Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) primer olarak hava yollarında inflamasyon ve sıklıkla. KOAH nın Sistemik Belirtileri ve Komorbiditeleri

Transkript

1 Eur Respir J 2009; 33: DOI: / Copyright@ERS Journals Ltd 2009 DERLEME KOAH nın Sistemik Belirtileri ve Komorbiditeleri P.J. Barnes* and B.R. Celli # ÖZET: Giderek artan bulgular kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) hava akımı obstrüksiyonundan daha fazlasını içeren kompleks bir hastalık olduğunu göstermektedir. Hava akımı obstrüksiyonunun kardiyak fonksiyon ve gaz değişimi üzerinde sistemik sonuçları olan önemli etkileri vardır. Ayrıca KOAH nın inflamasyondan ve/veya onarım mekanizmalarındaki değişikliklerden kaynaklanması nedeniyle, inflamatuvar mediyatörlerin dolaşıma yayılması, iskelet kasında zayıflama ve kaşeksi gibi, hastalığın önemli sistemik belirtilerine neden olabilir. Sistemik inflamasyon ayrıca iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği, osteoporoz, normositik anemi, akciğer kanseri, depresyon ve diyabet gibi komorbid hastalıkları başlatabilir veya kötüleştirebilir. Komorbid hastalıklar KOAH nın morbiditesini artırarak hastane yatışlarının, mortalitenin ve sağlık bakım maliyetlerinin artışına yol açar. Komorbiditeler KOAH nın tedavisini zorlaştırır ve dikkatle değerlendirilmeleri gerekir. Komorbid hastalıklar için şu anda uygulanan statinler ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör agonistleri gibi tedaviler KOAH hastalarında beklenmeyen faydalar sağlayabilir. KOAH ndaki inflamasyonun tedavi edilmesi aynı zamanda sistemik inflamasyonu ve onunla ilişkili komorbiditeleri de tedavi edebilir. Ancak, fosfodiesteraz 4 inhibitörleri gibi geniş spektrumlu yeni anti-inflamatuvar tedavilerin önemli yan etkilerinin olması nedeniyle gelecekte inhale ilaçlar geliştirilmesi gerekli olabilir. Diğer bir yaklaşım ise, kortikosteroid direncinin, örneğin etkin antioksidanlar kullanarak geri döndürülmesidir. KOAH nın komorbiditeleri ve bunların tedavileri hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Kalp yetmezliği, depresyon, diyabet, iskemik kalp hastalığı, akciğer kanseri, osteoporoz Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) primer olarak hava yollarında inflamasyon ve sıklıkla parenkim yıkımı ile ilişkili yeniden modellenme ve amfizem gelişimi sonucu gelişen hava akımı sınırlaması ile karakterizedir. Ancak çoğu hastada fonksiyonel kapasitenin bozulmasına, dispnenin kötüleşmesine, sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin azalmasına ve mortalitenin artmasına neden olan bazı sistemik belirtiler ile birliktedir. En iyi bilinen belirtiler eş zamanlı kardiyovasküler bozukluğun olması, temel olarak iskelet kası kaybı ve disfonksiyonunu içeren malnütrisyon, osteoporoz, anemi, gastroözofageal reflüde artış ile klinik depresyon ve anksiyeteyi içermektedir (Tablo 1). Daha önemlisi hava akımı sınırlamasının varlığı bir hastada zaman içinde akciğer kanseri gelişme olasılığını oldukça artırmaktadır. Ayrıca KOAH hastaları yaşlıdır ve sıklıkla tıbbi açıdan dikkat gerektiren önemli komorbiditeler ile gelmektedirler. Komorbiditelerin KOAH hastalarında, özellikle hava yolu obstrüksiyonu şiddetli hale geldiğinde hastaneye yatış ve mortalite riskini artırdığına dair şüphe yoktur [l]. Hatta komorbiditeler KOAH nın sağlıkbakım maliyetlerini anlamlı şekilde artırmaktadır [2]. Bu derleme, bu önemli alanda kaydedilen son ilerlemeleri özetlemekte ve bunlardan sorumlu olası temel mekanizmalara yönelmekte olup, bu ilişkiler üzerinde derinlemesine çalışmaların yeni yapılmaya başlandığını kabul etmektedir. KOAH ile bulguları ve komorbiditeleri arasında gözlenen ilişkilere dair iki farklı görüş vardır. Birçoğu için bunlar KOAH lı hastaların akciğerlerinde ortaya çıkan inflamatuvar ve onarım olaylarının sistemik yayılımının bir sonucu olup, sürecin merkezinde hastalık yer almaktayken (Şekil. 1) diğerleri için KOAH nın akciğer belirtileri, sistemik inflamatuvar bir durum ile çoklu organ bozukluğunun ifade çeşitlerinden birisidir [3, 4]. İLGİLİ KURUMLAR *National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK. #Caritas St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA. İLETİŞİM ADRESİ P.J. Barnes Airway Disease Section National Heart and Lung Institute Dovehouse Street London SW3 6LY, UK Fax: p.j.barnes@imperial.ac.uk Geliş Tarihi: 20 Ağustos 2008 Revizyon Sonrası Kabul Tarihi: 05 Ocak 2009 SUPPORT STATEMENT The present review is a summary of a meeting on "Systemic Effects and Comorbidities of COPD" held in Lisbon, Portugal in June The meeting was the sixth in the series "COPD: the Important Questions" and was sponsored by Astra Zeneca (Lund, Sweden). For further details and a list of Chairs and participants, see the Acknowledgments. STATEMENT OF INTEREST Statements of interest for P.J. Barnes and the article itself can be found at statements.dtl European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 33

2 TABLO 1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığının sistemik belirtileri ve komorbiditeleri İskelet kası zayıflığı Kaşeksi: yağsız kitle kaybı Akciğer kanseri (küçük hücreli, küçük hücreli dışı) Pulmoner hipertansiyon İskemik kalp hastalığı: endotel disfonksiyonu Konjestif kalp yetmezliği Osteoporoz Normositik anemi Diyabet Metabolik sendrom Obstrüktif uyku apnesi Depresyon Her iki görüşün de haklılık payı vardır ancak farklı kavramsal ve önemli terapötik sonuçları kastetmektedirler. İlkinde tedavinin amaçları birinci derecede akciğer merkezli olup ikincisinde tedavinin merkezi sistemik inflamatuvar duruma kaydırılmalıdır. Gelecek on yılın KOAH ile hastalığın sistemik ifadeleri arasındaki ilişkileri aydınlatmaya çalışan bir bilgi patlamasına tanıklık edeceği, mekanizmalar hakkında objektif kanıtlar sağlayacağı ve en sonunda KOAH hastalarının tedavisini iyileştireceği çok açıktır. Daha az olası olan bir diğer durum ise, sistemik inflamasyonun faydalı olabileceği, savunma ve onarım mekanizmalarını güçlendirerek koruyucu bir rol oynayabileceğidir ancak bu olası görünmemektedir. Sistemik belirti ile komorbidite arasındaki ayrımı tanımlamak zordur ve bu derlemenin amaçları açısından yazarlar her ikisini beraber ele almaktadır. SİSTEMİK İNFLAMASYON KOAH hastalarında, özellikle hastalık şiddetli olduğunda ve alevlenmeler sırasında, dolaşımdaki sitokin, kemokin ve akut faz proteinlerindeki artış veya dolaşımdaki hücrelerin anormallikleri ile ölçülen sistemik inflamasyona dair kanıtlar vardır [5-7]. Sigara içiminin kendisi sistemik inflamasyona neden olabilir, örneğin toplam lökosit sayısının artması gibi, ancak KOAH hastalarında sistemik inflamasyonun derecesi daha yüksektir. Daha önce tartışıldığı gibi bu sistemik inflamasyon belirteçlerinin akciğer periferindeki inflamasyonun bir yayılımı mı, paralel anormallikler mi yoksa akciğer üzerinde daha sonra etki gösteren bir komorbid hastalıkla mı ilişkili olduğu hala açık değildir. Her durumda bu sistemik inflamasyonun bileşenleri KOAH nın sistemik belirtilerinden sorumlu olabilir ve komorbid hastalıkları kötüleştirebilir. Bu nedenle, klinik sonuçlara ve tedaviye verilen yanıtları ön görmeye yardımcı olabileceği ve tedavi için yeni hedefler belirleyebileceği düşüncesiyle sistemik inflamasyonun doğasını tanımlamaya büyük bir ilgi duyulmuştur. Sistemik inflamasyonun akciğer fonksiyonundaki ivmeli düşüş ile ilişkili olduğu görülmekte olup alevlenmeler sırasında artmaktadır [8, 9]. Sitokinler İnterlökin-6 İnterlökin (IL)-6 KOAH hastalarının sistemik dolaşımında özellikle alevlenmeler sırasında artmaktadır ve KOAH hastalarında bulunan C-reaktif protein (CRP) gibi akut faz proteinlerinin dolaşımda artmasına neden olabilir çünkü hastalık karaciğerden akut faz proteinlerinin salınmasını indüklemektedir [10]. Akut faz proteinlerindeki artış dışında, dolaşımdaki IL-6 nın fonksiyonel etkileri henüz belirlenmiş değildir ancak iskelet kası güçsüzlüğü ile ilişkili olabileceğine dair kanıt mevcuttur. Hava yolu obstrüksiyonu olan veya olmayan yaşlanan bir toplumda plazma IL-6 konsantrasyonları kuadriseps gücü ve egzersiz kapasitesi ile ölçülen kas gücünde azalma olması ile ilişkilidir [11]. Sıçanlarda IL-6 infüzyonu hem kalp yetmezliğini hem de iskelet kası güçsüzlüğünü indükler [12]. Bazı komorbid hastalıklarda dolaşımdaki IL-6 konsantrasyonları yüksek olarak bulunmaktadır. Tümör nekrozis faktör-α KOAH hastalarında plazma tümör nekrozis faktör (TNF)-α ve çözünür reseptörü artmaktadır [13-15] ve TNF-α ayrıca kaşektik KOAH hastalarının dolaşımdaki hücrelerinden salınmaktadır [16]. Dolaşımdaki TNF-α nın en azından kısmen hipoksemi ile ilişkili olduğu görülmektedir [14]. Sistemik TNF-α artışı KOAH hastalarında kaşeksi, iskelet kası atrofisi ve güçsüzlüğün mekanizması olarak sorumlu tutulmuştur. Hayvanlarda TNF-α nın kronik olarak uygulanması kaşeksi, anemi, lökositoz ile, nötrofillerin kalp, karaciğer ve dalak gibi organları infiltre etmesine neden olmaktadır [17]. IL-1β IL-1β da kaşeksi ile ilişkilendirilmiştir, ancak KOAH ile IL-1β gen polimorfizmi arasında bir ilişki olmasına rağmen, KOAH hastalarında plazma konsantrasyonlarında artış veya endojen antagonisti olan IL-1 reseptör antagonistinin konsantrasyonlarında bir düşüş bulunmamıştır [15]. Kemokinler CXCL8 (IL-8) ve diğer CXC kemokinler KOAH hastalarında nötrofil ve monositlerin toplanmasında önemli rol oynamaktadır, ancak KOAH hastalarında dolaşımdaki CXCL8 konsantrasyonları da artmakta olup, bunlar kas güçsüzlüğü ile ilişkilidir [18]. Adipokinler Leptin, enerji dengesinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan bir adipokindir (yağ hücrelerinden kaynaklanan sitokin) ve KOAH hastalarında plazma konsantrasyonları düşük olma eğilimindedir ve normal diurnal varyasyon kaybolmaktadır [14, 15] ancak kaşeksideki rolü belirli değildir. Aksine, besin alımını artıran büyüme hormunu salgılatıcı bir peptid olan grelinin dolaşımdaki konsantrasyonları kaşektik KOAH hastalarında yükselmektedir [19]. Akut faz proteinleri CRP CRP, KOAH hastalarının plazmasında, özellikle akut enfektif alevlenmeler sırasında artan bir akut faz proteinidir. Stabil KOAH da plazma konsantrasyonları şiddetli ve çok şiddetli hastalarda olmasa da [21] hafif-orta derecedeki hastalarda mortalite ile ilişkilidir veya mortaliteye neden olmaktadır [20]. CRP yüksekliği ayrıca sağlık durumu ve egzersiz kapasitesi ile ilişkilidir ve vücut kitle indeksinin (VKİ) önemli bir prediktörü olduğu görülmektedir [22]. Ancak çapraz-kesitsel çalışmalarda CRP nin birinci saniyedeki zorlu ekspiratvuar hacim (FEV 1 ) ile ilişkili olmasına rağmen longitudinal çalışmalarda FEV 1 deki progresif düşüş ile ilişkisi yoktur [23]. CRP ayrıca viral veya bakteriyel nedenlerle ortaya çıkan KOAH alevlenmelerinde artmaktadır [9, 24] ve bir alevlenmeden 2 hafta sonra CRP konsantrasyonunun yüksek olması rekürren alevlenme olasılığını ön görmektedir [25]. 34 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

3 Şe kil 1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) sistemik etkileri ve komorbiditeleri. Periferik akciğer inflamasyonu interlökin (IL)-6, IL-1 ve tümör nekrozis faktör (TNF)- gibi sitokinlerin sistemik dolaşıma yayılmasına neden olarak, C-reaktif protein (CRP) gibi akut-faz proteinlerinin artışına yol açabilir. Sistemik inflamasyon daha sonra iskelet kası atrofisine ve kaşeksiye yol açabilir ve komorbid durumları başlatabilir veya kötüleştirebilir. Sistemik inflamasyon ayrıca akciğer kanserini hızlandırabilir. Alternatif bir görüş ise sistemik inflamasyonun KOAH gibi bazı inflamatuvar hastalıklara neden olmasıdır CRP yüksekliği ile kardiyovasküler riskin öngörülmesi arasındaki bağlantı, bunun KOAH ile kardiyovasküler hastalık insidansındaki artış arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür, ancak sigara içimi gibi belirlenmiş risk faktörleri bu ilişkiyi bozabilir [26]. CRP nin fonksiyonel rolü kesin değildir ve tartışmalıdır. CRP hasarlı dokuya bağlanmakta ve kompleman aktivasyonuna yol açarak endotel hasarına ve dokuda inflamasyona neden olmaktadır. Küçük moleküllü bir CRP1 inhibitörü olan 6-bis(fosfokolin)-heksan hayvan modellerinde CRP nin etkilerini önlemektedir ve bu nedenle kardiyoprotektif olabilir [27]. Ancak son zamanlarda farelerde insan CRP in transgenik aşırı ekspresyonunun ne pro-inflamatuvar ne de pro-aterojenik olduğunun gösterilmesi ile CRP nin rolü hakkında şüphe oluşmuştur [28]. Hatta CRP nin Streptococcus pneumoniae ya karşı doğuştan varolan savunmada önemli rol oynayabileceğini ileri sürecek kadar kanıt mevcut olup, CRP nin inhibe edilmesinin KOAH üzerinde zararlı etkileri olabilir çünkü bu organizma sıklıkla bu hastaların alt hava yollarında kolonize olmaktadır [29]. Fibrinojen Sık alevlenmeler yaşayan KOAH hastalarında plazma fibrinojen konsantrasyonları artmaktadır [8, 30, 31]. Bir popülasyonda plazma fibrinojen yüksekliği, FEV 1 in daha kötü olması ve KOAH nedeniyle hastaneye yatış riskinin artması ile ilişkilidir [32]. Serum amiloid A Serum amiloid (SA)-A, karaciğerdeki ve CRP den farklı olarak, ayrıca inflamasyonlu dokudaki dolaşan pro-inflamatuvar sitokinlerden, salınan bir akut faz proteinidir. Plazmanın proteomik analizi akut KOAH alevlenmeleri sırasında SA-A da artış olduğunu belirlemiştir ve konsantrasyonları alevlenmelerin şiddeti ile koreledir [33]. SA-A Gram-negatif bakterilere bağlanmaktadır ve bakteri enfeksiyonlarına karşı doğuştan var olan savunma mekanizmasının bir parçasıdır, ancak nötrofillerin, monositlerin ve yardımcı T-hücre (Th) Tip 17 nin aktivasyonunu içeren, proinflamatuvar etkileri de vardır [34]. Yeni olarak SA-A nın Tollbenzeri reseptör (TLR) 2 nin aktivatörü olduğu ve inflamatuvar transkripsiyon faktörü nükleer faktör (NF)- κb nin aktivasyonuna neden olduğu keşfedilmiştir [35]. Sürfaktan protein D Sürfaktan protein (SP)-D, kollektin ailesinin bir glikoprotein üyesi olup temel olarak tip II pnömositlerden salgılanmaktadır ve mikroorganizmalara karşı doğuştan var olan savunmada rol oynamaktadır. Serum SP-D konsantrasyonları KOAH hastalarında artmaktadır ve CRP ye göre hastalık şiddeti ve semptomlar ile daha fazla ilişkilidir [36]. SP-D kaynağının sadece periferik akciğer dokusu olması nedeniyle, akciğer inflamasyonunun sistemik dolaşımda inflamatuvar değişikliklere yol açabileceğine dair iyi kanıt sağlamaktadır. Dolaşımdaki hücreler KOAH lı hastaların dolaşımdaki lökositlerinde çeşitli anormallikler bildirilmiştir. Bu akciğerden kaynaklanan inflamatuvar mediyatörlerin dolaşımdaki hücreler veya kemik iliği üzerindeki sistemik etkilerini yansıtıyor olabilir veya dolaşan hücrelerdeki anormallikler sigara içimine yanıt olarak akciğerdeki inflamasyonun artmasında altta yatan mekanizmayı temsil ediyor olabilir. Dolaşan lokösitlerdeki anormalliklerin akciğer dışındaki organlar üzerinde de etkileri olabilir ve bu nedenle komorbiditelere katkıları olabilir. Sistemik inflamatuvar sürecin en önemli parçası, lökositlerin ve trombositlerin dolaşıma salınmasına neden olan kemik iliği aktivasyonudur. Büyük toplum tabanlı bir çalışmada kandaki lökosit sayısı sigara içiminden bağımsız olarak toplam mortalitenin bir prediktörüdür [37, 38]. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 35

4 Monositler Dolaşımdaki monositler CXCL1 (büyüme ile ilişkili onkojen-α) ve kemokin (C-C motif) ligandı (CCL)-2 (monosit kemotaktik protein-1) gibi kemotaktik faktörler tarafından akciğer içinde toplanır ve burada hastalığı oluşturan makrofajlar haline gelirler [39]. Sigara içmeyenlerin veya sigara içen normal kişilerin monositlerine kıyasla, KOAH hastalarının monositleri CXCL1 ve ilişkili kemokin CXCL7 ye (nötrofil aktive edici protein 2) artmış kemotaktik yanıt, ancak CXCL8 ve CXCL5 e (78kD lik epitelyal nötrofil aktive edici peptid) normal yanıt göstermektedir. Ortak reseptör CXCR2 nin ekspresyonunda bir artış yoktur ve CXCR2 döngüsündeki artışın CXCL1 e artmış kemotaktik yanıtı açıkladığı görülmektedir [40]. Bu anormallik dolaşımdaki monositlerde, normal sigara içenlere göre KOAH hastalarının akciğerlerinde makrofajların daha fazla birikmesinden sorumlu olabilecek bir içsel anormallik olabileceğini düşündürmektedir [41]. Sigara içmeyenlerin hücrelerine kıyasla KOAH hastalarının dolaşımındaki monositler lipopolisakkarit stimülasyonundan sonra spontan olarak daha fazla matriks metalloproteinaz (MMP)-9 salgılar [42]. Alveoler makrofajların temel fonksiyonu bakteriler dahil, inhale edilen partiküllerin fagosite edilmesidir. KOAH hastalarının alveoler makrofajlarında alt hava yollarında kolonize olan Haemophilus influenzae ve S. Pneumoniae gibi bakterilerin fagositozunda düşüş görülmektedir, ve bu bakteriyel alevlenmelerde ve immün inflamatuvar yanıtın oluşturulmasında rol alıyor olabilir. KOAH hastalarının monositleri sigara içen ve sigara içmeyen normal kişilerin hücrelerine benzer fagositik potansiyele sahiptir ancak makrofaj haline dönüştüklerinde, alveoler makrofajlarda gözlenendekine benzer fagositoz defekti göstermektedirler [43]. İnert partiküllerin yakalanmasında bir bozukluk olmaması nedeniyle bu defekt, genel bir fagositoz defekti gibi görünmemektedir. Bu defektin sorumlusu çöpçü reseptörlerindeki bir defekt olamaz ancak bakterilerin yakalanması için gerekli olan fagositik mekanizmadaki intraselüler bir defekt olabilir. Bu da akciğerlerde makrofajlara dönüşen monositlerde bakterilere karşı doğal immünitenin bozulmasına neden olabilecek içsel bir defektin olduğunu düşündürmektedir. Nötrofiller KOAH hastalarında dolaşımdaki nötrofil sayısı artmamaktadır ancak dolaşımdaki nötrofil sayısı ile FEV 1 arasında ters bir korelasyon vardır [44]. Sigara içenlerde nötrofillerin döngüsü artmış olabilir çünkü nötrofillerin pulmoner dolaşımda dolaştığı ve daha sonra kemik iliğindeki artmış üretim nedeniyle periferde değiştirildiği görülmektedir [45]. Tavşanlarda, IL-6 ve granülositmakrofaj koloni-stimüle edici faktör (GM-CSF) kemik iliğindeki üretimi artırmanın yanında dolaşımdaki nötrofillerin üzerindeki L-selektini azaltarak pulmoner mikrodolaşımda seçici sekestrasyonu teşvik eder [46, 47]. Sigara içen ve içmeyen normal kişilere kıyasla amfizemli hastalarda formil-metiyonil-lösilfenilalanine kemotaktik yanıtlar ve dolaşımdaki nötrofillerin proteolitik aktivitesi artmaktadır ve bu da dolaşan hücrelerdeki bir anormalliği göstermektedir [48]. KOAH hastalarının nötrofilleri de uyarıcı ajanlara yanıt olarak reaktif oksijen türevlerinin üretiminde artış göstermektedir [49]. Sigara içen normal kişilere kıyasla KOAH hastalarının dolaşımındaki nötrofillerde spontan apopitoz açısından bildirilmiş bir farklılık olmamasına rağmen, L-selektinde azalma ve Mac-1 (CDllb) ekspresyonunda artış vardır [50]. Lenfositler Dolaşımdaki lenfositlerde meydana gelen değişiklikleri yorumlamak zordur çünkü dolaşımdaki lenfositlerin akciğerler içine toplanmasını yansıtıyor olabilirler. Bazı çalışmalarda KOAH hastalarının toplam T-hücre popülasyonunda bir değişiklik yoktur ancak B-lenfositlerinde artış vardır [51, 52]. Ayrıca KOAH hastalarının periferik T-lenfositlerinde apopitoz artışı ile Fas, TNF-α ve transforme edici büyüme faktörü (TGF)-β ekspresyonunda artış vardır [53]. Daha yeni bir çalışma özellikle Fas eksprese eden CD8+ hücrelerinde artış bildirmektedir, bu da CD8+ T-hücrelerinin apopitozunda artış olabileceğini göstermektedir [54]. Alt küme analizi, interferon (IFN)-γ eksprese eden CD4+ hücrelerinde hafif bir artış ve IL-4 eksprese eden hücrelerde azalma olduğunu göstermiş olup, bu da CD8+ hücresi alt kümelerinde bir değişiklik olmaksızın periferik dolaşımda Th1 baskınlığını göstermektedir [55]. Sigara içen normal kişilerin dolaşımında γδ T-hücreleri artmaktadır, KOAH hastalarında bu oluşmaz [56]. Doğal katil hücreler KOAH nda dolaşımdaki doğal katil hücrelerin sitotoksik ve fagositik fonksiyonunda azalma olduğu bildirilmiştir ancak bu gözlemin anlamı net değildir [57, 58]. KOAH VE BOZULMUŞ FONKSİYONEL KAPASİTE Fonksiyonel kapasite, fiziksel fonksiyonları yerine getirme yeteneği ile ilişkilidir. Temel olarak kalp yetmezlikli hastalarda araştırılan bu kavram aerobik (hücresel oksijen kullanımı) iş yapabilme yeteneği ile ilişkilendirilmiştir ve pratik olarak egzersiz kapasitesi şeklinde ölçülmektedir. Fonksiyonel kapasitenin değerlendirilmesi, formal kardiyopulmoner egzersiz testi ile ve altın standart olan pik oksijen alımı ölçülerek yapılmaktadır. 6-dakikalık yürüyüş mesafesi (6MWD) veya mekik yürüme testi gibi basit alan testleri kısıtlı fizyolojik bilgi sağlamaktadır, ancak prognostik güçleri ve klinikte uygulanabilirlikleri mükemmeldir. Taşınabilir pedometrelerin ve hızlandırıcıya dayalı aktivite monitörlerinin yeni kullanıma girmesi, KOAH hastalarının gerçek aktivite seviyesi ve fonksiyonel kapasitesini belirlemeye daha fazla yardımcı olabilir. Enteresan olarak, bir çalışmanın sonuçları 6MWD nin 24-saatlik aktivite seviyesi ile oldukça iyi korele olduğunu (r=0,76) ve sürekli aktivite seviyesinin gerçek ölçümü için bir belirteç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir [59]. Daha fazla çalışma yapılması, yeni aktivite ölçücü araçların rolünü netleştirmeye yardımcı olacaktır. Egzersiz yapabilme kapasitesi, solunum sistemi ve kardiyovasküler pompanın oksijeni çalışan kaslara taşıyabilme yeteneğine bağlıdır. Normal kişilerde ve KOAH hastalarında egzersize yanıtın spesifik ayrıntıları bu makalenin konusu dışındadır ve okuyucu özellikle bu alana hitap eden derlemelere yönlendirilmektedir [60]. Klinik KOAH lı hastalarda fonksiyonel bozukluğun çok önemli olduğu açıktır ve kısmen solunum fonksiyonundaki bozukluğa atfedilebilmesine rağmen, artmakta olan kanıtlar eş zamanlı bulunan sistemik bileşenlerin rolü olduğunu desteklemektedir. Bu faktörlerin tanınması, KOAH şiddetinin daha kapsamlı değerlendirilmesini sağlar. Pik oksijen alımındaki düşüş ve düşük 6MWD ile ölçülen azalmış egzersiz kapasitesi, mortaliteyi FEV 1 e göre daha iyi ön görmektedir [61, 62]. Egzersiz eğitimi ile yapılan pulmoner rehabilitasyonun egzersiz kapasitesi- 36 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

5 ni artırdığı gösterilmiştir ve böylece hastaların fonksiyonel kapasitesini değiştirmek mümkündür [63, 64]. Kontrolsüz bir çalışmanın ön sonuçları pulmoner rehabilitasyonun sağ kalımı artırabileceğini ileri sürmektedir ancak bunun klinik sonuçları etkileyip etkilemeyeceğinin resmi olarak test edilmesi gerekmektedir. Pulmoner faktörler Akciğerin, fonksiyonel sınırlamaya katkıda bulunan fizyolojik faktörlerinin hepsi birbiri ile ilişkilidir ve her bir faktörün genel fonksiyonel kapasite üzerindeki bağımsız etkisini ayırmak çok zordur. Klasik olarak, KOAH nın FEV 1 sınırlaması derecelendirilerek tanımlanması, evrelendirilmesi ve izlenmesine rağmen [65] artmakta olan kanıtlar statik ve dinamik hiperinflasyonun gerçek obstrüksiyon derecesine göre fonksiyonel dispneyi belirlemede daha önemli olduğunu göstermektedir [66]. Benzer şekilde, fonksiyonel dispne seviyesi hava akımı obstrüksiyonunun derecesine göre mortalitenin daha iyi bir prediktörüdür. KOAH hastalarında arteriyel oksijen ve karbon dioksit seviyesi genel fonksiyonel bozukluğa önemli katkıda bulunmaktadır ve az miktarda araştırılmış olmasına rağmen, KOAH hastalarında azalmış fonksiyonel kapasitenin hiperinflasyon ile intra-torasik basınçlardaki geniş dalgalanmalardan kaynaklanan kalp yükündeki artışa sekonder kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olması mümkündür. Sistemik faktörler Uzun süre boyunca aktiviteyi ölçme ve kaydetme yeteneğinde olan cihazların geliştirilmesi, KOAH hastalarının ileri derecede inaktif olduğunu göstermiştir [59]. Artık bazı şiddetli KOAH hastalarının beraberinde kas kitlesinde kayıp ve belirgin malnütrisyon geliştirdiği kabul edilmektedir [67]. İster sistemik inflamasyon veya kullanmama atrofisinin, ister her ikisinin ortak bir sonucu olsun, kardiyopulmoner egzersiz testinde pik egzersiz oksijen alımında düşüklük ve azalmış 6MWD ile gösterilen egzersiz kapasitesinin, kötü klinik sonuç açısından önemli prediktif faktörler olduğu bilinmektedir [68]. İlginç bir şekilde, akciğer fonksiyonunu kaybetme açısından küçük bir yeri olan şiddetli KOAH hastalarında FEV 1 deki düşüş zaman içinde yavaşlarken, 6MWD azalmaya devam etmektedir ve hastalık progresyonunu değerlendirmeye gerçekten yardımcı olabilir [69]. Anemi, osteoporoz ve kardiyovasküler bozukluk gibi diğer faktörler de fonksiyonel kapasitedeki düşüşe katkıda bulunmaktadır. BODE indeksi (VKİ, obstrüksiyon derecesi, dispne ve egzersiz kapasitesi) gibi çok boyutlu araçların kullanılması, KOAH nın çok boyutlu doğasını ifade etme kapasitesini artırabilir [70]. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi anketleri gibi diğer araçlar, örneğin St George's Solunum Anketi ve Kronik Solunum Anketi, hastalığın global bir tanımını sağlamaktadır ve KOAH nın karmaşık doğasını daha iyi göstermede çok faydalı olabilirler. KOAH NDA KAS DİSFONKSİYONU VE MALNÜTRİSYON İskelet kası güçsüzlüğü, KOAH nın en temel sistemik etkilerinden birisidir ve sıklıkla buna yağsız kitle kaybı (FFM) eşlik etmektedir [67]. Ancak kas güçsüzlüğü genel kaşeksiden önce görülebilir [71]. Vücut ağırlığı normal olan bir erkekte, iskelet kası toplam vücut kitlesinin ~%40-50 sinden sorumludur. İskelet kasındaki protein döngüsü, protein sentezi ile yıkımını dengeleyen dinamik bir süreçtir. Ancak çoğu akut ve kronik hastalıkta kas proteinlerinin net yıkılımı nedeniyle kas kitlesi kaybı ortak bir özelliktir. Çoğul travma ve sepsis gibi akut hastalıklarda bu kayıp genellikle büyüktür ve hızla ortaya çıkar. KOAH gibi kronik hastalıklarda kas kitlesi kaybı daha yavaş bir hızda olmaktadır. Yaşlanma sürecinde sarkopeni olarak isimlendirilen çok yavaş ancak yaygın bir kas kitlesi kaybı olabilir. Bazı çalışmalar KOAH hastalarında iskelet kasının fonksiyon ve yapısının değiştiğini göstermiştir. İnsan çalışmalarından elde edilen veriler, iskelet kası atrofisinin KOAH nda belirgin ve IIA/ IIx tipi kas liflerine spesifik olduğunu açıkça göstermektedir [72]. Hatta bu anormallikler solunum fonksiyonu, egzersiz intoleransı, sağlık durumu, mortalite ve sağlık-bakım kaynaklarının kullanımı ile ilişkilidir [73]. Kasların erimesinin beraberinde kas güçsüzlüğü olmaktadır, ve bu KOAH hastalarında hastalık şiddetinden bağımsız olarak egzersiz kapasitesinin önemli bir belirleyicisidir. Şiddetli KOAH nda kaslardaki erimenin alevlenme sonrası hastaneye yeniden yatış riskinde artış ve mekanik ventilasyon desteği ihtiyacında artış gibi morbiditeler üzerinde önemli etkileri vardır. Hatta kaslardaki erime, akciğer fonksiyonu, sigara içimi ve VKİ nden bağımsız olarak KOAH nda mortalitenin önemli bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır [74, 75]. Mekanizmalar Periferik kas disfonksiyonu muhtemelen KOAH nın en fazla üzerinde çalışılmış sistemik etkisi olmasına rağmen mekanizmaları hala tam anlaşılmamıştır ancak inaktivite önemli bir faktör olarak ortaya çıkmaktadır, çünkü diyafram ve addüktör polisis gibi aktif olan kaslar, kuadriseps ve vastus lateralis gibi inaktif kasların aksine, genellikle güçsüz değildir [76]. Hatta deltoid ve diyafram, kuadrisepsin gösterdiği biyopsi özelliklerini göstermemektedir [77]. KOAH hastaları çok hareketsizdir ve alevlenmeler sırasında hareket daha da azalmakta [59], hastalar akut alevlenme zamanlarında kuadriseps gücünü yitirmektedir [18]. İster inaktivite, ister inflamasyonun şiddetlenmesi veya her ikisi nedeniyle olsun, alevlenme sırasında egzersiz kapasitesi anlamlı şekilde azalmakta ve ataklardan sonraki 1 yıla kadar normale dönmemektedir [78]. İskelet kası güçsüzlüğündeki sinyal iletim yolakları artık daha iyi anlaşılmıştır [79]. İskelet kasında protein yıkılımı lizozom yolağı, kalsiyuma bağımlı proteazlar, kalpain ve 26S ubikuitin proteazom yolakları gibi bazı proteolitik sistemler yoluyla olmaktadır. Kas kitlesi kaybı, substrat ve protein metabolizma kontrolündeki değişiklikler ile kas hücresinin rejenerasyonu, apopitozu ve farklılaşmasını içeren karmaşık bir süreçtir. Protein yıkılımı protein sentezini aştığında, protein metabolizmasındaki bozukluk kas atrofisine neden olabilir. Ancak KOAH nda bu dengenin hangi parçalarının bozuk olduğu ve bunun azalmış protein sentezinin mi yoksa artmış protein yıkımının bir sonucu mu olduğu açık değildir. Kaşektik KOAH hastalarında miyofibriler protein yıkımının arttığı gösterilmiştir ancak maalesef protein sentezi ile ilgili hiçbir veri yoktur [80]. İleri derecede düşük kilolu KOAH hastalarının iskelet kası hücrelerinde apopitoz artmıştır [81]. Ancak bu gözlem kas erimesi olan ve kilosu stabil olan KOAH hastalarında henüz doğrulanmamıştır [72]. İn vitro çalışmalar ve hayvan çalışmaları kas hücresinin farklılaşması ve rejenerasyonundaki bozukluğun iskelet kası atrofisine katkıda bulunabileceğini ileri sürmektedir ancak bu bulguların KOAH ile ilgisi henüz belirlenmemiştir. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 37

6 Bazı çalışmalar sistemik inflamasyonun, kilo kaybının ve kas kitlesindeki erimenin patogenezinde rol alan önemli bir faktör olduğunu ileri sürmektedir [67]. KOAH hastalarının iskelet kasındaki NF-κB aktivasyonu, kas atrofisinin uyarılması için yeterli olabilir [82, 83]. Aksine, NF-κB nin inhibe edilmesi birçok deneysel atrofi modelinde kas kitlesini onarmaktadır ve bu da süreç içinde NF-κB nin önemli bir rolü olduğu manasına gelmektedir. Yeni olarak fiziksel aktivitenin kendisinin sistemik inflamasyon oluşturabileceği, KOAH hastalarının iskelet kasında düşük olan [85] transkripsiyon faktörü peroksizom çoğaltıcı ile aktive olan γ koaktivatör (PGC)-lα nın fonksiyonundaki azalmanın buna aracılık edebileceği [84] anlaşılmıştır. KOAH nda inflamasyona ek olarak iskelet kası disfonksiyonunun gelişmesi ve progresyonu oksidatif stres artışı, reaktif oksijen türevlerinin (ROT) üretiminin artışı ve/veya antioksidan kapasitesinin azalması ile ilişkilendirilmiştir. KOAH hastalarında dinlenme sırasında, sub-maksimal egzersiz sonrası ve hastalık alevlenmeleri sırasında plazmadaki peroksidasyon ürünlerinin artması nedeniyle KOAH hastalarının iskelet kasındaki oksidatif stres artabilir [86]. ROT kas proteolizini artırabilir, kasa spesifik protein ekspresyonunu inhibe edebilir ve kas hücrelerinde apopitozu artırabilir [87]. KOAH hastalarından alınan iskelet kası biyopsileri, oksidatif stresteki artışın bir kanıtı olarak protein karbonilasyonunun arttığını göstermektedir [88]. Hatta KOAH hastalarının iskelet kasında indüklenebilir nitrik oksit sentaz ekspresyonu ve nitrotirozin üretimi artmaktadır ve bu da iskelet kasının oksidatif strese ek olarak, yine protein yıkımına katkıda bulunabilen nitrozativ strese maruz kaldığını göstermektedir [82]. KOAH hastalarının iskelet kasındaki antioksidan savunmalarda meydana gelen değişiklikler hakkında az şey bilinmektedir ancak kasta antioksidanların arttığına dair kanıt mevcut olup olasılıkla oksidatif stresteki artışı yansıtmaktadır [89]. Tedavi Pulmoner rehabilitasyon KOAH hastalarında iskelet kası disfonksiyonunu düzeltmektedir ve egzersiz kapasitesindeki düzelme ile vastus lateralis kası biyopsilerinde mitokondrilerdeki oksidatif enzim içeriğindeki artış bunu desteklemektedir [90]. Ancak akciğer transplantasyonundan sonra bile fonksiyon asla normale dönmemektedir. Belki oksidatif stresin azaltılmasına yardımcı olabilen veya periferik kas disfonksiyonundan sorumlu temel patofizyolojik mekanizmaları değiştirebilen ilaçların geliştirilmesi, tüm kas fonksiyonunun eski haline getirilmesine ve klinik sonuçların iyileştirilmesine yardımcı olabilir. KARDİYOVASKÜLER HASTALIK Akciğerler ve kalp arasında mevcut olan anatomik ve fonksiyonel ilişki öyle kuvvetlidir ki organlardan birini etkileyen bir disfonksiyonun diğerinde de bazı sonuçlarının olması mümkündür. Bu etkileşim KOAH hastalarında önemli olup iki ilişki tipi şeklinde özetlenebilir. Birincisi, sigara içimi ve koroner arter hastalığı (KAH) veya konjestif kalp yetmezliği ve KOAH gibi benzer riskleri paylaşan patolojiler ile ilişkilidir; ve ikincisi, intratorasik mekanik yüklerin artmasından kaynaklanan sekonder pulmoner hipertansiyon ve ventriküler disfonksiyon gibi primer akciğer hastalığının neden olduğu kalp disfonksiyonudur. KAH ve ateroskleroz KOAH ve KAH nın her ikisi de yaygın olup sigara dumanı maruziyeti, ileri yaş ve sedanter hayat gibi ortak risk faktörlerini paylaşmaktadır. Hava akımı kısıtlılığı olan hastalarda miyokart infarktüsü nedeniyle ölüm riskinin anlamlı şekilde daha yüksek olduğu ve bunun yaş, cinsiyet ve sigara içim öyküsünden bağımsız olduğu gittikçe daha belirgin hale gelmiştir [91]. Yaklaşık 6,000 hastayı içeren ve bu hastaların 14 yıl boyunca izlemi yapılan Akciğer Sağlığı Çalışmasında [92] FEV 1, miyokart infarktüsünden ölüm olasılığının bağımsız bir prediktörüydü. Sigara içim öyküsü de dahil edildiğinde sonuç hala bu şekildeydi [92]. KOAH ı hafif olan hastaların solunum yetmezliği yerine kardiyovasküler nedenlerle ölüm şansı gerçekten daha yüksektir [93]. KOAH ve aterosklerotik vasküler hastalık gelişmesi ile ilişkili risk faktörleri arasında belirgin bir çakışma vardır. Klinik olarak akciğer fonksiyon bozukluğu (FEV 1 ) ile kardiyovasküler morbidite ve mortalite arasında kuvvetli bir korelasyon vardır. Ancak KOAH hastalarında sigara içme durumundan bağımsız olarak fatal miyokart infarktüsü riski yüksektir [94]. Büyük bir popülasyon çalışması, şiddetli ve çok şiddetli KOAH hastalarında kardiyovasküler hastalık riskinin >2 kat daha yüksek, hipertansiyon prevalansının 1,6 kat daha yüksek ve hastaneye yatış riskinin daha yüksek olduğunu gösterdi [1]. En ilgi çekici bağlantı ise KOAH ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkta düşük dereceli sistemik inflamasyon varlığı olup, olasılıkla her iki patolojiyi de yürüten faktör bu olabilir. KOAH ndaki sistemik inflamasyon, bu hastalardaki iskemik kalp hastalığının ve aterosklerozun patogenezinden sorumlu tutulmuştur [67]. Aterosklerotik plaklar KOAH hastalarının periferik akciğerlerindekine benzer şekilde, düşük dereceli inflamasyon, makrofaj sayısı ve IFN-γ salgılayan Th1 lenfosit sayısında artış göstermektedir [95, 96]. Bu ilişkilerin gücünün ve sorumlu mekanizmaların tümüyle aydınlatılmamış olmasına rağmen, mevcut bulgular KOAH hastalarının eş zamanlı ateroskleroz açısından taranması gerektiğini ve aynı derecede önemli olarak aterosklerotik kalp hastalığı açısından değerlendirilen hastaların eş zamanlı hava akımı sınırlaması varlığı açısından da araştırılması gerektiğini göstermektedir. Kalp yetmezliği KOAH ve konjestif sol ventrikül yetmezliği arasındaki ilişki açısından az çok kanıt mevcuttur. Ancak KOAH nı ortak inflamatuvar bir zemini paylaşan bir hastalıklar grubu olarak sunan teorinin merkezinde, KOAH hastalarındaki azalmış sol ventrikül fonksiyonunun gerçek prevalansı büyük oranda bilinmemektedir ve klinik olarak tam tanımlanmamıştır. Bir çalışma daha önce tanı almamış KOAH hastalarında sol ventrikül yetmezliği prevalansının ~%20 olduğunu göstermiştir [97]. Ancak semptom ve belirtilerin çakışması KOAH nda kalp yetmezliği tanısını zorlaştırmaktadır. B-tipi natriüretik peptid veya N-terminal prohormon beyin natriüretik peptid (NT-proBNP) ölçümü KOAH hastalarında kalp yetmezliğini ayırt etmenin iyi bir yoludur [98] ve akut KOAH alevlenmelerini dekompanze kalp yetmezliğinden ayırt etmede faydalı olabilir [99]. Plazmadaki yüksek NT-proBNP seviyesi KOAH hastalarında fiziksel aktivite düşüklüğü ile koreledir ve bu da sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun performans düşüklüğüne katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir [100]. En azından amfizemli hastalarda kalp boyutlarının azaldığı ve hiperinflasyonlu hastalarda gerçek intra-torasik kan hacminin azaldığına dair bazı deliller vardır. Akciğer hacim küçültme cerrahisinden sonra intra-torasik kan 38 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

7 hacmindeki artış ve sol ventrikül fonksiyonunda olduğu ileri sürülen iyileşme, inflamasyon ile akciğer ve kalpte meydana gelen paralel patolojik bozukluktan çok intra-torasik basınç değişiklikleri ile ilişkili görünmektedir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon Klinik pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hafif-orta evredeki hastalarda dinlenme sırasında çok sık görülmez ancak egzersiz sırasında gelişebilir. Ancak hava yolundaki bozukluk derecesi ile orantısız olan, primer pulmoner hipertansiyonlu hasta gibi davranan şiddetli PAH u olan bir hasta alt kümesi (%1-3) mevcuttur [101]. Akciğer hacim küçültme cerrahisi (LVRS) veya akciğer transplantasyonu uygulanan çok şiddetli KOAH hastalarının yaklaşık %50 sinde orta-şiddetli seviyede PAH vardır [102]. Son dönem KOAH ve pulmoner hipertansiyon veya kor pulmonaleli bu hastalarda yapılan postmortem çalışmalar, pulmoner müsküler arterlerde intima genişlemesi yapan kas, fibrozis ve elastozis birikimi olduğunu göstermektedir [101]. LVRS sırasında alınan akciğer dokusu örnekleri, hafif KOAH ile kıyaslandığında intima genişlemesi ile media kalınlığında azalma göstermektedir. Hafif-orta dereceli KOAH nda iyi diferansiye olmamış düz kas hücrelerinin proliferasyonu, elastik ve kollajen liflerin birikimi nedeniyle intima tabakası genişlemekte, lümen ve arteriolar müskülarizasyon azalmaktadır. Daha az şiddetli KOAH nda hipoksik vazokonstrüksiyonun ventilasyon-perfüzyon oranındaki dengeye katkısı daha büyük olma eğilimindedir ancak ileri evrelerde etkisi daha düşüktür. Hücre büyümesini düzenleyen endotel kaynaklı vazoaktif mediyatörlerin ekspresyon ve salınımında değişikliklerin meydana geldiği endotel disfonksiyonu, KOAH nda yaygın bir özelliktir ve hastalığın doğal seyri sırasında erken dönemde ortaya çıkabilir. Bu disfonksiyon, başka faktörlerin neden olduğu vasküler yapı ve fonksiyondaki daha ileri değişikliklere temel teşkil etmektedir. KOAH ndaki PAH un doğal seyrindeki ilk olayın, sigara dumanındaki ürünlerin neden olduğu endotel hasarının ardından endotelyal nitrik oksit sentaz ve prostasiklin sentaz ekspresyonunun azalması ve endotel fonksiyonunun bozulması olduğuna dair yeni kanıtlar mevcuttur [103]. Hastalık ilerlediğinde, devam eden hipoksemi ve inflamasyon daha fazla pulmoner vasküler yeniden modellenmeye neden olabilir ve sigara içiminin ilk etkilerini yükseltir [104]. PAH bulgularına rağmen KOAH nda PAH tedavisi için sistemik ve selektif vazodilatörlerin rutin olarak kullanımı önerilmemektedir çünkü pulmoner arter basıncında (kalp debisinde artış olsun veya olmasın) meydana getirilen hafif düşüşler gaz değişiminde bozulmaya neden olmaktadır ve uzun süreli tedavi sırasında klinik faydaya dair bir kanıt yoktur. Selektif vazodilatörlerin kullanımının sonuçlar üzerindeki uzun vadedeki etkisi belirlenmemiştir. Hipoksemik KOAH hastalarındaki PAH için en etkili tedavinin uzun süreli oksijen tedavisi olduğu görülmektedir, çünkü oksijen verilmesi PAH un ilerlemesini yavaşlatmaktadır. KOAH ndaki pulmoner hipertansiyon tedavisi için hedefe yönelik yeni ajanların potansiyeline dikkatle yaklaşılmalıdır çünkü bu ilaçlardan bazıları hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonu inhibe edebilir ve gaz değişiminde daha fazla bozukluğu uyarabilir. Sistemik inflamasyonun KOAH ndaki PAH a katkısı henüz net değildir. Hafif KOAH hastalarında bile pulmoner damarlardaki inflamasyonda, periferik hava yolları parankiminde görülen aynı hücreler, yani makrofajlar, CD8+ T-lenfositler ve nötrofiller yer almaktadır [104]. Dinlenme sırasında kalp fonksiyonu Daha hafif KOAH lı hastaların büyük kısmında dinlenme sırasında sağ kalp fonksiyonu normaldir. Hepsinde değil ama bazı hastalarda hastalık şiddeti arttıkça (daha fazla hava akımı sınırlaması) sağ ventrikül disfonksiyonu gelişmektedir. LVRS açısından değerlendirmenin bir parçası olarak sağ kalp kateterizasyonu uygulanan hastaların derlendiği yeni bir yayında, ortalama pulmoner arter basıncının >25 mmhg (>3,33 kpa) olması şeklinde tanımlanan hafif pulmoner hipertansiyon prevalansı ~%50 dir [102]. FEV 1 ile pulmoner arter basıncı arasında ılımlı ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardır. Tersineortalama basıncın >35 mmhg (>4,65 kpa) olması şeklinde tanımlanan anlamlı pulmoner hipertansiyon prevalansı düşüktür ve hava akımı sınırlamasının derecesi ile ilişkili görünmemesi, KOAH nın bir sonucu olmaksızın pulmoner hipertansiyon bulguları veren bağımsız bir KOAH lı hasta fenotipi olabileceğini düşündürmektedir. Hastaların mavi, siyanotik görünümde olduğu gerçek kor pulmonale prevalansının azaldığı görülmektedir. Bunun kesin nedeni açık değildir ancak hipoksemik hastalara oksijen takviyesinin erken dönemde verilmesi ve böylece pulmoner vasküler konstrüksiyonun ana nedeninin önlenmesi veya KOAH lı hastalara verilen daha iyi tedavilerin genel etkisi ile ilişkili olabilir. Egzersiz sırasında kalp fonksiyonu Pulmoner dolaşımın ve kalbin egzersize verdiği yanıt daha karmaşıktır. KOAH ilerledikçe egzersiz kapasitesi düşer ve daha şiddetli KOAH nda egzersizi kısıtlayan faktör solunum kısıtlılığıdır. Bu, hastaların düşük egzersiz seviyelerinde dispneik hale geldiği ve egzersize devam edemedikleri manasına gelmektedir [66]. Ancak egzersiz sırasında ilave mekanizmalar da kardiyovasküler fonksiyonu etkileyebilir. Egzersiz sırasında artan ventilasyon ihtiyacına direnç nedeniyle ve dinamik hiperinflasyonun bir sonucu olarak hastalarda nispeten yüksek intra-torasik basınçlar gelişir. Kardiyopulmoner egzersiz testlerinin uygulandığı şiddetli KOAH hastalarında yapılan bir çalışmada özefageal balon ile ölçülen intratorasik basınçlardaki dalgalanmalar soluk alma sırasındaki -16 cmh2o (-2,13 kpa) negatif basınç değerleri ile soluk verme sırasındaki 24 cmh 2 O (3,19 kpa) değerleri arasında değişmiştir [105]. Egzersiz kapasitesi ve oksijen palsi ile en fazla ilişkili olan değişkenler soluk alma sırasında intratorasik basınçta meydana gelen değişiklikler ve soluk alma sonundaki basınçtır. Bu bulgular en iyi şekilde, kalbin egzersiz sırasında kardiyak çıkışı normalde artırması gerekirken bunu yapamaması şeklinde açıklanabilir, çünkü kendisini saran basınç fonksiyonunu bozmaktadır. Gerçekten sağ kalp kateterizasyonu, hem egzersiz sırasında hem de istemli hiperventilasyon ile hiperinflasyonu olan şiddetli KOAH hastalarının sol ventrikül disfonksiyonunu gösterecek şekilde, yüksek pulmoner ve kapiller saplama basınçlarına neden olan yüksek negatif intratorasik basınçlar geliştirdiğini göstermektedir [106]. Bu çalışmalar beraber ele alındığında, dinlenme halindeki hiperinflasyonu zaten kısıtlayıcı bir problem olan KOAH hastalarında, EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 39

8 egzersiz veya artmış solunum ihtiyacı ile ilişkili olan dinamik hiperinflasyonun kalp fonksiyonunu mekanik olarak kısıtladığını göstermektedir. Gerçekten hiperinflasyonu en yüksek olan hastalar, hava akımı sınırlaması benzer ancak daha düşük hiperinflasyonu olan hastalara kıyasla, isowork kardiyopulmoner egzersiz testi sırasında oksijen palsinde düşüş (stroke hacminin indirek bir ölçütü) bulgusu vermektedir. LVRS sonrası intratorasik kan hacmi ve kalp fonksiyonunun düzeliyor olması gerçeği bu hipotezi desteklemektedir [107]. Arteriyel sertleşme ve endotel fonksiyonu Vasküler hastalığın bir sonucu olan arteriyel sertleşme kardiyovasküler olayların iyi bir prediktörüdür ve aortik nabız dalga yüksekliği ölçülerek veya radyal arter tonometri ile noninvaziv şekilde değerlendirilebilir [108]. KOAH hastalarında, sigara içicisi olan ve sigara içmeyen normal kişilere kıyasla arteriyel katılık artmakta olup hastalığın şiddeti veya dolaşımdaki CRP konsantrasyonları ile ilişkili değildir [109, 110]. KOAH hastalarında arteriyel sertliğin artması hastaları sistemik hipertansiyona ve yüksek kardiyovasküler hastalık riskine yatkın kılabilir [111]. Arteriyel sertleşme bağ dokusu veya inflamasyondaki anormallikler gibi ortak patolojik mekanizmaları yansıtabilir veya KOAH ile ilişkili sistemik inflamasyona bir yanıt olabilir. Arteriyel sertleşmeyi azaltan bir mekanizma endotelyal NO üretiminin bozulmasıdır. Amfizemli KOAH hastalarında akım-aracılı vazodilatasyon bozuktur ve bu olasılıkla sistemik inflamasyona yanıt olarak endotel fonksiyonundaki genel bir bozukluğu yansıtıyor olabilir [112]. Endotel fonksiyonundaki defekt, dolaşımdaki endotel hasarını onaran ve normal fonksiyonu devam ettiren endotelyal progenitör hücrelerdeki azalmayı yansıtıyor olabilir [113]. NORMOSİTER ANEMİ Yaygın öğretinin aksine yeni çalışmalar KOAH hastalarında, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda anemi prevalansının yüksek olup %15-30 arasında değişirken, polisiteminin (eritrositoz) nispeten nadir (%6) olduğunu göstermiştir [ ]. Hemoglobin seviyesi fonksiyonel dispnede artma ve egzersiz kapasitesinde azalma ile kuvvetle ve bağımsız bir şekilde ilişkilidir ve bu nedenle fonksiyonel kapasite yanı sıra düşük yaşam kalitesine katkıda bulunan önemli bir faktördür [115, 117]. Bazı çalışmalarda anemi mortalitenin bağımsız bir prediktörüdür [118]. Anemi genellikle kronik inflamasyon hastalıklarının karakteristiği olarak normokrom normositer tiptedir ve bu hastalarda konsantrasyonu artan eritropoietinin etkilerine karşı dirençten kaynaklanıyor gibi görünmektedir [119]. Anemi tedavisinin fonksiyonel sonuç ölçütlerinde düzelmeye neden olup olmayacağı henüz belirlenmemiştir. Son organ direnci olması nedeniyle eritropoietin tedavisinin faydalı olması olası değildir ve kan transfüzyonunun gerekli olabileceğini göstermektedir. Anemik KOAH hastalarında yapılan küçük bir çalışmada kan transfüzyonu egzersiz performansını artırdı [120]. Demirin doğru şekilde kullanılamaması nedeniyle demir takviyelerinin zararlı olması olasıdır ve sistemik oksidatif stresi artırabilir. OSTEOPOROZ Bazı çalışmalar KOAH hastalarında, hastalığın hafif evrelerinde bile osteoporoz ve düşük kemik mineral dansitesi (KMD) prevalansının çok yüksek olduğunu göstermiştir [121]. Büyük (6,000 hasta) TORCH (KOAH Sağlığında Bir Devrime Doğru) çalışmasına alınan hastaların yarısından fazlasında, dual-enerji radyografi absorptiometri (Dexa) ile yapılan ölçümlerde osteoporoz veya osteopeni vardır [93]. Çapraz-kesitsel bir çalışmada Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Global İnisiyatif (GOLD) evre IV hastalarda osteoporoz prevalansı %75 ti ve düşük FFM ile kuvvetle koreleydi [122, 123]. İlginç şekilde prevalans erkekler için yüksek ve kadınlar için daha da yüksektir. Travmatik olan ve olmayan kırık insidansı her iki cinsiyet için benzerdir. Osteoporoz ile fonksiyonel kısıtlılık arasındaki ilişki kesin değildir ancak kırıkların yaşlılarda korkutucu bir problem olmaya devam etmesi nedeniyle bu ilişki olasılıkla önemlidir. KOAH hastaları arasında vertebral kompresyon kırıkları nispeten sıktır ve sonuçta kifozun artması akciğer fonksiyonunu daha fazla azaltabilir [124]. Mekanizmalar KOAH hastalarında osteoporoz açısından ileri yaş, hareket azlığı, sigara içimi, kötü beslenme, düşük VKİ, yüksek dozda inhale kortikosteroid kullanımı yanı sıra oral steroid kullanımı gibi bazı risk faktörleri vardır. KOAH hastalarında düşük VKİ azalmış FFM ile koreledir [125]. Ancak KOAH nın kendisi osteoporoz açısından bir risk faktörü olabilir ve bu da sistemik inflamasyon ile ilişkili olabilir. Torasik vertebralardaki kemik dansitesini belirlemek için bilgisayarlı tomografi (BT) kullanıldığında, BT ile ölçülen amfizem ve kemik dansitesi arasında anlamlı bir korelasyon vardır ve bu da osteoporozun amfizem ile ilişkili olduğu görüşünü desteklemektedir [126]. Osteoporozun KOAH ı olmayan hastalarda da yüksek ateroskleroz ve kalp hastalığı riski ile ilişkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardır [109]. Osteoporoz ile arter duvar sertliğindeki artış arasındaki ilişki ve de bu değişkenler ile sistemik IL-6 seviyesi arasındaki ilişki, sistemik inflamasyon derecesi ile ortak bir ilişkinin olduğunu göstermektedir. Gerçekten TNF-α, IL-lβ ve IL-6 gibi bazı inflamatuvar mediyatörler, kemik rezorpsiyonuna neden olan osteoklastların bir uyaranı gibi etki göstermektedir [127]. Osteoklastlar TNF-α ile sinerjik etki gösteren, TNF-benzeri başka bir sitokin olup TGF-β tarafından düzenlenen osteoprotogerin tarafından inhibe edilen NF-κB reseptör aktivatörü (RANK) ve TNF-benzeri RANK ligandı tarafından düzenlenmektedir [128]. Tedavi GOLD evre III ve IV olan tüm hastalara, özellikle FFM si düşük olanlara ya Dexa ya da BT ile KMD ölçümü yapılmalıdır. İnhale steroid alan KOAH lı hastalar üzerinde yapılan çalışmaların sonuçları, plazma osteokalsin seviyesinde düşme olabilmesine rağmen, 3 yıllık osteoporoz veya kırık insidansında artışa neden olmadığını göstermektedir [93, 129]. Cinsiyeti ne olursa olsun kliniğe gelen KOAH hastaları mevcut kılavuzların önerisi doğrultusunda bifosfonat ile tedavi edilmelidir [130]. KOAH lı hastalarda alendronat ile yapılan bir çalışma, 1 yıllık tedavi sonrasında lomber omurgadaki KMD sinde bir miktar düzelme olduğunu göstermiştir ancak kalçada düzelme olmamıştır [131]. DEPRESYON Fiziksel bozuklukları nedeniyle KOAH hastaları sıklıkla izoledir ve birçok sosyal aktiviteye katılamaz. KOAH hastalarında anksiyete ve depresyonun çok sık görülmesi sürpriz değildir ve diğer kronik hastalıklara göre daha yaygın gibi görünmektedir. Anksiyete ve depresyon semptomları KOAH semptomları ile 40 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

9 karıştırılabilir ve klinik uygulamada bu tür psikiyatrik problemler sıklıkla teşhis ve tedavi edilmez. Klinik açıdan önemli depresif semptomların tüm hastaların %10-80 inde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tersine, klinik olarak stabil ayaktan KOAH hastalarında majör depresyon prevalansı (tıbbi müdahale gerektiren) %19-42 arasındadır [132, 133]. Metodolojideki farklılıklar ve tarama anketlerinde depresyon tanısını koymak için kestirim noktalarının değişken olması nedeniyle KOAH hastalarında depresyon tanısı için standart hale getirilmiş bir yaklaşım yoktur. Ancak bazı basit araçlar klinisyenin depresyon açısından tarama yapmasına yardımcı olabilir ve şüphe varsa, hastanın uygun bir uzmana sevk edilmesinin önemli faydalı etkileri olabilir. Mekanizmalar KOAH hastalarında depresyondan sorumlu mekanizmalar bilinmemektedir ve çok faktörlü olması olasıdır [134]. Depresyon KOAH gelişiminden önce ortaya çıkabilir ve ortak genetik faktörler bulunabilir ancak anksiyete ve depresyonu olan hastalarda sigara içimi daha sıktır. Sağlık durumundaki bozulma ile ilişkili "reaktif" depresyon daha yaygındır. Yaşlanma, sigara içimi ve hipokseminin beyin fonksiyonu üzerindeki etkilerinin bunun başlamasında katkısı olması mümkündür. Sistemik inflamasyonun depresyona neden olabileceğine dair kanıtlar artmakta olup insan ve hayvan depresyon modellerinde IL-6 nın özellikle önemli bir rol oynadığı görülmektedir [135]. Tedavi Nedeni ne olursa olsun tedavi edilmemiş depresyon hastanede yatış süresini uzatır, hastaneye başvuru sıklığını artırır, yaşam kalitesinin bozulmasına ve erken ölüme yol açar [133]. Ancak KOAH hastalarında depresyon sıklıkla tedavisiz bırakılmaktadır. Bazı küçük klinik çalışmalarda KOAH ndaki depresyonun tedavisinde antidepresanların faydası olmamıştır ancak bu çalışmaların tasarımı kötüdür ve gelecekte daha büyük uygun kontrollü çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır. Bazı çalışmalar pulmoner rehabilitasyonun tek başına depresyon ve anksiyeteyi düzelttiğini göstermiştir. Yeni bir çalışmada rehabilitasyon sonrası depresyon ve anksiyetedeki düzelme, dispnedeki iyileşme ile ilişkisizdi ve bu da eğer varsa, tedavide depresyonun kendisinin, KOAH nın daha iyi bilinen diğer bulguları için verilen tedaviden bağımsız olarak hedeflenmesinin gerektiğini göstermektedir [136]. KOAH hastalarında pulmoner rehabilitasyona eklenen psikoterapi depresyonu anlamlı şekilde azaltmaktadır [137]. Depresif KOAH hastalarında bilişsel davranış terapileri de yaşam kalitesini artırmaktadır [138]. Son olarak depresyonun nedeni sistemik inflamasyon ise, o zaman akciğer inflamasyonunun tedavi edilmesi veya sistemik anti-inflamatuvar tedaviler uygulanmasının etkili olması gerekir ve bu ilaçlar büyük klinik çalışmalarda kullanıldığında, depresyonun yapılan kontrollü çalışmalarda ölçülmesi gerekir. AKCİĞER KANSERİ KOAH hastalarının akciğer fonksiyonu normal olan sigara içicilere kıyasla akciğer kanseri geliştirmesi 3-4 kat daha olasıdır [139, 140] ve KOAH hastalarında, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda, akciğer kanseri yaygın bir ölüm nedenidir [93, 141]. Adenokarsinomlara göre, küçük hücreli ve skuamöz hücreli kanser riski artmıştır. Sigaranın bırakılması akciğer kanseri riskini azaltıyor gibi görünmemektedir [92]. İlginç bir şekilde, yaklaşık yarım milyon sigara içmeyen kişi üzerinde yapılan büyük prospektif bir çalışmada akciğer kanseri hiç sigara içmemiş KOAH hastalarında daha yaygındı [142]. Tütün dumanındaki karsinojenlerin muhtemelen hormon stimülasyonu ile metabolize olması nedeniyle kadınlarda KOAH ve akciğer kanseri riski daha yüksek olabilir [143]. Mekanizmalar KOAH hastalarındaki yüksek akciğer kanseri prevalansı olasılıkla KOAH nda inflamasyonun ve oksidatif stresin artması ile bağlantılıdır (ŞEKİL 2) [144]. NF-κB aktivasyonu, inflamasyon ile akciğer kanseri arasında bir bağlantı sağlayabilir [145]. Proinflamatuvar sitokinler de hücre büyümesini ve metastazı hızlandıran tümör anjiogenezini teşvik edebilir. Birçok antioksidan ve detoksifiye edici geni düzenleyen transkripsiyon faktörü nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2) KOAH akciğerlerinde fonksiyonel olarak defektiftir [146] ve Nrf2 nin bazı detoksifiye edici enzimlerin ekspresyonunu düzenleyerek tütün dumanındaki belirli karsinojenlere karşı oluşturulan savunmada önemli rol oynaması nedeniyle, KOAH hastalarının akciğer kanserine duyarlığına katkıda bulunabilir [147]. KOAH hastalarında epitel proliferasyonunu teşvik eden epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin (EGFR) ekspresyonu artış göstermektedir [148]. Tedavi KOAH nda artmış akciğer kanseri riskinin akciğerlerdeki inflamasyonu yansıtması nedeniyle, anti-inflamatuvar tedavilerin veya antioksidanların akciğer kanseri riskini teorik olarak azaltması gerekir. İnhale kortikosteroidler KOAH hastalarında olasılıkla inflamasyonu baskılamamaları nedeniyle akciğer kanseri mortalitesini azaltmıyor gibi görünmektedir [93]. EGFR de aktive edici mutasyonlar taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanserli ve adenokarsinomlu hastalar, erlotinib veya gefitinib gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile yapılan tedaviden fayda görebilir ve bu tedaviler aşırı mukus salgısının tedavisinde de faydalı olabilir [149]. DİYABET Büyük popülasyon çalışmaları KOAH hastaları arasında, hatta hafif hastalığı olanlarda bile, diyabet prevalansının arttığını (rölatif risk 1, 5-1,8) göstermektedir [1, 150]. Bu ilişkinin Şe kil 2. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) akciğer kanseri artışı. KOAH nda inflamasyon ve artmış oksidatif stres akciğer kanserinin büyümesini ve metastazı artırabilir. Ayrıca epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin (EGFR) ekspresyonundaki artış kanserin büyümesini hızlandırabilir. Küçük oklar: artış EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 41

10 nedenleri henüz anlaşılmamıştır. Yüksek doz inhale kortikosteroidler ile açıklanması olası değildir çünkü hafif hastalığı olup steroid almayan hastalarda da diyabet riski yüksektir. İlginç bir şekilde, astımlı hastalarda diyabet riski yüksek değildir ve bu da astıma kıyasla KOAH nda farklı bir inflamasyon paterni ile bağlantı olduğunu ve sistemik inflamasyon ile ilişkili olabileceğini gösteriyor olabilir. TNF-α ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinler, insülin reseptöründe sinyal oluşumunu bloke ederek insülin direncini uyarır ve tip 2 diyabet riskini artırır [151]. Plazmada yüksek CRP, TNF-α ve IL-6 konsantrasyonları ayrıca insülin direnci ve kardiyovasküler hastalığı içeren metabolik sendromda da görülmektedir [152]. Metabolik sendrom da KOAH hastaları arasında daha yaygın gibi görünmekte olup, diyabet ve kardiyovasküler hastalık ile hava yolu obstrüksiyonunun beraberliğini yansıtmaktadır [153]. OBSTRÜKTİF UYKU APNESİ Epidemiyolojik çalışmalar obstrüktif uyku apnesi (OUA) olan hastaların ~%20 sinde ayrıca KOAH olduğunu ve KOAH lı hastaların ~%10 unda hastalık şiddetinden bağımsız olarak OUA olduğunu göstermiştir [154]. OUA li hastalar ayrıca KOAH nın endotel disfonksiyonu, kalp yetmezliği, diyabet ve metabolik sendrom gibi bazı komorbiditelerini paylaşmaktadır [155]. OUA li hastalarda lokal üst hava yolu inflamasyonu yanı sıra sistemik inflamasyon ve oksidatif stres olduğuna dair yeni bulgular mevcuttur [156, 157]. TEDAVİ İÇERİĞİ KOAH nın komorbidite ve sistemik özelliklerinin çok yaygın olması nedeniyle KOAH için tedavi planı yaparken her ikisinin de göz önüne alınması önemlidir. Birinci yaklaşım eğer inflamatuvar mediyatörlerin akciğerden sistemik dolaşıma geçmesinden kaynaklanıyor veya bu nedenle ortaya çıkıyorsa, ilişkili sistemik hastalıkları önlemek için pulmoner inflamasyonun baskılanmasını içermektedir. İkincisi ise sistemik hastalığı tedavi etmek ve bu tedavinin KOAH ndaki akciğer hastalığı bulgularını azaltıp azaltmadığının görülmesidir. Ancak KOAH tedavisi için bronkodilatörler dışında yeni tedavilerin keşfedilmesi zordur [158]. Şu anda ortaya çıkan diğer bir durum ise belirli komorbiditeler için verilen tedavilerin beklenmedik şekilde KOAH na da fayda gösterebileceği olup gerçekten gelecekteki terapötik yaklaşımların temelini oluşturabilir [159, 160]. Şu anda KOAH için kullanılan tedaviler ve önemli sonuçlar üzerindeki etkileri Tablo 2 de gösterilmektedir. Güncel KOAH tedavisi ile sistemik etkilerin tedavi edilmesi İnhalasyon tedavisi akciğerdeki inflamasyonu azaltabilir ve böylece akciğerlerden sistemik dolaşıma geçmeden kaynaklanan sistemik inflamasyonu azaltabilir. Alternatif olarak inhale ilaçlar akciğerlerden veya yutma ardından gastrointestinal sistemden emildikten sonra sistemik dolaşıma ulaşabilirler. İnhale kortikosteroidler Yüksek doz inhale kortikosteroidler (İKS) KOAH tedavisinde hem yalnız başına hem de uzun etkili β2-agonist (LABA) ile kombine olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. İKS, yüksek dozlarda bile KOAH akciğeri ve hava yollarında inflamasyonu baskılamakta yetersiz kalmaktadır ve bunun nedeni histon deasetilaz 2 ekspresyonundaki azalma ile bağlantılı aktif bir direnç mekanizması olabilir [161]. Gözlemsel çalışmalar İKS in KOAH hastalarında, kardiyovasküler mortalite dahil, tüm nedenlere TABLO 2 Kronik obstrüktif akciğer hastalığının güncel tedavilerinin solunumsal ve sistemik etkileri Tedavi Solunumsal etkileri Sistemik etkileri Bronkodilatörler Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir Yaşam kalitesini artırır Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır Anksiyete, tremor ve ağız kuruluğuna neden olabilir Alevlenmeleri azaltır Egzersiz dayanıklılığını artırır Fonksiyonel dispneyi azaltır İKS ve LABA Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir Yaşam kalitesini artırır Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır İnflamatuvar belirteçleri (CRP and TNF- ) düşürebilir Hava yolu biyopsisindeki CD8+ lenfositleri azaltır Pnömoni riskini artırır Alevlenmeleri azaltır Egzersiz dayanıklılığını artırır Fonksiyonel dispneyi azaltır Akciğer hacim küçültme cerrahisi Hava akımı obstrüksiyonunu iyileştirir VKİ ni artırır Statik ve dinamik hiperinflasyonu azaltır Osteoporozu iyileştirir Gaz değişimini iyileştirir Yaşam kalitesini artırır Fonksiyonel dispneyi azaltır BODE skorlarını iyileştirir Solunum kası fonksiyonunu iyileştirir Sağkalımı iyileştirebilir Egzersiz dayanıklılığını artırır Cerrahi komplikasyonlar ve mortalite riski Pulmoner rehabilitasyon Dinamik hiperinflasyonu geciktirir BODE skorlarını iyileştirir Egzersiz dayanıklılığını artırır Sağkalımı iyileştirebilir Fonksiyonel dispneyi azaltır Oksijen tedavisi Pulmoner hipertansiyonun progresyonunu önler Sağkalımı iyileştirir Egzersize dayanıklılığını artırır Egzersiz dispnesini azaltır İKS: inhale kortikosteroidler; LABA: uzun etkili β2-agonist; CRP: C-reaktif protein; TNF-α: tümör nekrozis faktör-α; VKİ: vücut kitle indeksi; BODE: vücut kitle indeksi, hava akımı obstrüksiyonu, dispne ve egzersiz kapasitesi. 42 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

11 bağlı mortaliteyi azalttığını düşündürmüştür [162] ve İKS in CRP gibi sistemik inflamasyon belirteçlerini düşürdüğü gösterilmiştir [163]. Ancak KOAH hastalarında yüksek doz İKS ile yapılan prospektif bir çalışma (TORCH çalışması), tüm nedenlere bağlı mortalitede minimal azalma olduğunu gösterdi, bu İKS in en sık ölüm nedenleri olan kardiyovasküler hastalık veya akciğer kanseri gibi KOAH komorbiditeleri üzerinde anlamlı klinik faydasının olası olmadığını göstermektedir [93]. KOAH hastalarında yalnız veya LABA ile kombine yüksek doz İKS in kullanıldığı kontrollü bir çalışma, dolaşımdaki IL-6 ve CRP konsantrasyonları ile ölçülen sistemik inflamasyonda hiçbir azalma göstermedi ve bu da KOAH hastalarındaki sistemik ve lokal inflamasyonda olası kortikosteroid direncini göstermektedir [164]. Ancak SP-D de düşüş olması İKS in inflamasyonun akciğere spesifik belirteçlerinin üretimini azaltabileceğini göstermektedir. LABA LABA KOAH hastalarında faydalı bronkodilatörlerdir ancak antiinflamatuvar etkilerinin olup olmadığı kesin değildir. Kombinasyon inhaleri olan salmeterol/flutikazon KOAH hava yollarında inflamasyonu azaltmaktadır [165, 166] ancak İKS tek başına etkili değildir [166]. Bu ya LABA ve kortikosteroid arasında sinerjistik bir etkinin olduğunu ya da LABA nin antiinflamatuvar etkilerden sorumlu olduğunu göstermektedir. İnhale LABA veya oral β2-agonistlerin KOAH nın sistemik özellikleri üzerinde faydalı etkilerinin olup olmadığı konusu henüz sistematik olarak araştırılmamıştır. Çeşitli β2-agonistlerinin iskelet kas kitlesi ve gücünü artırdığı ve yorgunluğu önlediğine dair kanıt mevcut olup [167] KOAH hastalarında iskelet (ve solunum) kası güçsüzlüğünün düzeltilmesi için potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. Ancak sistemik β2-agonistlerin kardiyovasküler komplikasyonları problem olabilmesine rağmen, pro-ilaç olan bambuterol ün 24 saati aşan uzun süreli etkileri KOAH hastalarında iyi tolere edilmektedir ve etkili bir bronkodilatördür [168]. Antikolinerjikler Asetilkolinin epitel hücreleri ve makrofajlar gibi nöron dışındaki hücreler tarafından salınabileceğine dair oldukça fazla kanıt mevcut olup, nötrofiller, makrofajlar, T-lenfositleri ve epitel hücreleri gibi inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerindeki muskarinik reseptörleri aktive edebilir [169].Bu KOAH nda antikolinerjiklerin, özellikle tiotropium bromidin alevlenmeleri azaltması nedeniyle, anti-inflamatuvar etki potansiyeli olduğunu göstermektedir. Ancak alevlenmelerde azalma olmasına rağmen, KOAH hastalarının balgamındaki (IL-6, CXCL8 ve miyeloperoksidaz) veya dolaşımındaki (IL-6 ve CRP) inflamatuvar belirteçler üzerinde tiotropiumun hiçbir etkisi yoktur [170]. Antikolinerjikler (ve diğer bronkodilatörler) hava yolu kapanması nedeniyle akciğerdeki mekanik kuvvetleri azaltabilir ve bu da epitel hücrelerinin mekanik gerilimine yanıt olarak salınan TGF-β ve diğer mediyatörlerin ekspresyonunu azaltabilir [171, 172]. Bunun sistemik inflamasyon üzerinde faydalı etkileri olabilir. Teofilin KOAH ndaki akciğer inflamasyonunda teofilinin tedavi potansiyeli daha fazladır, çünkü düşük doz oral teofilin KOAH hastalarında nötrofilik inflamasyonu ve balgamdaki CXCL8 i azaltır [173]. Ancak KOAH nın sistemik özellikleri ve komorbiditeleri üzerinde teofilinin faydalı etkilerinin olup olmadığı bilinmemektedir. Yüksek dozlardaki teofilinin KOAH hastalarında diyafram gücünü artırdığı gösterilmiştir ancak bu başka çalışmalarda doğrulanmamıştır [174]. Düşük doz teofilinin KOAH ndaki kortikosteroid direncini düzeltme potansiyeli vardır. LVRS LVRS uygulanan hastalarda tıbbi tedaviye devam eden hastalarla kıyaslandığında daha iyi bir metabolik profil ile ilişkili olarak VKİ düzelmiş [175], osteoporoz iyileşmiş, intratorasik akciğer hacmi ve kalp fonksiyonu artmış, genel BODE indeksi ve uzun vadedeki sağ kalım düzelmiştir [176]. Birinci derecede akciğer fonksiyonu ve yapısını değiştirmeye yönelik olan tedavilerin, hava yollarının kendisinde ortaya çıkan inflamatuvar olaylar üzerindeki temel etkiden bağımsız olarak sistemik sonuçlarının olabileceğini göstermeleri nedeniyle bu gözlemler önemlidir. Maalesef büyük farmakolojik çalışmaların hiçbirisi bu hipotezi değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve bu etkilere yönelik daha fazla araştırmanın yapılmasına ihtiyaç vardır. Pulmoner rehabilitasyon Pulmoner rehabilitasyon hakkında yapılan 30 un üzerindeki randomize çalışma, eğer varsa akciğer fonksiyonu üzerinde minimal etki ile fonksiyonel kapasite, sağlık ile ilişkili yaşam kalitesi, dispne algısı, sağlık-bakım kullanımı ve BODE indeksinde faydalı etki sağlamanın mümkün olduğunu göstermiştir ve böylece KOAH nın akciğer dışındaki bileşenlerine yönelik tedaviler ile KOAH nın gidişatının değiştirilebileceği iddiasını desteklemektedir [177]. KOAH sonuçlarına faydalı olabilecek komorbidite tedavileri Birçok gözlemsel çalışma ile komorbid hastalıklar için verilen tedavilerin KOAH nda beklenmedik bazı faydaları olabileceği artık daha açık hale gelmektedir. Gözlemsel ve epidemiyolojik çalışmalar, komorbid hastalıklar için kullanılan statinler ve anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri gibi bazı tedavilerin alevlenmelerde ve mortalitede azalma ile KOAH nda belirgin şekilde fayda sağlayabileceğini göstermiştir [ ]. Bu durum kardiyovasküler hastalık gibi KOAH ile ilişkili komorbiditeler üzerinde bu ilaçların faydalı etkilerini yansıtıyor olabilir ancak KOAH nın inflamatuvar hastalık süreci üzerinde de terapötik etkisi olabilir. Statinler 3-hidroksi-3-metil-3-glutaril koenzim A redüktaz inhibitörleri (statinler) kolesterolü düşürmelerine rağmen, KOAH nda faydalı olabilecek antioksidan, anti-inflamatuvar ve immunomodülatör etkileri gibi bazı başka etkileri de olabilir (Şekil 3). Statinlerin bu pleiotropik etkilerinin çoğuna Rho, Ras ve Rac gibi küçük guanozin-5'-trifosfat-bağlayıcı sinyal moleküllerinin izoprenilasyonunun inhibe edilmesi aracılık etmektedir [181]. Bu mekanizmalar yoluyla statinler inflamatuvar hücrelerin (nötrofiller, monositler ve lenfositler) dolaşımdan akciğere geçmesinde rol oynayan intersellüler adezyon molekülü 1, vasküler hücre adezyon molekülü 1 ve E-selektin gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltmaktadır. Statinler ayrıca KOAH nda artan CCL2 ve CXCL8 gibi kemokinlerin ve MMP-9 gibi MMPlerin ekspresyonunu azaltmaktadır [182]. Bu etkilerin bir kısmına peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler (PPAR)-α ve -γ nın aktivasyonu ve bazılarına ise NF-κB nin inhibisyonu aracılık edebilir. Statinler sigara dumanına maruz bırakılan farelerde amfizem gelişimini önlemektedir ve bunun beraberinde TNF-α, IFN-γ ve MMP-2, -9 ve -12 ekspresyonu ile bronkoalveoler lavaj sıvısındaki nötrofilleri azalmaktadır [183]. Statinler ayrıca fare- EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 43

12 Şe kil 3. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) statinlerin faydalı etkileri. Statinler kolesterolü ve böylece kardiyovasküler (CV) riski düşürmektedir ancak ayrıca Ras, Rac ve Rho gibi küçük GTPazların prenilasyon ve izoprenilasyonunun inhibisyonunun aracılık ettiği pleiotropik etkileri de vardır. Bu apopitotik hücrelerin fagositozunu (eferositoz) artırabilir veya nükleer faktör (NF)-ΚB nin inhibisyonu ve inflamatuvar sitokin, kemokin ve adezyon moleküllerini azaltmak için peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörlerin (PPAR) aktivasyonu yoluyla inflamasyonu azaltabilir. Küçük oklar artışı veya azalmayı göstermektedir. ICAM-1: intersellüler adezyon molekülü 1; VCAM: vasküler hücre adezyon molekülü lerde elastaz aracılı amfizemi önlemektedir ve alveoler epitel hücrelerinde proliferasyon ve rejenerasyon bulgularına neden olmaktadır [184]. Hücresel seviyede statinler IL-17 ve TGFβ nın primer hava yolu epiteli hücrelerinde mediyatör salınımını uyarma etkilerini inhibe etmektedir, bu KOAH nda inflamatuvar yanıtı ve küçük hava yollarındaki fibrozisi modüle etme potansiyellerini göstermektedir [185]. Statinler ayrıca alveoler makrofajların apopitotik nötrofilleri almasını (efferositoz) uyarmaktadır ve bu etkiye, apopitotik hücrelerin fagositozundan sorumlu olan RhoA nin prenilasyon ve aktivasyonunun inhibisyonu aracılık etmektedir [186]. KOAH nda apopitotik hücrelerin fagositozu bozulmaktadır [187] ve bu da statinlerin KOAH nda nötrofilik inflamasyonun gerilemesini hızlandırabileceğini göstermektedir. Yeni olarak statinlerin düzenleyici transkripsiyon faktörü retinoik asit orphan reseptörü γt üzerindeki inhibitör etkileriyle Th17 hücrelerini inhibe ettiği gösterilmiştir [188]. Thl7 hücreleri, IL-17 nin epitel hücrelerinden CXCL1 ve CXCL8 salgılatma etkisi yoluyla KOAH nda nötrofilik inflamasyonun yönetilmesinde rol oynayabilir [189]. Statinlerin pleiotropik etkileri üzerindeki tüm bu çalışmalar KOAH nda faydalı etkilerinin olabileceğini göstermektedir ve bunun gözlemsel çalışmalarda statinler ile tedavi edilen KOAH hastalarındaki alevlenmelerin azalmasında katkısı bulunabilir [ , 190]. Pleiotropik etkileri ile statinlerin sadece kardiyovasküler hastalık üzerinde değil, ayrıca diyabet, osteoporoz ve akciğer kanseri gibi KOAH ile ilişkili diğer komorbiditelerde de faydalı etkileri olabilir [191]. KOAH hastalarında, özellikle sistemik komplikasyonları ve komorbiditeleri olanlarda statinlerin faydalı etkileri olduğunun belirlenmesi için artık prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Statinlerin pleiotropik etkilerinin doz Şe kil 4. Peroksizom proliferatörü ile aktive olan agonist (PPAR)-γ inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine etki etmektedir. inos: indüklenebilir nitrik oksit sentaz; COX: siklooksijenaz. Küçük oklar artış veya azalmayı göstermektedir. 44 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

13 yanıtı henüz belirlenmemiştir ve kolesterolü düşürücü etkilerinden farklı olabilir. Yüksek doz statinlerin özellikle iskelet kasları üzerinde advers etkileri olabilir ve bu nedenle statinlerin inhalasyon yoluyla verilmesi olasıdır. ACE inhibitörleri ACE inhibitörleri hipertansiyon ve kalp yetmezliğinin tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır ve gözlemsel çalışmalarda bu ilaçlar KOAH hastalarının alevlenmeleri ve mortalitelerindeki azalma ile ilişkilendirilmiştir [178]. ACE inhibitörleri pulmoner hipertansiyonu düşürmektedir ancak anjiotensin II nin pro-inflamatuvar etkilere sahip olması nedeniyle KOAH nda başka faydalı etkileri de olabilir [192]. Gerçekten bir anjiotensin II reseptör antagonisti olan irbesartanın KOAH hastalarında hiperinflasyonu azalttığı gösterilmiştir ancak etki mekanizması açık değildir [193]. ACE geni polimorfizmleri KOAH na yatkınlığın [194] ve KOAH hastalarındaki kuadriseps gücünün artması ile [195] ilişkilendirilmiştir. ACE inhibitörlerinin KOAH nın sık görülen komorbiditelerinden olan hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diyabet tedavisinde rutin olarak kullanılması nedeniyle, artık KOAH hastalarında ACE inhibitörlerinin kullanıldığı prospektif çalışmalar yapılması gereklidir. PPAR agonistleri PPARlar hücresel metabolizma ve enerji homeostazının düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır ve KOAH nın kaşeksi, iskelet kası güçsüzlüğü ve sistemik inflamasyon gibi bazı sistemik bulgularından sorumlu tutulmuşlardır [85]. PPAR agonistlerinin adezyon molekülü ekspresyonunun baskılanması, kemokin sekresyonu ve TLR gibi, bazı anti-inflamatuvar mekanizmaları kanıtlanmıştır (Şekil 4) [196]. PPAR agonistlerinin IL-17 ve IFN-γ sekresyonu üzerindeki immünomodülatör etkileri KOAH açısından özellikle önemlidir. Kaşektik KOAH hastalarının iskelet kasında PPAR-α ve PPAR-δ ekspresyonu ile PGC-lα ekspresyonu düşüktür [197]. Düşük PPAR-α ekspresyonu kaşeksi ve sistemik inflamasyon ile korele olup, klofibrat ve fenofibrat gibi PPAR-α agonistlerinin KOAH nın sistemik özelliklerinin tedavisinde terapötik potansiyeli bulunabileceğini göstermektedir. PPAR-α ve PPAR-γ agonistleri makrofajlar gibi inflamatuvar hücrelerde bazı inflamatuvar genlerin ekspresyonunu inhibe etmekte olup, KOAH nda pulmoner inflamasyon yanı sıra sistemik etkilerini de tedavi etme potansiyelinin olduğunu göstermektedir. Diyabet tedavisinde kullanılan rosiglitazon gibi PPAR-γ agonistleri, intratrakeal endotoksine maruz bırakılan farelerin akciğerlerinde nötrofilik inflamasyonu azaltmaktadır ve bu CXC kemokinleri ve GM-CSF deki düşüş ile ilişkilidir [198]. PPAR-γ agonistleri TGF-β nın fibroblastlar üzerindeki profibrotik etkisini inhibe etmektedir ve hayvan modellerinde pulmoner fibrozisi azalttığı gösterilmiştir [199]. Rosiglitazone, TGF-β nın insan akciğer fibroblastları ve miyofibroblastlarının farklılaşma ve kollajen sekresyonu üzerindeki etkilerini [200, 201] ve hayvan modelinde bleomisin ile oluşturulan pulmoner fibrozisi [201] inhibe ettikleri gösterilmiştir. Bu da KOAH nda şu anda tedavi edilemeyen küçük hava yollarındaki fibrozisi PPAR-γ agonistlerinin azaltabileceğini göstermektedir. Şimdiye kadar KOAH nda PPAR-α agonistleri (fibratlar) veya PPAR-γ agonistleri (tiazolidinedionlar) hakkında herhangi bir çalışma bildirilmemiştir. Tiazolidinedionların kardiyovasküler yan etkileri hakkındaki endişeler diyabet tedavisinde kullanımlarını kısıtlamıştır ancak KOAH hastaları gibi yüksek riskli popülasyonda kardiyovasküler riski önlemek için bu ilaçların inhalasyon yoluyla kullanılması mümkün olabilir. Yeni tedaviler Astımdan belirgin şekilde farklı olarak kortikosteroidlerin KOAH nda inflamasyonu etkin şekilde baskılamada yetersiz kalması nedeniyle, şu anda bazı alternatif anti-inflamatuvar yaklaşımlar araştırılmaktadır [158]. Bu ilaçlar büyük oranda sistemik tedaviler şeklinde geliştirilmiştir ve bu nedenle sistemik inflamasyonu azaltmaları ve belki KOAH nın iskelet kası güçsüzlüğü ve osteoporoz gibi sistemik bulgularını tedavi etmeleri beklenmektedir. Ancak şu anda geliştirme aşamasında olan geniş spektrumlu anti-inflamatuvar tedavilerin temel kısıtlılığı yan etkileri olmuştur ve verilebilen dozları sınırlamıştır. Bu durum akciğer içinde tutulan veya sistemik dolaşımda inaktive olan inhale anti-inflamatuvar ilaçların araştırılmasına yol açmıştır. Fosfodiesteraz (PDE)4, p38 mitojen ile aktive olan protein kinaz (MAPK) ve NF-κB inhibitörleri gibi geniş spektrumlu antiinflamatuvar tedaviler oral uygulama için geliştirme aşamasında olup sistemik inflamasyonu baskılamada ve böylece komorbid hastalıklarda kullanımı uygundur. Maalesef bu ilaçların hedeflerinin oldukça dağınık olması nedeniyle yan etkileri ve toksikolojik problemleri klinik geliştirmeye temel bir bariyer teşkil etmektedir. PDE4 inhibitörleri PDE4 inhibitörleri KOAH için en gelişmiş yeni anti-inflamatuvar tedavilerdir. Selektif PDE4 inhibitörü olan roflumilast sigara kaynaklı KOAH nın fare modelinde akciğer inflamasyonunu ve amfizemi inhibe etmektedir [202]. KOAH hastalarında 4 hafta boyunca verilen oral roflumilast, balgamdaki nötrofillerin sayısını (%36) ve CXCL8 konsantrasyonlarını anlamlı şekilde düşürmektedir [203]. Klinik çalışmalarda 6 veya 12 ay boyunca verilen roflumilast KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunu az derecede düzeltmektedir, ancak alevlenmeleri azaltmada veya sağlık durumunu iyileştirmede anlamlı bir etkisi yoktur [204,205]. Bu sonuçlar, özellikle bulantı, diyare ve baş ağrıları gibi yan etkiler tolere edilebilecek dozlardaki sınırlamayı yansıtıyor olabilir. Bu da hastalarda etkili ve kabul edilebilecek olan oral doza henüz ulaşmanın mümkün olmayabileceğini göstermektedir. İnhalasyon yoluyla vererek bunun üstesinden gelinebilir ancak bugüne kadar iki PDE4 inhibitörünün iyi tolere edilmesine rağmen, etkili olmadığı bulunmuştur. Sistemik inflamasyon veya iskelet kasları üzerindeki etkileri veya KOAH hastalarındaki komorbiditeler henüz değerlendirilmemiştir. Ancak overleri çıkarılmış sıçanlarda bir PDE4 inhibitörü, kemik kaybını önleyip iskelet kası kitlesini artırmıştır, bu da PDE4 inhibitörlerinin KOAH hastalarında osteoporozu ve iskelet kası erimesini engelleme potansiyel olduğunu düşündürmektedir [206]. NF-κB inhibitörleri NF-κB kemokinlerin, TNF-α ve diğer inflamatuvar sitokinlerin yanı sıra MMP-9 un ekspresyonunu düzenlemektedir. KOAH hastalarının makrofaj ve epitel hücrelerinde özellikle alevlenmeler sırasında NF-κB aktive olmaktadır [207]. NF-κB aktivasyonu sistemik inflamasyona aracılıkta da sorumlu tutulmuştur ve KOAH hastalarındaki iskelet kası güçsüzlüğünde rol oynuyor olabilir [82]. NF-κB aktivasyonu iskelet kası atrofisinde önemlidir ve NF-κB nin inhibisyonu hayvanlarda bunu önleyebilir [83]. NF-κB aktivasyonu ayrıca kardiyovasküler hastalık, akciğer kanseri, osteoporoz ve diyabet gibi KOAH ile ilişkili komorbiditelerin bazıları ile de ilişkili bulunmuştur [208]. NF-κB inhibisyonu için olası birkaç yaklaşımın bulunmasına rağmen, NF-κB kinaz EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 45

14 (IKK)2 nin küçük moleküllü inhibitörleri en fazla umut vaat edenlerdir. Şu anda bazı IKK2 inhibitörlerinin geliştirme aşamasında olmasına rağmen, şimdiye kadar hiçbiri KOAH hastalarında test edilmemiştir. Bu da IKK2 inhibitörlerinin KOAH nın bazı sistemik komplikasyonlarını tedavi edilebileceğini düşündürmektedir. Ancak NF-κB nin uzun süreli inhibisyonunun immün süpresyona ve konak savunmalarında bozulmaya neden olabileceği endişesi mevcuttur çünkü NF-κB ile ilişkili genlerden yoksun olan fareler septisemiye yenik düşmüştür. p38 MAPK inhibitörleri p38 MAPK hücresel stres ile aktive edilmekte ve CXCL8, TNF-α ve MMPler gibi inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu düzenlemektedir. p38 MAPK (fosforile p38 MAPK ile ölçülen) KOAH akciğerlerinin alveoler makrofajlarında aktive edilmekte olup, bu yolağın KOAH nda aktive olduğunu göstermektedir [209]. Artık, p38 MAPK nin küçük moleküllü bazı inhibitörleri geliştirilmiştir. p38-α izoformunun potent bir inhibitörü olan SD-282, in vitro insan akciğeri makrofajlarından TNF-α salgılanmasını inhibe etmede etkilidir [210] ve aynı inhibitör ayrıca kortikosteroidlerin etkisiz olduğu farelerdeki sigara kaynaklı KOAH modelinde inflamasyonu baskılamada etkilidir [211]. KOAH nın sistemik etkilerine aracılık etmede p38 MAPK nin rolü henüz belirlenmemiştir. Bazı p38 MAPK inhibitörleri şu anda klinik çalışmalara girmiştir ancak yan etkiler ve toksisite bakımından temel problemler oluşmuştur ve sistemik maruziyeti azaltmak için olasılıkla bu ilaçların inhalasyon yoluyla verilmesi gerekmektedir. Antioksidanlar KOAH hastalarında oksifatif stresin azaltılması inflamasyonu azaltarak ve kortikosteroid direncini düzelterek klinik fayda sağlayabilir. Kortikosteroide duyarlı olmayan sistemik oksidatif stresin, sistemik inflamasyonun önemli bir parçası olabilmesi nedeniyle, antioksidanlar çekici bir terapötik yaklaşımdır. Şu anda mevcut olan N-asetil sistein gibi antioksidanlar akciğer fonksiyonun düşüşü progresyonunu ve KOAH alevlenmelerini azaltmada hayal kırıklığı yaratmıştır [212]. Ancak glutatyon bazlı bu antioksidanlar oksidatif stres tarafından tüketilmektedir ve bu nedenle sürekli yüksek ROT maruziyeti durumunda etkili olmayabilirler. Toksik olmayan yeni daha etkili antioksidanlar bulmak zor olmuştur [213]. KOAH akciğerlerinde düşük Nrf2 seviyelerini normale getirmek daha çekici bir yaklaşım olabilir. Brokolide doğal olarak bulunan sulforafan gibi izotiosiyanat bileşikleri ile bu in vitro ve in vivo olarak sağlanmıştır [146]. GELECEKTEKİ GELİŞMELER KOAH inflamasyonu için daha etkili anti-inflamatuvar tedaviler gerekli olup bu tedavilerin aynı zamanda sistemik inflamasyonu da baskılayıp, komorbid hastalıkları ve hastalığın sistemik bulgularını da tedavi etmeleri umut edilmektedir [160]. Şu anda oral uygulama için klinik geliştirme safhasında olan yeni geniş spektrumlu anti-inflamatuvar tedavilerin önemli yan etkileri olduğu görülmektedir ve bu nedenle inhale ilaçlar geliştirilmesi gerekli olabilir, ancak daha önce tartışıldığı gibi bunun aynı zamanda akciğerlerden yayılan sistemik inflamasyonu tedavi etmesi umudu da vardır. Diğer bir yaklaşım, tedavinin önünde büyük bir bariyer olan kortikosteroid direncini düzeltecek ilaçların geliştirilmesidir [161]. Kortikosteroid direncindeki moleküler mekanizmaların anlaşılması gelecekte yeni terapötik yaklaşımlara yol açabilir. Daha ileri bir gelişme alanı ise KOAH ile kalp yetmezliği, osteoporoz ve diyabet gibi bazı komorbiditelerini ilerleyen yaşların hastalığı gibi değerlendirmektir. Yaşlanmanın moleküler yolakları artık daha iyi anlaşılmış olup terapötik müdahale için yaşlanma karşıtı olan sirtuin 1 ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan γ koaktivatör lα gibi yeni hedefler ortaya çıkmıştır [214]. ÖNEMLİ SORULAR 1. KOAH nın sistemik bulguları ve komorbiditelerinin hepsi inflamatuvar mediyatörlerin periferik akciğerden yayılması ile açıklanmakta mıdır? SP-D gibi akciğere spesifik biyobelirteçler hakkında daha fazla çalışma yapılması gereklidir. 2. KOAH ve komorbid hastalıklara yatkın kılan ortak genetik faktörler var mıdır? Ortak yatkınlıkların tanımlanması KOAH hastalarındaki fenotipin gelecekte daha doğru belirlenmesi yol açabilir ve bu ortak hastalıkların tedavisi için yeni hedeflerin tanımlanmasına neden olabilir. 3. Uzun etkili bronkodilatörler hava yollarındaki kapanmayı ve epitelyal stresi azaltan ve kardiyovasküler fonksiyon üzerindeki gerilimi azaltan mekanik etkiler ile komorbiditeleri azaltabilmekte midir? KOAH ndaki yapısal değişiklikler ile ilişkili mekanik faktörlerin inflamasyonu ve anormal onarım mekanizmalarını nasıl yürüttüğü hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. 4. KOAH hastalarında pulmoner inflamasyonun tedavisi aynı zamanda komorbid hastalıkları da tedavi edecek veya iyileştirecek mi? Bu, etkili inhale anti-inflamatuvar tedavilerin geliştirilmesine veya KOAH hastalarındaki kortikosteroid direncinin düzeltilmesine bağlıdır. 5. Komorbid hastalıklar için geliştirilen statinler, ACE inhibitörleri ve PPAR-agonistleri gibi tedavilerin aynı zamanda KOAH ın akciğer hastalığı üzerinde faydalı etkileri olacak mı? KOAH hastalarında bu tedavilerin uygun kontrollü randomize çalışmalarına artık ihtiyaç vardır. 6. Yaşlanmada rol alan moleküler yolakların daha iyi anlaşılması KOAH ve komorbiditelerinde yeni tedavilere yol açacak mı? Yaşlanma biyolojisinden bazı yeni terapötik hedefler keşfedilmiş olup yeni ilaçlar gelişme aşamasındadır. ACKNOWLEDGEMENTS The meeting on "Systemic Effects and Comorbidity of COPD" was chaired by P. Barnes (UK) and B. Celli (USA) and the following also participated in the meeting: M. Braddock, P. Collins, M. Polkey, P. Calverley, M. Elliot, S. Johnston, T. Hansel, P. Jones, S. Kharitonov, W. MacNee, N. Snell, R. Stockley, W. Wedzicha, A. Yohannes and A. Young (all UK); J. Book, U. Nihlen and T. Larsson (all Sweden); R. Casaburi, D. Mannino, V. Pinto Plata, S. Rennard and S. Sullivan (all USA); L. Fabbri (Italy); N. Hamdy (the Netherlands); M. Montes de Oca (Venezuela); and R. Rodriguez Roisin (Spain). The aim of the meeting was to identify important questions related to the systemic manifestations and comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to discuss future approaches based on recent and evolving research. KAYNAKLAR 1 Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular 46 C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

15 disease in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2008; 32: Foster TS, Miller JD, Marton JP, Caloyeras JP, Russell MW, Menzin J. Assessment of the economic burden of COPD in the US: a review and synthesis of the literature. COPD 2006; 3: Sevenoaks MJ, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity a common inflammatory phenotype? Respir Res 2006; 7: Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: Wouters EF, Groenewegen KH, Dentener MA, Vernooy JH. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: the role of exacerbations. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005; 128: Hurst JR, Donaldson GC, Perea WR, et al. Utility of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000; 55: Yende S, Waterer GW, Tolley EA, et al. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects. Thorax 2006; 61: Janssen SP, Gayan-Ramirez G, Van den BA, et al. Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in rats. Circulation 2005; 111: Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis factor-α levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: Takabatake N, Nakamura H, Abe S, et al. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-α system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Broekhuizen R, Grimble RF, Howell WM, et al. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin 1β-511 single nucleotide polymorphism. Am J Clin Nutr 2005; 82: de Godoy I, Donahoe M, Calhoun WJ, Mancino J, Rogers RM. Elevated TNF-α production by peripheral blood monocytes of weight-losing COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Tracey KJ, Wei H, Manogue KR, et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia and inflammation. J Exp Med 1988; 167: Spruit MA, Gosselink R, Troosters T, et al. Muscle force during an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I. Thorax 2003; 58: Itoh T, Nagaya N, Yoshikawa M, et al. Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg- Hansen A, Nordestgaard BG. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: de Torres JP, Pinto-Plata V, Casanova C, et al. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD. Chest 2008; 133: Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61: Fogarty AW, Jones S, Britton JR, Lewis SA, McKeever TM. Systemic inflammation and decline in lung function in a general population: a prospective study. Thorax 2007; 62: Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Effect of interactions between lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD. Chest 2006; 129: Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007; 29: Lowe GD, Pepys MB. C-reactive protein and cardiovascular disease: weighing the evidence. Curr Atheroscler Rep 2006; 8: Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: Tennent GA, Hutchinson WL, Kahan MC, et al. Transgenic human CRP is not pro-atherogenic, proatherothrombotic or pro-inflammatory in apoe-/- mice. Atherosclerosis 2008; 196: Mold C, Rodic-Polic B, Du Clos TW. Protection from Streptococcus pneumoniae infection by C-reactive protein and natural antibody requires complement but not Fey receptors. J Immunol 2002; 168: Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y. Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis 2007; 26: Groenewegen KH, Postma DS, Hop WC, Wielders PL, Schlosser NJ, Wouters EF. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008; 133: Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, Lange P, Nordestgaard BG. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Bozinovski S, Hutchinson A, Thompson M, et al. Serum amyloid A is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: He R, Shepard LW, Chen J, Pan ZK, Ye RD. Serum amyloid A is an endogenous ligand that differentially induces IL-12 and IL-23. J Immunol 2006; 177: Cheng N, He R, Tian J, Ye PP, Ye RD. Cutting edge: TLR2 is a functional receptor for acute-phase serum amyloid A. J Immunol 2008; 181: EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 47

16 36 Sin DD, Leung R, Gan WQ, Man SP. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study. BMC Pulm Med 2007; 7: Weiss ST, Segal MR, Sparrow D, Wager C. Relation of FEV1 and peripheral blood leukocyte count to total mortality. The Normative Aging Study. Am J Epidemiol 1995; 142: Grimm RH Jr, Neaton JD, Ludwig W. Prognostic importance of the white blood cell count for coronary, cancer, and allcause mortality. JAMA 1985; 254: Barnes PJ. Macrophages as orchestrators of COPD. COPD 2004; 1: Traves SL, Smith SJ, Barnes PJ, Donnelly LE. Specific CXC but not CC chemokines cause elevated monocyte migration in COPD: a role for CXCR2. J Leukoc Biol 2004; 76: Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, Janciauskiene S. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients. Respir Res 2003; 4: Taylor AE, Wedzicha JA, Quint JK, Russell RE, Barnes PJ, Donnelly LE. Reduced phagocytosis of S. pneumoniae and H. influenzae by monocyte derived macrophages from COPD subjects. Am J Respir Crit Care Med 2007; 127: A Sparrow D, Glynn RJ, Cohen M, Weiss ST. The relationship of the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men. Chest 1984; 86: Macnee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl J Med 1989; 321: Suwa T, Hogg JC, Quinlan KB, van Eeden SF. The effect of interleukin-6 on L-selectin levels on polymorphonuclear leukocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H879-H van Eeden SF, Lawrence E, Sato Y, Kitagawa Y, Hogg JC. Neutrophils released from the bone marrow by granulocyte colony-stimulating factor sequester in lung microvessels but are slow to migrate. Eur Respir J 2000; 15: Burnett D, Chamba A, Hill SL, Stockley RA. Neutrophils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis. Lancet 1987; 2: Noguera A, Batle S, Miralles C, et al. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56: Noguera A, Sala E, Pons AR, Iglesias J, Macnee W, Agusti AG. Expression of adhesion molecules during apoptosis of circulating neutrophils in COPD. Chest 2004; 125: de Jong JW, Belt-Gritter B, Koeter GH, Postma DS. Peripheral blood lymphocyte cell subsets in subjects with chronic obstructive pulmonary disease: association with smoking, IgE and lung function. Respir Med 1997; 91: Kim WD, Kim WS, Koh Y, et al. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD. Chest 2002; 122: Hodge SJ, Hodge GL, Reynolds PN, Scicchitano R, Holmes M. Increased production of TGF-beta and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L492-L Domagala-Kulawik J, Hoser G, Dabrowska M, Chazan R. Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD. Respir Med 2007; 101: Majori M, Corradi M, Caminati A, Cacciani G, Bertacco S, Pesci A. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin.Immunol 1999; 103: Pons J, Sauleda J, Ferrer JM, et al. Blunted γδ T-lymphocyte response in chronic obstructive pulmonarydisease. Eur Respir J 2005; 25: Prieto A, Reyes E, Bernstein ED, et al. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (inmunoferon). Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Fairclough L, Urbanowicz RA, Corne J, Lamb JR. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond) 2008; 114: Pitta F, Troosters T, Probst VS, Langer D, Decramer M, Gosselink R. Are patients with COPD more active after pulmonary rehabilitation? Chest 2008; 134: Cazzola M, Macnee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J 2008; 31: Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M. Longitudinal deteriorations in patient reported outcomes in patients with COPD. Respir Med 2007; 101: Casanova C, Cote C, Marin JM, et al. Distance and oxygen desaturation during six-minute walk test as predictors of long-term mortality in patients with COPD. Chest 2008; 134: Lacasse Y, Brosseau L, Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3: CD Cote CG, Celli BR. Pulmonary rehabilitation and the BODE index in COPD. Eur Respir J 2005; 26: Rabe KF, Beghe B, Luppi F, Fabbri LM. Update in chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: O'Donnell DE, Laveneziana P. Dyspnea and activity limitation in COPD: mechanical factors. COPD 2007; 4: 2008;5: Agusti A, Soriano JB. COPD as a systemic disease. COPD 2008; 5: Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: Casanova C, Cote CG, Marin JM, et al. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD. Eur Respir J 2007; 29: Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: Hopkinson NS, Tennant RC, Dayer MJ, et al. A prospective study of decline in fat free mass and skeletal muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2007; 8: Gosker HR, Kubat B, Schaart G, van der Vusse GJ, Wouters EF, Schols AM. Myopathological features in skeletal muscle of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

17 73 Montes de Oca M, Torres SH, Gonzalez Y, et al. Peripheral muscle composition and health status in patients with COPD. Respir Med 2006; 100: Marquis K, Debigare R, Lacasse Y, et al. Midthigh muscle crosssectional area is a better predictor of mortality than body mass index in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Swallow EB, Reyes D, Hopkinson NS, et al. Quadriceps strength predicts mortality in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007; 62: Man WD, Soliman MG, Nikoletou D, et al. Non-volitional assessment of skeletal muscle strength in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58: Gea JG, Pasto M, Carmona MA, Orozco-Levi M, Palomeque J, Broquetas J. Metabolic characteristics of the deltoid muscle in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 17: Cote CG, Dordelly LJ, Celli BR. Impact of COPD exacerbations on patient-centered outcomes. Chest 2007; 131: Bassel-Duby R, Olson EN. Signaling pathways in skeletal muscle remodeling. Annu Rev Biochem 2006; 75: Rutten EP, Franssen FM, Engelen MP, Wouters EF, Deutz NE, Schols AM. Greater whole-body myofibrillar protein breakdown in cachectic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2006; 83: Agusti AG, Sauleda J, Miralles C, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Agusti A, Morla M, Sauleda J, Saus C, Busquets X. NF-κB activation and inos upregulation in skeletal muscle of patients with COPD and low body weight. Thorax 2004; 59: Li H, Malhotra S, Kumar A. Nuclear factor-kb signaling in skeletal muscle atrophy. J Mol Med 2008; 86: Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and PGCl in inflammation and chronic disease. Nature 2008; 454: Remels AH, Gosker HR, Schrauwen P, Langen RC, Schols AM. Peroxisome proliferator-activated receptors: a therapeutic target in COPD? Eur Respir J 2008; 31: Supinski GS, Callahan LA. Free radical-mediated skeletal muscle dysfunction in inflammatory conditions. J Appl Physiol 2007; 102: Barreiro E, de la Puente B, Minguella J, et al. Oxidative stress and respiratory muscle dysfunction in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Barreiro E, Schols AM, Polkey MI, et al. Cytokine profile in quadriceps muscles of patients with severe COPD. Thorax 2008; 63: Gosker HR, Bast A, Haenen GR, et al. Altered antioxidant status in peripheral skeletal muscle of patients with COPD. Respir Med 2005; 99: Puente-Maestu L, Tena T, Trascasa C, et al. Training improves muscle oxidative capacity and oxygenation recovery kinetics in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Appl Physiol 2003; 88: Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a populationbased study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127: Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005; 142: Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: Barger G, Dale HH. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol 1910; 41: Yan ZQ, Hansson GK. Innate immunity, macrophage activation, and atherosclerosis. Immunol Rev 2007; 219: Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophagestimulating cytokines. Atherosclerosis 1999; 145: Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, Grobbee DE, Hoes AW. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination? Eur J Heart Fail 2006; 8: Rutten FH, Cramer MJ, Zuithoff NP, et al. Comparison of B-type natriuretic peptide assays for identifying heart failure in stable elderly patients with a clinical diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail 2007; 9: Padeletti M, Jelic S, Lejemtel TH. Coexistent chronic obstructive pulmonary disease and heart failure in the elderly. Int J Cardiol 2008; 125: Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T, Magnussen H. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: Barbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: Thabut G, Dauriat G, Stern JB, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005; 127: Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. New Engl J Med 1995; 333: Peinado VI, Barbera JA, Abate P, et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Montes de Oca M, Celli BR. Respiratory muscle recruitment and exercise performance in eucapnic and hypercapnic severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Butler J, Schrijen F, Henriquez A, Polu JM, Albert RK. Cause of the raised wedge pressure on exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988; 138: Jorgensen K, Houltz E, Westfelt U, Nilsson F, Schersten H, Ricksten SE. Effects of lung volume reduction surgery on left ventricular diastolic filling and dimensions in patients with severe emphysema. Chest 2003; 124: Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofrnan A, et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006; 113: Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: McAllister DA, Maclay JD, Mills NL, et al. Arterial stiffness is independently associated with emphysema severity in pati- EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 49

18 ents with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Mills NL, Miller JJ, Anand A, et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk. Thorax 2008; 63: Barr RG, Mesia-Vela S, Austin JH, et al. Impaired flowmediated dilation is associated with low pulmonary function and emphysema in ex-smokers: the Emphysema and Cancer Action Project (EMCAP) Study. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Fadini GP, Schiavon M, Cantini M, et al. Circulating progenitor cells are reduced in patients with severe lung disease. Stem Cells 2006; 24: John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison to other chronic diseases. Int J Cardiol 2006; 111: Cote C, Zilberberg MD, Mody SH, Dordelly LJ, Celli B. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J 2007; 29: Shorr AF, Doyle J, Stern L, Dolgitser M, Zilberberg MD. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology and economic implications. Curr Med Res Opin 2008; 24: Krishnan G, Grant BJ, Muti PC, et al. Association between anemia and quality of life in a population sample of individuals with chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 2006; 6: Similowski T, Agusti A, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD. Eur Respir J 2006; 27: John M, Hoernig S, Doehner W, Okonko DD, Witt C, Anker SD. Anemia and inflammation in COPD. Chest 2005; 127: Schonhofer B, Wenzel M, Geibel M, Kohler D. Blood transfusion and lung function in chronically anemic patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med 1998; 26: Jorgensen NR, Schwarz P. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: Vrieze A, de Greef MH, Wijkstra PJ, Wempe JB. Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass. Osteoporos Int 2007; 18: Jorgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Petersen LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir Med 2007; 101: Carter JD, Patel S, Sultan FL, et al. The recognition and treatment of vertebral fractures in males with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2008; 102: Bolton CE, Ionescu AA, Shiels KM, et al. Associated loss of fat-free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Ohara T, Hirai T, Muro S, et al. Relationship between pulmonary emphysema and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD. Chest 2008; 134: Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP, Teitelbaum SL. TNF-α induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J Clin Invest 2000; 106: Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: Johnell O, Pauwels R, Lofdahl CG, et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002; 19: Ebeling PR. Clinical practice. Osteoporosis in men. N Engl J Med 2008; 358: Smith BJ, Laslett LL, Pile KD, et al. Randomized controlled trial of alendronate in airways disease and low bone mineral density. Chron Respir Dis 2004; 1: Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Depression and anxiety in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Age Ageing 2006; 35: Hill K, Geist R, Goldstein RS, Lacasse Y. Anxiety and depression in end-stage COPD. Eur Respir J 2008; 31: Norwood RJ. A review of etiologies of depression in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: Anisman H, Merali Z, Hayley S. Neurotransmitter, peptide and cytokine processes in relation to depressive disorder: comorbidity between depression and neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol 2008; 85: Paz-Diaz H, Montes de Oca M, Lopez JM, Celli BR. Pulmonary rehabilitation improves depression, anxiety, dyspnea and health status in patients with COPD. Am J Phys Med Rehabil 2007; 86: de Godoy DV, de Godoy RF. A randomized controlled trial of the effect of psychotherapy on anxiety and depression in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84: Kunik ME, Veazey C, Cully JA, et al. COPD education and cognitive behavioral therapy group treatment for clinically significant symptoms of depression and anxiety in COPD patients: a randomized controlled trial. Psychol Med 2008; 38: Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med 1987; 106: Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SF, Pare PD, Sin DD. Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2005; 60: Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28: Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Ben-Zaken CS, Pare PD, Man SF, Sin DD. The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Zhang H. Molecular signaling and genetic pathways of senescence: its role in tumorigenesis and aging. J Cell Physiol 2007; 210: Lin WW, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 2007; 117: C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

19 146 Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, et al. Decline in Nrf2 regulated antioxidants in COPD lungs due to loss of its positive regulator DJ-1. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Cho HY, Reddy SP, Kleeberger SR. Nrf2 defends the lung from oxidative stress. Antioxid Redox Signal 2006; 8: de Boer WI, Hau CM, van Schadewijk A, Stolk J, van Krieken JH, Hiemstra PS. Expression of epidermal growth factors and their receptors in the bronchial epithelium of subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Pathol 2006; 125: Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer. Cancer Sci 2007; 98: Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2004; 27: Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes 2003; 52: Ndumele CE, Pradhan AD, Ridker PM. Interrelationships between inflammation, C-reactive protein, and insulin resistance. J Cardiometab Syndr 2006; 1: Poulain M, Doucet M, Drapeau V, et al. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008; 5: Fletcher EC. Chronic lung disease in the sleep apnea syndrome. Lung 1990; 168: SuppL, Alam I, Lewis K, Stephens JW, Baxter JN. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnoea: all pro-inflammatory states. Obes Rev 2007; 8: Carpagnano GE, Kharitonov SA, Resta O, Foschino-Barbaro MP, Gramiccioni E, Barnes PJ. 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, is increased in exhaled breath condensate of patients with obstructive sleep apnea after night and is reduced by continuous positive airway pressure therapy. Chest 2003; 124: Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 134: Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008; 134: Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: Barnes PJ. Future treatments for COPD and its comorbidities. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: Barnes PJ. Reduced histone deacetylase in COPD: clinical implications. Chest 2006; 129: Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: Sin DD, Lacy P, York E, Man SF. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Sin DD, Man SF, Marciniuk DD, et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, et al. Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, Yamauchi Y, Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled trial. Thorax 2007; 62: Lynch GS, Ryall JG. Role of β-adrenoceptor signaling in skeletal muscle: implications for muscle wasting and disease. Physiol Rev 2008; 88: Cazzola M, Calderaro F, Califano C, et al. Oral bambuterol compared to inhaled salmeterol in patients with partially reversible chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54: Grando SA, Kawashima K, Kirkpatrick CJ, Wessler I. Recent progress in understanding the non-neuronal cholinergic system in humans. Life Sci 2007; 80: Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J 2007; 30: Tschumperlin DJ, Drazen JM. Chronic effects of mechanical force on airways. Anna Rev Physiol 2006; 68: Milic-Emili J. Does mechanical injury of the peripheral airways play a role in the genesis of COPD in smokers? COPD 2004; 1: Culpitt SV, de Matos C, Russell RE, Donnelly LE, Rogers DF, Barnes PJ. Effect of theophylline on induced sputum inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Moxham J. Aminophylline and the respiratory muscles: an alternative view. Clin Chest Med 1988; 2: Mineo D, Ambrogi V, Frasca L, Cufari ME, Pompeo E, Mineo TC. Effects of lung volume reduction surgery for emphysema on glycolipidic hormones. Chest 2008; 134: Naunheim KS, Wood DE, Mohsenifar Z, et al. Long-term follow-up of patients receiving lung-volume-reduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the National Emphysema Treatment Trial Research Group. Ann Thorac Surg 2006; 82: Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald JM, Brophy JM. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients yin chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 29: Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132: Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006; 61: Lee JH, Lee DS, Kim EK, et al. Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 4 SAYI 2 51

20 184 Takahashi S, Nakamura H, Seki M, et al. Reversal of elastaseinduced pulmonary emphysema and promotion of alveolar epithelial cell proliferation by simvastatin in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294: L882-L Murphy DM, Forrest IA, Corris PA, et al. Simvastatin attenuates release of neutrophilic and remodeling factors from primary bronchial epithelial cells derived from stable lung transplant recipients. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294: L592-L Morimoto K, Janssen WJ, Fessler MB, et al. Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications for chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol 2006; 176: Hodge S, Hodge G, Scicchitano R, Reynolds PN, Holmes M. Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. Immunol Cell Biol 2003; 81: Zhang X, Jin J, Peng X, Ramgolam VS, Markovic-Plese S. Simvastatin inhibits IL-17 secretion by targeting multiple IL-17-regulatory cytokines and by inhibiting the expression of IL-17 transcription factor RORC in CD4+ lymphocytes. J Immunol 2008; 180: Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Immunol Rev 2008; 8: Blamoun Al, Batty GN, Debari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan MA. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008; 62: Paraskevas KI, Tzovaras AA, Briana DD, Mikhailidis DP. Emerging indications for statins: a pluripotent family of agents with several potential applications. Curr Pharm Des 2007; 13: Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hum Hypertens 2007; 21: Andreas S, Herrmann-Lingen C, Raupach T, et al. Angiotensin II blockers in obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Eur Respir J 2006; 27: Busquets X, MacFarlane NG, Heine-Suner D, et al. Angiotensin-converting-enzyme gene polymorphisms, smoking and chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: Hopkinson NS, Nickol AH, Payne J, et al. Angiotensin converting enzyme genotype and strength in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Straus DS, Glass CK. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms. Trends Immunol 2007; 28: Remels AH, Schrauwen P, Broekhuizen R, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor expression is reduced in skeletal muscle in COPD. Eur Respir J 2007; 30: Birrell MA, Patel HJ, McCluskie K, et al. PPAR-y agonists as therapy for diseases involving airway neutrophilia. Eur Respir J 2004; 24: Sime PJ. The antifibrogenic potential of PPARγ ligands in pulmonary fibrosis. J Investig Med 2008; 56: Burgess HA, Daugherty LE, Thatcher TH, et al. PPARγ agonists inhibit TGF-β induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288: L1146-L Milam JE, Keshamouni VG, Phan SH, et al. PPAR-γ agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294: L891-L Martorana PA, Beume R, Lucattelli M, Wollin L, Lungarella G. Roflumilast fully prevents emphysema in mice chronically exposed to cigarette smoke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62: Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Roflumilast - an oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Calverley PM, Sanchez-Toril F, Mclvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Yao W, Tian XY, Chen J, et al. Rolipram, a phosphodiesterase 4 inhibitor, prevented cancellous and cortical bone loss by inhibiting endosteal bone resorption and maintaining the elevated periosteal bone formation in adult ovariectomized rats. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7: Caramori G, Romagnoli M, Casolari P, et al. Nuclear localisation of p65 in sputum macrophages but not in sputum neutrophils during COPD exacerbations. Thorax 2003; 58: Karin M, Yamamoto Y, Wang QM. The IKK NF-κB system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: Renda T, Baraldo S, Pelaia G, et al. Increased activation of p38 MAPK in COPD. Eur Respir J 2008; 31: Smith SJ, Fenwick PS, Nicholson AG, et al. Inhibitory effect of p38 mitogen-activated protein kinase inhibitors on cytokine release from human macrophages. Br J Pharmacol 2006; 149: Medicherla S, Fitzgerald M, Spicer D, et al. p38a selective MAP kinase inhibitor, SD-282, reduces inflammation in a sub-chronic model of tobacco smoke-induced airway inflammation. J Pharmacol Exp Ther 2007; 324: Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebocontrolled trial. Lancet 2005; 365: Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur Respir J 2006; 28: Ito K, Barnes PJ. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest 2008; 135: C LT 4 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL