FEOKROMOSİTOMA. PPGL nin prevalansına dair tahmininiz nedir? Bazı popülasyonlar bu tümörleri geliştirmek açısından yüksek bir risk altında mıdır?

Transkript

1 FEOKROMOSİTOMA Feokromositomalar (PCC ler) 10, böbreküstü medullanın kromafin dokusundan elde edilen katekolamin salgılayan tümörlerdir. Yakından ilişkili tümörler olan ekstraadrenal paraganglioma (PGL) isimli tümörler ekstraadrenal yerlerde ortaya çıkabilirler. Bu tümörlerden katekolamin salgılanması sıklıkla epizodiktir ve baş ağrısına, terlemeye, çarpıntıya ve hipertansiyona neden olur. Belirlenip tedavi edilmezlerse PCC ve PGL (PPGL), aritmi, miyokard enfarktüsü, inme ve ölüme neden olabilir. PPGL nin tanısı, aşırı katekolamin salgılanmasına dair biyokimyasal kanıtlara ve tümörün varlığının görüntüleme çalışmalarıyla doğrulanmasına dayanır. Her ne kadar tarihsel olarak PPGL taraması için çok sayıda farklı biyokimyasal test kullanıldıysa da, plazma ve idrarda, katekolamin yıkım ürünleri olan metanefrin ve normetanefrinin ölçümleri artık birinci basamak testleri olarak değerlendirilmektedir. Bu iki metabolitin ikisinden birinin florid yükselmesi neredeyse %100 olasılıkla PPGL ile ilişkilidir. Ne var ki metanefrin ve normetanefrin konsantrasyonları, ilgili referans aralıklarının üst sınırının yalnızca bir miktar üstünde olduklarında, gerçek pozitif ve yanlış pozitif sonuçlar arasında ayrıma gitmek zor olabilir. Çok uzak olmayan bir geçmişte, PPGL lerin %90 ının sporadik olarak meydana geldiklerine inanılıyordu. Ne var ki 10 farklı gendeki germ hattı mutasyonlarının PPGL lere neden olduğu gösterilmiştir ve bu tümörlerin en az %30 unun kalıtımsal olduğu bilinmektedir. Önemli olarak, genotip-fenotip korelasyonları açıklığa kavuşturulmuştur: farklı mutasyonlar spesifik klinik özellikler ve hastalık yerleriyle, belli katekolaminlerin üretimiyle ve malignitenin çeşitlilik arz eden sıklığıyla ilişkilendirilmiştir. Bu Soru-Cevap makalesinde beş uzman, PPGL nin tanı, lokalizasyon ve tedavisindeki en son durumu tartışmaktadırlar. Ayrıca bu tümörlere sahip hastaların tanı ve yönetiminde genetik testlerin rolüne dair görüşlerini sunmaktadırlar. PPGL nin prevalansına dair tahmininiz nedir? Bazı popülasyonlar bu tümörleri geliştirmek açısından yüksek bir risk altında mıdır? 1

2 Graeme Eisenhofer: İlk otopsi serileri PCC için 1000 de 1 lik bir prevalansı göstermişlerdir; daha yakın tarihli serilerse daha düşük bir prevalans olan 2000 de 1 i göstermişlerdir, bu da yaşayan bireylerdeki tespit oranının iyileştiğini düşündürmektedir. Buna rağmen, de prevalansa tekabül eden, yıllık milyonda 2 5 olarak rapor edilen tespit oranı, çoğu vakanın yaşamları esnasında teşhis edilemediğini düşündürüyor. Bu muhtemelen, böbreküstü tümörlerde yaklaşık %15 lik prevalansı olan ekstraadrenal paragangliomalar için de geçerlidir. PPGL açısından yüksek bir risk altında olan popülasyonlar, artık tümör yatkınlıkları olduğu belirlenmiş 10 gende germ hattı mutasyonları olanlardır. Tümör için taranması gereken yüksek risk altındaki diğer popülasyonların arasında hastalık öyküsü olan veya görüntüleme çalışmaları esnasında tesadüfen bulunan böbreküstü lezyonları olan bireyler vardır. Karel Pacak: PPGL ler çok nadir bulunan nöroendokrin tümörlerdir; prevalanslarının genel popülasyonda %0,05 olduğu tahmin edilmektedir. Bu tümörlerin %50 sinin yalnızca otopside teşhis edildiği düşünüldüğünde, bu tümörlerin prevalansı daha yüksek olabilir, belki %0,1 e bile ulaşabilir. Hipertansiyonlu hastaların popülasyonunda ve bu tümörleri geliştirme riski olan ailelerde (örneğin, belli bir gen mutasyonunun taşıyıcıları) prevalans daha yüksektir. 2

3 Eamonn R. Maher: Bizim lokal popülasyonumuz için spesifik bir prevalans verisi yoktur. Ne var ki bireysel popülasyonlarda PPGL ye kalıtsal yatkınlığın prevalansı açısından, kurucu mutasyonların (örneğin, von Hippel-Lindau tümör supresöründeki Kara Orman mutasyonu, batı Almanya da yaygın olan ve yüksek bir PCC riskiyle ilişkili olan E3 ubikitin protein ligaz (VHL) geni (p.tyr98his)), PPGL nin spesifik kalıtsal biçimlerinin sıklığında coğrafi varyasyonlara neden olabileceğini değerlendirmek önemlidir. William F. Young: Katekolamin salgılayan tümörler nadirdir; bir milyon insanda 2 8 vakalık bir yıllık insidansı vardır. Ayakta tedavi edilen hastalardaki hipertansiyonun ikincil nedenleri hakkındaki tarama çalışmalarına dayanarak, PCC nin prevalansı %0,1 ila %0,6 arasında tahmin edilmektedir. Buna rağmen bu tümörlerden şüphelenmek ve onları konfirme, lokalize ve rezekte etmek önemlidir, çünkü (a) eşlik eden hipertansiyon, tümörün cerrahi olarak alınmasıyla iyileştirilebilirdir, (b) ölümcül bir paroksizm riski vardır, (c) tümörlerin en az %10 u kötü huyludur ve (d) yaklaşık %20 si familyaldır ve tümörün probandda tespit edilmesi, diğer aile üyelerinde erken tanıya neden olabilir. Bu nadir neoplazmalara dair vaka saptama testleri, prevalansın yüksek olduğu klinik ortamlarda belirlenmiştir ve bunlar arasında şunlar vardır: hiperadrenerjik nöbetler (çarpıntı, diyaforez, baş ağrısı, tremor, solgunluk nöbetleri); tedaviye dirençli hipertansiyon; PCC veya paragangliomaya predispoze eden familyal bir sendrom (örneğin, multipl endokrin neoplazi tip 2, nörofibromatoz tip 1, von Hippel Lindau sendromu veya süksinat dehidrojenaz mutasyonları); ailede PCC geçmişi; tesadüfen keşfedilmiş böbreküstü bir kitle; anestezi, ameliyat veya anjiyografiye presör yanıt; genç yaşta (< 20 yaş) başlayan hipertansiyon; idiyopatik dilate kardiyomiyapati; ve gastrointestinal stromal tümörler veya pulmoner kondromalar öyküsü. 3

4 durum budur. Ronald R. de Krijger: 17 milyon nüfuslu Hollanda popülasyonunda veya dünya çapında PPGL nin prevalansını bilmiyorum. Tahminlerime göre Hollanda da yıllık PCC insidansı de 0,5 1,0 dir ve bunun yaklaşık onda biri abdominal PGL içindir. Baş ve omuz PGL si için yıllık insidans muhtemelen de 0,2 0,3 civarındadır. Belli genlerde kurucu mutasyonları olan popülasyonlarda, yüksek bir risk vardır. Süksinat dehidrojenaz kompleksi, altbirim D, integral zor proteindeki (SDHD) kurucu mutasyonlar göz önüne alındığında, Hollanda da baş ve boyun PGL si için Plazma serbest ve üriner fraksiyone metanefrinler PPGL yi taramada birinci basamak testleri olarak kabul edilmektedirler. Bu testlerden birisinin daha üstün olduğunu düşünüyor musunuz? Birinin yerine diğerinin kullanılması gereken spesifik durumlar var mıdır? Graeme Eisenhofer: Bugüne kadar plazma serbest ve üriner fraksiyone metanefrinlerin tanısal performansını doğrudan kıyaslayan 4 çalışma olmuştur ve hepsi tutarlı bir şekilde, plazmanın idrar testine kıyasla daha yüksek bir tanısal duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğuna göstermişlerdir. Yine de tüm o çalışmaların kısıtlamaları vardı ve her bir test için rapor edilen farklılıklar, katekolamin fazlalığına dair diğer testlerle kıyaslandığında göreceli olarak küçüktü. Dolayısıyla aksi kanıtlanana dek, birinci basamak testi olarak her ikisi de uygundur. Çocuklarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma testi idrar testinden daha uygundur. Bazı araştırmalar aynı durumu yüksek PPGL riski altında olan popülasyonlar için de önermişlerdir, fakat bu aslında referans aralıklarıyla ilgilidir. Tümörleri tespit etmek için optimal tanısal duyarlılık açısından uygun olan yüksek kesim noktalarında, plazmanın tanısal özgüllüğü idrar testininkinden daha yüksektir; dolayısıyla plazma testi, düşük riskli popülasyonlarda da tercih edilebilir. Test seçiminden daha önemli olan, ölçüm yöntemi ve her testte klinisyen ve laborantların deneyim ve uzmanlıklarıdır. Örneğin sıvı kromatografisi tandem kütle spektrometresiyle (LC-MS/MS) ölçülen üriner metanefrinler, immünolojik testlerle elde edilen plazma 4

5 metanfrin ölçümlerine kıyasla (özellikle personel, hastaların kan alımı için doğru hazırlanmasında deneyimli olmadığında) daha çok tercih edilirler. Karel Pacak: Bizim NIH deki, çok sayıda hastaya dayanan deneyimimiz, birinci biyokimyasal test olarak plazma metanefrinlerinin idrar metanefrinlerine üstün olduğuna göstermektedir. Bu tümörlerin, tümörün içinde serbest metanefrinlere doğru metabolize edilen katekolaminler ürettiklerine ve bu serbest metanefrinlerin de sürekli olarak tümör dokusundan dolaşıma salındığına dikkat edilmelidir. İdrardaki metanefrinlerin değerlendirilmesi, (dekonjugasyonlarından sonra serbest olarak ölçülen) konjuge metanefrinlerin ölçümünü içerir. Konjuge metanefrinler de farklı organlarda üretilir. Dolayısıyla bu tümörlerin biyokimyasal tanısında plazma serbest metanefrinlerin ölçümü, idrar-konjuge metanefrinlerden daha iyi bir tanısal belirteç sunar. Ne var ki bu durum pratik fayda açısından henüz kanıtlanmamıştır. William F. Young: Mayo Kliniğinde en güvenilir vaka tespiti stratejisi, fraksiyone metanefrin ve katekolaminleri, 24 saatlik idrar alımında ölçmektir. Eğer klinik şüphe yüksekse, plazma fraksiyone metanefrinler de ölçülmelidir. Bazı gruplar, plazma fraksiyone metanefrinlerin PCC için bir birinci basamak testi olması gerektiğini savunmuşlardır; negatif bir testin prediktif değeri son derece yüksektir ve erken preklinik hastalıkları olan ve yalnızca dopamin salgılayan neoplazmaları olan hastalar hariç olmak üzere, normal bir plazma fraksiyone metanefrin sonucu PCC yi dışlar. Plazma testi ayrıca basitliği nedeniyle çekicidir. Her ne kadar plazma fraksiyone metanefrinlerin ölçümü %96 ile %100 lük tanısal duyarlılığa sahipse de, tanısal özgüllüğü %85 ila %89 arasında olacak şekilde suboptimaldir; tanısal spesifiklik 60 yaşından büyük hastalarda %77 ye iner. Üçüncül bakım kliniğinde görülen ve plazma fraksiyone metanefrin ölçümleri referans aralığının üstünde olan hipertansiyon hastalarının %97 sinde PCC olmayacağı kestirilmiştir ve bu da, takip eden görüntülemeler ve potansiyel olarak uygun olmayan ameliyatlar nedeniyle aşırı sağlık harcamalarına neden olacaktır. Dolayısıyla plazma fraksiyone metanefrinler, bir birinci basamak testi olarak tavsiye edilmek için gerekli tanısal özgüllüğe sahip değildir ve bu test, şüphe indeksinin yüksek olduğu vakalara saklanmalıdır. Plazma serbest veya üriner fraksiyone metanefrinlerin az veya bir miktar arttığı durumlarda, potansiyel bir PPGL vakasının biyokimyasal tetkikinde hangi ilave testler faydalıdır? 5

6 Graeme Eisenhofer: Sınırdaki test sonuçları için, takip testlerinin ilk tarama testiyle en azından eşit tanısal duyarlılığa ve ideal olarak, ondan daha iyi tanısal özgüllüğe sahip olması önemlidir. Dolayısıyla üriner fraksiyone metanefrinlerin sınırda yükseldiği durumlarda plazma metanefrinlerinin ölçümleriyle takip etmek uygundur. Plazma normetanefrinlerin sınırda yükseldiği durumlarda, (ilacın uygulanmasından önce ve üç saat sonra yapılan normetanefrin ölçümleriyle) klonidin supresyon testi, gerçek pozitif sonuçları yanlış pozitifi sonuçlardan ayırt etmek için doğru bir yöntem sunar. Ne var ki genelde plazma metanefrinlerine dair çoğu yanlış pozitif sonuç basitçe, hastaların yetersiz hazırlanışını yansıtır ve hastanın olabildiğince rahat olduğu sırtüstü dinlenmenin en az yarım saat sonrasında kanın tekrar alınmasıyla kolayca çözüme kavuşturulur. İlk testlerden altı veya daha fazla ay sonra, değerlerdeki daha ileri artışları ölçmek için tutunulan bekle ve yeniden test et yaklaşımı, çözülmesi daha zor olan vakalara diğer bir yaklaşımı sunar. Karel Pacak: Bu tümörlere sahip hastaların yaklaşık %20 %30 u tartışmalı değerler sunarlar (örneğin, üst referans sınırının dört katından daha düşük plazma metanefrinleri için) ve herhangi bir lokalizasyona başlamadan önce PPGL nin varlığını teyit etmek veya elemek için ilave bir test gereklidir. Plazma normetanefrin ölçümüyle birleştirilmiş klonidin supresyon testi en iyisidir. Bu testin tanısal duyarlılığı %97, tanısal özgüllüğü %100 dür. Ne var ki bu testin metanefrinden başka bir şey salgılamayan tümörlerde kullanılamayacağına dikkat etmek önemlidir. Fakat metanefrinin %99 u böbreküstü bezinden elde edildiği için, epinefrin üreten bu tümörlerin tanısı ve lokalizasyonu genelde zorlu bir görev değildir. Ayrıca pek çok hastada, yüksek metanefrin konsantrasyonlarının, (antihipertansifler de dâhil) çeşitli ilaçlardan kaynaklanabileceğini de eklemeliyim; dolayısıyla ilk olarak, herhangi bir ilacın biyokimyasal sonuçlara interferansı değerlendirilmelidir. William F. Young: Bu sorunun cevabı klinik duruma bağlıdır. Eğer klinik durum, tesadüfen keşfedilmiş iki santimetrelik vasküler bir böbreküstü kitleyse, fraksiyone metanefrin ve katekolamin ölçümleri normal olsa bile PCC den şüphe edilmelidir. Erken evrelerinde tüm PPGL ler prebiyokimyasal dır. Öte yandan klinik durum belirgin paroksizmleri olan bir hastaysa, paroksizmlerden bir PCC sorumluysa, fraksiyone metanefrin ve katekolaminlerdeki artış da benzer şekilde etkili olmalıdır; bu klinik ortamda fraksiyone metanefrin ve katekolaminlerdeki minimal artışlar PCC ile tutarlı değildir. Enstitünüzde PPGL yi lokalize etmek için hangi görüntüleme metotları kullanılmaktadır? 6

7 Graeme Eisenhofer: Çoğu merkezde olduğu gibi Dresden de biz ilk lokalizasyon için esas olarak bilgisayarlı tomografiyi (BT) kullanıyoruz ve gerekirse MRI da mevcut. Çoğu vakada 123 I-metaiyodobenzilguanidin (MIBG) sintigrafisi de kullanıyoruz, fakat ilaveten 18 F- florodeoksiglikoz (FDG) ve pozitron emisyon tomografisi (PET)/CT için 68 Ga-DOTATATE kullanma imkanımız da var. Karel Pacak: Anatomik görüntüleme çalışmaları (ister BT ister MRI) PPGL nin yerini ilk belirleme çalışmalarında kullanılırlar. Anatomik görüntüleme çalışmalarını kullanmayı fonksiyonel görüntülemeye tercih etmenin sebebi, cerrahi prosedürlerin, tümörün iyi bir anatomik lokalizasyonu olmadan nadiren gerçekleştirilmeleridir. NIH de biz BT yi MRI ya tercih ediyoruz. Ne var ki hamile kadınlarda, çocuklarda ve kontrast boyalarına alerjisi olanlarda ve radyasyona maruz kalmanın minimize edilmesi gereken durumlarda MRI kullanılmalıdır. Tüm bu tümörler o bölgede yer aldığı için ilk olarak karna BT uygulanmalıdır. FDG PET, 18 F-florodopamin veya 18 F-florodopa PET veya 123 I-MIBG sintigrafisinin de dâhil olduğu fonksiyonel görüntüleme çalışmaları bu tümörlerin lokalizasyonunda, çok sayıda sebepten ötürü kullanılmaktadır. İlk olarak, örneğin 18 F- florodopamin PET ve 123 I-MIBG sintigrafisi, tümöre dair biyokimyasal bir kanıtı olan hastalardaki bir tümörü neredeyse %100 lük tanısal özgüllükle onaylayan, PPGL ye spesifik görüntüleme metotlarıdır. İkinci olarak, bu tümörlerin (onların metastatik lezyonları da dâhil) değerlendirilmesinde çok değerli olan, genotipe spesifik bir görüntüleme fenotipi vardır. Dolayısıyla SDHB ile ilişkili PPGL lerde, FDG PET en hassas olandır. Kafa ve boyun PPGL lerinde 18 F-florodopa PET kullanılmalıdır ve genel olarak primer veya metastatik tümörler için (örneğin, bu tümörlerin genetiği bilinmediğinde), 18 F-florodopamin tercih edilen fonksiyonel görüntüleme metodudur. Gelecekte tümöre spesifik fonksiyonel görüntüleme metotlarına maliyet açısından uygun bir yaklaşımın, daha ileri seviyede tesis edilmesi gerekmektedir (özellikle, metastatik PPGL lerin değerlendirilmesinde 18 F-florodopanın rolü ve fonksiyonel görüntülemenin, MYC yle ilişkili faktör X (MAX) ve transmembran protein 127 (TMEM127) ile ilişkilendirilmiş yeni keşfedilen PPGL lerde kullanımının rolü). Eamonn R. Maher: Bizim, yüksek genetik riskli bireylerde PPGL tespit etmek için standart görüntüleme metodumuz MRI taramasıdır. MRI tarafından tespit edilen ve daha ileri araştırmaları gerektiren anormallikler için BT taraması veya MIBG uygulanabilir. 7

8 William F. Young: Lokalizasyon çalışmaları, biyokimyasal çalışmalar katekolamin salgılayan bir tümörün tanısını onaylamadan başlatılmamalıdır. Böbreküstü bezlerin ve karnın BT veya MRI ile bilgisayar destekli görüntülenmesi ilk lokalizasyon testi olmalıdır. Bu tümörlerin yaklaşık %85 i böbreküstü bezlerinde bulunur ve %95 i karın ve pelviste bulunur. Katekolamin salgılayan paragangliomaların en yaygın lokasyonlarının arasında (prevalans sırasıyla), süperior abdominal paraaortik bölge, inferior abdominal paraaortik bölge, mesane, göğüs kafesi, kafa tabanı ve boyun ve pelvis vardır. Karın ve pelvisin kontrastlı BT si bizim ilk lokalizasyon testimizdir. Eğer bu çalışmayla bir PPGL tespit edilmezse, klinisyen tanısı yeniden değerlendirmelidir. Örneğin, klinisyen trisiklik antidepresanlı bir tedaviyi (en yaygın yanlış pozitif biyokimyasal test sebebi) gözden kaçırmış mıdır? Biyokimyasal tanı sağlamsa ve karnın ve pelvisin BT si negatifse, tanısal duyarlılığı yaklaşık %80 ve tanısal özgüllüğü %99 olan 123 I-MIBG sintigrafisiyle devam ederiz. Kullanılabilecek fakat nadiren gerek duyulan diğer lokalizasyon prosedürlerinin arasında göğsün, boynun ve kafa tabanının bilgisayar yardımlı görüntülenmesi vardır. Semptomatik PCC veya paragangliomanın ortalama boyutu 4,5 cm dir; onları bulmak zor değildir. İyi ve kötü huylu PPGL leri ayırt etmek için etkili yöntemler var mıdır? Graeme Eisenhofer: Şu anda iyi ve kötü huylu PPGL leri ayırt edecek güvenilir bir histopatolojik yöntem yoktur. Maligniteyi teşhis etmek için kabul edilen tek yöntem hala, metastatik lezyonların gösterilmesidir; ne var ki bu, metastazların yokluğunun iyi huylu bir sınıflandırmayı gösterdiği anlamına gelmez. Çünkü böylesi lezyonlar genelde cerrahi rezeksiyondan ancak yıllar sonra belirgin hale gelirler. Dolayısıyla maligniteyi öngörmenin güvenilir bir yöntemi olana kadar hiçbir PPGL iyi huylu olarak sınıflandırılmamalıdır. Kötü huylu PPGL lerin belirlenmesinde yukarıda bahsedilen eksikliklere rağmen, metastatik hastalık için çok sayıda risk faktörü vardır. Ekstraadrenal bir lokasyonu olan tümörlerin malignite riski, böbreküstü bir lokasyonu olanlara kıyasla 3,4 kat daha fazladır. Büyük boyut da bir risk faktörüdür ve ekstraadrenal lokasyonla birlikte, SDHB geninin mutasyonlarıyla ilişkili yüksek malignite riskini teşkil eder. Yüksek plazma serbest metoksitiramin konsantrasyonları da (dopaminin metaboliti), metastatik PPGL lerin umut veren yeni bir biyobelirteci olmaya adaydır, çünkü yakın tarihli kanıtlar, LC-MS/MS tarafından doğru bir şekilde belirlendiklerinde bu ölçümlerin, metastatik 8

9 hastalıklı hastaların %80 inden fazlasını, %90 lık tanısal özgüllükle tespit ettiğini öne sürmektedir. Karel Pacak: Şu anda, histopatalojik incelemeler de dâhil olmak üzere, iyi ve kötü huylu PPGL leri ayırt etmek için etkili bir yöntem yoktur. Karboksipeptidaz E umut vaat eden bir belirteçtir fakat rolü geniş bir PPGL serisiyle ortaya konmalıdır ve yalnızca bazı PPGL lerde yardımcı olabilir (örneğin, SDH yle ilişkili PPGL lerde). Ne var ki geçmiş ve yakın tarihli gözlemler ve geniş klinik çalışmalara bakarsak, SDHB yle ilişkili PPGL ler, boyutu 5 cm den büyük tümörler ve yüksek plazma metoksitiraminleri olan hastaların, metastatik hastalık geliştirme risklerinin çok daha fazla olduğu barizdir. Eamonn R. Maher: Uzak metastazların yokluğunda, germ hattı SDHB mutasyonlarının varlığı, malignitenin ön riskini kayda değer bir biçimde artırır, fakat bireysel bir PPGL nin iyi veya kötü huylu olduğunu kesin bir şekilde söyleyemez. Yukarıda Dr. Eisenhofer in belirttiği üzere, plazma metoksitiramin, metastatik yayılımının olasılığının faydalı bir prediktörü olabilir. William F. Young: Katekolamin salgılayan iyi ve kötü huylu tümörleri ayırt etmek klinik, biyokimyasal ve histopatolojik karakteristikler nedeniyle zordur. Kötü huylu PPGL tanısı, bu tümörü, normalde kromafin dokusu içermeyen yerlerde bulmayı gerektirir (örneğin, karaciğer, kemik, akciğer, omentum veya lenf düğümlerinde). Multipl endokrin neoplazi tip 2 veya von Hippel Lindau sendromlu hastalarda malignite nadirdir, fakat SDHB deki mutasyonların neden olduğu familyal paragangliomalı hastalarda yaygındır. SDHB mutasyonlu hastaların kötü huylu hastalığı ve nonparaganglioma neoplazmalarını (örneğin, renal hücreli karsinom) geliştirmeleri daha olasıdır. Kötü huylu PCC li hastalar için 5 yıllık sağkalım oranı < %50 olsa da, prognoz değişiklik gösterir; hastaların yaklaşık %50 si hastalığın ağrısız biçimine sahiptirler ve beklenen yaşam süreleri 20 yıldan fazladır. Kalan %50 siyse hızla ilerleyen hastalığa sahiptirler ve ölüm, tanıdan 1 3 yıl sonra gerçekleşir. Ronald R. de Krijger: Bu zor bir konudur. Kısa cevap hala, hayırdır. Çevreleyen yapılarda radyoloji ve nükleer görüntülemeyle veya ameliyatta tespit edilen bariz metastaz veya iç büyüme varsa, özellikle bu bulgular histolojik sonuçlarla destekleniyorsa, güvenle malignite tanısı konulabilir. Fakat durum nadiren böyledir. PPGL lerin büyük çoğunluğu bir organda tek bir lezyon olarak ve hastalığa dair başka herhangi bir kanıt olmadan ortaya çıkarlar. Genel endokrin tümörlerinin gelecekteki davranışlarını belirlemede histolojik kriterlerin pek yararlı 9

10 olmadığı gösterilmiştir. Benzer şekilde proliferatif fraksiyonun belirlenmesinde MIB-1 etiketlemesi, metastaze olmayan PCC ve PGL leri olanlardan, yeterli derecede iyi ayırt edememiştir. PASS (Böbreküstü Bezinin Feokromositoma Ölçeklenmiş Skoru) 2002 yılında önerilmiş, fakat daha sonra yüksek intraobserver varyasyonu ile problemi olduğu gösterilmiştir. Şu ana dek yeterli tanısal duyarlılığı ve özgüllüğü olan hiçbir immünohistokimyasal ve moleküler belirteç öne sürülmemiştir. PPGL tanısı konmuş bir bireyin tedavi seçenekleri nelerdir? Graeme Eisenhofer: Uygun preoperatif hazırlığın ardından cerrahi rezeksiyon çoğu hasta için etkili bir tedavi sunar, fakat hastaların dörtte birinde, takip eden rekürent veya metastatik hastalık gerçekleşebilir. Dolayısıyla ameliyat sonrası periyodik tarama tüm hastalar için gereklidir. Metastatik hastalığı olan hastaları iyileştirmek için şu anda bir tedavi yoktur. 131 I-MIBG yle radyoterapi en yaygın olarak kullanılır, fakat hastalarda bazen etkilidir. Daha pek çok palyatif veya deneysel tedavi seçeneği vardır. Şu ana dek hiçbirinin etkinliği gösterilememiştir. Kombinasyon veya PPGL genetik alttiplerine göre spesifik yolakları hedef alan kişiselleştirilmiş tedaviler en fazla umut vaat edenlerdir. Karel Pacak: Uygulanabilir olması halinde cerrahi yaklaşım tüm hastalar için ilk seçenektir. Metastatik hastalıklı hastalar için seçenekler kısıtlıdır. Eğer hastaların yavaşça ilerleyen fakat kapsamlı olan hastalığı varsa ve 123 I-MIBG sintigrafisinde pozitiflerse, 131 I-MIBG kullanarak radyoterapi genelde tavsiye edilir. Hızla ilerleyen hastalığı olan hastalarda siklofosfamid, vinkristin ve dakarbazin (CVD) kemoterapisi genelde kullanılır. Ne var ki çoğu hastada, ne 131 I-MIBG ne de CVD kemoterapisi iyileşmeye neden olmaz (nadiren, iyileşen bazı hastalar rapor edilmiştir) ve hastaların yalnızca üçte biri yanıt verir. Yine de yeni sonuçlar, SDHB yle ilişkili metastatik PPGL lerin yaklaşık %70 %80 inin CVD kemoterapisine yanıt verdiğini göstermektedir. SDHB yle ilişkili metastatik PPGL ler için Sunitinib veya Affinitor kullanımını önermiyorum; bizim deneyimlerimize göre bu hastalar bu kemoterapötiklere bir yanıt vermedi. Kombine mtor1 ve 2 (rapamisin 1 ve 2 nin memeli hedeflenmesi) inhibitörleri, hipoksiya-indüklenebilir faktör (HIF), ısı şok proteini 90 (HSP90), AKT ve diğer inhibitörlerin (veya onların kombinasyonlarının) yakın gelecekte bu hastaları nispeten başarıyla tedavi etmeleri son derece olasıdır. 10

11 William F. Young: PCC ve PGL için tercih edilen tedavi yöntemii, tam cerrahi rezeksiyondur. Cerrahi sağkalım oranları %98 ila %100 dür ve endokrinoloğun-endokrin cerrahının-anesteziyolog ekibinin becerisine büyük oranda bağlıdır. Ameliyatı takip eden en olumsuz gelişme, uzun süreli hipertansiyondur. Başarılı bir tedavi için dikkatli preoperatif farmakolojik hazırlık hayati önem taşımaktadır. Katekolamin salgılayan çoğu tümör iyi huyludur ve tamamen eksize edilebilirler. Tümörün eksizyonu sıklıkla hipertansiyonu iyileştirir. PPGL nin tanısında/yönetilmesinde genetik testler hangi rolü oynamalıdır? PPGL li tüm hastaların geniş genetik testlere tabi tutulmalarını önerir misiniz? Graeme Eisenhofer: Genetik testler şimdiden PPGL li hastaların tanı ve yönetilmesinde kayda değer bir etki göstermektedir. Belirlenmiş mutasyonları olan böylesi hasta ve aile üyeleri, PPGL için periyodik olarak taranması gereken önemli grupları temsil etmektedirler ve spesifik test kararı, test yorumu ve (diğer belirtilerle birlikte) hastalığın yönetimi bu bireylerde, etkilenen genlere göre bireyselleştirilmelidir. Örnek olarak, SDHB geninin mutasyonlarına sahip hastaların periyodik biyokimyasal testlerine, plazma metoksitiraminin ölçümleri dâhil edilmeli ve testin yorumu bu analite ve normetanefrine odaklanamlıdır. Bu hastalardaki yüksek malignite riski, tümörlerin küçüklerken erken tespiti ve rezeksiyonunun malignite riskini ve oranlarını azaltacağı beklentisiyle, dikkatli bir yönetim gerektirir. Genetiğin önemine rağmen, tümör yatkınlığı genlerinin panellerini doğru bir şekilde test etmek için daha az pahalı yöntemler kullanıma girene kadar yaygın testi önermiyorum. Bu esnada genetik testlerin, aile öyküsü veya klinik sunumu, o genler için bir mutasyon riskiyle uyumlu olan seçilmiş hastalardaki spesifik genlere uygulanması uygundur. Karel Pacak: Yukarıda da tarif ettiğim üzere genetik testler her hastanın doğru tanılanması, yönetilmesi ve terapötik seçenekleri için son derece önemlidir. Gene özgü biyokimyasal ve görüntüleme fenotipleri hâlihazırda oldukça iyi tarif edilmişlerdir. Gene özgü terapötik fenotiplerin yakın bir gelecekte sunulması olasıdır. Ne var ki bu, her hastayı genetik testlere tabi tutmayı haklı göstermez. Ailesinde PPGL geçmişi olmayan, epinefrin salgılayan çok küçük bir PCC si olan ve 50 veya daha büyük yaşta olan hastaların muhtemelen sporadik tümörleri vardır ve en azından ilk aşamada genetik teste ihtiyaç duymazlar. Herhangi spesifik bir genetik test, aile öyküsünün varlığı, biyokimyasal fenotip, tümörün lokasyonu, metastatik 11

12 hastalığın varlığı veya multipüsite ve ilk tanıdaki yaşla yönlendirilmelidir. Yüksek girdi çıktılı yöntemleri kullanarak genetik testlerin daha az pahalı hale gelmesiyle, genetik testlerin tüm hastalara önerilme ihtimali yüksektir. Eamonn R. Maher: Gelecekte tüm PPGL hastalarına, daha ileri primer tümörlere veya maligniteye dair risk hakkında bilgilendirilmek için (kendilerini veya aile yakınlarınıa) genetik tanılar önerileceğini düşünüyorum. Geçtiğimiz birkaç yılda PPGL genlerinin artan sayısı ve konvansiyonel (Sanger) dizilemeyle gen test etmenin yüksek maliyeti, evrensel testlerden hedefli testlere doğru bir değişime yol açmıştır. Ne var ki, her ne kadar klinik özelliklerin değerlendirilmesi (aile öyküsü, tanı yaşı, tümör lokasyonu) ve immünohistokimya [örneğin, SDHB, süksinat dehidrogenaz kompleksi, altbirim A, flavoproteion (Fp) (SDHA)] daha düşük maliyetli hedeflemeler sunabiliyorsa da, germ hattı mutasyonlarını taşıyan tüm hastaları tespit etmek için evrensel testlerin gerekli olduğuna inanıyorum. Yüksek girdi çıktılı ikinci nesil dizileme teknolojilerinin ortaya çıkışı, çoklu genlerin ucuza test edilmesine olanak tanıyor ve biz, 9 PPGL geninin aynı anda dizileyen ve böylece, tek bir geni konvansiyonel genetik testlerle analiz etmenin yaklaşık maliyetiyle, kapsamlı ve daha hızlı bir genetik test sunan bir PPGL gen paneli testi geliştirdik. Bu ve benzeri genetik test stratejilerinin kullanıma girmesinin, genetik testlerin yayılmasına neden olacağını öngörüyorum. William F. Young: Bir hasta şunlardan bir veya daha fazlasına sahipse genetik test değerlendirilmelidir: (a) PGL; (b) iki taraflı böbreküstü PCC; (c) tek taraflı böbreküstü PCC ve ailede PCC/PGL öyküsü; (d) erken yaşta (< 45 yaş) başlayan tek taraflı böbreküstü PCC; veya (e) ilişkili sendromik bozukluklardan birine işaret eden diğer klinik bulgular. Klinisyenler, klinik olarak onaylanmış moleküler genetik tanı laboratuvarlarının bir listesini elde edebilirler ( Genetik testlerinin kayda değer maliyeti dikkate alındığında, her hastanın klinik senaryosunu temel alan aşamalı bir yaklaşım akıllıcadır. Ailedeki PCC/PGL geçmişine dayanılarak hastalık için risk altında olduğu bilinen asemptomatik bir şahıs, yalnızca etkilenmiş bir aile üyesi bilinen bir mutasyona sahipse genetik teste tabi tutulmalıdır. Genetik test karışık olabilir; bir aile bireyini test etmenin akraba bireyler üzerinde etkileri vardır. Ailelerin genetik test sonuçlarının etkilerini anlamalarına yardımcı olmak için, risk altındaki bireylerin teste tabi tutulmasını koordine etmek için ve ailelerin test sürecinin öncesinde, esnasında ve sonrasında ortaya çıkabilecek 12

13 psikososyal sorunları aşmalarına yardımcı olmak için genetik danışmanlık tavsiye edilmektedir. Eğer bir hastadaki mutasyon testi pozitifse, birinci dereceden akrabalara (hastanın ebeveyn, kardeş ve çocuklarına) genetik test önerilmelidir. İlaveten, PPGL lerin bazı genetik nedenleri henüz belirlenmediği için PCC ve PGL li hastaların birini dereceden tüm akrabaları biyokimyasal teste (örneğin, fraksiyone metanefrin veya katekolaminler için 24 saat idrar) tabi tutulmalıdır. Ronald R. de Krijger: PPGL lerdeki germ hattı mutasyonları ve diğer germ hattı anormalliklerinin şu anki birikmiş oranı %30 ila %40 tır. Bu, PPGL li tüm bireylere genetik test önermeye yetecek kadar yüksektir. Bu test tercihen, ileri klinik tablo (tümörün lokasyonu, başka lezyonların yokluğu), biyokimyasal bir profil ve eğer tümör dokusu mevcutsa SDHB (ve SDHA) için immünohistokimyasal bir testi temel alınarak aşamalı bir biçimde gerçekleştirilmelidir. Bir germ hattı genetik anormalliğinin belirlenmesi, indeks hastanın gelecekteki takibini yönlendirecek ve aile üyelerinin ileri taramalarına olanak tanıyacaktır. PPGL için ilave yatkınlık genlerinin belirlenmesini bekliyor musunuz? Graeme Eisenhofer: Hiç şüphesiz başka PPGL yatkınlık genleri belirlenecektir. Ben ayrıca, PPGL li tüm hastalardaki tümör yatkınlığı genlerinin tamamı için de etkili ve doğru testler önermenin, teknik ve ekonomik olarak uygulanabilir olacağı günlerin gelmesini bekliyorum. Karel Pacak: Evet, bekliyorum, özellikle malignant/metastatik veya multipl PGPGL lerin patogenezine dahil olabilecek genlerin. Eamonn R. Maher: Evet bekliyorum. Familyal vakaların (%30 a kadar) ve multipl tümör vakalarının, bilinen kalıtsal PPGL genlerinde bir germ hattı tespit edemediğimiz kayda değer bir kısmı vardır. Her ne kadar bu vakaların bir kısmının nihayetinde, şu anda bilinen bir gende, standart mutasyon tespit yöntemleriyle tespit edilemeyecek bir mutasyona sahip olduklarının ortaya çıkacak olması mümkünse de, önümüzdeki birkaç yıl içinde yeni, kalıtılmış PPGL genlerinin belirleneceğinden ciddi bir şekilde şüpheleniyorum. William F. Young: Evet. Mayo Kliniğinde, şu anda bilinen yatkınlık genlerinin hiçbirinde germ hattı mutasyonuna sahip olmayan familyal PCC ve PGL li ailelerimiz vardır. Ronald R. de Krijger: Şu ana kadar belirlenen genlerin sayısı ve yakın zamanda 2 yeni yatkınlık geninin belirlendiği düşünüldüğünde, ilave genlerin de bulunmasını bekliyorum. Bilinen genlerde hiçbir anormallik yokmuş gibi gözüken familyal vakalar hala mevcuttur. 13

14 Dolayısıyla diğer genler için (potansiyel olarak, bilinen genlerin bir rol oynadığı yolaklarda) yer varmış gibi gözüküyor. 14