Anatol J Clin Investig 2009:3[3]: AKTİNİK KERATOZ ACTINIC KERATOSIS. Handan SAÇAR 1, Tuncer SAÇAR 2

Transkript

1 Anatol J Clin Investig 2009:3[3]: AKTİNİK KERATOZ ACTINIC KERATOSIS 1 Bornova Şifa Hastanesi, Dermatoloji bölümü, İzmir. 2 Özel BucaDoruk Tıp Merkezi, Dermatoloji bölümü, İzmir. Handan SAÇAR 1, Tuncer SAÇAR 2 Abstract It is reported that actinic keratosis was for the first time called keratoma senilis by Freudental in 1926, and was defined as actinic keratosis by Pinkus in Actinic keratosis is a frequently seen epithelial, precancerous cutaneous disease. It is caused by UV rays and is observed more commonly in light skinned persons with a risk of turning into a squamous cell carcinoma. (Anatol J Clin Investig 2009:3(3); ). Özet Aktinik keratoz ilk kez 1926'da Freudental tarafından 'keratoma senilis' olarak, 1958'de de Pinkus tarafından 'Aktinik keratoz' olarak tanımlanmıştır. Ultraviyole [UV] ışınlarının neden olduğu, açık tenli kişilerde daha sık gözlenen, skuamöz hücreli karsinoma dönüşme riski bulunan, prekanseröz bir deri hastalığıdır. (Anatol J Clin Investig 2009:3(3); ). Aktinik keratoz prevalansı, yaş arası erkeklerde %27, kadınlarda %13, yaş arasında ise erkeklerde %66, kadınlarda %56 oranında bildirilmiştir [1-6]. Açık havada çalışanlarda, örneğin balıkçılarda, inşaatlarda çalışanlarda, park bekçilerinde, golf oyuncularında büro içi çalışanlara göre daha yüksek oranda görülmektedir [6-9]. Etyopatogenez Uzun süreli güneş ışınlarına maruziyet ve bunun neden olduğu mutasyonlar, X-radyasyon, poliaromatik hidrokarbonlara maruziyet, arsenik maruziyeti, sıcak yanıkları, geniş skarlar, kseroderma pigmentosum gibi predispoze durumlar, sitostatik ve immunosupresif ajanlarla tedavi ve immunosupresyon aktinik keratoz gelişiminde rol oynamaktadır. Bunlar içerisinde en önemlisi fotoyaşlanmadır [10-12]. Aktinik keratoz gelişiminde ultraviyolenin rolü, immunolojik değişiklikler, fotoyaşlanma ve fotokarsinogenezis: İmmünolojik Değişiklikler: UV ışınları epidermal langerhans hücrelerinin sayısını ve işlevlerini etkileyerek antijen sunma yetisini azaltır. Bu bozukluk antijene özgü T hücrelerinin gelişimini uyaran geç tipte aşırı duyarlılığın baskılanmasına yol açar ve tümör reddini engeller. UV ışınları langerhans hücre işlevlerinin düzenlenmesinde rolü olan keratinosit ve diğer inflamatuar hücrelerin işlevlerini de bozarak da etki eder. Bağışıklığın baskılanmasında UV absorbe eden kromofor olan ürokonik asid önemli rol oynar [13]. Fotoyaşlanma: Deri yaşlanması iç ya da dış [çevresel] etmenlere bağlı olarak ortaya çıkar. Çevresel etmenlerden en önemlileri doğal ya da yapay ultraviyole ışınlardır [14]. Bu ışınlara uzun süreli ya da yineleyici biçimde maruz kalma ile derinin tüm yapı ve işlevlerinde giderek bozulma sonucu fotoyaşlanma belirtileri, DNA [deoksirübonükleik asit] hasarı ve apopitozis gelişir [15]. Epidermal değişikliklerden UVB, dermisteki değişikliklerden UVA ve UVB ışınlarının ortaya çıkardığı serbest radikaller, reaktif oksijen ürünlerinin dolaylı etkisinin sorumlu olduğu bilinmektedir [16]. Fotokarsinogenez: Doğal ya da yapay ultraviyole ışınlarına uzun süreli maruziyetin deney hayvanlarında ve insanlarda kanserojen etkisinin olduğu bilinmektedir [17]. UV [ nm] etkisi ile insan derisinde pirimidin dimerlerinin oluştuğu in vivo olarak gösterilmiştir [18]. Bu fotoürünler, eğer onarım da bozuksa DNA yıkımına ve mutasyona neden olur. Aynca UV etkisi ile tümör süpresör gen [P 53 geni] mutasyonu da ortaya çıkmaktadır [19,20]. Langerhans hücre işlevlerinin bozularak immün sistemin baskılanması da eklendiğinde tümör gelişme riski artar. UV, keratinositlerin DNA'sına hasar vererek ve derideki immün yanıtı azaltarak onarım mekanizmasını bozmaktadır. DNA hasarı olan hücreler çoğalmaya devam ederler ve keratinizasyonda bozulma sonucu klinik olarak deride pürüzlü bir görünüm oluşur [21]. Melanom dışı deri kanserlerinin gelişiminde alınan kümülatif doz önemlidir [13]. Tuncer SAÇAR Özel BucaDoruk Tıp Merkezi, Dermatoloji bölümü, İzmir. tuncersacar@hotmail.com

2 Aktinik keratoz UV'nin hücrelere iki türlü etkisi olmaktadır. Birincisi; UVB'nin yaptığı mutasyon tipi olup oldukça spesifiktir. UVB doğrudan DNA'yı etkileyerek sitozini timidine değiştirir [22]. Bu şekilde mutasyon yapan başka bir karsinogenik ajan bulunmamaktadır. İkincisi ise tümör supresör gen üzerine olan etkidir. Tümör süpresör geni p53, negatif kanser regülatörü olarak bilinir [23]. P53 geninin görevi hücrelerin kontrolsüz büyümesini önlemektir [18]. UV etkisiyle p53 geninde fonksiyon bozukluğu ortaya çıktığında, transformasyona uğramış anormal hücreler gelişir [22]. Derinin skuamöz hücreli kanserlerinin %95 inden fazlasında p53 kromozom mutasyonu bulunmuştur [17,22,24]. Bu mutasyonlar aktinik keratozda da gösterilmiştir. Kromozom anormalliği olan deri lezyonlarının skuamöz hücreli karsinomaya dönüşümü her bir lezyon için yıllık %0.25-%20 oranında tahmin edilmektedir [25]. 75 yıldan uzun süredir, hayvan modellerinde deri karsinojenleri kullanılarak aktinik keratozların gelişimi araştırılmaktadır. Hem kimyasal hem de fiziksel (UV radyasyon) karsinojenlere maruz kalma sonrası melanom dışı deri kanseri gelişiminde üç farklı evrenin olduğu çalışmalarda gösterilmiştir [26]. Bu evreler başlangıç, ara evre ve konversiyon evresidir [17]. Başlangıç evresinde hedef hücrelerde yani keratinositlerde kalıcı bir mutasyon gelişir. Bu mutasyon protoonkogenler ve/veya p53 tümör supresör geni etkileyebilir. Promotorlar kimyasal ya da fiziksel ajanlardır, proinflamatuvar etkiye sahiptirler kendilerinin karsinojenik olması gerekmez. Hayvan modellerinde derinin tekrarlayıcı olarak ve uzun süreli promotorlara maruz kalması sonucu aktinik keratoz gelişimi saptanmıştır. Kronolojik yaş immun reaksiyonlarla ilişkilidir ve artan yaşla birlikte güneşe maruziyet, aktinik keratozun skuamöz hücreli karsinomaya dönüşümünde bir kofaktör olabilir. Aktinik keratozun skuamöz hücreli karsinomaya dönüşümündeki diğer faktörler ise sitostatik veya immunusupresif ajanlarla tedavidir. Konversiyon evresinde UV gibi genotoksik ajanlara maruziyet malign dönüşüme yol açmaktadır [27]. Risk faktörleri: Aktinik keratoz için risk faktörleri; açık deri tipi, yüksek dozda kümülatif UV, ileri yaş (ileri yaşlarda immün sistem zayıfladığı için aktinik keratozun biyolojik davranışı daha farklı olacaktır) ve ekvatora yakın bölgede yaşamaktır [28]. En önemli risk faktörü ise öncesinde aktinik keratoz veya melanom dışı deri kanserlerinin bulunmasıdır. Bağışıklık sistemi baskılanmış ve uzun süre PUVA tedavisi alan hastalar özellikle skuamöz hücreli karsinom gelişimine adaydır[29]. Klinik Lezyonlar özellikle güneş gören bölgelerde yerleşmekte olup %80'i üst ekstremiteler, baş ve boyunda görülmektedir [11,12,30]. Lezyonlar genellikle 2-6 mm çapında, açık veya koyu pigmente, sınırları net olmayan, yüzeyi pürüzlü papül veya plaklardır [3,17,24,27]. Hassasiyet, kaşıntı ve yanma hissi bulunabilir [31]. Baş ve boyundaki aktinik keratozlar düzdür, el ve önkoldakiler ise sıklıkla daha kalındır. Sağlıklı kişilerde aktinik keratoz lezyonları spontan olarak gerileyebilir, değişmeden kalabilir, ilerleyebilir veya skuamöz hücreli karsinoma dönüşebilir [27]. Malign dönüşüm oranı %0.25 ile %20 arasında değişmektedir [25]. Aktinik keratoz üzerinden skuamöz hücreli karsinom gelişmesi için gerekli latent dönem ortalama olarak 10 yıldır ve çoğunun prognozu iyidir [14,21]. Aktinik keratoz büyük oranda ellerin dorsal yüzü ve ön kolda görülürken, skuamöz hücreli karsinom en çok baş ve boyunda görülmektedir. Bu uyumsuzluğun sebebi bilinmemektedir. Skuamöz hücreli karsinomun yerleşimi baş ve boyunda daha fazla olduğu için bu bölgede yerleşen aktinik keratozlar ekstremitelerde yerleşenlere göre skuamöz hücreli karsinomaya dönüşüm açısından daha risklidir [22]. Aktinik keratozların klinik olarak 4 tipi mevcuttur. Bunlar; deri boynuzu, liken planus benzeri keratozis, pigmente aktinik keratoz ve aktinik keilittir [28]. Korn kutaneumların %15,7 si skuamöz hücreli karsinoma öncüsüdür. Deri biyopsisi almadan aktinik keratoz ve skuamöz hücreli karsinomu ayırt etmek için lezyonda ağrı, ülserasyon, büyüme ve infiltrasyondaki artışa bakılabilir. Aktinik keratoz olarak düşünülen fakat tedaviye yanıt vermeyen lezyonlardan biyopsi alınmalıdır. Aktinik keratozlardan düşük metastaz potansiyelli skuamöz hücreli karsinom geliştiğini ileri süren araştırmacıların yanı sıra [25] metastatik skuamöz hücreli karsinomun %40'ının aktinik keratoz olarak başladığını ileri süren araştırmalar da mevcuttur [32]. Histopatoloji Histopatolojik olarak stratum korneumda parakeratoz ve hiperkeratoz görülür. Granüler tabaka çok incelmiş veya kaybolmuş olabilir. Malpighi tabakası ise bazen akantoz gösterirken bazen de atrofiktir. Normalden geniş olan retelerin sayısı azalmıştır. Erken keratinizasyon, vakuolizasyon, bazen dev hücreler ve mitoz artışı gözlenebilir. Deri ve eklerinin epiteli normaldir. Tutulmuş alanlarla tutulmamış alanlar arasında keskin bir sınır bulunmaktadır. Bazal membran ve dermo-epidermal bileşke sağlamdır. Dermiste düzensiz damarlanma ve lezyon 199

3 AJCI, 2009;3[3]: SAÇAR ve ark. çevresinde düzensiz bir lenfositer infiltrasyon vardır. Bağ dokusu ise solar elastoz bulguları gösterir [2,3]. Aktinik keratozun histopatolojik olarak 5 alt tipi mevcuttur. Bunlar; hipertrofik, atrofik, bowenoid, akantolitik ve pigmente tiplerdir [33,34]. Transformasyona uğramış hücrelerde zamanla pleomorfizm ve sitolojik atipi görülebilir [6]. Bu hücrelerin maturasyonu normal olmadığından anormal kornifiye bir tabaka ortaya çıkar. Özellikle konağın immün yanıtına bağlı olarak bu lezyonlar gerileyebilir veya dermis içine girebilir. Atipik keratinositlerde polarite kaybı, nükleer pleomorfizm, maturasyon bozukluğu ve mitoz artışı görülür [1,11,31]. Transforme, neoplastik keratinositler epidermise sınırlı olduğu zaman aktinik keratoz olarak adlandırılırken papiller ve/veya retiküler dermis de tutulduğu zaman skuamöz hücreli karsinom ismini alırlar [10]. Ackerman aktinik keratozların, histopatolojik olarak solar keratotik intraepidermal neoplazi [KIN] olarak adlandırılmaları ve Bowen, melanoma in situ, servikal intraepitelyal neoplazi [CİN] gibi kabul edilmeleri gerektiği bildirilmiştir. Tüm bu lezyonlar tedavi edilmedikleri zaman derin dokulara yayılabilir ve metastaz yapabilirler. KİN, klinik özellikleri, epidermal keratinositlerdeki sitolojik atipi derecesi ve atipik keratinositlerin epidermisteki dağılımına göre üç kategoride incelenebilir [1]: Evre l'de klinik olarak pembe makül veya yama tarzında lezyon görülürken keratinositik atipi epidermisin 1/3 alt kısmında mevcuttur. Evre ll'de pembe, kırmızı papül veya plak görülür ve keratinositik atipi epidermisin 2/3 alt kısmındadır. Evre lll'de ise kırmızı infiltre plak görülürken keratinositik atipi epidermisin tamamını doldurur. KIN III lezyonları skuamöz hücreli karsinoma in situ veya Bowen hastalığı olarak kabul edilebilir [1,10]. Tedavi Aktinik keratoz karsinogenez sürecinde bir ara dönemdir [35]. Bu prekürsör lezyonların elimine edilmesi skuamöz hücreli karsinom gelişme riskini azaltacaktır. Bu nedenle aktinik keratozun görüldüğü an tedavi edilmesi gerektiği savunulmaktadır [27]. Aktinik keratozun başlıca nedeni UV ışığına maruziyet olduğu için öncelikle şapka, giysiler veya güneşten koruyucular kullanılmalıdır. Çocuklarda güneş yanığının olmaması için dikkat edilmelidir. Avustralya'da geniş bir popülâsyonda yapılan bir çalışmada bir yaz boyunca 17 faktörlü güneşten koruyucu kullanan grupta yeni aktinik keratoz çıkışı plasebo grubuna göre anlamlı derecede az bulunmuştur [36]. Yağdan fakir diyetin de aktinik keratoz oluşumunu önlediği ile ilgili çalışmalar vardır [37,38]. Kriyoterapi: Aktinik keratoz için kullanılan yaygın bir tedavi şeklidir. Sıvı azot ( C), uygulandığı bölgede deri sıcaklığını -50 C'ye düşürerek atipik hücreleri parçalamaktadır [39]. Sprey şeklinde veya bir pamuk uç yardımı ile uygulanabilir saniye tedavi için yeterlidir [24]. Kriyoterapi ile iyileşme oranları %98.8 olarak bildirilmektedir [40]. Başlıca avantajı uygulama esnasında lokal anesteziye gereksinim duyulmamasıdır. Küretaj (Elektrokoterli veya elektrokotersiz): Kriyoterapi ve küretaj aktinik keratoz için kullanılan tedavilerin %80'ini oluşturmaktadır. Küretaj metodunda lokal anestezi gerekir. Kriyoterapi veya elektrokoterden sonra skatrizasyon görülebilmektedir [39]. Topikal 5-FlorourasiI (5-FU): Topikal 5-FU hücrenin DNA sentezini inhibe ederek etki gösterir [21]. Topikal 5-FU aktinik keratozların ancak %3,6 sında ilk tercih edilen yöntemdir [39]. Topikal 5-FU kullanımı ile ilgili farklı yöntemler vardır [31,39,41]. En sık uygulanan yöntem günde iki kez toplam 2-4 hafta yapılan uygulamadır. Tedaviye inflamasyon sonucunda gelişen erozyon, nekroz ve ülserasyon görülene kadar devam edilmelidir. Tedavi sırasında ağrı, kaşıntı ve yanma şikâyeti olmaktadır. Bunlar beklenen etkiler olarak hastaya anlatılmalı, erozyon ve ülserasyon gelişmediği zaman tedavi edici etkinin azaldığı hastaya söylenmelidir. Günde 4 kez uygulama veya haftalık uygulamalarla birkaç aylık tedavi planlanabilir. Tedavi edilen bölgeler güneş ışığından korunmalıdır; tedavinin kış aylarında yapılması daha uygundur. Topikal 5-FU in irritasyon yapma riski yüksektir; burun, ağız ve göz çevrelerine uygulanmamalıdır. Ayrıca topikal 5-FU melazma ve akne rozase gibi tabloları şiddetlendirebilir [39,42]. Hastalar tedaviyi erozyon ve ülserasyon gelişene kadar sürdürebilirlerse %93 oranında bir iyileşme elde edilebilir [39]. Topikal %3'lük Diklofenak Sodyum: Diklofenaklı hiyaluronik asit jelin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Aktinik keratozdaki etkinin anjiogenezin azalması yoluyla olduğu belirtilmiştir [43]. Bir nonsteroid antiinflamatuvar olan diklofenak sodyum anjiogenezi, substans P'yi inhibe ederek veya Prostoglandin E2'nin 200

4 Aktinik keratoz anjiogenik etkilerini bloke ederek azaltır [44,45]. Topikal Aminolevulinik Asit ve Fotodinamik Tedavi: Aminolevulinik asit hedef dokularda protoporfirin IX'a dönüşür ve ışığa duyarlandırıcı madde olarak rol oynar. Standart fotosensitizasyon yapan madde fotofirin 630 nm'de maksimum absorbsiyon gösterir [46]. Bu dalga boyu ile penetrasyon 4mm'yi bulur [42]. Sonuçta fotooksidatif reaksiyonlarla tümör hücreleri doğrudan tahrip edilir. Hiperkeratotik lezyonlarda ise bu tedavinin etkili olmadığı gözlenmiştir [47]. Fotodinamik tedavinin ve topikal aminolevulinik asit ile birlikte fotodinamik tedavinin güvenli ve etkin olduğu yapılan çalışmalarda gözlenmiştir [48,49]. Topikal %5'lik lmiquimod: Antitümör etkili imiquimod doğal öldürücü hücreler tarafından IL- 8, IL-6 ve IFN-alfa düzeylerinin artışı ile aktinik keratoz lezyonlarının eliminasyonunu sağlar [30]. %5 lik imiquimod un haftada 3 kez ve 6-12 hafta boyunca uygulanması önerilmektedir [12,50,51]. Topikal %1'lik Kolşisin Jel: Kolşisin mikrotubul formasyonunu önleyerek sitostatik etki gösterir. %0.5 lik kolşisinin de %1 lik kolşisin kadar etkili olduğu tespit edilmiştir [52]. Tretinoin: Retinoidler kronik güneş hasarına bağlı deri yaşlanması ve buna bağlı değişimlerin giderilmesinde başarılı sonuçlar sağlamaktadır [53]. Tretinoin kullanımı ile 3-6 ay içerisinde keratinositik atipinin azaldığı, granüler tabaka ve epidermiste kalınlaşmanın olduğu, epidermal musinin arttığı ve melaninin azaldığı görülmüştür [54]. Alternatif tedavi seçenekleri arasında kimyasal peeling, dermabrazyon, masoprocol (antiproliferatif etkili), cerrahi, lazer, kriyopeeling yer almaktadır [55]. Yapılan bir çalışmada kardiyak transplantasyon sonrası kutanöz malignite gelişmemesi için profilaksi amacıyla verilen sistemik asitretinin tüm hastaların aktinik keratozlarını azalttığı tespit edilmiştir [56]. Profilaktik amaçlı %0.05 lik retinaldehit de kullanılmaktadır [57]. UVB nin neden olduğu deri kanserlerinin tedavisinde COX-2 [siklooksigenaz] inhibitörleri de etkili olabilir [58]. References 1. Cockerel CJ. Histopathology of incipient intraepidermal squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000;42: Nemlioğlu F. Derinin Selim Tümörleri. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, ve ark. Dermatoloji [içinde]. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1994: MacKIE RM. Epidermal Skin Tumors. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, eds. Textbook of Dermatology, 5th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992: Dissemond J, Grabbe S.Actiniv keratosis.mmw Fortschr Med ;148[24]:38-39,41 5. Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Dermatol 2000;42:S Holman CD, Armstrong DK, Evans PR, et al. Relationship of solar keratosis and history of skin cancer to objective measures of actinic skin damage. Br J Dermatol 1984;110: Viatasa BC, Taylor HR, Strickland PT, et al. Association of non-melanoma skin cancer and actinic keratosis with cumulative solar ultraviolet exposure in Maryland watermen. Cancer 1990;65: Franceschi S, Levi f, Randimbison L, et al. Site distribution of different types of skin cancer:new etiological clues. Int J Cancer 1996;67: Strickland PT, Vitasa BC, West SK, et al. Quantitative carcinogenesis in man:solar ultraviolet B dose dependence of skin cancer in Maryland watermen. J Natl Cancer Inst 1989;81: Oğuz O, Engin B. Aktinik keratoz. Dermatose 2002;2: Aghassi D, Anderson RR, Gonzales S. Confocal laser microscopic imaging of actinic keratoses in vivo: A preliminary report. J Am Acad Dermatol 2000;43: Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, et al. Succesful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream%5: a report of six cases. Br J Dermatol 2001;144: Bachmann F, Buechner SA, Wernli M, et al. Ultraviolet light downregulates CD95 ligand and trail receptor expression facilitating actinic keratosis and squamous cell carcinoma formation. Australas J Dermatol 2001;117: Vural P, Erzengin D, Canbaz M, et al. Nitric oxide and endothelin-1,2 in actinic keratosis and basal cell carcinoma: changes in nitric oxide/endothelin ratio. Int J Dermatol 2001;40: Einspahr JG, Alberts DS, Warneke JA, et al. Relationship of p53 mutations to epidermal cell proliferation and apoptosis in human UV-induced skin carcinogenesis. Neoplasia 1999;1: Vural P, Canbaz M, Selçuki D. Plasma antioxidant defence in actinic keratosis and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venerol 1999;13: Odom R.Managing actinic keratoses with retinoids. J Am Acad Dermatol 1998;39:S Mitchell DL, Volkmer B, Breitbart EW, et al. Identification of a non-dividing subpopulation of mouse and human epidermal cells exhibiting high levels of persistent ultraviolet photodamage. J Invest Dermatol 2001;117: Ortonne JP. From actinic keratosis to squamous cell carcinoma. Br J Dermatol 2002;146:S Jiang W, Ananthaswamy HN, Muller HK, et al. P53 protects against skin cancer induction by UV-B radiation. Oncogene 1999;18: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al. Dermatology, second edition. Berlin. Springer, 2000; Leffell DJ. The scientific basis of skin cancer. J Am Acad Dermatol 2000;42: Goyette MC, Cho K, Fasching CL, et al. Progression of colorectal cancer is associated with multiple tumor suppressor gene defects but inhibition of tumorigenicity is accomplished by correction of any single defect via chromosome 201

5 AJCI, 2009;3[3]: SAÇAR ve ark. transfer. Mol Cell Biol 1992;12: Odom RB, James WD, Berger TG. Diseases of the skin, 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000: Marks R, Foley C, Goodman G, et al. Spontaneous remission of solar keratoses: the case for conservative management. Br J Dermatol 1986;115: Elmets CA, Mukhtar H. Ultraviolet radiation and skin cancer: progress in pathophysiologic mechanism. Probl Dermatol 1996;30: Callen JP, Bickers DR, Moy RL. Actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 1997;36: Ronald L, Moy MD. Clinical presentation of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000;42:S Morison WL, Baughman RD, Day RM, et al. Concensus workshop on the toxic effects of long-term PUVA therapy. Arch Dermatol 1998;134: Persaud AN, Shamuelova E, Sherer D, et al. Clinical effect of imiquimod %5 cream in the treatment of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol 2002;47: Feldman SR, Fleischer AB, Jorizzo JL. Destructive procedures are the standard of care for treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 1999;40: Lund HZ. How often does squamous cell carcinoma of the skin metastize? Arch Dermatol 1985;92: Lever WF, Schaumberg-Lever G.Tumors and cysts of the epidermis. In: Histopathology of the skin, 7th ed. Philadelphia:Lippincott, 1990; Mehregan AH, Hashimoto K. Epidermal precancer, squamous cell carcinoma and pseudocarcinoma. In:Mehregan AH, Hashimoto K, eds. Pinkus Guide to Dermatohistopathology, 5th ed. East Norwalk, CT:Appleton&Lange, 1991; Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med 1993;329: Lowe NJ, Friedlander J. Prevention of photodamage with sunprotection and sunscreens. Photodamage de Ed. Gilchrest BA. Boston, Blackwell Science 1995; Vural P, Canbaz M, Selcuki D, et al. Lipid profile in actinic keratosis and basal cell carcinoma. Int J Dermatol 1999;38: Black HS, Herd JA, Goldberg LH, et al. Effect of a low diet on the incidence of actinic keratosis. N Engl J Med 1994:330: Dinehart SM. The treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 2000;42:S Lubritz RR, Smolewski SA. Cryosurgery cure rate of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol 1982;7: Tanghetti E, Werschler P. Comparison of 5% 5-fluorouracil cream and 5% imiquimod cream in the management of actinic keratoses on the face and scalp. J Drugs Dermatol 2007;6[2]: Mukhtar H, Zaidi SIA, Bickers DR, et al. Photoimmunology of photodynamic therapy. Photoimmunology de Ed. Krutmann J, Elmets CA. Blackwell Science 1995; Rivers JK, McLean DI. An open study to assess the efficacy and safety of topical %3 diflofenac in a %2.5 hyaluronic acid gel for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol 1997;133: Gebauer K, Brown P, Varigos G.Topical diclofenac in hyaluronan gel for the treatment of solar keratoses. Aust J Dermatol 2003;44: Fariba I, Ali A, Hossein SA et al. Efficacy of 3% diclofenac gel for the treatment of actinic keratoses: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Indian J Dermatol Venerol Leprol 2006;72[5]: Dijkstra AT, Majoie IML, Dongen JWF, et al. Photodynamic therapy with violet light and topical aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen s diseases and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol 2001;15: Jeffes EW, McCullough JL, Weinstein GD, et al. Photodynamic therapy of actinic keratosis with topical 5- aminolevulinic acid. A pilot dose-ranging study. Arch Dermatol 1997;133: Chamberlain AJ, Kurwa HA. Photodynamic Therapy: Is it a Valuable Treatment Option for Actinic Keratoses? Am J Clin Dermatol 2003;4: Sandberg C, Stenquist B, Rosdahl I, et al. Important factors for pain during photodynamic therapy for actinic keratosis. Acta Derm Venerol 2006;86[5]: Walker JK, Koenig C. Is imiquimod effective and safe for actinic keratoses? J Fam Pract 2003;52: Falagas ME, Angelouis AG, Peppas G. Imiquimod for the treatment of actinic keratosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2006;55: Akar A, Taştan HB, Erbil H, et al. Efficacy and safety assessment of %5 and %1 colchicine cream in the treatment of actinic keratoses. J Dermatol Treat 2001;12: Phillips TJ, Gottlieb AB, Leyden JJ, et al. Efficacy of %1 Tazarotene cream for the treatment of photodamage: a 12- month multicenter, randomized trial. Arch dermatol 2002;138: Bhawan J, Gilchrest BA. Morphological effects of tretinoin on photodamaged skin. Photodamage de Ed. Gilchrest BA. Boston, Blackwell Science 1995; Gold MH, Nestor MS. Current treatments of actinic keratosis. J Drugs Dermatol 2006;5: McNamara IR, Muir J, Galbraith AJ. Acitretin for prophylaxis of cutaneous malignancies after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2002;21: Ulrich C, Christophers E, Sterry W, et al. Skin diseases in organ transplant patients. Hautarzt 2002;53: An KP, Athar M, Tang X,et al. Cyclooxygenase expresson in murine and human nonmelanoma skin cancers: implications for therapeutic approaches. Photochem Photobiol 2002;76: