Evre III-B Küçük Hücreli D fl Akci er Kanserlerinde, Cisplatin ve Vinorelbine Sonras ki Farkl Radyoterapi Uygulamas

Transkript

1 Evre III-B Küçük Hücreli D fl Akci er Kanserlerinde, Cisplatin ve Vinorelbine Sonras ki Farkl Radyoterapi Uygulamas Two Different Radiotherapy Schemes Following Cisplatin and Vinorelbine Treatment in Stage III-B Non-Small-Cell Lung Cancer klinik araflt rma Serdar Özkök* Tuncay Göksel** Ufuk Y lmaz*** Serra Kamer* Gülruh Polat*** Ayfer Haydaro lu* Tülin Aysan** * Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal, zmir ** Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, zmir *** Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim Hastanesi, zmir ÖZET Amaç: ki kür cisplatin (CP), vinorel bine (VN) kemoterapisi (KT) sonras 2 farkl radyoterapi (RT) uygulamas n n toksisite, tümör yan t ve sa kal m oranlar n n de erlendirilmesi, sa kal m süre ve oranlar n etkileyen prognostik faktörlerin belirlenmesidir. Yöntem: Aral k A ustos 2000 tarihleri aras nda Ege Üniversitesi T p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Klini i nde Evre III-B küçük hücreli akci er kanseri tan s alm fl 81 olguya 2 kür) kemoterapi [CP (80 mg/ m 2, 1 gün) ve VN (30 mg/ m 2, 1. ve 8. gün)] sonras, nonrandomize olarak 66 Gy eksternal konvansiyonel radyoterapi (KRT) (49 olgu) veya 69.6 Gy eksternal hiperfraksiyone radyoterapi (HRT) (32 olgu) olmak üzere 2 farkl RT flemas uygulanm fl, sonuçlar retrospektif olarak de erlendirilmifltir. statistiksel analizler SPSS 9.0 bilgisayar program ile yap lm flt r. Sa kal m süre ve oranlar Kaplan Meier yöntemi ile, gruplar aras sa kal m süre ve oranlar aras ndaki farklara dayal tek de iflkenli analizlerde log-rank testi kullan lm fl, çok de iflkenli analizlerde ise Cox proportional hazard modelinden yararlan lm flt r. Olas l k de eri (p) olarak 0.05 ve alt istatistiksel anlaml kabul edilmifltir. Bulgular: De erlendirmeye al nan 81 olgunun medyan yafl 60, %95 i erkektir. Neoadjuvan KT sonras % 48.1 tam ve k smi yan t elde edilirken, radyoterapi sonras tüm olgularda yan t oran %75.3 e yükselmifl, her iki RT grubu aras nda istatiksel fark bulunamam flt r (p=0.837). Tüm olgularda medyan sa kal m süresi 14.7 ay, 5 y ll k sa kal m oran %15.3 tür. KRT grubunda bu oranlar s ras ile 14.8 ay ve % 11.3 bulunurken HRT grubunda 13.4 ay ve % 21.4 olarak tespit edilmifltir (p=0.456). Tek de iflkenli analizler sonucunda sa kal m etkileyen prognostik faktörlerin performans durumu, kilo kayb, neoadjuvan kemoterapiye yan t ve radyoterapiye yan t oldu u, çok de iflkenli analizler sonucunda ise nodal evre, performans, kilo kayb, neoadjuvan kemoterapiye yan t ve radyoterapiye yan t oldu u belirlenmifltir. Her iki RT grubundaki olgu özelliklerinin benzer oldu u bu çal flmada derece 3-4 nötropeni oran % 44.1, febril nötropeni oran %5.3 olarak belirlenmifl, derece 3-4 özofajit oran %6.1, derece 3-4 pulmoner toksisite oran %9.8 olarak de erlendirilmifl ve her iki RT grubu aras nda istatiksel fark olmad tespit edilmifltir. Sonuç: Evre III-B Küçük hücreli d fl akci er kanserlerinin tedavisinde 2 kür CP-VN sonras RT nin konvansiyonel veya hiperfraksiyone uygulanmas aras nda toksisite-tolerans, yan t oranlar ve sa kal m süreleri aras nda fark gözlenmemifltir. Anahtar Kelimeler: Akci er kanseri, radyoterapi, hiperfraksiyone radyoterapi 83

2 Özkök ve ark. SUMMARY Aim: To evaluate the toxicity, tumor response and survival rates of two different radiotherapy schemes (RT) following 2 cycles of cisplatin (CP) and vinorelbine (VN) chemotherapy and to determine the potential prognostic factors of survival. Methods: Eighty nine cases with proven stage III-B non-small-cell lung cancer were given 2 cycles of CP (80 mg/ m 2 / D 1 )-VN (30 mg/ m 2 / D 1,D 8 ) every 3 weeks. Then 49 patients were treated with 66 Gy conventional external radiotherapy (CRT) and 32 with 69.6 Gy hyperfractionated external radiotherapy (HRT). SPSS 9.0 Computer programming was used for statistically analysis. Overall survival were estimated using Kaplan- Meier method, Uni-variate analysis was done using log-rank method and multi-variate analysis were done using cox proportional hazard method. Results: Median age was 60 (40-70) and 95% of the patients were men. While objective response rate was 48,1% after neo-adjuvant chemotherapy, it was found 75.3% for the total number of the patients. Statistically significant difference was found between the two groups of radiotherapy (p=0.837). Median survival time of the whole group was 14.8 months and 5 year survival rate was 15.3%. Median survival time of the CRT and the HRT groups were 14.8 months and 13.4 months, and the 5 year survival rates were 11.3% and 21.4% respectively, with no statistically significant difference between the two groups (p=0.456). The patient characteristics of each radiotherapy group were similar. The rates of grade 3-4 neutropenia, febrile neutropenia, grade 3-4 esophagitis and grade 3-4 pulmonary toxicity were 44.1%, 5.3%, 6.1% and 9.8% respectively. No statistically significant differences were detected among two radiotherapy groups. In uni-variate analyses the prognostic factors for survival were performance status, weight loss, response to neo-adjuvant chemotherapy and to radiotherapy; in multi-variate analyses the prognostic factors were nodal stage, performance status, weight loss, response to neo-adjuvant chemotherapy and to radiotherapy. Conclusions: Radiotherapy- whether given as a conventional or as a hyperfractionated scheme following 2 courses of CP-VN did not differ regarding toxicity, tolerance, response rates and survival. Key Words: Lung cancer, radiotherapy, hyperfractionated radiotherapy Baflvuru tarihi: SSK Tep ecik Hast Derg 2004;14(2):83-93 Evre III veya lokal ileri nonmetastatik küçük hücreli d fl akci er kanserleri (KHDAK), tüm KHDAK nin %40 n oluflturmaktad r (1-3). Türkiye de bu oran %46.3 olarak bildirilmifltir (4). Evre IIIA olgular n bir k sm induksiyon kemoterapisi sonras cerrahiye verilirken, geri kalan evre IIIA ve IIIB olgular n genel tedavi flekli sadece radyoterapi (RT) veya RT ye ilave edilen kemoterapi (KT) fleklinde olmaktad r. Standart konvansiyonel 60 Gy RT ile 5 y ll k sa kal m oranlar %8 i aflmamaktad r (1-3,5). Lokal ileri hastal ktaki düflük sa kal m oranlar de iflik RT fraksiyonlar n n araflt r lmas na yol açm fl ve bu çal flmalar n baz lar nda ümit verici sonuçlar elde edilmifltir (1,6-9). RT de zaman, doz ve fraksiyonasyon tedavi sonucunu etkileyen önemli faktörlerdir. Hiperfraksiyone radyoterapi (HRT) tedavi süresini artt rmaks z n daha yüksek total radyasyon dozlar n n verilmesini sa layabilmektedir (10). "Radiation Therapy Oncology Group" (RTOG) un çal flmalar nda HRT nin konvansiyonel radyoterapi (KRT) ye üstün oldu u gösterilmifltir (6,11). Radyoterapiye KT eklenmesi ile hem lokal kontrol hem de uzak metastazlarda azalma saptan rken, ard fl k kemoradyoterapi uygulamas n n sadece RT ye üstün oldu u gösterilmifltir (12,13). nduksiyon KT sinin lokal kontrolu etkilemeksizin primer olarak sistemik yinelemeleri azaltt saptanm flt r (13). Randomize 22 çal flma ve 3033 olgunun de erlendirildi i meta analizde, RT ye sisplatin (CP) temelli KT eklenmesi ile y ll k ölüm oran n n %9 azald, 2 y ll k sa kal m oran n %16 dan %19 a yükseldi i, ölüm riskinin ise %13 azald gösterilmifltir (14). Randomize çal flmalar ve meta-analiz sonucunda CP temelli kombine kemoradyoterapinin, 70 yafl alt, lokal ileri KHDAK li iyi performansl olgularda, sadece KT ye veya sadece RT ye göre medyan sa kal m süresi ve 5 y ll k sa kal m oranlar na bak ld nda daha üstün oldu u gösterilmifltir (9,12, 14-17). 84 SSK Tepecik E itim Hastanesi Dergisi

3 Akci er kanserlerinde kemoradyoterapi Cisplatinle vinblastin KT sini takiben uygulanan konvansiyonel RT nin seçilmifl evre III olgularda etkisi gösterilmifl ve sistemik KT sonras RT standart tedavi olarak kabul edilmifltir (9,12). Cisplatin temelli KT nin RT ye eklenmesi ile sadece RT ye göre daha iyi sonuçlar al nsa da sistemik mikrometastazlar önlemek için yeni ajanlara ihtiyaç vard r. Cisplatine ilave edilen yeni ajanlar Vinorelbin (VN), Gemcitabine, Paclitaxel, Docetaxel olup, bu yeni kombinasyonlar n, eski kombinasyonlara üstünlü ü gösterilmifltir (18,19). VN semisentetik ikinci jenerasyon bir vinka alkoloid olup, cisplatinle kombinasyonun sinerjitik etkili oldu u gösterilmifltir (18-20). Le Chevelier ve ark. (19) n n çal flmas nda, sisplatinle kombinasyonun CP+Vindesine göre medyan sa kal m süreleri ve 1 y ll k sa kal m oranlar bak m ndan daha üstün oldu- u tespit edilmifltir. "Southwest Oncology Group" (SWOG) çal flmas nda ise CP-VN ile sadece CP e göre daha iyi cevap, medyan sa kal m süresi ve bir y ll k sa kal m oranlar elde edilmifltir (21). Bu çal flmada neoadjuvan 2 kür CP-VN uygulamas ard ndan 2 farkl RT fraksiyonu uygulamas n n sonuçlar ve sa kal m etkileyen prognostik faktörlerin de erlendirilmesi amaçlanm flt r. HASTALAR VE YÖNTEM Bu çal flmaya Aral k 1995-A ustos 2000 tarihleri aras nda Ege Üniversitesi T p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi klini ine baflvuran 18 yafl n üstünde, histolojik veya sitolojik KHDAK tan s alm fl, Karnofsky performans skalas (KPS) %70 ve üzeri, teflhisten önceki 3 ay içinde %10 üzeri kilo kayb olmayan evre IIIB 81 olgu al nm flt r. Malign plevral efüzyonu olan, daha önce bir malignite tan s alm fl olgular çal flma d fl b rak lm flt r. Tedavi öncesi olgulardan anamnez, fizik muayene, tam kan say m, biokimyasal testler (böbrek ve karaci er fonksiyon testleri, posterior anterior (PA) ve lateral akci er grafileri, toraks bilgisayarl tomografisi (BT), bat n BT veya ultrasonografisi, kemik sintigrafisi, gereken olgularda ise kranial manyetik Cilt 14, Say 2, A ustos 2004 rözenans veya BT ve solunum fonksiyon testleriilede erlendirilmifltir. Tedavi program Kemoterapi: Tüm olgulara CP 80 mg/m 2 (1. gün), VN 30 mg/m 2 (1.ve 8. gün) olmak üzere 3 haftada bir 2 kür neoadjuvan KT uygulanm flt r. Neoadjuvan KT sonras olgulara 2 farkl RTflemas uygulanm flt r. KT Doz Düzenlemeleri: Granülosit say s 1500 ün, trombosit say s in alt nda olan olgular n tedavisi 1 hafta ertelenmifl, ertelenme sonras granülosit ve trombosit say lar normale dönenlere tam doz KT uygulanm fl, granülosit say s aras olanlar veya trombosit say s aras olanlarda her iki kemoterapötik ajan n dozlar %50 düflürülerek uygulanm fl, düzelmeyen olgularda KT sonland r lm flt r. Serum kreatinin de eri mg/ dl oldu unda Cisplatin dozu %50 düflürülmüfl, 2.0 mg/dl üzeri olmas halinde cisplatin uygulanmam flt r. Radyoterapi: Cobalt 60 Theratron 780-C veya 6 MV Lineer H zland r c (Philips SL 25) cihazlar ile SSD tekni i kullan larak uygulanm flt r. Tümör volümü KT sonras volüme göre belirlenmifl, tüm kalbin maksimum alaca doz 40 Gy, özofagusun ise 60 Gy ile s n land r larak planlanm flt r. Konvansiyonel radyoterapi grubu (Grup 1): günlük 2 Gy lik fraksiyonlarla toplam 66 Gy uygulanm flt r. Hiperfraksiyone radyoterapi grubu (Grup 2): her fraksiyonda 1.2 Gy olmak üzere günde 2 kez, fraksiyonlar aras nda 6-8 saat ara olmas dikkate al narak toplam 69.6 Gy uygulanm flt r. RT sahalar : Primer tümör ve tutulu lenf nodlar n 2 cm s n rla içermifl, tüm mediasten saha içine al nm fl, üst ve orta lob tümörlerinde subkarinal lenf nodu tutulumu yok ise karinan n 5 cm alt na kadar lenf nodlar saha içine al nm fl, alt lob lezyonlar nda diyafram saha içine al nm flt r. psilateral hilus tüm olgularda saha içine al nm fl, ipsilateral supraklavikuler fossa tümör sadece üst lob yerleflimli veya 85

4 Özkök ve ark. supraklavikuler fossada lenf noduvar ise dahil edilmifltir. Bafllang ç tedavi volümü Grup 1 de 50 Gy e kadar (Medulla spinalis 44 Gy de korunmufl) uygulanm fl, tümör bölgesine 16 Gy boost yap larak toplam 66 Gy uygulanm flt r. Grup 2 de ise 50.4 Gy bafllang ç volümünden tedavi edilirken kal nt tümöre 19.2 Gy boost ile toplam 69.6 Gy RT uygulanm flt r. Boost volümü KT sonras kal nt primer tümör ve tutulu lenf nodlar n 2 cm kenarla içermifltir. RT ye derece 4 toksisite olmas halinde, derece 2 ye geriliyinceye kadar ara verilmifltir. nduksiyon kemoterapisi sonras PA-Lateral akci er grafileri ve toraks BT leri ile yan t de erlendirmesi yap lm flt r. RT program seçimi için randomizasyon yap lmam fl, hastanede yat - r labilen ya da günde 2 kez ayaktan gelebilecek hastalara HRT, di er hastalara konvansiyonel radyoterapi uygulanm flt r. RT s ras nda haftal k hemogram takipleri yap l rken, sorgulama s ras nda gereken olgulara ilave tetkikler istenmifltir. Neoadjuvan kemoterapi sonras tam veya k smi yan t al nan olgulara, RT sonras 4 kür daha kemoterapi uygulanmas planlanm fl, stabil ve progressif hastal olanlara ise RT sonras herhangibirkemoterapiuygulanmam flt r. Tedavi s ras nda haftal k sorgulama ve gereken olgularda ileri tetkiklerle yan etki de erlendirmesi yap l rken, "Radiation Therapy Oncology Group" (RTOG) / "European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) radyoterapi toksisite kriterleri uygulanm fl (22), yan t de erlendirmesi neoadjuvan kemoterapi ve küratif radyoterapinin tamamlanmas ndan sonra ayr ayr 2 kez PA Akci er grafisi ve toraks BT ile yap lm flt r. Tedavi sonras ilk 2 y l üç ayda bir takibe ça r lan olgular, hemogram ve PA akci er grafileri ile takip edilmifller, sorgulama s ras nda yak nmalar na göre ilave tetkik istenmifltir. Toraks BT birinci y l alt ayda bir daha sonra y lda bir kez de erlendirilmifltir. Yan t de erlendirme: Tedavi yan t n de erlendirmek için World Health Organization (WHO) kriterleri kullan lm flt r: Tam yan t: Yeni bir lezyon ortaya ç kmadan, de erlendirilebilen lezyonlar n tedaviyi takiben 4 hafta içinde tamamiyle kaybolmas, K smi yan t: Tedaviyi takiben 4 hafta içinde lezyon boyutunda %50 veya daha fazla küçülme, Stabil hastal k: Tedaviyi takiben lezyonda %50 den az küçülme veya %25 den az büyüme, Progresif hastal k: Tedaviyi takiben lezyonlarda %25 den fazla büyüme veya yeni lezyonlar nortayaç kmas olaraktan mlanm flt r. Çal flmaya dahil edilen olgular Temmuz 2003'de retrospektifolarakde erlendirilmifltir.gruplara ait oranlar aras farklar X 2 testi, nümerik de iflkenlerin ortalama de erleri aras ndaki farklar ise student t testi ile de erlendirilmifltir. Sa kal m süre ve oranlar Kaplan Meier yöntemi ile, tüm de erlendirmelerde süre KT ye bafllama gününden itibaren olacak flekilde hesaplanm flt r. Gruplararas sa kal m süre ve oranlar aras ndaki farklara dayal tek de iflkenli analizlerde log-rank testi kullan lm fl, çok de iflkenli analizlerde ise Cox proportional hazard modelinden yararlan lm flt r. Tüm istatiksel de erlendirmelerde tip I hata düzeyi için eflik de eri olarak α= 0.05, p<0.05 anlaml kabul edilmifltir. BULGULAR Çal flmaya al nan 81 olgunun yafl da l m (medyan 60 y l) olup, olgular n %95 i erkekdir. De erlendirmeye al n n olgular n genel özellikleri Tablo 1 de verilmifltir. Her iki tedavi grubundaki olgular yafl, cinsiyet, hastal n evresi, histopatolojik tip, KPS ve tedavi öncesi kilo kayb gibi prognostik faktörler yönünden benzer da l m göstermektedir. Tüm olgularda kemoterapi sonras elde edilen tam ve k smi yan t oranlar s ras ile %1.2 ve %46.9, radyoterapi sonras elde edilen yan t oranlar ise s ras ile %22.2 ve %53.1 dir. Her iki RT grubu aras nda tedaviye yan t oranlar yönünden istatistiksel fark bulunmam flt r(tablo 2). Radyoterapi sahas nda görülen lokal bölgesel nüks oran %44.3 olarak de erlendirilmifltir. 86 SSK Tepecik E itim Hastanesi Dergisi

5 Akci er kanserlerinde kemoradyoterapi Tablo 1. Hastalar n genel özellikleri. Özellikler KRT 1 (%) HRT 2 (%) Tüm Olgular p value Median yafl 60 (43-70) 58 (43-70) 60 (45-66) Cins Erkek 46 (93.8) 31 (96.8) 77 (95.1) Kad n 3 (6.2) 1 (3.2) 4 (4.9) Histopatoloji Epidermoid 29 (59.2) 15 (46.9) 44 (54.3) Adeno 5 (10.2) 5 (15.6) 10 (12.3) Büyük Hücreli - 2 (6.2) 2 (2.4) KHDAK 3 15 (30.6) 10 (31.3) 25 (30.8) T Evresi T2 6 (12.1) 5 (15.6) 11 (13.5) T3 2 (4.2) 1 (3.1) 3 (3.7) T4 41 (83.7) 26 (81.3) 67 (82.8) Nodal Evre No 5 (11.9) 8 (25) 13 (16) N1 4 (9.5) 3 (9.4) 7 (8.6) N2 28 (57.1) 12 (37.5) 40 (49.4) N3 12 (24.5) 9 (28.1) 21 (26) KPS (36.7) 14 (43.7) 32 (39.5) (63.3) 18 (56.3) 49 (60.5) KiloKayb %5 Alt 33 (67.3) 25 (78.1) 58 (71.6) %5-%10 16 (32.7) 7 (21.9) 23 (28.4) 1 KRT: Konvansiyonel radyoterapi, 2 HRT: Hiperfraksiyone radyoterapi, 3 Sitolojik olarak tan konulup kesin tip tayini yap lamayan Küçük Hücreli D fl Akci er Kanseri, 4 KPS: Karnovsky performans skalas Tablo 2. Tedavi yan tlar na göre da l m. KRT 1 (%) HRT 2 (%) Toplam p value (x 2 ) Kemoterapi Tam 1 (2.0) - 1 (1.2) K smi 19 (38.8) 19 (59.4) 38 (46.9) Stabil 25 (51.0) 12 (37.5) 37 (45.7) Progressif 4 (8.2) 1 (3.1) 5 (6.2) Radyoterapi Tam 10 (20.5) 8 (25) 18 (22.2) K smi 26 (53.0) 17 (53.1) 43 (53.1) Stabil 13 (26.5) 7 (21.9) 20 (24.7) 1 KRT:Konvansiyonelradyoterapi, 2 HRT:Hiperfraksiyoneradyoterapi Lokal-bölgesel nükslere etki edebilecek prognostik faktörler ve bunlar n karfl laflt rmas Tablo 4 de gösterilmifltir. Lokal bölgesel nükslere RT tedavi program, histolojik tip, tümör evresi, nodal evre, kilo kayb ve primer KT ye yan t n etkili olmad, RT sonras yan t n ise lokal bölgesel yinelemelere etkilemesi konusunda istatiksel trend (p=0.061) oluflturdu u gözlenmifltir. Cilt 14, Say 2, A ustos 2004 Tüm olgular n 5 y ll k genel sa kal m oran %15.3 olup medyan sa kal m süresi 14.7 ayd r (fiekil 1). KRT ve HRT uygulanan olgularda elde edilen medyan sa kal m süresi s ras ile 14.8 ay ve 13.4 ay, 5 y ll k sa kal m oranlar s ras ile %11.2 ve %21.4 dür (p=0.456). Sa kal ma etkili olabilecek prognostik faktörler de erlendirildi inde; tek de iflkenli analizlerde KPS, kilo kayb, KT ye yan t ve kemoradyo- 87

6 Özkök ve ark. Tablo 3. Genel sa kal m oranlar n n prognostik faktörlere göre karfl laflt r lmas. Prognostik Olgu Medyan 3y l Skl 5 y l Skl Tek De iflkenli Çok De iflkenli Faktör Say s Sa kal m p value p value (Logrank) (Cox Regresyon) RT KRT HRT Yafl üzeri Histopatoloji Epidermoid Epidermoid D fl T Evresi T T Nodal Evre No N N KPS KiloKayb %5 Alt % KT Yan t Tam-K smi Stabil-Progressif RT Yan t Tam K smi Stabil KRT: Konvansiyonel radyoterapi, 2 HRT:Hiperfraksiyoneradyoterapi, 3 KPS:Karnovskyperformansskalas Süre (Ay) fiekil 1. Tüm grupta sa kal m. terapiye yan t sa kal ma etkili prognostik faktörler olarak saptan rken, çok de iflkenli analizlerde nodal evre, KPS, KT ye yan t ve kemoradyoerapiye yan t etkili prognostik faktörler olarak tespit edilmifltir (Tablo 3). Medyan 66 ay takip sonras olgular n 69 u kaybedilmifltir. 60 olgunun ölüm tarihlerinde lokal bölgesel ve/ veya uzak metastaz mevcut iken, 2 olgunun hastal d fl nda myokard infarktüsü, 3 olgunun radyoterapiye ba l akci- er komplikasyonlar ile kaybedildi i tespit edilmifltir. 12 hasta hastal ks z olarak yaflamakta olup, yaflayan hastalar n medyan takip süresi 61.6 (35-77) ayd r. Ölümlerin %40.5 i, lokal nüks veya uzak organ metastazlar n n %61.6 s tedaviden sonraki ilk 12 ay içinde gözlenmifltir. zlemdeki 33 (%40,7) olguda uzak metastaz saptanm flt r. Metastazlar genellikle çok say daki sistem tutuluflu fleklindedir. En s k metastaz yeri beyin olmufltur (%21). Radyoterapi sonras tam yan t al nan 18 olgunun, 6 (%33.3) s nda uzak metastaz saptanm fl olup, bu olgular n 4 (%66.6) ünde izole beyin metastaz, 1 olguda izole kemik metastaz, 1 olguda beyin metastaz 88 SSK Tepecik E itim Hastanesi Dergisi

7 Akci er kanserlerinde kemoradyoterapi Tablo 4. Lokal bölgesel nükslere etkili olabilecek prognostik faktörler. Prognostik Faktör Lokal Bölgesel Nüks p Value (x 2 ) Yok (%) Var (%) Radyoterapi KRT 1 25 (51) 24 (49) HRT 2 20 (62.5) 12 (37.5) Histopatoloji Epidermoid 24 (54.5) 20 (45.5) Epidermoid d fl 21 (56.7) 16 (43.3) TümörEvresi T (78.5) 3 (21.5) T4 34 (50.7) 33 (49.3) Nodal Evre N (65) 7 (35) N2 18 (45) 22 (55) N3 14 (66.6) 7 (33.4) KiloKayb %5 alt 31 (53.4) 27 (46.6) (60.9) 9 (39.1) Kemoterapiye Yan t Yok 23 (59) 16 (41) Var 22 (52.4) 20 (47.6) RadyoterapiyeYan t Tam 13 (72.2) 5 (27.8) K smi 25 (58.1) 18 (41.9) Stabil 7 (35) 13 (65) 1 KRT:Konvansiyonelradyoterapi, 2 HRT:Hiperfraksiyoneradyoterapi ile birlikte sürrenal metastaz saptanm flt r. Tam yan t al n p izole beyin metastaz saptanan 4 olgunun biri adeno karsinom histolojisinde, 3 ü ise kesin tip tayini yap lamam fl KHDAK histolojisine sahiptir. Neoadjuvan KT ye yan t veren 39 olgunun 13 (%33.3) ünde yan t vermeyen 42 olgunun 22 (%47.6) sinde uzak metastaz geliflmifltir(p=0,132). Cilt 14, Say 2, A ustos 2004 Yan etkiler Radyoterapi öncesi uygulanan kemoterapi say s 166, RT sonras uygulanan KT say s 112 olup toplam uygulanan KT say s 278 dir. Toplam 278 kür KT uygulamas nda 15 (%5.3) kürde febril nötropeni gözlenmifl, destek tedavisi sonras mortalite gözlenmemifltir. Derece 3-4 nötropeni s ras ile 78 (%28.0) - 45 (%16.1) kürde gözlenmifl, neoadjuvan KT sonras 10 (%12.3) olguda derece 3-4 anemi nedeniyle 2-3 ünite kan transfüzyonu yap larak RT program na al nabilmifltir. Kemoterapi sonras 39 olguda yan t al nm fl ve protokola göre bu olgulara RT sonras 4 kez daha KT uygulanmas gerekirken 14 olguya uygulanmam fl, 7 olguya 1 kez, 9 olguya 2 kez, 6 olguya 3 kez, sadece 3 olguya 4 kez KT uygulanabilmifltir. Radyoterapi s ras nda 4 (%4.9) olguda derece 3, 1 (%1.2) olguda derece 4 özofajit gözlenmifl, HRT kolunda derece 4 özofajit gözlenen olgu tedavisini yar m b rakm flt r. Derece 3 özofajitlerin KRT ve HRT gruplar na da l m s ras ile %4.1 ve %6.2 (p=0.932), derece 4 özofajitlerin da l m %0 ve %3.2 (p=0.828) olup aralar nda istatiksel fark olmad gözlenmifltir. Akci erle ilgili derece 3-4 toksisite görülme oran %9.8 olup KRT ve HRT kollar nda s ras ile %10.2 ve %9.3 olup, aralar nda istatiksel fark tespit edilmemifltir (p=0.795). RT sonras geliflen akci er komplikasyonu nedeni ile kaybedilen 3 olgunun 1 i HRT, 2 si KRT grubundad r. TARTIfiMA Evre III-B KHDAK l olgularda uygulanan tüm tedavi yöntemlerine karfl n prognoz oldukça 89

8 Özkök ve ark. kötüdür. Bu evredeki olgularda alt n standart tedavi radyoterapi kullan lmakta ancak tümör yan t oranlar en iyi serilerde bile %60 lara ç kabilmekte ve olgular n %80 i nüksetmektedir. Standart olarak uygulanan 60 Gy lik RT ile 5 y ll k sa kal m oranlar %8 i geçememektedir (2,3,9,13). Böylesine kötü prognoz farkl fraksiyonasyon RT flemalar n n araflt r lmas na yol açm flt r (6-8). Hiperfraksiyone RT nin uyguland ilk çal flmalarda, KRT ye göre daha iyi sa kal m sonuçlar elde edilmifl ise de daha sonra düzenlenen olgu say s yüksek randomize çal flmalarda KRT ye üstün olmad gösterilmifltir (9). Neoadjuvan KT sonras 2 farkl RT flemas - n n uyguland bu çal flmada gruplar aras nda tümör yan t oranlar, sa kal m süre ve oranlar aras nda istatistiksel fark saptanmam flt r. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) un çal flmas nda da fark n olmad n n gösterilmesi üzerine ara de erlendirme yap l p HRT kolu kapat lm fl KRT olarak devam edilmifltir (9). Radyoterapiye KT nin eklenmesi ile yan t oranlar n n artt bilinmektedir. Cancer and Leukemia Group B (CALGB) nin 8433 numaral çal flmas nda sadece RT ile %43 tümör yan t elde edilirken kemoradyoterapi kolunda 2 kür KT sonras %36, radyoterapi sonras ise %56 l k bir yan t elde edilmifl, sadece RT koluna göre yan t farkl l istatiksel trend oluflturmufltur (12). Frans z randomize çal flmas nda CP - vindesine KT si ile elde edilen yan t %19 iken, CP- VN flemas ile elde edilen yan t %30 olarak saptanm fl ve aralar ndaki fark n istatiksel olarak anlaml oldu u gözlenmifltir (19). SWOG çal flmas nda sadece CP ne göre CP-VN kombinasyonu ile daha iyi tümör yan tlar elde edilmifltir (21). Olgular m z n tümü evre IIIB olup, KT sonras %48.1, RT sonras ise %22.2 si tam olmak üzere %74 tümör yan t elde edilmifltir. Elde edilen yan t oranlar n n eski KT rejimlerine göre daha yüksek oldu u (12,15), ve CALGB nin 9431 numaral çal flmas ndaki CP-VN kolu ile karfl laflt r ld nda, bu çal flmada bildirilen kemoterapi sonras %44 ve radyoterapi sonras %73 yan t oranlar na benzer oldu u anlafl lmaktad r (18). De iflik çal flmac lar n faz II çal flmalar ndauygulanan CP-VN induksiyon kemoterapisi yan t oranlar %44-48 olarak bildirilmektedir (5,23). Elde etti imiz yan t oranlar n n benzer olmas, daha k sa uygulama süresi ve tolerabilite gözönüne al nd nda bu tedavi rejiminin daha s k kullan lmas na neden olabilecektir. KT sonras eklenen RT ile yan t oranlar yükseltmekte bu da sa kal ma ve lokal kontrole katk sa lamaktad r. Radyoterapi sonras yan t oranlar eski KT rejimleri ile %56 lardeyken (12), yeni KT rejimleri ile %73 lere yükselmektedir (5,18,23,24). Olgular m zdaki %74 lük oran di er çal flmac lara benzerlik göstermektedir. Radyoterapi sonras yan t de erlendirmesinde olgular m z n hiçbirinde progresyon gözlenmemesi Evre III-B KHDAK tüm olgulara RT eklenmesigereklili inidesteklemektedir. Lokal leri KHDAK olgularda tedavi program n n etkinli ini göstermede tümör yan t ndan daha çok sa kal m süre ve oranlar n n de erlendirilmesi önem tafl maktad r. Sadece RT ile elde edilen medyan sa kal m süreleri randomize çal flmalarda KRT kollar nda medyan ay, HRT kollar nda medyan 12.1 ay, "Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy" (CHART) kolunda medyan 16.5 ay, 5 y ll k sa kal m oranlar %8 dir (6,7,9,11,12). Ard fl k kemoradyoterapi uygulamalar nda medyan sa kal m süreleri 12.2 ay ile 14.1 ay aras nda de- iflmekte, 5 y ll k sa kal m oranlar da %17 lere kadar yükselmektedir (9,12,15). Kemoterapi sonras RT ile eflzamanl 3 farkl KT rejiminin karfl - laflt r ld CALGB 9431 çal flmas n n CP + VN kemoterapisinin uyguland kolda medyan sa kal m süresi 17.7 aya ulaflm flt r (18). Çal flma grubumuzda elde edilen 14.7 ayl k medyan sa kal m süresi ve %15.3 lik 5 y ll k sa kal m oranlar di er çal flmac lar n sonuçlar na benzemektedir. Konvansiyonel RT ile HRT nin karfl laflt r ld ECOG ve CHART çal flmalar nda epidermoid histolojiye sahip olgularda günlük tek uygulama yerine birden fazla fraksiyon uygulamalar n n araflt r ld ECOG çal flmas nda istatiksel anlaml düzeye ulaflmasa da daha iyi tümör yan t ve sa kal m oranlar elde edildi i gösterilmifltir (9). Schild (25) in KRT ile günde 2 kez RT ile eflzamanl KT uygulamas nda, epidermoid d fl 90 SSK Tepecik E itim Hastanesi Dergisi

9 Akci er kanserlerinde kemoradyoterapi histolojili günde 2 kez RT uygulanan olgularda sa kal m n daha iyi oldu u, epidermoid histolojili olgular için ise günde 2 kez uygulaman n istatiksel anlaml l k s n r na ulaflmasa da daha kötüoldu ugösterilmifltir.olgular m z nde erlendirmesinde de, epidermoid histolojili olgular içinde HRT uygulananlarda medyan sa kal m süre ve oranlar daha yüksek olmakla birlikte istatistiksel olarak anlaml bir fark gözlenmemifltir. KHDAK li olgularda, evre ve performans durumu sa kal m etkileyen en önemli prognostik faktör olarak de erlendirilirken, uygulanan tedavi, tedavi öncesi kilo kayb, yafl, histolojik tip, tedaviye cevap di er prognostik faktörler olarak bildirilmektedir (1,12,15,25). Sadece evre III-B olgular n de erlendirildi i bu çal flmada, RT flemas, yafl, histolojik tip, T evresi, nodal evre, KPS, tedavi öncesi kilo kayb, primer KT ye yan t ve kemoradyoterapiye yan t sa kal m etkileyebilecek prognostik faktörler olarak tek ve çok de iflkenli analizlerle de erlendirilmifltir. Tek de iflkenli analizler sonucu, KPS nin % olmas, kilo kayb n n %5 in alt nda olmas, KT ye tam-k smi yan t al nmas, kemoradyoterapiye tam yan t al nmas n n daha iyi prognostik faktörler oldu u, çok de iflkenli analizler sonucunda ise nodal evre, KPS, KT ye yan t, kemoradyoterapiye yan t n sa kal m etkileyenprognostikfaktörleroldu usaptanm flt r. Cilt 14, Say 2, A ustos 2004 Tekbafl na RT uygulamalar nda lokal nüks oranlar %80 lere kadar ç kabilmektedir (2,3,9, 13). Ard fl k ile eflzamanl kemoradyoterapiyi karfl laflt ran Japon çal flmas nda ard fl k kolda lokal bölgesel nüks oran %46.1 olarak (lokal %39.3, supra %6.9) bildirilmifltir (15). CP-VN KT sinin neoadjuvan ve ard ndan eflzamanl kemoradyoterapifleklindeuyguland çal flmada lokal bölgesel nüks %41.1 olarak bildirilirken, olgu say s düflük ve takip süresi k sa olan faz 2 çal flmada %32.2 olarak bulunmufltur (23,24). Olgular m z n de erlendirilmesinde RT sahas nda gözlenen nüks oran %44.3 olarak saptanm fl olup tümör evresi, nodal evre, histolojik tip, tedavi öncesi kilo kayb, farkl fraksiyon RT uygulamas, kemoterapi yan t aras nda fark bulunamazken, kemoradyoterapiye yan - t n istatiksel bir trend oluflturdu u gözlenmifltir. Bir tedavi modelinin rutin kullan ma girmesindeki önemli nedenlerden biri de toksisitesinin kabuledilebilirs n rlardaolmas d r.neoadjuvan KT uygulanan Frans z çal flmas nda derece 3-4 nötropeni oran %36.9, Japon çal flmas nda derece 3-4 lökopeni oran %76.5, CALGB 8433 numaral çal flmas nda ciddi enfeksiyon oran %7 olarak bildirilirken, CP-VN kombine KT sinin uyguland Evre 3-4 olgular n tedavi edildi i çal flmada derece 3-4 nötropeni oran %78.7, CALGB nin 9431 numaral çal flmas ndaki CP-VN kolundaki neoadjuvan KT sonras derece 3-4 nötropeni oran % 55 olarak bildirilmifltir (12,13,16,18,19). Olgular m zda gözlenen %44.1 lik derece 3-4 nötropeni oran n di er çal flmalara göre daha düflük olmas n n 3 haftal k uygulama nedeniyle oldu u düflünülmüfltür. Ancak bu KT program derece 3-4 yan etkiler yönünden düflük olsa da 4 kürün üzerinde KT uygulamas n n güç oldu u dikkat çekicidir. Bu çal flma CP-VN kombinasyonun 3 haftal k uyguland, sadece Evre IIIB olgular n tedavi edildi i olgu say s yüksek say labilecek bir çal flma olma özelli i tafl maktad r. Bu çal flmada elde edilen sonuçlar literatürdeki benzer uygulamalara benzerlik gösterse de bu tedavi rejiminin yeterli oldu u söylenemez. Tedavi sonras tam yan t al nanlardan daha iyi sa kal m elde edilmesi daha yüksek RT dozlar n n kullan lmas n n gereklili ini göstermektedir. Bu amaçla daha az yan etki için 3- boyutlu planlama yap lmas ve/veya radyoptotektör ilaçlar kullan lmas, yan t al nmayan olgular için ikinci hat KT flemalar n n kullan lmas ve tam yan t al nan epidermoid d fl histolojili olgulara proflaktik kranial RT uygulanmas tedavi protokollar n n daha yo un olarak araflt r lmas konuya aç kl k getirecektir. KAYNAKLAR 1. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomised study.jclinoncol1996;14:

10 Özkök ve ark. 2. Perez CA, Pajak TF, Rubin P, Simpson JR, Mohiuddin M, Brady LW, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1987; 1; Petrovich Z, Stanley K, Cox JD, Paig C. Radiotherapy in the management of locally advanced lung cancer of all cell types: final report of randomized trial.cancer1981;15; Goksel T, Akkoclu. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group: Pattern of lung cancer in Turkey, Respiration 2002;69: Felip E, Del Campo JM, Bodi R, Vera R, Casada, Rubio D. Cisplatin and vinorelbine followed by radiotherapy in the treatment of stage III-B non-small-cell lung cancer patients. Am J Clin Oncol 1997;20: Cox JD, Azarania N, Bhardt RW, Shin KH, Emami B, Pajak TF. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: possible survival benefit with greater than or equal to 69.6 Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage III non-small-cell lung carcinoma: report of Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol1990;8: Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Griffiths G, PalmarM.Continuoushyperfractionatedaccelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. CHART Steering committee.radiotheroncol1999;52: Byhardt RW, Pajak TF, Emami B, Herskovic A, Doggett RS, Olsen LA. A phase I/II study to evaluate accelerated fractionation via concomitant boost for squamous, adeno, and large cell carcinoma of the lung: report of Radiation Therapy Oncology Group Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 15; Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, Johnson D, Livingston R, Komaki R, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest OncologyGroup.Chest2000;117: Liao Z, Komaki R, Stevens C, Kelly J, Fossella F, Lee JS, et al. Twice daily irradiation increases locoregional control in patients with medically inoperable or surgically unresectable stage II-IIIB non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys2002;53: Cox JD, Pajak TF, Herskovic A, Urtasun R, Podolsky WJ, Seydel HG. Five-year survival after hyperfractionated radiation therapy for non-small-cell carcinoma of the lung (NSCCL): results of RTOG protocol AmJClinOncol1991;14: Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Green MR. Improved survival in stage III non-smallcell lung cancer: Seven-year follow-up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 trial. J Natl CancerInst1996;88: Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M, Tarayre M, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl CancerInst1991;20; Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, nonsmall-cell lung cancer. A Meta-Analysis. Ann Intern Med1996;125: Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combinationwithmitomycin, vindesine, andcisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. JClinOncol1999;17: Kubota K, Furuse K, Kawahara M, Kodama N, Yamamoto M, Ogawara M, et al. Role of radiotherapy in combined modality treatment of locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1994;12: Komaki R, Seiferheld W, Ettinger D, Lee JS, Movsas B, Sause W: Randomised phase II chemotherapy and radiotherapy trial for patients with locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer: Long-term follow-up of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys2002;53: Vokes EE, Herndon JE, Crawford J Leopold KA, Perry MC, Miller AA, et al. Randomised phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage IIIB nonsmall-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Study J Clin Oncol 2002;20: Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY, Pujol JL, Alberola V, Monnier A, et al. Randomised study of vinorelbine and cisplatin versusu vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced nonsmall-cell lung cancer: Results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12: Gralla R, Herper P, Johnson S, Delgado FM. Vinorelbine in the treatment of non-small-cell lung cancer: Studies with single-agent therapy and in combination with cisplatin. Annals of Oncology 1999;10(Suppl):S41-S SSK Tepecik E itim Hastanesi Dergisi

11 Akci er kanserlerinde kemoradyoterapi 21. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, Weiss GR, Spiridonidis CH, Baker LH et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in thetreatmentofadvancednon-small-celllungcancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1998; 16: Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;30; Viallet J, Brassard MA, Souhami L, Ayoub J, Del Vecchio P, Kreisman H, et al. A phase I/II trial of neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and vinorelbine followed by accelerated irradiation for patients with inoperable nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 1999;85: Rincon DG, Ruiz GC, Velarde JCA, Barreda LM: Long term survival with cisplatin and vinorelbine plus radiotherapy in unresectable non small cell lung cancer phase II study. ASCO San Francisco, May, 2001: Schild SE, Stella PJ, Geyer SM, Bonner JA, Marks RS, McGinnis WL, et al. Phase III trial comparing chemotherapy plus once-daily or twice-daily radiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. Int J RadiatOncolBiolPhys2002;54: Yaz flma adresi: Prof. Dr. Serdar ÖZKÖK Ege Üniversitesi T p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal Bornova, zmir Tel: Fax: ozkoks@med.ege.edu.tr Cilt 14, Say 2, A ustos