredikasyonudur. Maylin et al Gastroenterology 2008 Muir Aj, Naggie S. Clin Gastroenterol Hepatol 2015

14 İleri evre fibrozisi/sirozu olan kronik C hepatiti hastalarında tedavi ile sağlanan kalıcı viral cevabın hastalığın seyrine etkileri Genel mortalite Karaciğer ilişkili mortalite 26% 27.4% 9% %2 Hepatoselüler karsinoma 22% Karaciğer Yetersizliği 30% 5% 2% Van der meer et al. JAMA 2012

15 HCV Treatment Improves Health Advanced fibrosis Multicenter study [1] 5 hospitals (Europe, Canada) 530 pts with HCV IFN regimens Advanced fibrosis or cirrhosis Median follow-up: 8.4 yrs Early-stage disease Extra-hepatic manifestations [2] Health-related quality of life [3] Percent All cause mortality Liver-related mortality or transplant HCC 10-Yr Cumulative Incidence [1] SVR No SVR 1. van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308: van der Meer AJ. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9: Younossi Z, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:

16 HCV Tedavisinde Yeni Dönem; IFN suz Tedavilere Doğru Hedefe Yönelik Oral Direk Antiviral Etkili İlaçlar Mayıs 2011 FDA Onayı Telaprevir Boceprevir

17 An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic HCV Infection: 2011 Practice Guideline by AASLD New standard of care for all genotype 1 HCV patients with compensated liver disease is PI-based triple therapy (boceprevir or telaprevir plus pegifn/rbv) Both treatment-naïve and treatment-experienced patients PegIFN/RBV; standard of care for other HCV genotypes May 2011 FDA approval PegIFN-α Boceprevir or Telaprevir Ribavirin Ghany et al. AASLD Practice Guidline. Hepatology 2011

18 Kronik C Hepatiti Tedavisi Hepatolojinin en başarılı tedavi öyküsüdür dün %6-19 sifn 1986 %45 sifn+rbv bugün %56 PegIFN+RBV >%70-80 PegIFN/RBV + DAA Genotip/Viral yük Tedavi uyumu Yandaş faktörler Histoloji/siroz IL 28B genotipi Kalıcı Viral Cevap (KVC); Klinik olarak HCV kürüdür.

19 CUPIC* Trial French early accessprogramme HCV-kompanse Siroz 674 G1 hasta; 497 hastanın 16 haftalık sonuçlarına göre: Ciddi yan etki %40 Mortalite %6.4 Ciddi anemi Eritropoietin alan hastalar %50.7 Transfüzyon yapılan hastalar %12.1 Ciddi yan etkiler ve ölüm için risk faktörleri Trombositopeni ( /uL), albumin düzeyi (<3.5g/dl) Her ikisi varsa ciddi yan etkiler ve ölüm riski %44.1 Bu iki risk faktörü olanlara üçlü tedavi verilmemelidir. *CUPIC: Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosis. Hezode et al. J Hepatol 2013; 59:

20 Hepatit C li hasta INTERFERON -standart -pegile -diğer RİBAVİRİN + DAA (ÜÇLÜ TEDAVİ) ARAF PERFECTovir -Tek doz -Yan etki yok -Kısa süreli -%100 KVC -Ulaşılabilir lüks* *SGK

21 CENNET PARADISO HAVEN Sofosbuvir + daclatasvir 2015 DAA lar Ledipasvir/ sofosbuvir Sofosbuvir + ribavirin ± pegifn Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir Simeprevir + sofosbuvir

22 Kapsid 5 NTR Direkt Etkili Antiviraller (DAA) Zarf Glikoproteinleri Yapısal Proteinler Yapısal Olmayan Proteinler Metalloproteaz Serin Proteaz RNA helikaz Kofaktörler 3 NTR RNA Polimeraz C E1 E2 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Proteaz İnhibitörleri Paritaprevir Telaprevir Boceprevir Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir MK-5172 Sovaprevir ACH-2684 NS5A İnhibitörleri Ombitasvir Daclatasvir Ledipasvir GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK Samatasvir MK-8742 Polimeraz İnhibitörleri Nucleot(s)ide Sofosbuvir VX-135 IDX ACH-3422 GS-9669 TMC Non-Nuc Nuc Dasabuvir Deleobuvir BMS PPI-383 Schinazi et al. Liver International 2014

23 Genotip 1 Hepatit C Tedavisi 2015 Protease Inhibitors Polymerase Inhibitors Nucleotide Nonnucleoside NS5A Inhibitors Other Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirin Paritaprevir/ ritonavir Dasabuvir Ombitasvir Daclatasvir previr ler buvir ler asvir ler «unique»

24 Sofosbuvir (SOF, GS-7977) HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polimeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcı) Pangenotipik etki (G 1-6 hepsinde etkili) Günde tek doz, oral, gıda ile alınan 400 mg tablet Dirence karşı yüksek bariyer Faz 3 te S282T gözlenmez Uygun klinik farmakoloji profili Renal yolla klirens Hepatik CYP450 (P4503A4) metabolizması yok İlaç etkileşimleri için sınırlı potansiyel (intestinal gp ile etkileşim) Yan etki profili çok iyi, emniyetli Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda genel olarak iyi tolere edilmiştir (>3.000 hasta) H 3 C H 3 C O O CH 3 O HN P O O HO O F N O CH 3 NH O

25 Sofosbuvir NS5B Polymerase Inhibitor Ingestion of Prodrug Predominant Circulating form Intracellular Active Triphosphate Sofosbuvir GS GS P P P Hepatocyte

26 Sofosbuvir Metabolik Konsantrasyonlar 2 saatlik pulse inkübasyonu takip eden süre içinde oratalama intraselüler metabolit konsantrasyonları in vitro primer insan hepatositlerinde 1 µm sofosbuvir olan normale döndü İntraselüler konsantrasyonlar (pmol/milyon hücre) Sofosbuvir ile 2 saatlik inkübasyon Metabolite X Monophosphate Metabolite Diphosphate Metabolite Triphosphate Metabolite (GS ) Zaman (saat) Primer insan hepatositlerinde in vitro olarak metabolit X in yüksek düzeyleri hızla oluşur ve etkin bir şekilde aktif trifosfat metaboliti GS e dönüştürülür. Murakami E, et al. HEP DART Big Island, HI. #105.

27 HCV RNA Replikasyonu: Sofosbuvirin Rolü 5 Primer dizi G C C A SOF G RNA zinciri sonlandırılmış 3 C G G U A C G C 5 Şablon dizi G SOF: sofosbuvir

28 Sofosbuvir (Sovaldi) Approval Status: FDA approved December 6, 2013 Indication for HCV Monoinfection and HCV-HIV Coinfection - GT 1,4: Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin (12 weeks) - GT 2: Sofosbuvir + ribavirin (12 weeks) - GT 3: Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks) Additional Indication for HCV Monoinfection - GT 1 (interferon ineligible): Sofosbuvir + ribavirin (24 weeks) - HCC and awaiting transplant: Sofosbuvir + ribavirin (up to 48 weeks) Class & Mechanism - Nucleotide analog inhibitor of NS5B polymerase enzyme Dosing: 400 mg PO once daily with or without food Adverse Effects (AE) attributable to Sofosbuvir - Fatigue, headache Wholesaler Acquisition Cost in United States - 28 tablet bottle = $28,000; estimated 12-week cost = $84,000

29 Sofosbuvir «Drug-Drug Interactions» Intestinal pgp (p-glycoprotein) Aşağıdaki ilaçlarla birlikte SOF kullanılması önerilmez*: Antikonvülzan ilaçlar - Carbamazepine - Oxcarbazepine - Phenobarbital - Phenytoin Antimikobakteriyeller - Rifabutin - Rifampin - Rifapentine «Herbal» ürünler - St. John s wort HIV Proteaz İnhibitörleri - Tipranavir/ritonavir Sofosbuvir cp450 3A4 (CYP 3A4) enzim sistemi için substrat değildir *Not recommended because of potential marked decrease in sofosbuvir levels Source: Sofosbuvir Prescribing Information. Gilead Sciences.

30 Pangenotipik HCV Tedavisinin Omurgası: SOFOSBUVIR Ledipasvir Simeprevir Telaprevir FDC PegIFN+RBV GS 5816/ GS 9857 Sofosbuvir Ribavirin GS 9669/ GS 9451 Grazoprevir/ Elbasvir FDC Daclatasvir

31 SOF+LDV FDC HARVONI tb ledipasvir sofosbuvir Peki, Perfectovir bumu dur?

32 Sofosbuvir: Summary of Key Studies Treatment Naïve (Phase 3) - NEUTRINO: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks - FISSION: GT 2,3 / SOF + RBV x 12 weeks vs. PEG + RBV x 24 weeks Treatment Naïve (Phase 2) - ATOMIC: GT 1,4,5,6 / SOF + PEG + RBV x 12 or 24 weeks - NIH Spare: GT-1 / SOF + RBV x 24 weeks - PROTON: GT 1-3 / SOF x 12 weeks + PEG + RBV x 12, 24, or 48 weeks - QUANTUM: GT 1-4 / SOF, RBV, and GS-0938 x 12 or 24 weeks Treatment Experienced (Phase 3) - FUSION: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks Treatment Experienced (Phase 2) - LONESTAR-2: GT 2,3 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks

33 Sofosbuvir: Summary of Key Studies Treatment Naïve or Treatment Experienced (Phase 3) - VALENCE: GT 2,3 / SOF + RBV for 12 or 16 weeks - POSITRON: GT 2 or 3 / SOF + RBV x 12 weeks Treatment Naïve or Treatment Experienced (Phase 2) - ELECTRON: GT 1-3 / SOF + RBV +/- PEG x 8-12 weeks - Egyptian Ancestry: GT 4 / SOF + RBV x 8 or 12 weeks Retreatment of Prior Sofosbuvir Failure (Phase 2) - Retreat: GT 2,3 / SOF + RBV x 24 weeks vs. SOF, RBV, PEG x 12 weeks

34 Sofosbuvir: Summary of Key Studies HIV Coinfection: Treatment Naïve/Experienced (Phase 3) - PHOTON-1: GT 1-3 / SOF + RBV x 12 or 24 weeks - PHOTON-2: GT 1-4 / SOF + RBV x 12 or 24 weeks HIV Coinfection: Treatment Naïve (Phase 2) - GT 1-4 / SOF + PEG + RBV x 12 weeks Renal Disease - HCV Target: GT 1-6 / Sofosbuvir-containing regimens Liver Transplantation (Phase 2) - Pre-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x weeks - Post-Liver Transplantation: Any GT / SOF + RBV x 24 weeks Sofosbuvir plus Simeprevir (Phase 2) - COSMOS: GT 1 / SOF + Simeprevir +/- RBV x 12 or 24 weeks

35 SOF+ PegIFN + RBV (12 hafta): Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6 hastalarda tedavi: NEUTRINO Trial NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 (SVR12) 261/292 27/28 7/7 GT = genotip Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

36 Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6 hastalar: NEUTRINO Trial NEUTRINO: Genotipe göre KVC 12 ( SVR12 ) 261/ /225 54/66 34/35 GT = genotip Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

37 Sofosbuvir + PEG + RBV: Tedavi Almamış (Naif) HCV GT 1,4,5,6 hastalar: NEUTRINO Trial NEUTRINO: Siroz ve KVC 12 (SVR12) 252/273 43/54 Source: Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

38 Değişik Faz Çalışmalarında G2 ve G3 kronik hepatit C Hastalarında Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi Sonuçları G2 G2 G3-naif G3-tedavi almış Pawlotsky J-M. Gastroenterology 2014

39 Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda SOF-İçeren Rejimlerle YenidenTedavi - Dizayn *Toplam 107 kronik C Hepatiti (33 siroz) hastası ( 11 GT2, 96 GT3 ) Haftalar GT2 N = 34 Sofosbuvir + PEG + RBV KVC 12 veya GT3 N = 73 Sofosbuvir + RBV KVC 12 İlaç Dozları Sofosbuvir: 400 mg/gün Peginterferon alfa-2a: 180 µg/hafta Kiloya Bağlı RBV dozu: <75kg ise 1000 mg/gün, 75 kg ise 1200mg/gün *FISSION, POSITRON ve FUSION çalışmalarında cevapsız-nükseden hastalar Esteban R, et al. 49 th EASL; April Abstract 08.

40 Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi Genotip ve Tedavi Rejimlerine Göre KVC 12? 24/26 25/40 4/4 1/2 20/22 24/38 Esteban R, et al. 49 th EASL; April Abstract 08.

41 Sofosbuvir + Ribavirin Tedavi Yetersizliği Olan HCV GT2 ve 3 Hastalarda Yeniden Sofosbuvir-İçeren Rejimlerle Tedavi Siroz olan ve olmayan hastalarda KVC12 sonuçları 7/8 7/15 13/14 17/23 Esteban R, et al. 49 th EASL; April Abstract 08.

42 HCV GT 2 veya 3 Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin +/- Peginterferon Tedavisi Sonuçları BOSON Trial Tedavi Rejimleri ve Genotiplere Göre SVR12 141/ / / / 15 17/ 17 15/ / / / 181 Source: Foster GR, et al. 50 th EASL Abstract L05.

43 Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi Haftalar N = 40 Sofosbuvir + Ribavirin KVC hafta tedavi Drug Dosing Sofosbuvir: 400 mg/gün once daily Ribavirin: Günlük doz 2 kerede verilmiştir. 400mg/gün ile başlanıp (kilo, hemoglobin, GFR değerlerine göre) 1200mg/gün dozuna kadar arttırılmıştır. Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:

44 Karaciğer Nakli Sonrası HCV Nüksü Gelişen Hastalarda Sofosbuvir + Ribavirin Tedavisi SONUÇLAR SOF+RBV 24 hafta tedavisi, posttransplant nüks HCV tedavisinde etkilidir ve iyi tolere edilmektedir. Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:

45 Faz 2a Çalışma (Naif ve tedavi almış hastalar) Treatment Naïve and Treatment Experienced GT 1 HCV Tedavisinde Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin COSMOS Trial Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;

46 Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1 COSMOS Trial: Design for Cohort 1 Cohort 1: Prior Nonresponders; Metavir Scores F0-F2 Week N = 24 SOF + SMV + RBV SVR12 N = 15 SOF + SMV SVR12 N = 27 SOF + SMV + RBV SVR12 N = 14 SOF + SMV SVR12 Drug Dosing SOF= Sofosbuvir: 400 mg once daily SMP =Simeprevir: 150 mg once daily RBV = Ribavirin (weight-based and divided bid): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if 75 kg Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;

47 GT 1 HCV Tedavisinde Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin COSMOS Trial: Cohort 1 ve 2 Sonuçları Cohort 1(F0-2) ve 2 (F3-4) : KVC 12 Oranları 19/24 28/30 14/15 16/16 26/27 25/27 13/14 13/14 72/80 82/87 24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi Bütün grup Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;

48 Faz 2a çalışma Treatment Naïve and Treatment Experienced GT 1-3 HCV Hastalarında Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi Ally 3 ve A Trial

49 Genotip 3 Naif veya Tedavi almış HCV Hastalarında 12 hafta Daclatasvir + Sofosbuvir Tedavisi Sonuçları ALLY-3 Trial ALLY-3: SVR12, Siroz durumuna göre 73/75 32/34 11/19 9/13 105/109 20/32 73/75 11/19 32/34 9/13 Note: Sirozlu 11 hastada takip olmaması veya eksik bilgiler söz konusu idi. Source: Nelson DR, et al. Hepatology 2015;61:

50 GT 1-3 HCV: Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin Tedavisi A Trial: 24 Hafta Tedavi Sonuçları 14/16 13/14 12/14 15/15 14/14 15/15 Tedavi Almamış (Naif): GT 2 or 3 (44 hasta) Tedavi Almamış (Naif): GT 1a ve 1b (44 hasta) DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

51 GT1 Naif veya Tedavi Almış Hastalarda Tedavi 12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A Trial Haftalar Rx Naïve GT 1a, 1b n = 41 DCV + SOF KVC 12 n = 82 n = 41 DCV + SOF + RBV KVC 12 Rx Experienced GT 1a, 1b Boceprevir- veya Telaprevir Cevapsız n = 41 n = 21 n = 20 DCV + SOF DCV + SOF + RBV KVC 12 KVC 12 Daclatasvir (DCV): 60 mg/gün Sofosbuvir N =14 (SOF): 400 mg/gün, Ribavirin (RBV): GT 2,3 (800 mg/gün) Ribavirin (RBV): GT1, kiloya bağlı doz (<75 kg ise 1000 mg/gün, 75 kg ise 1200 mg/gün) Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

52 GT1 Naif veya Tedavi Almış 123 Hastada Tedavi 12 Hafta DCV+SOF ±RBV - A Trial 41/41 41/41 19/21 19/20 Tedavi Almamış (Naif): GT 1a veya 1b Tedavi Deneyimli: GT 1a veya 1b DCV = daclatasvir; SOF = sofosbuvir; RBV = ribavirin Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

53 Genotip 1 HCV için Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin COSMOS Trial: Results for Cohort 1 & 2 Cohort 1 & 2: SVR12 (Non-VR excluded analysis*) KVC 12 sağlanan hastalar (%) Cohort 1 Cohort 2 19/20 28/28 13/13 15/15 26/27 25/27 13/14 13/14 71/74 81/84 SOF + SMV + RBV SOF + SMV SOF + SMV + RBV SOF + SMV SOF + SMV +/- RBV 24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi Bütün hastalar *Non-VR excluded analysis = SVR12 excludes early discontinuation due to non-virologic reasons or missing data at SVR12 time point Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;July 28

54 VIEKIRAX (Ombitasvir/Prataprevir/Ritonavir Figure 3 ) + EXVIERA (Dasabuvir) ± RBV ile IFN suz Kronik C Hepatiti Tedavisi Sonuçları SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV, ve TURQUOISE-II faz III çalışmalarda sağlanan SVR12 oranları Naif veya Tedavi Almış HCV genotip 1 hastalarda hafta süreler ile «ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ve dasabuvir» ± weight-based ribavirin tedavisi. Gastroenterology , DOI: ( /j.gastro ) Copyright 2014 AGA Institute Terms and Conditions

55 BİR SONRAKİ AŞAMADA DAHA ETKİLİ İLÇLARLA DAHA KISA SÜRELİ TEDAVİ.

56 HARVONI tb (Sofosbuvir 400mg Figure + 2 Ledipasvir 90mg) ± RBV ile G1 Kronik C Hepatiti Tedavisi ION-1, ION-2, ve ION-3 faz 3 çalışmalarında sağlanan SVR12 oranları. HCV genotip 1 hastalarda 8-12 hafta sofosbuvir (400 mg/gün) ve ledipasvir (90 mg/gün) FDC (tek tablet/gün) ± ribavirin tedavisi sonuçları. Gastroenterology , DOI: ( /j.gastro ) Copyright 2014 AGA Institute Terms and Conditions

57 Türkiye de ruhsatlı ancak SGK geri ödeme kapsamı dışında olan HARVONI (Gilead) ve VIEKIRA PAK (Abbvie) kombine oral hepatit C tedavisi ilaçlarının indikasyonları ve KVC oranları HARVONI* (sofosbuvir 400mg/ledipasvir 90mg) tb Genotip 1 hastalar Tedavi Süresi KVC Naif ninsirotik-sirotik 12 hafta %99 Tedavi almış nonsirotik 12 hafta %95 Tedavi almış sirotik 24 hafta %100 *Tedavi öncesi HCV RNA < IU/ml olan naif-nonsirotik hastalarda 8 haftalık tedavi yeterli olabilir. VIEKIRA PAK** (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir ve Dasabuvir ) tb Genotip 1 hastalar Süre Ek ilaç KVC Genotip 1a nonsirotik 12 hafta Ribavirin %96 Genotip 1a sirotik 24 hafta Ribavirin %95 KÜR >%95 Genotip 1b nonsirotik 12 hafta %100 Genotip 1b sirotik 12 hafta Ribavirin %99 *Türkiye deki hastalarda >%90 genotip 1b HCV vardır. **Türkiye det VIEKIRAX tb (Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir) ve EXVIERA tb (Dasabuvir) FDA 2015

58 HANGİ HASTALAR TEDAVİ EDİLMELİ? ZENGİN ÜLKELERDE Hepatit C li her hasta (Kc hastalığı dışı sebeplerle yaşam beklentisi 12 aydan az olan hastalar hariç) GELİR DÜZEYİ ORTA-DÜŞÜK ÜLKELERDE Öncelikle tedavisi gereken hastalar Kendi Parası ile Tedavi Olacak Hastalar Uzman doktor kararı ile (YÇ görüşü) C Guidance (AASLD/IDSA) 29/05/2015

59 İleri derecede öncelikli hasta grupları İleri fibrozis (Metavir F3) veya kompanse siroz (Metavir F4) Organ Transplantasyonu Hastaları (Karaciğer Nakli Sonrası) Ekstrahepatik Ciddi Hastalık 1)Mikst Kriyoglobulinemi Tip2 ve Tip 3 Vaskülitik sendrom 2)Nefrotik sendrom, Membranoproliferatif Glomerulonefrit Diğer öncelikli hasta grupları Belirgin, ilerleyici fibrozisli (Metavir F2) HIV-1 koinfeksiyonu HBV koinfeksiyonu Diğer eşlik eden karaciğer patolojileri (NASH vb) İleri derecede halsizlik ( Debilitating Fatique ) Tip 2 Diabetes Mellitus (insüline dirençli) Profiria Cutanea Tarda Bulaşma için yüksek risk oluşturan hasta grupları Erkeklerle seks yapam erkekler-riskli seks Aktif damar içi uyuşturucu bağımlıları Uzun süreli hemodiyaliz hastaları AASLD&IDSA HCV Kılavuzu: Yeni İlaçlar ile HCV Tedavisi İndikasyonları Hangi Hastada, Ne Zaman? 2014

60 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) NAİF HASTALAR Genotip 1a SOF+LDV 12 hafta PrOD+RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik hasta 24 hafta SOF+SMV±RBV* Nonsirotik 12 hafta Sirotik 24 hafta Genotip 1b SOF+LDV 12 hafta PrOD ± RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik hasta(+rbv) 12 hafta SOF+SMV±RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik 24 hafta *SOF+SMV kombinasyonu Q80K mutasyonu olan genotip 1a hastalarda önerilmez (by direct sequence analysis). SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

61 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) NAİF HASTALAR Genotip 2 SOF+RBV 12 hafta Siroz varsa 16 hafta Genotip 4 SOF+LDV 12 hafta PrO+RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta SOF+SMP ±RBV 12 hafta Genotip 3 SOF+PegIFN+ RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta SOF+DAC±RBV* 12 hafta Genotip 5/6 SOF+LDV 12 hafta SOF+PegIFN+RBV 12 hafta *24 Temmuz 2015 de FDA onayı aldı SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin (kiloya dayalı doz),pegifn: Pegile İnterferon, DAC: Daclatasvir, PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

62 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) Tedavi Almış Hastalar; PegIFN+RBV Tedavisine Cevapsız Genotip 1a SOF+LDV -Nonsirotik 12 hafta -Sirotik 24 hafta veya +RBV 12 hafta PrOD+RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik hasta 24 hafta SOF+SMV±RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik 24 hafta Genotip 1b SOF+LDV -Nonsirotik 12 hafta -Sirotik 24 hafta veya +RBV 12 hafta PrOD ± RBV* Nonsirotik 12 hafta Sirotik hasta* 12 hafta SOF+SMV±RBV Nonsirotik 12 hafta Sirotik 24 hafta SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

63 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız G1a veya 1b nonsirotik SOF+LDV 12 hafta sirotik SOF+LDV 24 hafta SOF+LDV+RBV 12 hafta SOF lu tedaviye cevapsız SOF+LDV+RBV 12 hafta sirotik 24 hafta SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

64 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) Tedavi Deneyimli Hastalar PegIFN+RBV cevapsız Genotip 2 SOF+RBV 12 hafta Sirotiklerde 16 hafta Genotip 3 SOF+PegIFN+RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta Genotip 4 SOF+LDV 12 hafta -Sirotiklerde 24 hafta PrOD+RBV 12 hafta SOF+PegIFN+RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta Genotip 5, 6 SOF+LDV 12 hafta SOF+PegIFN+RBV 12 hafta SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin, PegIFN: Pegile interferon PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

65 Türkiye de mevcut ilaçlar ve Sofosbuvir (SOF) ile hepatit C tedavisi konusundaki öneriler Genotip 1 Hastalar IFN lu tedavi IFN suz tedavi Naif hastalar-kompanse Kronik hepatit / siroz (Metavir F3, Ishak F4 fibrozis) SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV Kronik hepatit (Metavir F0-2, Ishak F0-3 fibrozis) PegIFN+RBV+TPV/BOC - -IL28B CC ve/veya HVC pozitif PegIFN+RBV PegIFN+RBV veya TPV/BOC ile üçlü tedaviye yanıtsız hastalar SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV Genotip 2 ve 3 Hastalar Naif hastalar - kompanse PegIFN+RBV SOF+RBV Tedaviye yanıtsız hastalar SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV Genotipten bağımsız Dekompanse siroz ve/veya HSK için karaciğer nakli adayı hastalar SOF+RBV SOF+RBV Postransplant hepatit C hastaları SOF+PegIFN+RBV SOF+RBV

66 MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ SOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HCV TEDAVİSİ Mayıs Eylül 2015 Toplam 45 hastaya SOF içeren tedavi kararı 2 hastada SOF+SMV 2 hastada SOF+RBV (genotip 2) 33 hastada SOF+PegIFN+RBV 22 hasta genotip 1b (+ 1 hasta 1a, 1 hasta 1) 1 hasta genotip 3a (Yeni tedavi başlandı) 1 hasta genotip 4a; HVC; PegIFN+RBV ile devam 7 hastada SOF+LDV (Harvoni) Posttransplant HCV (1) IFN ineligible ya da IFN istemiyor (6 hasta) «Harvoni Early Access Program» 10 hasta için başvuru / 8 hasta için onay

67 Bulgular-Sonuçlar Ad Y/C Tanı FIBROZ - kpa Gen/ IL28B Vir al Yük (IU/ml) İlk Ted. Tedavi HCV RNA (-) KVC4 KVC12 GM 44/K KS F4-23 1b/CT TPV+PR SOF+PR 2 h Evet Evet HA 80/E KS F4-21 1b/CT PR SOF+PR 2h Evet Evet IM 52/K KS F4-41 1b/CT PR-R SOF+PR 2h Evet Evet HH 37/E DKS F4-61 1b/TT Naif SOF-PR 2h Evet Evet VH 50/E KS F4-35 1b/CT PR-R SOF+PR 2h Evet Evet TA 54/E KS F4-33 1b/CT Naif SOF+PR 4h Evet AG 64/E KS* F4-1b/CT Naif SOF+PR 4h Evet NÜKS TM 39/E DKS F4-17 1b/ Naif SOF+PR 2h Evet ZH 37/E KH F3-11 1a/CT Naif SOF+PR 2h Evet NS 53/K KH F /CC Naif SOF+R 2h (1h) Evet Evet AA 38/E KH F1-2 2/TT Naif SOF+R 2h Evet Evet İP 82/E DKS F4-21 1b/CT Naif SOF+SMV 2h (1h) Evet Evet SK 67/E KH F2-1b/TT Naif SOF+SMV? *HSK, Eltrombopag alıyor, Karaciğer transplant alıcıs-hemodiyaliz hastası

68 Bulgular-Sonuçlar 2 Ad Y/C Tanı FIBROZ - kpa Gen/ IL28B Vir al Yük (IU/ml) İlk Ted. Tedavi HCV RNA (-) KVC4 KVC12 GG 60/E KS* F4-1b/TT Naif SOF+PR 2 h Evet FB 35/E KS F4- ÖV 1b/CT BOC+PR SOF+PR 4h Evet HN 53/K KS F4-21 1b/CT Naif SOF+PR 6h Evet IM 53/K KH F4-51 1b/CT PR-Rel SOF-PR 2h Evet JB 33/E KS F4-13 1b/CT PR-Rel SOF+PR 2h Evet Evet RM 26/E KH F b/CT Naif SOF+PR 4h Evet MD34/K KS F b/CC PR-NR SOF+PR 4h Evet TH 36/E KS F4-21 1b/TT Naif SOF+PR 4h Evet Dİ 58/K KH F b/CT Naif SOF+PR 2h SA 63/K KS** F b/CT PR-NR SOF+PR 2h Evet SG 64/K KS F4-3a/ PR-NR SOF+PR TA 34/E KS F b/CT PR-Rel SOF+PR 4h Evet 21/25 hasta Gt 1b %84, 2 hasta G2 %5, 1 er hasta G 1a ve G 3a %4 *inaktif HBV inf (+), **Eltrombopag ve GCSF kullanıldı

69 MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ SOFOSBUVİR İÇEREN HEPATİT C TEDAVİSİ DENEYİMİ 45 hastanın 25 i SOF içeren tedaviye başladı (+7 hasta SOF+Ledipasvir tedavisi aldı) 13 hastaya ne oldu? 1 hasta (Gt 4a) PegIFN+RBV ile HVC - devam 1 hasta ilaç temin etme aşamasında 7 hasta (ulaşılamadı-maddi sorunlar) 4 hasta IFN kullanmak istemiyor 1 Gt 1 1 Gt 4a 11 Gt 1b «Harvoni Early Access Program» 10 hasta için başvuru yapıldı, 8 hasta için onay alındı. Bu hafta içinde tedaviler başlandı

70 MEMORİAL ŞİŞLİ HASTANESİ SOFOSBUVİR İÇEREN İLAÇLARLA HEPATİT C TEDAVİSİ DENEYİMİ 36 hastanın 30 unda IL28B Gt (rs ) çalışılmıştır. 60% 50% 54% IL28 B Gt 40% 30% 27% 20% 10% 13% 0% CC CT TT

71 MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİ SOF içeren rejimlerle tedavi 1/1 GM, 49 yaş, bayan hasta 2012: Anti-HCV pozitif. HCV RNA IU/ml, HCV Gt 1b, IL28B Genotip C/T, ANA (+). Hb 11.9 g/dl, Lök 6940/uL, Plt /uL. ALT/AST 45/80 U/L, T bil 1.53 mg/dl. CA U/L. AFP 5.6 ng/ml. US: Splenomegali, kc sirotik, assit yok. Gastroskopi: özofagus varisleri. TANI: HCV -Kompanse Siroz Hastaya Lead-in PegIFN+RBV tedavisi başlandı; 4. hafta sonunda HCV RNA pozitif (39.8 IU/ml)-HVC ( RVR ) negatif Tedaviye (8. haftada) Telaprevir (TPV) 3x2 tb eklendi. 12. ve 24. haftalarda HCV RNA PCR negatif (TPV 12 hafta tamamlandı) 36. haftada bakılan HCV RNA IU/ml ( Breakthrough )

72 AASLD/IDSA Kılavuzu (29/05/2015) PegIFN+RBV+ PI (+BOC/TPV) Tedavisine Cevapsız G1a veya 1b nonsirotik SOF+LDV 12 hafta sirotik SOF+LDV 24 hafta SOF+LDV+RBV 12 hafta SOF lu tedaviye cevapsız SOF+LDV+RBV 12 hafta sirotik 24 hafta EASL 2015: SOF+LDV+RBV veya SOF+DAC+RBV 12 hafta AASLD 2014 Nonresponder to PEG/RBV (with or without an HCV protease inhibitor); HCV genotype 1 (1a or 1b) pts who are eligible to receive IFN; SOF+RBV+PegIFN therapy for 12 weeks. SOF: Sofosbuvir, LDV: Ledipasvir, RBV: Ribavirin PrOD: Paritepravir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir)

73 MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİ Sofosbuvir içeren rejimlerle tedavi 1/2 Kasım 2013: Fibroscan F4 fibrozis (22.8 kpa), Klinik tablo stabil. Mayıs 2014; HCV RNA IU/ml. ALT/AST 33/37 U/L. SOFOSBUVIR+PEG+RBV tedavisi başlandı. 2. PegIFN inj.-5 gün sonra: HCV RNA PCR <15 IU/ml, ALT/AST 15/16, Hb 12.3 g/dl, Plt /uL. TSH , 8. ve 12. hafta HCV RNA PCR negatif ( undetectable) Tedavi sonrası 4., 12. ve 24. hafta HCV RNA PCR negatif ( undetectable ). ALT/AST 18/25, ALP/GGT 41/28, T bil 0.6mg. SONUÇ: PegIFN+TPV+RBV tedavisine cevapsız hastada SOF+PegIFN+RBV tedavisi ile KVC

74

75 Kronik C Hepatiti Tedavisi Siroz olana kadar bekledik!.. Dr. Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul 1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

76 SA, 64/K 2/ appendektomi, 1991 HBsAg (+), ailede HBV inf. hikayesi var menengioma tanısı ile beyin ameliyatı İlk kez 1998/2000 anti-hcv pozitif, HCV RNA pozitif. Ocak 2003 ALT/AST 128/78, Hemogram N, anti-hcv ve HCV RNA (+). Anti-HAV IgG, anti-hbs ve anti-hbc IgG pozitif. HBsAg (-). Kc biyopsisi: F0-1, aktivite belirgin, yağlanma %10 HCV RNA IU/ml, ve HCV serotipi 1 Nisan 2003 Tedavi; PegIFN / Ribavirin 1200mg/gün 12. haftada; ALT/AST 42/32, HCV RNA PCR (+) Lök /uL, Hb 9.9g/dl ve Plt (RBV dozu 1000mg/g) 24/36 haftada: ALT/AST 40/23, HCV RNA PCR (+); TEDAVİYE CEVAPSIZ.

77 SA 64/K 2/2 Aralık 2008 Obes (96kg), Hipertansiyon, Tip 2 DM ALT/AST 140/95 U/L, HCV RNA IU/ml Kc İğne biyopsisi (2) Fibrozis 5/6, HAI 12/18 ve Yağlanma %20 Aralık 2011 HCV genotipi 1b, IL28 B genotipi C/T Child Pugh skoru A, MELD skoru 10 AFP 1.6 IU/ml, ALT/AST 61/55 U/L, Plt /uL Hasta tekrar pegifn ve RBV tedavisi istemedi.

78 SA 64/K Aralık 2008 Karaciğer İğne Biyopsisi

79

80 PegIFN+RBV tedavisine yanıtsız genotip 1b kompanse sirotik kronik C hepatiti Obesite, DM, IL28B genotipi C/T Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre; SOF+LDV 24 hafta SOF+LDV+RBV 12 hafta Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir ve Dasabuvir ±RBV (PrOD±RBV) 12 hafta DAC+SOF± 24 hafta SOF+SMV±RBV 24 hafta MART 2014 AASLD/IDSA SOF+PegIFN+RBV 12 hafta SOF+SMV±RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta

81 SA 64/K 2/3 5 Ocak 2015 HCV-Kompanse siroz, Obes, Tip II DM, Hipertansiyon, Depresyon, Osteoporoz, Eritema nodozum, vb. Lök 2560, Hb 12.5 ve Plt ALT 63 U/L. SOVALDI (SOF) + PEG IFN + RBV tedavisi kararı HCV RNA IU/ml; 15. günde <25 IU/ml ALT/AST 42/31 U/L, Lök 1300 (PNL 520), Hb 11.0 g/dl Plt , T bil 1.6, dir bil 0.75mg/dl. Glikoz 228mg/dl. Revolade tb 25mg 1x1 ve NEUPOGEN fl her hafta 4.hafta sonunda HCV RNA negatif ( undetectable ) RBV dozu azaltıldı (1200mg/gün den 800mg/gün e)

82 SA 64/K 2/4 SOVALDI + PegIFN + RBV tedavisi (12 hafta) Eltrombopag ve Neupogen (GCSF) yardımcı tedavi ile Tedavinin 8. ve 12. haftası sonu HCV RNA PCR negatif. Tedavi bittikten 4 ve 12 hafta sonra HCV RNA negatif. Eylül 2015/Tedavi sonrası 24. hafta;genel durum iyi. Lök 3000/uL, Hb 10.9 (98/35), Plt ALT/AST 31/32, TSH 2.4 uiu/ml. HCV RNA PCR (-). Tedavi ile HCV kürü sağlanan sirozlu hastada HSK için düzenli izleme ve tarama ihmal edilmemelidir.

83 Kronik C Hepatiti Tedavisi «IFN İstemeyen Hasta» Dr. Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul 1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

84 NS, 52/K 3/1 Nisan 2014 Dispeptik yakınmalar, ALT, AST yüksek (44 ve 38 U/L) Anti-HCV (+) ve HCV RNA IU/ml. Anti-HAV IgG, anti-hbc Igg ve anti-hbs pozitif, anti-hiv negatif. Genotip 2, IL28 B genotipi C/C. Biyokimya, Hemogram N. Fibroscan/CAP: F2 (7.6 kpa), Yağlanma orta derecede (270 db/m). US: Hepatosteatoz (I). Kasım 2011; Tedavi Kararı Hasta kesinlikle IFN tedavisi istemiyor. Aile ilaç sanayii ile ilgili. Maddi durum iyi. Bakalım kılavuzlar ne diyor.

85 NS, 52/K 3/2 Kronik C Hepatiti, Naif, Genotip 2 F2, Obesite/hepatosteatoz ve IFN ineligible Mayıs 2015 AASLD/IDSA ve EASL kılavuzları 1) SOF+RBV 12 hafta hastaya başlandı SOF+RBV sirotik hasta 24 hafta 2) SOF+DAC 12 hafta SOF+DAC sirotik hasta Tedavi deneyimlilerde 24 hafta IFN+RBV tedavisine cevapsızlar 1) SOF+RBV hafta SOF+RBV tedavisine cevapsızlar 1) SOF+DAC+RBV 24 hafta Her iki grupta da IFN alabilenlerde 1) SOF+PegIFN+RBV 12 hafta (alternatif)

86 NS, 52/K 3/3 SOF+RBV Tedavisi HCV RNA 08.gün <15 IU/ml? 15.gün Negatif gün Negatif Gün Negatif 16 Tedavi sonrası ALT (U/L) 12. ve 24. haftada Negatif Normal. KVC ve HCV siz hayat

87 Kronik C Hepatiti Tedavisi Siroz olana kadar beklemişler!.. Dr. Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul 1.Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu Eylül 2015, Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

88 İP, 84/E 5/1 Şubat 2013 ALT yüksekliği, Kronik HBV İnf. hikayesi (HBV DNA PCR negatif) (Hipertansiyon, Opere mesane Ca-15 yıl önce) Plt /uL, ALT/AST 243/116 U/L, GGT 175 U/L T bil 1.8, dir bil 0.7mg/dl. Albumin 3.5g/dl. INR 1.1 Hasta Endokrinoloji uzmanı tarafından Hematoloji ye gönderiliyor: Hematolog hemokromatozis düşünüyor. Fe 196, TDBK 343 ug/dl, Ferritin 575 ng/ml. MR ve MRCP: Kc normal. Kolesistolityaz ve splenomegali var. Safra yolları normal. Demir birikmesi bulgusu yok. YKL yok. Hasta bir şekilde YÇ ye ulaşıyor; Genel durum iyi, hepatomegali 2cm, Traube kapalı. HBsAg, anti-hbs, HBV DNA PCR, anti-hdv negatif Anti-HCV (+), HCV RNA PCR IU/ml, Genotip 1b IL28 B genotipi C/T Protein elektroforezi N. AFP 6.3ng/ml. FIBROSCAN/CAP: F4 (20.9 kpa), Yağlanma hafif (220 db/m).

89 İP, 84/E 5/2 Kronik C Hepatiti, Kompanse Siroz, Naif Genotip 1b, IL28 B genotipi C/T, GFR 47ml/dk AASLD/IDSA ve EASL kılavuzlarına göre SOF+LDV 12 hafta *PrOD±RBV hafta SOF+SMV±RBV hafta *** DAC+SOF±RBV 24 hafta MART 2014 AASLD/IDSA SOF+PegIFN+RBV 12 hafta SOF+SMV±RBV 12 hafta SOF+RBV 24 hafta *PrOD: Peritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir

90 HCV Gt 1 Hastalarda Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirin COSMOS Trial : Sonuçlar COSMOS (Kohort 2; F3-F4 Fibrozis): SVR12 Oranları 28/30 16/16 25/27 13/14 24-Hafta Tedavi 12-Hafta Tedavi SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; RBV = ribavirin Source: Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384;

91 İP, 84/E 5/3 KARAR: Sofosbuvir + Simeprevir 12 hafta HCV RNA(IU/ml) ALT (U/L) Tedavi öncesi gün gün Negatif gün Negatif gün Negatif gün Negatif 38 Tedavi sonrası 12. Ve 24. hafta Negatif 25 KVC; Normal yaşama devam ediyor.

92

93 KRONİK C HEPATİTİ Ekstrahepatik Yolculuk!.. Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi, İstanbul 1.Türkiye Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu Eylül 2015 Radisson Blu Hotel Şişli, İstanbul

94 CY, 66/E 6/ anti-hcv, HCV RNA (+) Biyopsi: Evre 1 fibrozis, hafif aktiviteli KH 6 ay sifn alfa monoterapi-cevapsiz (YÇ) sifn-alfa + RBV tedavisi kararı Ağır halsizlik, bulantı, belağrısı, depresyon Tedavi 6. haftada kesildi ( IFN ineligible ) 2001 HCV genotipi 1b. HCV RNA PCR IU/ml, ALT/AST 1-2 kat yüksek. Diğerleri normal. Hipertansiyon, GÖRH, İrritabl Barsak Sendromu, Hiperlipidemi, Depresyon vb karaciğer biyopsisi: Karaciğer hastalığında histolojik ilerleme?

95 2004 karaciğer biopsisi Evre 1, Aktivite 1

96

97 CY, 66/E 6/2 Kronik C Hepatiti, Genotip 1b, Histoloji Hafif (F1) sifn monoterapi cevapsız, IFN+RBV intolerant Stabil histoloji-progresyon yok. Karar: IFN suz Tedavi Seçenekleri Beklenecek Ocak 2015 Ciddi epigastrik ağrı, ishal atakları, kilo kaybı. Gastroskopi: Mide büyük kurvaturada ülserler Duodenumda cm kütleler Torakoabdominal BT: Karaciğer sol lobunda ekzofitik kütlemide duvarına infiltre? HCV RNA IU/ml, Genotip 1b, IL28 B T/T.

98 CY, 66/E Endoskopik Görüntüler

99 CY, 66/E Radyoloji BT Görüntüleri

100 Endoskopik Biyopsiler: Lenfoma duodenum 1 duodenum 2 duodenum antrum antrum korpus

101 CD20

102 Bcl-6 Ki-67

103 CY, 66/E 6/3 HCV G 1 KRONİK C HEPATİTİ F 1-2, HCV RNA IU/ml, ALT/AST 43/35 U/L -IFN ve IFN+RBV tedavilerine yanıtsız + NON-HODGKIN LENFOMA (BURKITT L.) EPOCH-R kemoterapi protokolü Etoposide Prednizone Vincristine + Rituximab Toplam 7 seans Cyclophosphamid Doxorubicin

104 Kronik C Hepatiti + NH Lenfoma HCV tedavisi lenfomayı etkiler mi? Marjinal zon (splenik) lenfomalarında etkili olabilir. Ciddi diffüz büyük hücreli lenfomada? Lenfoma tedavisi (PRD ve rituximab içeren) HCV alevlenmesine yol açar mı? Evet olabilir. %20-30 ihtimalle alevlenme olabilir. EPOCH-R hepatotoksisitesi sorun olur mu? Evet olur. HCV alevlenmesinden ayırıcı tanı Önce kemoterapi, sonra HCV tedavisi Yararlı olabilen, daha az komplike bir yaklaşım. Hafif karaciğer hastalığı olanlarda daha uygun. Pavelin-Oberhag J et al. J hepatol 2013 Sagnelli et al. WJG 2014

105 CY, 66/E Radyoloji BT Görüntüleri

106 CY, 66/E 6/4 KEMOTERAPİ HCV RNA (IU/ml) ALT U/L 1. ay ay ay ay Kemoterapi bitiminden 1 ay sonra Tedavi başandı. Tedavi: SOF+LDV (HARVONI tb) 1x1 12 hafta 15. gün HCV RNA PCR negatif (<31.6 IU/ml), ALT 15 U/L

107